CZ43799A3 - Antimetastatikum - Google Patents
Antimetastatikum Download PDFInfo
- Publication number
- CZ43799A3 CZ43799A3 CZ1999437A CZ43799A CZ43799A3 CZ 43799 A3 CZ43799 A3 CZ 43799A3 CZ 1999437 A CZ1999437 A CZ 1999437A CZ 43799 A CZ43799 A CZ 43799A CZ 43799 A3 CZ43799 A3 CZ 43799A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tumor
- day
- compound
- formula
- dose
- Prior art date
Links
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 title description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- GBLIGNUYGOFIKS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)ethyl]piperazine-2,6-dione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1CCN1CC(=O)NC(=O)C1 GBLIGNUYGOFIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 1
- 241000212892 Chelon Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 229910021654 trace metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká antimetastatika METALOSS, zejména při
odstranění primárního tumoru mammae a prostatae. Jedná se o
perorální aplikaci, kterájako účinnou složku obsahuje
sloučeninu vzorce I. Látkaje účinná a nevykazuje žádné
vedlejší účinky.
Description
Chemoterapie nádorů, přes velké pokroky, zůstává stále otevřenou záležitostí. Zásadní otázkou je, že nádorová tkáň se do té mír}' neliší od tkání, které se v těle rychle obnovují (bílé elementy krevní, střevní epitel), aby látky, které ji tlumí, nezasahovaly též do obměny normálních tkání organismu. Malý rozdíl v pronikání látek do nádorových buněk proti normálním buňkám, i maximálně využitý, nemůže odstranit to, čemu říkáme nežádoucí účinky cytostatik.
Nejvíce úspěchů zaznamenává chemoterapie tam, kde je možná ranná diagnóza nádoru, ta, kde poznáme, že jde o nádor na hranici preklinické a klinické fáze. To je tam, kde lze místo ohrožené vizualizovat a hlídat. Pak je třeba mít látku, která vnikne do nádorové buňkya tam se teprve stane 1 účinnou. Nebo je již v krvi účinná, ale nevniká do normálních buněk. Otázka ranného stadia nádoru je
4· zřejmě nabíledni tam, kde jde o postoperační metastázy. Zabránit těmto, znamená zachránit mnoho operovaných (tzv. zdárně) proti drobným metastázám, třeba i tzv. spících nádorových buněk. Ty si při nidaci v tkáni vytvářejí mikroklima tím, že nadirigují růst okolních kapilár k sobě. To činí snad pomocí bílkoviny nevelké molekuly, tzv. tumor angiogenesis-faktoru. Ten funguje do 18 hodin po implantantu. Průkaz tohoto faktoru byl již dávno proveden a byl dokonce izolován. V popředí zájmu pak stály látky proti němu působící, čili tzv. antitaf-látky. Nejdříve šlo o antilátky připravené pomocí imunizace králíka látkou TAF.
Zdálo se, že TAF je pro mnohé tumory i species podobný nebo stejný. Neúspěch byl hlavně v alergické reakci organismu, kam byla látka podána. Dále byl úspěšně experimentálně zkoušen extrakt z chrupavky, neboť je známo, že tam existuje látka, která po proběhnutí embrynální fáze způsobí zmizení všech kapilár z chrupavky. V chrupavce neonatálních telat byl nalezen podobný faktor.
Folkman prokazuje, že tyto faktory z chrupavky působí na kapiláry a nějako ANTITAF. Tyto látky měly chelonový charakter a tak vznikla představa, že tu jde o vyvažování stopových kovových prvků, nutných jako aktivátory mnoha enzymů.
Začaly se zkoušet chelaty, ale EDTA, ani jiné antitumorovou aktivitu nevykazují. Byla pak zkoučena řada dioxypiperazinů, tj. zcyklizovaných amidů EDTA a dalších. Některé měly účinky antiTaf na alatoidní membráně. Dále působily na nádory, ale už v menších dávkách na nádorové cévy.
