CZ42596A3

CZ42596A3 - Pharmaceutical composition for oral administration containing micro milled prgesterone and polyethylene glycol together with en excipient and process for preparing thereof

Info

Publication number: CZ42596A3
Application number: CZ96425A
Authority: CZ
Inventors: Karen Susanne Gram; Annelise Jensen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1993-08-20
Filing date: 1994-08-19
Publication date: 1996-06-12
Also published as: HU9600376D0; KR960703570A; CA2169840A1; AU7530594A; SK19396A3; FI960749A; NZ271617A; NO960653D0; FI960749A0; BR9407306A; EP0789560A1; JPH09501682A; WO1995005807A1; NO960653L; LT4043B; CN1132478A; HUT74167A; PL313113A1; LT96010A; DK95093D0

Description

Předložený vynález se týkí farmaceu¹ Ίcké 'λοπηροζi o a ve·: formě dávkové jednotky pro orální podání progestéřónú nebo progesteronu a estradíolu.

Dosavadní stav techniky

Progesteron je steroidní hormon sekretovaný vaječníky savců. Jeho hlavními biologickými funkcemi je připravit děložní endometrium pro oplodnění a implantaci oplodněného vajíčka a k podpoření těhotenství. Také když nedojde k oplodnění, hraje progesteron důležitou roli v maturaci děložního endometria, které předchází odloučení jeho epiteliální vrstvy během menstruačního krvácení.

Množství progesteronu sekretovaného za den ženou se mění během menstruačního cyklu. Během folikulární fáze je sekretováno asi 1 až 2 mg na den, což vede ke hladině v séru přibližně 0,1 až 1,5 ng/ml. Během luteální fáze je sekretováno asi 10 až 20 mg za den což vede k sérové hladině přibližně 5,7 až 28,1 ng/ml. V pokročilém stadiu těhotenství stoupá sekrece progesteronu až na několik set mg za den.

Nedostatek progesteronu u ženy může mezi jiným vést k dysfunkci děložního krvácení, amenorey, endometriá1ní hyperplasii a karcinomu, premens t ruálni tenzi a endometri o sis.

Ne j samoz ře j mé j š í cestu k řešení problémů spojených s nedostatkem progesteronu by bylo možno spatřovat v podání progesteronu pro odstranění nedostatku. Nicméně, je-li podán orálně, nemikronizovaný progesteron je obecně shledáván málo biodostupným. Tato skutečnost spolu se skutečností, že první průchod progesteronu jaterním metabolismem je velmi vysoký, činí tak orální podání progesteronu problematickým. Rektální nebo vaginální Čípky poskytují dobré hladiny progesteronu, ale jsou esteticky pro mnoho žen nepřijatelné. Progesteron muže být také podán intramuskulární injekcí. Protože je tento způsob bolestivý, je tento způsob podání nepřijatelný, protože není vhodný pro aplikaci samotným pacientem.

Jako náhrada progesteronu bylo použito mnoho syntetických proestogenů v hormonové náhradové terapii pro léčbu stavů vzniklých z deficience progesteronu a v orálních antikoncepčních přípravcích. Taková syntetická činidla mohou být upravena tak, aby měla požadované vlastnosti pokud jde o jejich absorpci a exkreci. I když jsou biologické účinky některých těchto činidel velmi podobné biologickým účinkům progesteronu, nejsou shodné a nežádoucí reakce jsou dobře rozpoznatelné. Některá syntetická progestační činidla vykazují androgenní efekt s dlouhodobým rizikem virilizace a rizikem maskulinizace fétu v případě léčby během těhotenství. Jiné deriváty mají dlouhodobý estrogenní účinek. Na rozdíl od progesteronu nemají některá syntetická progestační činidla žádný ant i estrogenní' účinek, ánti-aldosťéronický účinek nebo anti-ovulačni účinek.

US patenty č. 5116619 a 5084277 (Greco a spol.) popisují vaginální progesteronovou tabletu a způsob výroby této tablety. Jedním z uvedených objektů uvedeného vynálezu je poskytnout vaginální tabletu, mající prodlouženou biodostupnost. V popise je uvedeno, že optimalizace dezintegračních dob pro vaginální tablety je zcela rozdílná od více tradičních teoretických a praktických pojetí používaných pro orální dávkové formy. Důležitým momentem, jak je uvedeno, je volba dezintegrantu. Rozdílná množství vlhkostí přítomné v ústech a vagíně jsou v první řadě odpovědná za různá pojetí vyžadovaná v těchto dvou oblastech. Jestliže jsou velká množství super dezintegrantú vhodná v --.5 1 érách pro orální podáni použita ve vaginálních tabletách,mohou tato po zasunutí do vagíny, tvořit houbě podobnou hmotu. Menší množství super dezintegrantú mohou způsobit tvorbu želatinozní vrstvy kolem tablety. V obou při pádech je biodosdtupnost snížena. Tyto problémy s vaginálními tabletami jsou překonány použitím škrobového dezintegrantú. Podle patentů Greca a spol. obsahuje optimální formulace pro vaginální tabletu asi 7 % kukuřičného škrobu. Patenty neobsahují žádný popis toho, jak by škrob mohl mít příznivý vliv na b i odostupnost progesteronu po orálním podání.

US patent č. 4196188 (Besins) popisuje orálně podávatelnou formu progesteronu, která je podávána v měkké želatinové kapsli, obsahující olejové vehikulum. Mikronizovaný progesteron krystza 1 izovaný a mletý velmi specifickým způsobem je použit při přípravě kapsli. Uvádí se, že takový mikronizovaný progesteron je nevhodný pro výrobu slisovaných dávkových forem jako jsou tablety, protože tabletovací proces ovlivňuje distribuci velikosti částic nežádoucím způsobem.

Britská patentová přihláška č. 2091552 (Carnrick) popisuje jednotkovou dávku progesteronu ve spojeni se vhodným farmaceutickým nosičem, kterým může být cholesterol pivalát. Nejsou uvedeny žádné další podrobnosti o kompozici.

Jedním objektem předloženého vynálezu je poskytnout

Η farmaceutickou kompozici ve formě dávkové jednotky pro orální podání progesteronu,mající vynikající bíodostupnost.

Dalším objektem předloženého vynálezu je poskytnout farmaceutickou kompozici ve formě dávkové jednotky pro orální podání, která je vhodná pro léčbu stavu nedostatku progesteronu.

Dalším objektem předloženého vynálezu je poskytnout farmaceutickou kompozici ve formě dávkové jednotky pro orální podání, kde dávková jednotka obsahuje progesteron a estradiol.

Dalším objektem předloženého vynálezu je poskytnout farmaceutickou kompozici ve formě dávkové jednotky pro orální podání progesteronu, ve které hmotnost progesteronu tvoří vysoké procento celkové hmotnosti tablety.

Ještě dalším objektem předloženého vynálezu je poskytnout způsob výroby farmaceutické kompozice progesteronu, popřípadě obsahující také estradiol, pro orální podání, mající zlepšenou bíodostupnost progesteronu.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo naopak nalezeno, že po 1yethy1englýko 1 ...spolu s. ex.ci.pi.entem ze. skupiny, zahrnující škrob, škrobovou složku, modifikovaný škrob, celulózu, modifikovanou celulózu, pektin a tragant má vynikající vliv na bíodostupnost progesteronu v dávkových formách pro orální podání.

V souladu s tím se ve'svém nejširším aspektu předložený vynález týká farmaceutické kompozice ve formě dávkové jednotky pro orální podání, kde tato kompozice obsahuje progesteron a polyethylenglykol spolu s excipientem zvoleným ze skupiny, zahrnující škrob, škrobovou složku, modifikovaný škrob, celulózu, modifikovanou celulózu, pektin a tragant.

Podle jednoho preferovaného provedeni vynálezu je progesteron obsažený v dávkové jednotce mikronizován.

Podle dalšího výhodného provedení vynalezu obsahuje kompozice dále estradiol.

Podle dalšího preferovaného provedení vynálezu je množství progesteronu obsaženého v každé dávkové jednotce v rozmezí od asi 10 mg do asi 500 mg, výhodněji od asi 20 mg do asi 300 mg, nejvýhodněji od asi 50 mg do asi 225 mg.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu je množství estradiolu obsaženého v každé dávkové jednotce v rozmezí od asi 0,1 mg do asi 5,0 mg, výhodněji od asi 0,4 mg do asi 2,0 mg .

Podle dalšího výhodného provedeni vynálezu kompozice obsahuje polyethylenglykol, mající průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí od asi 1000 do asi 10000.

Podle dalšího preferovaného provedeni vynálezu kompozice obsahuje polyethylenglykol, mající průměrnou molekulovou hmotnost asi 6000.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu kompozice obsahuje škrob ve formě kukuřičného škrobu.

Podle dalšího výhodného provedeni vynálezu kompozice obsahuje škrob ve formě bramborového škrobu.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu kompozice obsahuje škrob ve formě rýžového škrobu.

►

Podle dalšího výhodného provedeni vynálezu kompozice obsahuje škrob ve formě pšeničného škrobu.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu kompozice obsahuje škró6~vě formě ťáprokovéhoškrobu.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu kompozice obsahuje škrob ve formě modifikovaného škrobu.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu kompozice obsahuje škroboou složku ve formě amylosy.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu kompozice obsahuje škrobovou složku ve formě amylopektinu.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu množství škrobu obsaženého v dávkové jednotce tvoří od asi 5 % do asi 1 % hmotnosti, výhodně od asi 15 % do asi 50 % hmotnosti, výhodněji od asi 21 % do asi 30 % hmotnosti dávkové jednotky.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu množství progesteronu obsažené v dávkové jednotce tvoří alespoň asi 25

.. . výhodně j.i a.lespoň-33 % celkové hmotnosti dávkové jednotky.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu je kompozice poskytnuta ve formě dávkové jednotky, obsahující množství progesteronu nebo progesteronu a estradiolu, které je vhodné pro pokrytí bud plné denní potřeby osoby, která je léčena nebo její jednoduchý zlomek jako je polovina nebo jedna třetina plné denní potřeby. Nejpreferovanéjší je dávková jednotka,'

4obsahující plnou denní potřebu.

Progesteron může existovat ve dvou krystalových modifikacích stejné fyziologické aktivity, které jsou snadno interkonvertovatelné. V předloženém vynálezu označení progesteron zahrnuje obě formy. V mnoha odkazech je progesteron označován ,;ako přírodní progesteron ^vpřédloženémpopi se zahrnuj e přogéšteron progesteron jakéhokoliv původu, jak izolovaného z biologického materiálu tak syntetického nebo po 1osyntetického. Progesteron muže být také označen jako pregn-4-en-3,20-di on.

Progesteron použitý v kompozicích podle předloženého vynálezu je míkronizován. Výhodně má alespoň 90 % částic průměr menší než 15 pm, asi 50 % částic má průměr menší než 10 pm a asi 10 % částic má průměr menší než 5 pm.

Označení estradiol v tomto popisu znamená l7$-estradiol , také označovaný jako cis-estrad i o 1 nebo es tra-1 ,3,5( 10)-1 r i en-3, L 7β-cl i o i .

Polyethy1englýkoly (PEG) jsou kapalné nebo pevné polymery obecného vzorce H(OCH2CH2)nOH, kde n je větší než nebo rovno

4. Obecné je každý PEG označen číslem, které představuje jeho průměrnou molekulovou hmotnost.

Škrob se používá běžně jako přísada v tabletách. Obvykle působí jako pojivo nebo jako dezintegrant. Vynálezci předpokládají, že řešení problému zlepšení biodostupnosti orálně podávané léčivé sloučeniny zahrnutím škrobu do farmaceutického přípravku, který ji obsahuje je nové a překvapuj i c i.

Kukuřičný škrob, bramborový škrob, kukuřičný škrob, pšeničný škrob a tapiokový škrob jsou příklady škrobů, které mohou nalézt použití v předloženém vynálezu.

Většina škrobů obsahuje dva odlišné typy D-glukopyranosových polymerů, amylosu a amylopektin. Amylosa je v podstatě lineární polymer spojených α-D-g 1'ukopy ránosy lovýčft“ Jednot éR'*( Γ’“ 4y “AmyΪtTpěkí Γn'^T jě ’ vysoce rozvětveny polymer α-D-glukopyranosyiových jednotek, obsahujících 1 -> 4 spoje s 1 -> 6 spoji v bodech rozvětvení, Je-li, v předloženém popise, označován škrob genericky, je preferováno, že toto označení zahrnuje amylosu a amylopektin.

Některé škroby pro použití ve farmaceutických kompozicích jsou predželatinovány nebo jinak modifikovány, např. zpracováním s kyselinou, oxidací nebo hydroxyalkylací. Preferováno je, že takto modifikované škroby rovněž spadají do označení škroby, je-li použito generickým způsobem.

Jako přísada pro tablety se také běžně používá celulóza v různých formách. Obvykle působí jako pojivo, jako dezintegrant nebo jako ředidlo. Celulóza může být poskytnuta v přírodní formě jako prášek nebo ve formě vláken, např. izolovaných z ovoce nebo zeleniny nebo může být chemicky modifikována např. alkylací, hydroxyalkylácí nebo kařboxymethylací. Příklady .

.....chemicky modifikovaných celulóz jsou methylceluloza (carmeloza), ethylceluioza, karboxymethylceluloza, hydroxypropylceluloza a hydroxypropylmethylceluloza. Chemická modifikace může také zahrnovat zesítění. Jeho příkladem je zesítěná karmeloza (croskarmeloza). Je-li v předloženém popise označována celulóza generickým způsobem, je preferováno, Že všechny takto modifikované celulózy jsou rovněž tímto označením zahrnuty.

Navíc k progesteronu, PEG, přísadě vybrané ze skupiny, zahrnující škrob, škrobovou složku, modifikovaný škrob, modifikovanou celulózu, pektin a tragant a popřípadě estradiol, mohou farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu dále obsahovat jednu nebo více přísad obvykle používaných v oboru jako jsou ředidla, pojivá, dezintegranty, lubrikanty, pufry a ochranné látky, Příklady takových přísad jsou laktoza, trigiyceridy, polyv inyipyrro iidony, želatina, kyselina stearová, stearát horečnatý, oxid křemičitý a talkový prášek,

Jedním z předpokladů, který musí být splněn, aby bylo dosaženo dobré kompliance s předepsaným režimem samotným pacientem je, že brát léčivo musí být příjemné. Podle možnosti by tak tablety měly být brány pouze jednou denně. Výhodně by měly mít přijatelnou velikost a neměly by mít odpudivý pach nebo chuť.

Absolutní menši hranice velikosti tablety je, samozřejmé, omezena množstvím účinně sloučeniny, kterou tato obsahuje. V praxi bude také nezbytné určité množství přísad. Je-li tableta příliš malá, špatně se s ní zachází. Velmi malé množství účinně sloučeniny může být však podáváno v tabletě přijatelné velikosti zahrnutím vhodného množství inertního ředidla v tabletovém přípravku.

Příliš velká tableta ani není příjemná na polykání, ani se s ni dobře nezacházi například při měsíčním podávání v kabelce. Nejběžněji by celková hmotnost tablety měla být od asi 50 mg do asi 500 mg, výhodněji od asi 100 mg do asi 300 mg.

Typ a množství přísad, které mají být zahrnuty ve farmaceutickém přípravku závisí velice na fyziologických vlastnostech podávané účinné sloučeniny a na požadovaném absorpčním profilu. Jak bylo uvedeno, mohou být inertní přísady přidány za účelem zvětšení tablety. Mohou být přidány jiné přísady působící jako lubrikanty, pojivá, dezintegrátory, ochranné látky, za účelem ovlivnění rychlosti absorpce nebo z jiných důvodů. Jestliže je podáváno velké množství účinné sloučeniny v tabletě a velká množství přísad jšóú^uváděna' pro dosažení požadovaných farmaceutických technických vlastností kompozice, může být obtížné udržet velikost tablety dostatečně malou proto aby byla příjemná. Příklad 4 předloženého popisu popisuje čtyři různé tabletové přípravky lOOmg progesteronových tablet. Dva z těchto přípravků, A a D, mají skoro stejnou biodostupnost. Tableta A však váží 800 mg, což ji činí velmi nepříjemno v praxi, zatímco tableta D, která váží 262,72 mg má velmi příjemnou velikost.

Kompozice podle předloženého vynálezu jsou vyrobeny metodami známými v oboru. Tablety nebo kapsle, obsahující kompozici podle vynálezu, mohou být například vyrobeny:

a) smísením progesteronu se škrobem, škrobovou složkou nebo modifikovaným škrobem, přidáním dalších přísad, s výjimkou lubrikantu a popřípadě estradiolu;

b) granulací za použití polyethylenglykolu jako pojivá;

c) popřípadě vmíšením lubrikantu do granulátu a

d) slisováním-takto z í-skaňého granulátu do tablet nebo jeho naplněním do kapslí.

Tablety podle předloženého vynálezu mohou být potaženy nebo nepotaženy. Potažené tablety mohou být potaženy cukrem neb filmem jak je známo v oboru.

V >

V preferovaném provedení se předložený vynález týká kompozice pro orální podání, která obsahuje jak progesteron tak estradiol. Taková kompozice může být použita mezi jiným pro léčbu perimenopauzálních poruch, v prevenci nebo léčbě osteoporosis a v léčbě jiných poruch, které vyžadují tak zvanou opačnou hormonovou náhradovou terapii.

V dalším oreferovaném provedení podle předloženého vynálezu se'používá kompozice, která obsahuje progesteron jako samotnou hormonovou složku. Taková kompozice muže najít použití mezi jiným jako orální antikoncepce a při léčbě poruch vyvolaných progesteronovým nedostatkem jako jsou určité případy neplodnosti, premenstruační syndrom a dysfunkční krvácení. Dále mohou takové kompozice nalézt použití v peri- a postmenopauzá1 ní hormonové náhradovou terapii.

Režim pro jakéhokoliv pacienta léčeného přípravky podle předloženého vynálezu by měl být stanoven odborníkem v oboru.

Předložený vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které jej však nikterak neomezují. Rysy popsané v předchozím popise a v následujících příkladech mohou, jak odděleně tak v jakékoliv jejich kombinaci, být materiálem pro realizaci vynálezu v jeho jednotlivých formách.

Příklady provedení vynálezu

Přiklad 1

Tablety, obsahující 100 mg progesteronu a l mg estradiolu

Vhodné složení tablety, obsahující 100 mg progesteronu a mg estradiolu je následující (množství v mg):

progesteron estradiol kukuřičný škrob laktoza polyethylenglykol 6000 sodná croskarmeloza stearát horečnatý t á't k’ďý ý 'ρΐΔΤέ k ...............

celkem

100

50.5

30.5 33

230,0

Estradiol a laktoza se smísí a protlačí sítem 300 mesh. Progesteron, kukuřičný škrob a sodná croskarmeloza se přidají a v míšení se pokračuje další dvě minuty. Přidá se polyethylenglykol 6000 k práškové směsi a provede se granulace v mixéru s vysokou rychlostí. Granule se protlačí sítem 2400 mesh a ochladí ve fluidním loži'. Po ochlazení se granule protlačí sítem 1100 mesh. Přidá se taíkový prášek a stearát hořečnatý a míchá se tři minuty.

Tablety se slisují na rotačním tabletovacím zařízení.

hmota tablety 230 mg průměr tablety 9 mg

- Míst-o -kukuřičného -škrobu. může . být použi t předželatinovaný kukuřičný škrob, bramborový škrob, předželatinovaný bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo pšeničný škrob.

Příklad 2

Tablety, obsahující 50 mg progestěronu a 1 mg estradiolu

Vhodné složení tablety, obsahující 50 mg progesteronu á mg estradiolu je následující (množství v mg):

proges teron	50
estradiol	1
kukuřičný škrob	31,98
a k ^s o z a	11,97
polyethylenglykol 6000 ‘	- 17,25............
sodná croskarme1oza	4,8
stearát hořečnatý	0,6
talkový prášek	2,4
celkem	120,0

Granulát se připraví jak popsáno v příkladu 1

Tablety se slisují na rotačním tabletovacira zařízení

hmota tablety	120 mg
průměr tablety	8 mg

Místo kukuřičného škrobu může být použit předželat inovaný kukuřičný škrob, bramborový škrob, předželatinovaný bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo pšeničný škrob.

Příklad 3

Tablety, obsahující 100 mg progesteronu a 2 mg estradiolu

progesteron	100
estradiol	2
kukuřičný škrob	50,0
laktoza	30,0
polyethylenglykol 6000	33,05
sodná croskarmeloza	9,2
stearát horečnatý	1,15
t alkový prášek·-------------------

celkem 230,0

Granulát se připraví jak popsáno v příkladu 1 *

Tablety se slisují na rotačním tabletovacím zařízeni.

hmota tablety 230 mg průměr tablety 9 mg

Místo kukuřičného škrobu může být použit předželatinovaný kukuřičný škrob, bramborový škrob, předželatinovaný bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo pšeničný škrob.

Příklad 4

Farmakokinetické výsledky studie absorpce progesteronu u ženy

Čtyři různé tabletové přípravky, obsahující 100 mg progesteronu a 2 mg estradiolu byly porovnávány ve farmakokinetických studiích na zdravých postmenopauzálních ženách. Složení tablet je uvedeno v tabulce 1 a farmakokinetická data čtyř přípravků jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 1

Složky na	tabletu	A	B	C	D
progesteron	1 00 mg	100 mg	100 mg	100 mg
PEG 6000			43,5 mg	21,7 mg	63,09 mg
Ko 11idon	k25		1,4 mg	1 ,4 mg
Ko11 i den	va64	46.5 mg
kukuř i čný	škrob	320 mg	18,45 mg	1 8,4 5 mg -	65,65 -mg
kyselina	s tearová			21,7 mg
želatina			0,5 mg	0,5 mg	0,5 mg
1aktoza		320,0 mg	18,45 mg	18,45 mg	18,45 mg
estrád i o 1		2,00 mg	2,00 mg	2,00 mg	2,00 mg
kolo idní	oxid křemičitý	2,0 mg	2,0 mg	2,63 mg
sodná croskarmeloza		9,9 mg	9,9 mg	8,48 mg
stearát horečnatý	4,20 mg	0,98 mg	0,98 mg	1,51 mg
práškový	talek	8,00 mg	0,4 mg	0,4 m?	0,4 mg
celková hmotnost	800 mg	197,6 mg	197,6 mg	262,72 mí
Tabulka 2
Složení	počet	ALIC průměr	Ciax průměr Taax	průměr
	pacientů	(nM x h)	(nM)	(h)
Λ	16	363,2	24 9,5	1,7
B	16	159,0	38,9	2,3
C	15	54,6	14,2	2,3
D	8	392,2	269,8	1,6

V tabulce 2 je AUC plocha pod křivkou, představující plasmovou koncentraci (v nM) jako funkci času (hodiny). C«_axje maximální koncentrace (v nM) progesteronu v.séru, T_ea_X je doba /hodiny) od podání progesteronu do dosažení maximální koncentrace v séru.

Jak je z tabulky 2 zřejmé, farmakokinetické vlastnosti přípravků A a Ď jsou velmi podóbňe,“Nicméně v pÝrpaďe ™ přípravku A váží tableta, obsahující 100 mg progesteronu, 800 mg a je tak příliš velká na to, aby byla přijatelná pro běžné užívání. V případě přípravku D tableta, obsahující 100 mg progesteronu váží 262,72 mg, a je velmi přijatelná.

Claims

1. Farmaceutická kompozice pro orální podáni. j

-vyznačující se tí m.Že obsahuje ó; jq mikronizovaný progesteron, polyethylenglykol a přísadu J vybranou ze skupiny, zahrnující škrob, škrobovou složku,. ^lJ f é 1' ó ¹⁵modifikovaný škrob, celulózu, modifikovanou celulózu, pejktin tragant. __—

2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačuj ící se t i m,2e dále obsahuje estradiol.

3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím,že množství progesteronu je v rozmezí od asi 10 mg do asi 500 mg na dávkovou jednotku.

4. Farmaceutická kompozice podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tí m,2e množství estradiolu je v rozmezí od asi 0,1 mg do asi 5,0 mg na dávkovou jednotku.

5. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje škrob, který je vybrán ze skupiny, zahrnující kukuřičný škrob, bramborový škrob, rýžový škrob, pšeničný škrob a tapiokový škrob.

6,Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje škrobovou složku, která je vybrána ze skupiny, zahrnující amylosu a amylopcktin.

7. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje modifikovaný škrob. (Z

8. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tí m,že množství škrobu tvoří od asi 5 % do asi 75 X, výhodněji od asi 15 % do asi 50 % hmotn., nejvýodnějí od asi 21 % do asi 30 X hmotn. dávkové jednotky.

9. Způsob výroby farmaceutické kompozice progesteronu pro orální podání, mající zlepšenou biodostupnost, vyznačující se tím, že zahrnuje následující s tupne

a) smísení progesteronu se škrobem, škrobovou složkou nebo modifikovaným škrobem, celulózou, modifikovanou celulózou, pektinem a tragantem, přidání dalších přísad a popřípadě es tradio1u:

b) granulací za použití polyethylenglykolu jako pojivá;

c) popřípadě vmíšení lubrikantu do granulátu a

d) slisováním takto získaného granulátu do tablet nebo jeho naplněním do kapslí.