Nám šlo o postižení vaskularizace u nidujících nádorových buněk, a tak jsme navrhli struktum označenou jako vzorec I.
»
V pokusech s ovlivněním inkorporace thymidinu do pevných nádorů typu Walker byl prokázán brzdící vliv přípravku ČA32, podávaného v peletách 100 mg . kg’1 od doby ujmutí nádoru po pět dní, a to jak na růst nádoru, tak na inkorporaci, která je asi 50% proti kontrole.
V pokusech, kde byly použity jako model „krevní metastázy“ buněk Yoshidova carcinosarcomu a kde indikátorem byla průměrná doba přežití a počet přeživších, se ukázalo, že nej výhodnější je podávání 100 mg . kg'1 ČA32 ob den, což v různých kombinacích časových vykázalo většinou statistiky významné prodloužení doby přežití a snížilo procento uhynuvších.
Na vlastní ascitický karcinom Yoshida měla silnější účinek dávka 250 mg ob den.
Na metastázy vyvolané karcinomovými buňkami Walker nejvýhodněji opět působila dávka 100 mg . kg'1 p.o. ob den. Walkerův nádor, transplantovaný do podkoží u potkanů, se dal rovněž ovlivnit uvedenou dávkou opakovanou od den, soudě podle průměrné velikosti nádoru a jejích změn v čase, podle průměrné doby přežívání a počtu přeživších.
Ehrlichův ascitický tumor na myších zůstal neovlivněn a ani transplantovaných colorectální carcinom lidský na myší nudy se nezlepšil, ba spíše zhoršil (dr. Poučková). Zda jde o rozdílnost v kinetice látky mezi species nebo o různost biotransformace, nelze říci. Tlumivý vliv měla CA32 na aktivitu nukleolů Ehlichova ascitického tumoru.
Závěrem lze říci, že ANTIMET má tlumivý vliv na nádorové buňky větší, než na jiné buňky a že pozitivně ovlivňuje ve smyslu terapeutickém nádorové onemocnění na potkanech, ať už v modelech jako metastázy nebo v pevných transplantátech.
Podle našich výsledků dosažených v kinetických studiích a při ovlivňování experimentálních metastáz, ale i implantovaných nádorů, je nejvýhodnější dávkování vycházející z podávané dávky ve dvoudenních intervalech, a to 100 mg . kg'1, krácené 5 (poměr metabolismu u potkanů a člověka).
Z toho vychází 1400 mg pro dospělého člověka. V přepočtu na povrch těla je to 824 mg . m'2.
Způsob podání je p.o. a dávka pro dospělého člověka obnáší 5 kapslí denně a pak 2 dny pausa. Nejvhodnější se jeví podání ráno 1, v poledne 2 a večer opěr 2 kapsle v dávkovacím dni.
Kdyby mechanismus podání odpovídal kinetice u potkanů, pak by po denním podávání bylo dosaženo maxima v krvi za 6 dní a hladiny v krvi 0,15 %. Při rozdělení do 3 dávek v dávkovacím dni je hladina za 24 hodiny od prvé dávky l,5x nižší, než při jednorázovém podání celé dávky.
Maximálně dosažitelná hladina je dle toxicitních studií příliš vysoká trvá-li delší dobu, a proto je třeba tuto hladinu maximálně snížit podáváním od den nebo od 2 dny. Toto platí zejména pro použití jako antimetastatika.
Jako cytostatika je třeba podávat od den nebo denně alespoň po kratší dobu (asi týden) a pak zvětšit interval.
99 9 9 9
Příklad
Jde o želatinové kapsle METALOSS, které obsahují 300 mg účinné látky. Kapsle jsou umístěny po pěti v blistrech.
Claims (3)
- Patentové nároky :1. AntimetastatikumMELHZO5.S’je určené pro perorální aplikaci, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu vzorce I./CH2-COx >co-ch2Xx *2Z hn; >-ch2-ch2-n; ;nh 'TO-CH/' ch2-co
- 2. Léčivo podle bodu 1 se týká léčby metastáz po odstranění tumoru mammae a prostatae.
- 3. Léčivo podle bodu 1, vyznačující se tím, že obsahuje v jedné jednotlivé dávce 300 mg sloučeniny vzorce I, je určené pro perorální aplikaci
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ1999437A CZ43799A3 (cs) | 1999-02-09 | 1999-02-09 | Antimetastatikum |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ1999437A CZ43799A3 (cs) | 1999-02-09 | 1999-02-09 | Antimetastatikum |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ43799A3 true CZ43799A3 (cs) | 2000-08-16 |
Family
ID=5461706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999437A CZ43799A3 (cs) | 1999-02-09 | 1999-02-09 | Antimetastatikum |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ43799A3 (cs) |
-
1999
- 1999-02-09 CZ CZ1999437A patent/CZ43799A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dion et al. | The effect of pentoxifylline on early and late radiation injury following fractionated irradiation in C3H mice | |
| US6284786B1 (en) | Treatment of cancer using lipoic acid in combination with ascorbic acid | |
| Yoneda et al. | Actions of bisphosphonate on bone metastasis in animal models of breast carcinoma | |
| JP5075927B2 (ja) | 固形腫瘍を予防および治療するための方法および組成物 | |
| Stearns et al. | Taxol blocks processes essential for prostate tumor cell (PC-3 ML) invasion and metastases | |
| USRE33375E (en) | Treatments employing drug-containing matrices for introduction into cellular lesion areas | |
| ES2262626T3 (es) | Inhibidores de farnesil proteina transferasa para tratar cancer de mama. | |
| Yoneda et al. | Use of bisphosphonates for the treatment of bone metastasis in experimental animal models | |
| CZ288063B6 (cs) | Farmaceutický prostředek pro léčení rakovin | |
| Pierson et al. | Sodium ascorbate enhancement of carbidopa-levodopa methyl ester antitumor activity against pigmented B16 melanoma | |
| Farrell et al. | Effect of ibuprofen on tumor growth in the C6 spheroid implantation glioma model | |
| Emerich et al. | Bradykinin modulation of tumor vasculature: I. Activation of B2 receptors increases delivery of chemotherapeutic agents into solid peripheral tumors, enhancing their efficacy | |
| CA2239874A1 (en) | Cytokine and hemopoietic factor endogenous production enhancer and methods of use thereof | |
| KR20130118981A (ko) | 다형 교모세포종의 치료를 위한 마시텐탄 포함 조합물 | |
| JP2011506467A (ja) | 抗悪性腫瘍性熱ショックアポトーシス活性化因子（ｈｓａａ）と組み合わせられたアルファチモシンペプチドによる黒色腫の処置の方法 | |
| CZ43799A3 (cs) | Antimetastatikum | |
| Myers et al. | Alterations in calcium metabolism in cancer patients treated with 6-diazo-5-oxo-L-norleucine. | |
| MXPA02000915A (es) | Composiciones que contienen agentes activos derivados de musculo. | |
| Yamasaki et al. | Reduction of hepatic metastases in rabbits by administration of an oily anticancer agent into the portal vein | |
| US8163796B1 (en) | Treatment of cancer by oxidation-reduction potentiation of cancerostatic dicarbonyls | |
| WO2005072292A2 (en) | Methods for enhancing radiation therapy | |
| RU2034543C1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
| UA70454A (en) | Antineoplastic platinum drug for treatment of non-antineoplastic platinum drug for treatment of non-small cell lung cancer and method for its usage small cell lung cancer and method for its usage | |
| JP2004523518A (ja) | より効能が大きく副作用の少ない癌治療方法 | |
| Stone et al. | Enhancement of radiation response of a murine mammary carcinoma by two nitrofuran derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |