CZ409291A3 - 9-Amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-oly a příbuzné sloučeniny, způsob jejich přípravy a použití - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém znamená: n číslo 1,2 nebo 3, X je atom uhlíku, alkylová skupina, alkoxy skupina, atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, triflu- ormcťhýlová-škupinaT^skupitnn NHCORlgvc^kťcré^RT znamená alkylovou skupinu, nebo skupina NR3R4, ve které substituenty R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina, R je atom vodíku, alkylová skupina, dí(alkyl) amino (alkylová) skupina, aryl (alkylová) skupina, diaryl (alkylová) skupina, furyl (alkylová) skupina, thienyl (alkylová) skupina, aryl (alkylová) skupina s můstkovým kyslíkem, diaryl (alkylová) skupina s můstkovým kyslíkem, furyl. (alkylové) skupina s můstkovým kyslíkem nebo thienyl (alkylová) skupina s můstkovým kyslíkem, Y představuje skupinu C=O nebo CR5OH, ve které R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, Z je CH2 nebo C=CReR7, kde Re a R7 představují nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo Y a Z mohou společné představovat zbytek CRs=CH, kde CRs a CH odpovídají Y a Z, a optické antipody odvozené od téchto sloučenin nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od téchto sloučenin, přičemž tyto Sloučeniny jsou použitelné pro zlepšování paměťových funkcí. Jsou popsány způsoby přípravy těchto sloučenin farmaceutické prostředky obsahující účinné množství těchto sloučenin pro dosažení zlepšení paměťových funkcí a meziprodukty obecného vzorce II.

Description

J,

9-Amino-l ,2,3,4-tetrahydroakridírr^ar-i sloučeniny, způsob jejich přípravy a použití.

Oblast techniky

Vynález se týká 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin1-olů a příbuzných sloučenin, které jsou použitelné jako látky pro léčení různých paměťových dysfunkcí a kromě toho některé z těchto látek je možno použít jako prostředků proti depresím. Vynález se dále týká postupu přípravy uvedených sloučenin a použití ve formě farmaceutických prostředků.

Podstata vynálezu

Podstatu uvedeného vynálezu tvoří 9-amino-l,2,3,4tetrahydroakridin-l-olové sloučeniny a sloučeniny odvozené obecného vzorce I

(I) ve kterém znamená :

n číslo 1, 2 nebo 3,

I

X je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxy skupina, atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina trifluormethylová skupina, skupina NHC0R₂ , ve které R₂ znamená nižší alkylovou skupinu, nebo skupina NR₃R₄, ve které substituenty R₃ a R₄ jsou nezávisle atom vodíku nebo ί

nižší alkylová skupina,

R je atom vodíku, nižší alkylová skupina, di(nižší alkyl)amino(nižší alkylová) skupina, arylfnižší alkylová) skupina, diaryKnižší alkylová) skupina, furyl(nižší *

alkylová) skupina, thienyKnižší alkylová) skupina, aryl(nižší alkylová) skupina s můstkovým kyslíkem, i diarylfnižší alkylová) skupina s můstkovým kyslíkem, furyl(nižší alkylová) skupina s můstkovým kyslíkem nebo thienyl(nižší alkylová) skupina s můstkovým kyslíkem,

Y představuje skupinu C=0 nebo CR_cOH, ve které R_c

- - - ' —ι zhařřiená^_áťom Vodíku 'nebo' nížší“alkylovou skupinu,

-^_Z~ je~CHynebo—C^RgRyp^-kde^-Rg”a~Ry^-představuj’í-nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo Y a Z mohou společně představovat zbytek CR₃=CH, kdeCR₅ a CH odpovídají Y a'Z, ..... ......

á optické antipody odvozeně ód'těchto sloučenin nebo.....

farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto, sloučenin, přičemž tyto sloučeniny jsou použitelné, pro zlepšování paměťových'funkcí, a rovněž, do rozsahu. . uvedeného vynálezu náleží způsoby přípravy těchto sloučenin a farmaceutické prostředky obsahující účinné množství těchto sloučenin.pro dosažení zlepšení.paměťových funkcí. .

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží sloučeniny obecného vzorce II

C

ve kterém mají X a n stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž tyto sloučeniny představují meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného

-“-vynálezu, a rovněž i postup přípravy těchto meziproduktů obecného vzorce II.

V celém popisu uvedeného vynálezu a v patentových nárocích zahrnuje výše uvedený chemický vzorec a názvy sloučenin podle vynálezu všechny optické isomery odvozené od těchto sloučenin v případech, kdy tyto isomery existují, a rovněž tak i farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.a solváty odvozené od těchto sloučenin podle vynálezu, jako jsou například hydráty.

V popisu uvedeného vynálezu a v patentových nárocích platí následující definice pro uváděné termíny :

Pokud nebude výslovně uvedeno nebo označeno jinak, potom se výše uvedeným termínem nižší alkylová skupina míní alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklad těchto nižších alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, iso-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu, terciární butylovou skupinu, iso-butylovou skupinu a pentylové a hexylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Pokud nebude,dále výslovně uvedeno nebo označeno jinak, potom se výše uvedeným termínem nižší alkoxyskupina míní alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklad těchto nižších alkoxy skupin je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, iso-propoxyskupinu, n-butoxyskupínu, iso-butoxyskupinu, sek-butoxyskupinu, t-butoxyskupinu a pentoxyskupiny a’ hexoxýskupiný s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Pokud nebude dále výslovně uvedeno nebo označeno jinak, potom se výše uvedeným termínem halogen míní fluor, chlor, brom nebo jod.

Pokud nebude dále výslovně uvedeno nebo označeno jinak, potom se výše uvedeným termínem arylová skupina míní nesubstit_UQvaná._fenylová_skupina.,, fenylová . skupina _ substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atomy halogenu, hydroxyskupinu,_ trifluormethylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, nebo fenylová skupina substituovaná čtyřmi nebo pěti atomy fluoru, chloru nebo bromu.

Pokud nebude dále výslovné uvedeno nebo označeno jinak, potom se výše uvedeným termínem můstkový kyslík míní ten fakt, že methylenová skupina.přítomná· vnižší alkylové........

skupině, která je připojena na dusík aminoskupiny; přičemž .. tato methylenová skupina není'v poloze alfa, a tato aminoskupina je zase připojena na kondenzovaný kruhový systém, je nahrazena kyslíkovým atomem. Takže je možno například uvést, že jako příklad aryl(nižší alkylové) skupiny s můstkovým kyslíkem může být uvedena

3-fenoxypropylová skupina a 4-fenoxybutylová skupina, a jako příklad diarylínižší alkylové) skupiny může být uvedena 2-[bis-fluorfenylJmethoxy]ethylová skupina a

2-(bis(3-fluorfenyl)methoxy]ethylová. skupina.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno připravit použitím jednoho nebo více následujících stupňů, přičemž není nezbytně nutné provádět postup v dále naznačeném pořadí.

Za účelem zjednodušení celého popisu syntetické přípravy výše uvedených sloučenin.podle uvedeného vynálezu bude následující postup uváděn za použití specifického významu pro n = 2, ovšem je samozřejmé, že tato schémata syntetické přípravy dále uváděných sloučenin je možno ilustrovat i pro jiné významy n, jako například 1 nebo 3, přičemž se pouze provedou v tomto postupu v případě potřeby příslušné modifikace.

V dále uváděném popisu jednotlivých syntetických stupňů mají symboly X, Y, Z, R a až R_? stejný význam jako bylo uvedeno shora, pokud nebude výslovně uvedeno nebo označeno jinak.

Stupeň A

Podle tohoto provedení se sloučeniny obecného vzorce II připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce III s

1,3-cyklohexadionem. V obvyklém provedení se tato reakce-provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, diethylether, diethylenglykol dimethyleter, dioxan, benzen nebo toluen, a při teplotě pohybující se v rozmezí od 30 do 120 °C. ’

(III) (li)

Stupeň Β

Sloučeniny obecného vzorce IV se připraví cyklizací sloučenin obeecného vzorce Ila v přítomnosti kovového halogenidu, jako je například chlorid měďný, bromid měďný nebo jodid měďný, nebo podobné jiné sloučeniny, použité jako katalyzátor. Obvykle se tato cyklizační reakce provádí ve * vhodném rozpouštědle, jako je například eterické rozpouštědlo, přičemž do skupiny těchto vhodných rozpouštědel je možno zařadit tetrahydrofuran, diethyleter a dioxan, a v přítomnosti katalyzátoru a bazické anorganické šdliT'j akó ⁼ je například⁷ uhiičitaň^!’áraselnýr'hyčfrogen-^,=^^s,!'“'⁼⁼’ uh-l-i-č -i-tan-d-ras e-l-ný—uh-l-i-ě -i-ta-n—s o dný—hydro g enuh-l-i-č i-ta-n—s od n ýnebo podobné jiné sloučeniny, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 30 do asi 100 ’C.

I...... ........... ......

Ϊ

I i

I i (Ila) ->

(IV)

Stupeň C

Podle tohoto provedení se sloučenina obecného vzorce V, ve kterém Rj. neznamená atom vodíku a X neznamená OH, NHCOR₂, aminoskupinu nebo nižší alkylaminovou skupinu, připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou

R-jW ve“kterém “známená^VT chlor',bromy^joďnebcskupinuOSO^CH^ (oiii nesvloxyskupinu} . V op^sovsdsnx ss ts-to výše uvedená reakce provádí ve dvojfázovém systému, který obsahuje vhodné organické rozpouštědlo jako je například dichlormethan, chloroform, benzen, toluen nebo podobná jiná rozpouštědla, silnou alkalickou vodnou fázi jako je například 50 % vodný roztok hydroxidu sodného nebo podobné jiné činidlo, dále výchozí sloučeniny a katalyzátor pro přenos fází, jako je například hydrogensíran tetrabutylamonný, při teplotě v rozmezí od asi 0 do 50 *c.

aminoskupina nebo·, nižší alkylaainová skupina

V případě, že X znamená hydroxyskupinu, potom výše uved e né vy 1 ouč en é^sloučenin-y—j.e_možno—př-i-pra-v-ýfe—ža—s e—— sloučenina obecného vzorce V, ve kterém X znamená nižší alkoxyskupinu (jako je například methoxyskupina) podrobí štěpící reakci, která se provede například za pomoci hydrochloridu pyridinu při teplotě okolo 180 C.

V případě, že X je aminoskupina, potom výše uvedené vyloučené sloučeniny je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce v, ve kterých X znamená nitroskupinu, hydrogenací této sloučeniny, což se provede stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni F.

V případě, že X znamená skupinu NHCOR₂, potom je možno výše uvedené vyloučené-sloučeniny připravit tak, že se odpovídající aminové sloučeniny (ve kterých X = NH₂) získané shora uvedeným způsobem podrobí acylační reakci za použití například (R₂CO)₂O, což se provede v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v dále uvedeném stupni G.

V případě, že X znamená nižší alkylaminovou skupinu, potom je možno výše uvedené vyloučené sloučeniny připravit reakcí odpovídajících acylaminových sloučenin (to znamená sloučenin, ve kterých X = NHCOR₂), získaných shora uvedený! způsobem, s nižším alkyljodidem nebo nižším alkylbromidem obecného vzorce

R₃I nebo R₃Br ve kterých R₃ znamená nižší alkylovou skupinu, v přítomnosti anorganické bazické sloučeniny, jako je například hydroxid.draselný.KOH nebo podobná jiná .. sloučenina, přičemž výsledný produkt/ ve kterém: X·.znamená skupinu

-N - COR₂ se potom hydrolyzuje, což se provede obvyklým způsobem.

Stupeň D

Při provádění postupu podle tohoto provedení se postupem obdobným jako je postup uvedený ve stupni C připraví sloučeniny obecného vzorce VI (ve kterých ani Rj^ ani R neznamenají atom vodíku, a X není hydroxylové skupina, skupina NHCOR₂, aminoskupina ani nižší alkylaminová skupina), přičemž taktozískaná sloučenina obecného vzorce s

V se potom uvede do reakce se sloučeninou

RW ve kterém W má stejný význam jako bylo uvedeno shora.

/ H, 3 / H X / OH, NHCCR₂ , aminoskupina nebo nižší alkylaminová skupina * ' yv

V případě, že X znamená hydroxylovou skupinu OH, ;_z skupinu NHCOR₂, aminovou skupinu nebo nižší alkylaminovou skupinu, potom se uvedené vyloučené sloučeniny připraví stejným způsobem jako je reakční schéma uvedené ve stupni C pro přípravu sloučenin obecného vzorce V, ve kterých X

---------z-na-me-ná—h-yd-ro-xy-l-ovoUS-k-up-i-nu-0H—5kupinu~NHC0R^7~am~iňbvbu..........................

skupinu nebo nižší alkylaminovou skupinu.

Stupen E j Podle tohoto provedení se sloučeniny obecného vzorce ‘ VII, ve kterých znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, připraví nitrací sloučeniny obecného vzorce VIII.

Tuto nitraci je možno provést s dobrou selektivitou na

7-poloze kruhu. Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti koncentrované kyseliny sirové a kyseliny dusičné při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -10 ’C do asi 30 ’c.

(R^ = H nebo nižší alkylová skupina)

V _{n z}} (R^ = H nebo nižší alkylová skupina) | (Vllř

Stupeň F

......Podle tohoto přovetiéní' se' sloučeniny obecného vzorce

IX připraví.hydrogenací.sloučenin obecného, vzhorce VII. v . přítomnosti.plynného vodíku a vhodného katalyzátoru, jako . . jsou například vzácně kovy, jako platina, paládium,.v rhodium a podobně.V obvyklém provedení se tato hydrogenační reakce provádí ve vhodném mediu,.jako je například ledová kyselina octová, ethanol a podobné jiné?látky, za použití vhodného Vztlaku plynného vodíku, jako například při přetlaku v rozmezí od 68,35 kPa do 413,7 kPa, a při teplotě v rozmezí od asi 20 do asi 40 ’C.

(VII) + H₉, ?d/C

Stupen G

Podle tohoto provedení se sloučeniny obecného vzorce X připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se vhodným acylačním činidlem, jako je například anhydrid kyseliny obecného vzorce (r₂co)₂o nebo s podobnou jinou sloučeninou ve vhodném rozpouštědle, jako je například karboxylová kyselina obecného vzorce

R₂COOH .

Obvykle se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí od asi 30 do 120 ’C.

(ix) + (r₂co)₂o >

ík ^R.

(X)

Stupeň H

Podle tohoto provedení se sloučenina obecného vzorce XI (ve které X není skupina NHCOR₂ ani HO₂) připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XII, která se získá postupem podle některého z předchozích stupňů A až G, se vhodným hydridem kovu jako je například lithiumaluminiumhydrid LiAlH₄, ve vhodném rozpouštědle, jako je například eterické rozpouštědlo, kterým muže být například tetrahydrofuran, diethylether, dioxan a směsi těchto rozpouštědel, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -20 *C do asi +20 *C, přičemž potom následuje hydrolýza

I takto získaného produktu.

V případě, kdy X znamená skupinu NO₂, potom se tyto výše uvedené.vyloučené sloučeniny připraví redukcí sloučenin obecného vzorce XII, ve kterém X znamená skupinu NO₂, s borohydridem sodným NaBH₄, ve vhodném médiu, jako je například vodný roztok kyseliny octové, kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny fosforečné.

Stupeň I

Podle tohoto provedení se sloučenina obecného vzorce XIII (ve které X není NHCOR₂) připraví reakcí sloučeniny XII se vhodnou organokovovou sloučeninou, jako je například sloučenina obecného vzorce

R₅Li _ve....které P^.. .znamená nižší...alkvlovou.skUDinu, . .

ve vhodném rozpouštědle, jako je například eterické rozpouštědlo, kterým může být například tetrahydrofuran, diethylether á dioxan, při teplotách pohybujících se v rozmezí od asi 10 do asi 50 °C. Po provedení reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XII a organokovovou sloučeninou obecného vzorce R₅Li se takto získaný produkt hydrolyzuje, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XIII.

‘β ί

(XIII) je nižší alkylová skupina,

X / NHCORg

V případě, že ve výše uvedených stupních H nebo I znamená X skupinu NHC0R₂ř potom je možno tyto vyloučené sloučeniny připravit obecně stejným způsobem jako bylo 6 uvedeno -ve stupních- A-až- I, -přičemž--se-použije- jiného pořadí provádění těchto stupňů. Například je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce ΧΙ-a, jejichž obecný vzorec je uveden níže, je možno připravit použitím dále uvedeného řazeni jednotlivých stupňů.

I

I

OH

(Xí-a) i

i

Stupen J *

Podle tohoto provedení se sloučeniny obecného vzorce XIV připraví tak, že se nejprve uvádí do reakce sloučenina

Obecného-vzorce—XI-I~-se- sl-oučen-i-nou--obecného-v-zor“eě-X-Vv·—-----přičemž se získá meziprodukt obecného vzorce XVI. a potom se v další fázi převede tato sloučenina na sloučeninu obecného vzorce XIV. Výše uvedené první reakce se-provádí obvykle ve vhodném médiu, jako je například kyselina trifluoroctové, anhydrid kyseliny octové nebo alkohol plus kyselina chlorovodíková, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 70 do asi 120 ’C. výše uvedená druhá reakce se provádí obvykle ve vhodném rozpouštědle, jako je například toluen, benzen nebo podobné jiné rozpouštědlo, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 80 do asi 120 ’C.

(XII)

(XV)

o 7 (XIV)

Stupeň K

Podle tohoto provedení se sloučeniny obecného vzorce XVII připraví dehydratační reakcí ze sloučenin obecného vzorce XI nebo XIII, které je zase možno získat podle shora uvedených stupňů H a I. V obvyklém provedení se tato dehydratační reakce provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla,-jako je například ledová kyselina octová, dimethylformamid, dímethylsulfoxid nebo podobné jiné sloučeniny, a dále v přítomnosti malého množství kyseliny, jako je například kyselina sírová, při teplotě v rozmezí od .?.0_.do_12Q

(XVII)

Stupeň L

Podle tohoto provedení se sloučeniny .obecného vzorce . XVIII (ve kterém X není skupina NHCOR₂ nebo N0₂ a substituent R₅ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu) připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV s (í-Bu)₂A1H nebo R₅Li (ve kterém R₅ znamená nižší alkylovou skupinu), což se provádí stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni H nebo I.

(XIV)

Cít-R, (XVIII)

X není RHC0R₂ ani N0₂ je vodík nebo nižší o

^A'5 alkylová skupina

Přesto, že výše uvedené reakční stupně byly ilustrovány pro případ, kdy n znamená číslo 2, je samozřejmé, že po provedení obvyklých modifikací, v případě, kdy to je nutné, je možno připravit stejným způsobem i další sloučeniny, ve kterých n znamená číslo 1 nebo 3. Tak například je možno připravit sloučeniny obecného vzorce lib ze sloučenin obecného vzorce III a 1,3-cyklopentadionu v podstatě stejným způsobem jako to bylo uvedeno ve stupni A, a sloučeniny obecného vzorce XXIX je možno připravit cyklizací uvedených sloučenin obecného vzorce lib, což se provede v podstatě stejným způsobem jako to bylo uvedeno ve stupni B.

C

H (Hb) o

Podobným způsobem je možno sloučeninu obecného vzorce líc připravit ze sloučeniny obecného vzorce III a z —— · ⁼· —--⁼^ 17j-eykloheptauionupřičemž tentopostup-se -provede“v =’*i-pods-ta-t-ě-s-tejn-ým-způsobem-jako-j-e-postup-ve-stupni—A-,—a! sloučeninu obecného vzorce XXX je možno připravit cyklizací i

této výše uvedené sloučeniny líc, což se provede v podstatě ------- ------- ----- stejným-způsobem-jako -to-bylo uvedeno-v postupu podle stupně -

Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu jsou vhodné pro léčení různých paměťových dysfunkcí, které jsou charakterizovány snížením cholinergické funkce, jako je například Alzheimerova nemoc.

Tuto možnost uplatnění výše uvedených sloučenin je možno demonstrovat na schopnosti těchto sloučenin podle vynálezu inhibovat enzym cholinesterázu a tím zvyšovat úroveň acetylcholinu v mozku.

Kromě toho je nutno uvést, že některé sloučeniny podle uvedeného vynálezu projevují antidepresivní účinek, přičemž tento účinek je zejména přínosný pro pacienty, kteří trpí Alzheimerovou nemocí. Dále je nutno uvést, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou všeobecně méně toxické a kromě toho mají širší možnost therapeutického uplatnění než dosud známé sloučeniny v této oblasti, jako je například Taorin a Physostigmin, což znamená, že jsou tyto sloučeniny podle vynálezu přijatelnější z farmaceutického hlediska.

Test na inhibováni cholinesterázy.

Podle tohoto testu byla schopnost inhibovat acetylcholinesterázu stanovena fotometr.i.cko.u-me-todo-u^-pod-l-e—E-l-l-ma-na— a— kol., viz Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961). Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Inhibiční sloučenina

9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-on;

3,4-dihydro-9-(4,4-difenylbutyl)-aminoakridin-1(2H)-on;

9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol;

- f eňe thylamino - Ϊ7 2' 7 3 7^_4 -1 e t r á hýdr o akr i d i n-^_ ’Γ^οΓΤ ^—~

9-amino-3,4-dihydroakridin;

maleát 9-( 2-fluóřbenzýl)ámino-Í72~,3,'4tetrahydroakridin-l-olu; .

9-(4-fluorbenzyl)amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol í

3.4- dihydro-9-(4,4-difenylbutyl)aminoakridin-l(2H)-on;?

1.2.3.4- tetrahydro-9-(4-trifluormethylbenzyl)aminoakridin-l-ol;

1.2.3.4- tetrahydro-9-(2-trifluormethylbenzyl)aminoakridin-l-ol;

9-(2-chlorbenzyl)amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol ;

Cholinesteráza IC₅₀(molární)

2.5 χ 10⁴

1.3 χ 10⁵

2.3 X ÍO^-5

274šriÓ^-4' ^T

6.5 X 10⁶

2/l”x 10⁴

1.1 X 10“⁴

1.3 X 10“⁵

5.5 X IQ⁴

9.2 X 10⁴

1.3 X 10~⁴

Inhibiční sloučenina

Cholinesteráza IC50(molární)

9-[4,4-bis(3-fluorfenyl)butylamino]3,4-dihydroakridin-l(2H)-on; 1,9 x 10“⁶ fumarát 9-[(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)amino]-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu; 3,5 x ÍO^-4

9-(2-methoxybenzylamino)-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol; 1,5 χ 10“⁴ sloučeniny podle dosavadního stavu techniky :

9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin . 5,7 x 10”^s (Tacrin);

Physostigmin; 9,2 x 10“⁸

Použitelnost sloučenin^podle—U-vedeného—v-y-ná-l-e-z-u—bude—v dalším demonstrována na schopnosti těchto sloučenin znovu obnovit cholinergicky poškozenou paměč pomocí testu na schopnost vyhnout se vstupu do tmavé komory, přičemž z tohoto testu bude patrné, že^sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou účinné v širokém dávkovém rozmezí na rozdíl od známých sloučenin podle dosavadního stavu techniky, což znamená jasnou výhodu těchto sloučenin podle vynálezu.

Test na schopnost-vyhnout se vstupu do tmavé komory (neboli | test na orientaci).

i . . .

!

i ! Při provádění tohoto testu byly myši zkoušeny na ί jejich schopnost zapamatovat se nepříjemný stimul po dobu 24 hodin. Myši byly umístěny do prostředí, které mělo temnou komoru, přičemž silné zářivkové světlo je nutilo postupovat do této tmavé komory, kde dostaly elektrický šok prostřednictvím kovové desky umístěné na podlaze. Tato zvířata byla potom vyjmuta z tohoto testovacího zařízení, . .

přičemž potom byla tato zvířata znovu testována po 24

-— -- -hodinách..na . schopnout ...zapamatovat, si _Lelektrický_šok.

Jestliže byl těmto zvířatům podáván scopolamin, což je anticholinergická látka, která je známá tím, že způsobuje

i...... zhoršení. paměti, předtím., než byla.tato zvířata původně . .......vpuštěna ..do. testovací komory., potom t.ato .zvířata znovu .......

vstupovala do tmavé komory krátce poté, co byla vpuštěna do i tohoto testovacího zařízení po 24 hodinách. Tento účinek scopolaminu byl blokován účinnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu, což se projevilo v tom, že se zvětšil interval, kdy zvířata znovu vstupovala do tmavé komory.

Tyto výsledky účinných sloučenin podle vynálezu byly vyjádřeny jako procentuální podíl zvířat ve skupině, u nichž byl účinek scopolaminu blokován, což bylo prokázáno zvětšeným intervalem mezi okamžikem,umístění těchto zvířat do testovací komory a okamžikem opětného vstupu do temné komory. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

* I i

Sloučenina

Dávka (mg/kg tělesné hmotnosti) % zvířat s větším inter valen než u scopolaminu

9-amino-l,2,3,4-tétrahydroakridin-l-ol; 0,63 33

9-benzylamino-l,2,3,4-tetraI

1'

I

hydroakridin-1-ol;	1,25	27
9-amino-3,4-dihydroakridin;	2,50	20
maleát 9-(2-fluorbenzyl)-
amino-1,2,3, 4-tetrahydro-
akridin-l-olu;	2,5	27
9-(4-fluorbenzyl)amino-		lig.·
1,2,3,4-tetrahydroakridin-		'Ifl	“i,ť 1 W
l-ol;	1,25	3 3

3.4- dihydro-9-(4,4-difenylb.uty_l_)_a.minoakr-idin= l-o-l-;———Q-^6-3 - — -—-50

1.2.3.4- tetrahydro-9-{4trifluormethylbenzyl)aminoakridin-l-ol; 0,16 22

1,2,3,4-tetrahydro-9-(2trifluormethylbenzyl)aminoakridin-l-ol; 0,16 33

9-(2-chlorbenzyl)amino-l,2,3,4tetrahydroakridin-l-ol; 0,31 27

Sloučenina	. Dávka (mg/kg tělesné hmotnosti)	% zvířat s delším intervalem než u scopolaminu
9-(4,4-bis/3-fluorofenyl)butylamino]-3,4-dihydroakri- din-l(2H)-on;	5,0	40
9-amino-l,2,3t4-tetrahvdro-
6-tr i fluormethylákr idin-1-o1;	o; 63'“.......	.. ?1 . . _ .....
fumarát 9-[2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)amino]-1,2,3,4tetráhydroakridin-l-olu;	5,0	20 .......
maleát 9-benzylamino-3,4dihydro-6-fluorakridinl-(2H)-onu;	5,0	40
9- (2-methoxybenzylamino)1,2,3,4-tetrahydroakridin- 1-olu;	0,21	33
sloučeniny podle dosavadního	stavu techniky :
Tacrin	0,63	13
Pilocarpin	5,0	13

l

Účinná množství sloučenin podle uvedeného vynálezu mohou být podávána pacientům libovolným způsobem, jako je například orální podávání ve formě kapsli nebo tablet, parenterální podávání ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případech-je možno tyto látky podávat intravenózně ve formě sterilních roztoků. Volná báze konečných produktů, i když je sama o sobě účinná, může být připravována a podávána ve formě své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, neboí v této formě jsou uvedené sloučeniny stabilnější, jsou vhodnější pro krystalování, mají lepší rozpustnost a podobně.

Mezi kyseliny, které je, možno použít pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí odvozených od sloučenin podle uvedeného vynálezu, je možno zařadit anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a kyselina chloristá, a rovněž tak je možno použít organických kyselin, jako je například kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová a kyselina šťavelová.

Účinné., s.l ou če n iny—pod le—u ve den ého—vyn á-l-ezu—mohou—být— podávány orálně, jako například společně s inertním ředidlem nebo s jedlou nosičovou látkou, nebo je možno tyto látky zapouzdřit do želatinových kapslí, nebo je rovněž možno tyto sloučeniny stlačit do formy tablet. Pro účely orálního therapeutického podávání mohou být účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu přimíchávány do libovolného vehikula a použity ve formě tablet, pastilek, kapslíelixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobně. Tyto prostředky mohou obsahovat přinejmenším 0,5 % účinné sloučeniny, přičemž ovšem se toto množství může měnit v závislosti na konkrétní použité formě. Obvykle se toto množství pohybuje v rozmezí od 4 % do 70 % hmotnostních dané látky na jednu jednotku. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byla získána vhodná dávková forma. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tyto prostředky a přípravky připraví tak, aby orální dávková jednotková forma obsahovala 1,0 až 300 miligramů účinné látky.

Tyto tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné jiné formy mohou rovněž obsahovat další následující složky : pojivo, jako je například mikrokrystalická celulóza, ^rtřágakánťové’^i!klé'⁼ nebo”želatina;véhikulúmyjako je'například⁷ škrob~nebo—1-aktóza-,—dez-i-ntegrační—či-n-i-ddO—j-a-ko^e-např-í-k-ladalginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob a podobné jiné látky; mazivo, jako je například stearát hořečnatý nebo Sťerotex; látka podporuj ící polykání,' jako je například kolóidhi‘oxid křemičitý; a'sladidlo,' j'ako je 'například ' ......

sacharóza nebo sacharin, přičemž tyto látky je možno přidávat společně s aromatizačním činidlem, jako je například peprmint, salicylát me.thylnatý nebo .pomerančové aroma. V případě, že dávkovači formou je kapsle, potom může připravovaný prostředek kromě látek výše uvedeného typu obsahovat rovněž kapalnou nosičovou látku, jako je například mastný olej.Ostatní dávkovači formy mohou obsahovat jiné další látky, které modifikují formu připravované dávkové jednotky, jako například látky, které modifikují povlak. Takže například tablety nebo pilulky mohou být opatřeny povlakem cukru, šelaku nebo jinou látkou. Sirupy mohou kromě účinné látky obsahovat sacharózu jako sladidlo a dále mohou obsahovat konzervační přísady, barviva, pigmentační přísady a chuťové přísady. Látky, které se používají při přípravě těchto různých prostředků, musí být farmaceuticky čisté a netoxické v používaných množstvích. .

. \T w. Μ Ί .1 F 1 —. /4 ·“! Λ «m __Ϊλ

J, WUUÚ· Cli J.i**l*w therapeutického podávání mohou být účinné látky podle uvedeného vynálezu vpravovány do roztoků nebo suspenzí. Tyto prostředky obsahují přinejmenším 0,1 % účinné látky, ovšem toto množství se může pohybovat v. rozmezí od 0,5 do 30 % hmotnostních. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byl připraven prostředek se vhodnou dávkou účinné sloučeniny. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se prostředky a přípravky připraví takovým způsobem, aby parenterální dávka obsahovala účinnou látku v množství v rozmezí od 0,5 do 100 miligramů.

Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující látky : sterilní ředidlo, jako je například voda pro injekce, solný roztok, netuhnoucí oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná další syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla, jako je například benzylalkohol nebo methylparabeny; antioxidační, činidla, jako je například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidla, jako je například kyselina ·« ethylendiamintetraoctová; pufry jako jsou například acetáty, citronany nebo fosfáty, a dále činidla pro úpravu tonicity, jako je například chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální prostředky mohou být ve formé injekcí na jedno použití nebo ampulek_s_jvíc_ená.scbnými_dávkami*_r—které—j-sou—z-ho-tove-n-y—z-e—— skla nebo z plastické látky.

Jako konkrétní příklad sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno uvést následující látky:

9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-on,

9-amino-3,4-dihydro-6-methylakridin-l(2H)-on,

9-amino-3,4-dihydro-6-methoxyakridin-l(2H)-on,.

9-amino-3,4-dihydro-6-fluorakridin-l(2H)-on,

9-amino-6-chlor-3,4-dihydroakridin-l(2H)-on,

9-amino-7-chlor-3,4-dihydroakridin-l(2H)-on,

9-amino-3,4-dihydro-6-trifluormethylakridin-1(2H)-on,

9-amino-3,4-dihydro-7-nitrcakridin-l(2H)-on,

7,9-diamino-3,4-dihydroakricin-l(2H) -on,

N-[9-amino-3,4-dihydro-l{2H)-oxoakridin-7-yl]acetamid,

3.4- dihydro-9-methylaminoakridin-l(2H)-on,

3.4- dihydro-9-methylamino-7-nitroakridin-l ( 2H)-on,

3.4- dihydro-9-propylaminoakridin-l(2H)-on,

3.4- dihydro-9-[2-(dimethylamino)ethyl]aminoakridin-l{2H)-on, 9-benzylamino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-on,

9-benzylamino-3,4-dihydro-6-methylakridin-l(2H)-on, 9-benzylamino-3,4-dihydro-6-fluorakridin-l(2H)-on, 9-benzylamino-6-chlor-3,4-dihydroakridin-l(2H)-on,

9-benzýlámino ,374-áihýdřb-6-třifluormethylakridin-1( 2H)-on, ^374^d’řhydro-9^'('2-inethy'l“be’n'zyl'amŤn’0’')akrřd'i'n^r('2Hj^on7 ^:

3, 4-dihydro-9-( 3-methylbenzylamino)akridin-l( 2H)-on,

3.4- dihydro-9-(4-methylbenzylamino)akridin-l (2H)-ori, ,'4-dihydro-9-( 2-methoxyben2ylamino)ákrÍdin-l(2H)-on,.......

3.4- dihýdro-9-('3-methoxýbenzyIamino)akřidín-T( 2H)‘-o'n',

3.4- dihydro-9-( 4-methoxybenzylamino) akridin-1 (2H)-on,

3.4- dihydro-9-( 2-fluorbenzylamino)akridin-l( 2H)-on,

3.4- dihydro-9-(3-f luorbenzylami.no) akridin-1(2H) -on,

3.4- dihydro-9-(4-fluorbenzylamino) akridin-1 (2H) -on,

6-chlor-3,4-dihydro-9-(4-fluorbenzylamino)akridin-1(2H)-on, 9-(2-chlorbenzylamino)-3,4-dihydroakridin-l(2H)-on,

9-(3-chlorbenzylamino)-3,4-dihydroakridin-l(2H)-on,

9-{ 4-chlorbenzylamino)-3,4-dihydroakridin-l( 2H)--on,

3.4- dihydro-9-[(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl) amino]akridinl(2H)-on,

3.4- dihydro-9-(2-trifluormethylbenzylamino)akridin-1 (2H)-on,

3.4- dihydro-6-fluor-9-(2-trifluormethylbenzylamino)akridinl(2H)-on,

3.4- dihydro-9- (3-trifluormethylbenzylamino) akridin^-1 ( 2H) -on,

3.4- dihydro-9-(4-trifluormethylbenzylamino)akridin-1(2H)-on,

3.4- dihydro-9-fenethylaminoakridin-l(2H)-on, “3 74^i‘hydro^9^( 4T4-7iTfehylb1jtyr)amŮ1SbakHdwVr(Ttrpoh7 ’

3.4- dihydro-9-(4,4-difenylbutylamino)-6-trifluormethylakridin-1(2Η)-on,

9-[4,4-bis(3-fluorfenyl)butylamino]-3,4-dihydroakridinl(2H)-on,

9-[ 4,4-bis £ 4-fluorfenyl)butylamino)-3,4-díhydroakridinl(2H)-on,

3.4- dihydro-9-(3-fenoxypropylamino)akridin-1(2H)-on,

9-[2-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]ethylamino-3,4-dihydroakridin-1(2H)-on,

9-[4-(benzyloxy)benzylamino]-3,4-dihydroakridin-1(2H)-on,

3.4- dihydro-9-[( 2-thienyl)methylamino]akridin-l(2H)-on, 9-amino-2,3-dihydro-cyklopenta[b]chinolin-l-on,

9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol,

9-amino-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol, 9-amino-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol, 9-amino-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol, 9-amino-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol,

9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethylakridin-l-ol ,u 9-methylamino-l ,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol, :·

9-propylamino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol,

9-[2-(dimethylamino)ethyl]amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin l-ol,

9-benzylamino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol,

9-b enzy lamino-6 - me-th-y-l-i“2-r3v4-t-et rahy dr o akr

9-benzylamino-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol, 9-benzylamino-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol, 9-benzylamino-l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethylakridin-l-ol ,

9-(2-methylbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol,

9-(3-methylbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol,

9-f 4-methylbenzylamino )-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol ,

9-(2-methoxybenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol,

9-(3-methoxybenzylaminú)-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol,

9-{4-methoxybenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol,

9-(2-fluorbenzylamino)-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol,

9-( 3-fluórběnzylamino)-!,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol·-,

9-(4-fluorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol,

6-chlor-9-(4-fluorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroakridinl-ol ,

9-(2-chlorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol,

9-(3-chlorbenzylamino)-l,2,3,4-tetrahydroakridinl-ol,

9-(4-chlorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol,

1.2.3.4- tetrahydro-9-(2-trifluormethylbenzyl)aminoakridin-l-ol,

6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-9-(2-trifluormethylbenzylamino)akridin-l-ol,

1’273,4-tetráhyďřó-9-(3-tři flúofmethylbenzylamino)^křictiřFT=^r;

1.2.3.4- tetrahydro-9-(4-trifluormethylbenzylamino)akridin-l-ol,

9-[ (2,3/4,5,6-pentafluorbenž'yl)amino]-r, 2,3,4-tetrahýdroákřidíri-l-ol) ....... .........~.......... ......

9-fenethylamino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol,

9-(4,4-difenylbutyl)amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol, 9-[ 4,4-bis(3-fluorfenyl)butylamino]-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol ,

9-[4,4-bis(4-fluorfenylJbutylamino]-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol ,

9-(3-fenoxypropylamino)-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol,

9-[[2-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]ethyl]amino]-l,2,3,4tetrahydroakridin-l-ol,

9-[4-(benzyloxy)benzylamino]-l,2,3,4-tetrahydroakridin1- ol,

9-í(2-thienyl)methylamino)-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol, 9-amino-3,4-dihydroakridin,

9-amino-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol,

9-amino-3,4-dihydro-2-methylenakridin-l(2H)-on,

9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-cyklopenta[b]chinolin-l-ol,

2- (3~-^;-oxocykÍohexen-l-yl)aminobenzonitril, a 4-chior'-2- ( 3-oxocyklohěxěn-l-yl) aminabenžónitrí 1.

Příklady provedeni vynálezu

V následujících příkladech budou blíže ilustrovány sloučeniny podle uvedeného vynálezu a postup jejich přípravy, přičemž tyto příklady nijak neomezují rozsah vynálezu. Všechny hodnoty teplot jsou uvedeny ve stupních

Celsia.

Přiklad 1

Postup přípravy 2-(3-oxocyklohexen-l-yl)aminobenzonitrilu.

Při postupu podle tohoto příkladu bylo do 1,5 litru tetrahydrofuranu přidáno 98,3 2 gramu antranilonitrilu. Takto připravená směs byla převedena do kyselého stavu, což bylo indikováno lakmusovým papírkem, za pomoci koncentrované kyseliny chlorovodíkové a. potom byla tato směs za současného mechanického promíchávání ohřátá na teplotu varu pod zpětným chladičem. K tomuto roztoku zahřívanému při teplotě varu pod zpětným chladičem byl potom přidáván po kapkách roztok ť obsahující 93,3 gramu (což odpovídá 1 ekvivalentu)

1,3-cyklohexadionu v 700 mililitrech tetrahydrofuranu. Po dokončení tohoto přídavku byla takto získaná, reakční směs zahřívána—pod^—zpetnýTTrchTadTčem přT^ťepldte varu pó’dobu 1 více než 0,5 hodiny, potom byla tato reakční směs ochlazena' a zfiltrována, přičemž podle tohoto provedení bylo připraveno 161 gramu (což odpovídá výtěžku 91 %) požadovaného produktu ve formě hydrochloridové soli, přičemž teplota tání tohoto produktu byla 206 C. část tohoto produktu byla potom nejprve promyta za pomoci 10 % uhličitanu sodného ^2^3 (čímž se tento produkt převede na volnou bázi) a potom byl tento produkt rekrystalován ze směsi dichlormethan/hexany a konečný produkt byl ve formě prášku.

Teplota tání : 210 ’C.

5,70 % Η 13,20 % Ν

5,79 % Η 13,20 % Ν

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C13^H12^N2° 73,57 % C 73,44 % C

I? £ i Rl 2L a. ci 2

Postup přípravy hydrochloridu 4-chlor-2-(3-oxocyklohexen l-yl)aminobenzonitrilu.

_____Při provádění, postupu podle Jiohoto^ přikladu .bylo. v ,75 ₌. _________ mi1i1i třech tetrahydrofuranu rozpuštěno 5,00 gramů 2-araino-_

4-chlorbenzonitrilu. Tento roztok byl potom mechanicky promícháván, přičemž byl probubláván plynným chlorovodíkem tak dlouho, dokud se nevytvořila sraženina. Přívod plynného chlorovodíku by1_potom přerušen a takto získaná suspenze, byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem.

K takto zpracovávané suspenzi byl potom přidáván po kapkách během intervalu 10 minut roztok, který obsahoval 3,57 gramu (což odpovídá 1,1 ekvivalentu) 1,3-cyklohexadionu v 75 mililitrech tetrahydrofuranu. Potom bylo pokračováno v zahřívání této směsi při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 0,5 hodiny, přičemž během tohoto intervalu byla reakce dokončena. Takto připravená suspenze byla potom ochlazena a zfiltrována a získaný filtrační koláč byl potom promyt tetrahydrofuranem. Podle- tohoto postupu bylo připraveno 8,87 gramu pevného produktu (výtěžek 96 %).

Teplota tání

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

229 °C (za rozkladu) ^C13^H11^C1N2° 55,13 % C 55,35 % C . HC1 4,27 % H

4,55

9,89 % N 9,74 % N.

Přiklad 3

Postup přípravy 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu.

Podle tohoto příkladu bylo nejdříve do 2 litrů tetrahydrofuranu přidáno 219,3 gramu hydrochloridu 2-(3-oxocyklohexen-l-yl)aminobenzonitrilu, dále 250 gramu rozemletého uhličitanu draselného K₂CO₃ (což odpovídá 2 ekvivalentům), a 3 gramy chloridu mědného CuCl jako katalyzátoru. Takto získaná mechanicky promíchávaná směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 5 hodin a potom byla zfiltrována za horka za účelem odstranění anorganických solí. Takto získaný filtrát byl potom odpařen, čímž byl získán zbytek a tento zbytek byl potom rekrystalován dvakrát z isopropanolu. Tímto shora uvedeným způsobem bylo získáno

77,4 gramu produktu ve formě prášku (výtěžek 41 %).

Teplota tání : 236 - 238 “C. _K

Analýza pro ^ci3^Hi2^N2° * vypočteno : 73,57 % C 5,70 % H 13,20 % N nalezeno : 73,37 % C 5,83 % H 13,20 % N .

Přiklad 4 r

Postup přípravy 9-benzylamino-3,4-dihydroakridin-l(2H )-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byly do dvoufázového roztoku, který obsahoval 150 mililitrů dichlormethanu a 100 mililitrů 50 %-ního vodného roztoku hydroxidu sodného, přidány 4,00 gramy 9-aminó-3,4-dihydroakridin-1(2H)-onu a 0,96 gramu hydrogensíranu tetrabutylamonného jako katalyzátoru. Takto získaná směs byla potom promíchávána mechanickým způsobem po dobu 0,5 hodiny a potom bylo přidáno 2,47 mililitru benzylbromidu (což odpovídá 1,1 ekvivalentu) ve formě jednorázového přídavku. Tato směs byla potom intenzivně promíchávána po dobu 4 hodin, přičemž se ukázalo, že reakce proběhla úplně, což bylo zjištěno ohromatografickou analýzou v tenké vrstvě. Takto získaná reakční směs byla nalita do směsi vody a ledu a tímto způsobem se oddělila dichlormethanová vrstva, která byla potom isolována, sušena pomocí síranu hořečnatého MgSO₄ a potom byl tento podíl odpařen, čímž byl získán pevný produkt. Takto získaná pevná látka byla potom rekrystalována třikrát ze směsi dichlormethanu a hexanů, přičemž bylo 2Ískáno₌2j,35.._igramu.₌.p.ož.adovaného₌prodúktUr-výtěžek 41-%)-. -· - = Teplota tání : 162 - 163 °C._____.___

Analýza pro - C₂₀H₁₈N₂O i vypočteno : 79,44 %C 6,00 %. H .. 9,.25. % N ____-.....

H ’ nalezeno : _ 79,43 % C _ 6.,1.1 H.... 9,3.1 % N..... .

H.............

I . .

FxtčlR JLaci 5

I

Postup přípravy 3,4-dihydro-9-(methylamino)akridin-l(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo do 150 mililitrů dichlormethanu a 100 mililitrů 50 %-ního roztoku hydroxidu sodného NaOH přidáno 5,00 gramů 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu a 0,80 gramu hydrogensíranu tetrabutylamonného (což odpovídá 0,1 ekvivalentu). Tato dvoj fázová směs byla potom mechanicky promíchávána po dobu 0,5 hodiny a potom bylo přidáno 4,4 mililitru methyljodidu CH^I (což odpovídá 3 ekvivalentům).

Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc. Analýzou této reakční směsi bylo zjištěno, že ___ .. výchozí látky byly, zcela, spo-třebovány-—Tato-reakční— směs------byla potom nalita do chladné vody a tímto způsobem se vydělila dichlormethanová vrstva, která byla potom oddělena, potom byla sušena pomocí síranu hořečnatého MgSO₄ a potom byla zfiltrována přes aluminu, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla potom rekrystalována ze směsi dichlormethanu a hexanů, čímž bylo získáno po usušení 3,73 gramu požadovaného krystalického produktu (výtěžek 70 %).

Teplota tání : 116 - 117 *C.

Analýza pro ^CI4^H14^N2° vypočteno : 74,31 % C 6,24 % H 12,38 % N nalezeno : 74,04 % C 6,40 % H 12,37 % N .

Přiklad. 6

Postup přípravy 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu.

Podle tohoto příkladu bylo do 100 mililitrů suchého tetrahydrofuranu přidáno 5,00 gramů 9-amino-3,4dihydroakridin-l(2H)-onu. Takto získaná suspenze byla mechanickým způsobem promíchávána, přičemž potom byla ochlazena na teplotu -5 ’C a k této suspenzi bylo potom přidáno 21,4 mililitru 1,1 M roztoku (což odpovídá 1,0 ekvivalentu) lithiumaluminiumhydridu LiAlH₄ v eteru. Tento

V přídavek byl prováděn po kapkách. Po dokončení tohoto přídavku byla takto získaná reakční směs promíchávána dál po dobu 2 hodin, přičemž bylo pozorováno, že reakce proběhla úplně, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě. Uvedený lithiumaluminiumhydrid LiAlH₄ byl potom neutralizován 2 mililitry nasyceného roztoku chloridu amonného a získané soli byly potom rozpuštěny ve 30 % hydroxidu sodném. Takto získaný nerozpustný produkt byl potom odfiltrován a opláchnut vodou. Tato sraženina byla potom rozpuštěna ve 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a zbytkové nerozpuštěné soli byly odfiltrovány. Kyselý roztok byl potom promyt ethylesterem kyseliny octové EtOAc a potom byl tento roztok upraven na zásaditý roztok (hodnota pH=9) za pomoci IQ % hydroxidu sodného. Tímto způsobem se vysrážel produkt, který byl potom zfiltrován a promyt vodou.

Po usušení, prováděném při teplotě 80 C za použití vakua po dobu přes noc, bylo získáno 4,15 gramu požadovaného produktu (výtěžek 82 %) ve formě prášku.

Teplota tání : 245 ’C.

*

Analýza pro ^C13^H14^N2° vypočteno : 72,87 % C 6,53 % H 13,07 % N * « nalezeno ^ :^ /72 ,.5.7^% ^C_=,,6,71-%-«-=== 13 ,-G0-%=N=.—

Přiklad. 7

Postup přípravy 3,4-dihydro-9-.(n-propylamino)akridin- .....- l(2H)-onu............. .. . ..... .. . . .................

Podle tohoto příkladu bylo do směsi obsahující 150 mililitrů dichlormethanu a 100 mililitrů 50 % roztoku hydroxidu sodného přidáno 5,00 gramu 9-amino-3,4dihydroakridin-l(2H)-onu a 0,80 gramu hydrogensíranu tetrabutylamonia (což odpovídá 0,10 ekvivalentu). Tato dvoj fázová směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny a potom bylo přidáno 6,9 mililitru n-propyljodidu (což odpovídá 3 ekvivalentům) a potom bylo promíchávání této směsi prováděno dál po dobu 2 dní, přičemž během tohoto časového intervalu byly přidány další tři podíly výše uvedeného množství alkylačního činidla ve 12-ti hodinových intervalech. Po tomto časovém intervalu se ukázala reakce jako ukončená, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě. Získané organické látky byly potom odděleny a vyčištěny tak, že byly ponechány projít kolonou naplněnou alumino_u_^(.p_rj?mývací._č.ini.dl.o-d-ichlor-me-than-)--.—¹Ta-k-to—z-í-skaný—“ produkt byl potom rekrystalován ze směsi dichlormethanu a diethyleteru Et₂O, přičemž bylo získáno 3,77 gramu požadovaného produktu ve formě pevné látky (výtěžek 63 %). Teplota tání : 145 *C.

Analýza pro ^ci6^Hl3^N2° vypočteno : 75,56 % C 7,13 % H 11,01 % N nalezeno : 75,72 % C 7,05 % H 11,02 % N .

Přiklad S

Postup přípravy 9-amino-3,4-dihydro-7-nitroakridin- l(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo ke 100 mililitrům ochlazené kyseliny sírové H₂ŠO₄ přidáno 5,00 gramů 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu. Takto získaný roztok byl potom mechanicky promícháván a potom byl ochlazen na teplotu 0 °C, přičemž potom bylo přidáno'2,1 mililitru (což odpovídá 1 ekvivalentu) koncentrované kyseliny dusičné HN0₃ (70 % hmotnostních roztoku). Tento přídavek byl proveden po kapkách. Promíchávání této reakční směsi bylo potom prováděno dál po dobu .15 minut po provedeném přídavku, čímž byla reakce dokončena. Takto získaná reakční směs byla .potom nalita do přebytku rozdrceného ledu a potom byla převedena do zásaditého stavu přídavkem mírného přebytku , roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 50 %. Potom bylo během provádění neutralizační reakce přidáván další podíl ledu .tak, aby byl roztok udržen v chladném stavu.· Takto získaná sraženina byla potom odfiltrována a potom byla chromatograficky zpracovávána v koloně naplněné silikagelem (promývací činidlo ethylester kyseliny octové EtOAc). Frakce obsahující produkt byly potom spojeny a odpařeny, čímž byl získán pevný podíl, který byl potom triturován s pentanem. Tímto postupem bylo po usušení získáno 4,77 gramu požadovaného produktu v pevné formě (výtěžek 79 %).

Teplota táni : 254 C (za rozkladu).

Analýza pro ^C13^N11^N3°3 vypočteno : 60,70 % C 4,31 % H 16,33 % N nalezeno : 60,80 % C 4,36 % H 16.38 % N .

Přiklad 9

Postup' přípravy 9-methylamino-l,2,3,4-tetrahydroakridin1-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo v 50 _ mi lili tr ech^s.uchého.^tetr.a hydr of uranu-., rozpuštěno-S , 00-graxnu

3,4-dihydro-9-(methylamino)akridin-l(2H.)j^onu___Tento-ro-z-feok-— byl potom mechanicky promícháván a potom byl ochlazen na teplotu -10 ’C pod atmosférou dusíku, přičemž potom bylo přidáno 32 mililitrů, (což odpovídá 1 ekvivalentu) 1,1 14 ----roztoku lithiumalum.iniumhydridu LiAlH₄ v- eteru,· což -bylo .....

prováděno v intervalu 5 minut. Takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 45 minut po výše uvedeném přídavku, přičemž během tohoto intervalu se reakce dokončila. Potom bylo přebytkové množství lithiumaluminiumhydridu LiAlH₄ neutralizováno přídavkem 1 mililitru nasyceného roztoku chloridu amonného NH₄C1 a takto vzniklé soli se rozpustily ve 30 % roztoku hydroxidu draselného, Tetrahydrofuranový roztok byl potom oddělen a odpařen, čímž byla získána olejová látka, která ztuhla po triturování se směsí dichlormethanu a hexanů v poměru 1 : l. Takto získaná pevná látka byla potom rekrystalována ze směsi hexanů a tetrahydrofuranu v poměru 10 : 1, přičemž tímto shora uvedeným postupem se získalo 5,89 gramu pevného produktu (výtěžek 73 %).

Teplota tání : 160 - 161 ’C.

^Anal^ýza^pro______—----—-~------^::--vypočteno : _ 73,65 % C 7,06 % H ...12,27 % N nalezeno : 73,61 % C ' 7,oo % H 12,39 % N

E* jErik-l eicl TO

Postup přípravy 3,4-dihydro-9-methylamino-7-nitroakridin1{2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do 100 mililitrů koncentrované kyseliny sírové H₂SO₄ při teplotě 0 ’C přidáno 4,33 gramu 3,4-dihydro-9(methylamino)-akridin-l(2H)-onu. Reakční směs byla udržována na teplotě 0 ’C, přičemž bylo přidáno 1,92 mililitru (což odpovídá 1 ekvivalentu) koncentrované kyseliny dusičné HN0₃ (70 % hmotnostních). Tento přídavek -byl prováděn po kapkách během intervalu 10 minut. Vzhledem k tomu, že se reakce jevila jako ukončená po provedení analýzi pomocí chromatografie v tenké vrstvě, byla reakční směs nalita na led a neutralizována 50 % hydroxidem sodným NaOH. Po dosažení zásaditého stavu se počala tvořit sraženina. Tato sraženina byla potom zfiltrována a chromatograficky zpracována v koloně naplněné silikagelem (jako eluční činidlo byl použit ethylester kyseliny octové), přičemž získaný produkt byl potom rekrystalován ze směsi dichlormethanu a hexanů. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 2,75 gramu produktu v pevné formě (výtěžek 47 %). Teplota tání :

Analýza pro vypočteno : nalezeno

Přiklad

208 °c.

^C14^H13^N3°3 61,99 % C 61,87 % C

4,83 % H 4,79 % H

15,4-9- % N 15,28 % N

Postup přípravy 9-(n-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do mililitrů suchého tetrahydrofuranu suspendováno 2,49 gramu 3,4-dihydro-9-(n-propylamin)akridin-1 (2H)-onu. Takto připravená suspenze byla potom mechanicky promíchávána, přičemž byla ochlazována na ledové lázni a potom bylo přidáno 4,50 mililitru 1,1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) v eteru. Tento přídavek byl prováděn po kapkách, přičemž se výše uvedená suspenze změnila na roztok. Po přídavku výše uvedeného roztoku se reakce jevila jako ukončená, což bylo potvrzeno chromatografřekou analýzou v tenké vrstvě. Přebytek hydridu byi_ potom neutralizován p.ří.davkenuG, 5,jnil.i.l i tru=nasyceného roztoku chloridu amonného NH^Cl, přičemž potom byl přidán_ % roztok hydroxidu draselného za účelem rozpuštění vzniklých solí. Tetrahydrofuranový roztok, představující kapalinu nad usazeninou, byl potom oddělen a.odpařen, čímž..

byla získána pevná látka . Tato . pevná látka. byla. potom— - ........

rekrystalována ze směsi dichlormethanu a ethylesteru kyseliny octové EtOAc v poměru 1:4. Postupem podle tohoto příkladu bylo připraveno 1,88 gramu požadovaného produktu ve

formě jehliček Teplota tání :	(výtěžek 75 164 C.	%).
Analýza prď	C16H20N2°
vypočteno :	74,97 % C	7,86 % H	10,93 % N
nalezeno :	75,02 % C	7,86 % H	10,93 % N
Příklad	1 2

Postup přípravy 9-benzylamino-l,2,3,4-tetrahydroakridin1-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo v 75 mililitrech ^suchého tetrahydrofuranu_r.o,zpuš±éno_3-_r81-gramu— 9-benzylamino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu za současného mechanického promíchávání tohoto roztoku. Takto získaný roztok byl potom ochlazen na ledové lázni pod atmosférou dusíku, přičemž bylo přidáno 5,9 mililitru (což odpovídá 0,5 ekvivalentu) 1,1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v eteru. Tento' přídavek byl proveden po kapkách. Po 0,5 hodině byla reakce ukončeno, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě. Přebytek hydridu byl potom neutralizován přídavkem 0,5 mililitru nasyceného roztoku chloridu amonného NH₄C1, přičemž takto vzniklé anorganické soli byly extrahovány do 30 % hydroxidu draselného. Tetrahydrofuranový roztok byl potom dekantován a odpařen, čímž byla získána pevná látka, která byla potom rěkrystalovánď zě směsi dichlormethanu a ethylesteřu kyseliny octové v poměru 1 : 10. Tímto způsobem bylo připraveno 2,89 gramu požadovaného produktu v pevné formě

(výtěžek 75 %).
Teplota tání :	159 °C.
Analýza pro	c20H20N2°
vypočteno :	78,92 %,C	6,62 %	H	9,20 % N
nalezeno :	78,77 % C	6,88 %	H	9,20 % N.
Přiklad	1 3		~

Postup přípravy 9-amino-l-methyl-l,2,3,4-tetrahyďroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do 100 mililitru suchého tetrahydrofuranu suspendováno 5,00 gramů 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu na ledové lázni,

- '^:= přičemž- potom by lo = přidáno8⁷ mil ilutr ΰ=Γ=·2' H= roztoku^r CHjL⁼i^:— (což odpovídá 4 ekvivalentům) v eteru do této reakční směsi takovým způsobem a takovou rychlosti, aby bylo zabráněno tvorbě bublinek. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc, přičemž teplota této reakční směsi byla ponechána stoupnout na teplotu okolí. V následujícím dni bylo přidáno dalších 20 mililitrů roztoku ch₃Lí za účelem urychlení reakce a jejího ukončení. Po 0,5 hodině byla reakce rychle ukončena přídavkem vody v přebytku, čímž se vytvořilo 4,97 gramu sraženiny a tato sraženina byla potom oddělena a sušena na vzduchu. Získaný produkt byl potom rekrystalován ze směsi methanolu MeOH a toluenu. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 2,06 gramu požadovaného produktu ve formě granulí (výtěžek 38 %). Teplota tání : 250 ’C.

Analýza pro ^c14^Hiž^N2-___ vypočteno : 73,65 % C 7,06 % H 12,27 % N nalezeno : 73,43 % C 7,19 % H 12,19 % N.

Postup přípravy 9-amino-3,4-di-hydro-2-methylenakridinl(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo ve 25 mililitrech kyseliny trifluoroctové, která byla ochlazena na ledové lázni, rozpuštěno 5,00 gramů 9-amino-3,4dihydroakridin-(2H)-onu. K takto získanému roztoku bylo potom po kapkách přidáno 6,70 mililitru roztoku bisdimethylaminomethanu (což odpovídá 2,0'9 ekvivalentu) během intervalu 5 minut, přičemž potom byla tato reakční směs udržována na teplotě pohybující se v rozmezí od 90 do 100 'C po dobu 5 hodin, přičemž během tohoto intervalu se výchozí látka převedla na směs meziproduktu a oxo-methylenových produktů. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do směsi ledu a hydroxidu sodného za ____ __-i. júčelem. jej ího..převedení—do-zásaditého—s-ta-v-u-,—přičemž—se——^:— _ ________vytvořila sraženina, která byla. extrahována několika podíly směsi dichlormethanu a methanolu MeOH v poměru 5:1. Takto získané extrakty byly potom spojeny a spojený podíl těchto extraktů byl potom odpařen 2a vzniku zbytku. Tento zbytek byl potom zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla (toluen) po dobu 5 hodin, přičemž během tohoto intervalu byl meziprodukt převeden na konečný produkt. Takto získaná reakční směs byla potom odpařena a získaný zbytek byl potom přečištěn chromátografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (eluční činidlo ethylester kyseliny octové), čímž byl získán konečný produkt ve formě pevné látky v množství 2 gramy. Tento produkt byl potom rekrystalován ze směsi dichlormethanu a ethylesteru kyseliny octové EtOAc, čímž bylo získáno 1,79 gramu požadovaného produktu ve formě pevné látky (výtěžek 34 %).

Teplota tání : 192 - 193 ^eC.

^c14^h12ⁿ2° 74,98 % C 75,23 % C

12,49 % N 12,59 % N.

5,39 % H 5,50 % H

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

Příklč

Postup přípravy 3,4-díhydro-9-(2-fluorbenzylamino). akridin-1(2K)-onu-.................—————........................

·’!- -.««ŠÍ

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do směsi obsahující 150 mililitrů dichlormethanu a 100 mililitrů 50 % roztoku hydroxidu sodného přidáno 5,00 gramů 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu, dále 3 mililitry 2-fluorbenzylchloridu (což odpovídá 1‘ekvivalentu) a 1,20 _gramu_ hydrogensíranu_;,tetrabutylamonného=(což ..odpovídá =,0., 15. =.=,.== = ekvivalentu). Takto získaná dvoj fázová směs byla potom promíchávána mechanickým způsobem po dobu přes noc, přičemž potom byly k této reakční. směsi přidány znovu 3 mililitry 2-fluorbenzylchloridu. Potom byla tato reakční směs znovu míchána po dobu 4 hodin, přičemž po tomto časovém intervalu i

se jevila reakce jako ukončená, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě. Tato reakční směs byla potom rozdělena mezi vodu a dichlormethan, přičemž dichlormethanová vrstva byla potom oddělena, sušena pomocí síranu hořečnatého, zfiltrována a odpařena, čímž byl získán navrió γ·» /A i > !/+ i1V+* riynní cřan chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem (jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové) a takto získaný výsledný produkt byl potom rekrystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové a toluenu „ V U «Μ Jí „ Π_Ζ— .. Tn lb * * Μ X· A U A .« « « · A j .A U. .X Λ* « *. U la. T ..

V ' X W X · 1 · — řUUXC ·’ U-V11V tU Í5XIU1G U VCUCHCllU · KI j XV

-př-ipr-av.eno_4-,-0-9_g.ramu—(-což-odpov-ídá—vý-téžku-54—%-)-požadovaného produktu v pevné formě.

Teplota tání : 163,5 - 164 °C

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

Při IcJLeicl ^C20^H17^Fíl2° 74,98 % C 74,80 % C

6

5,35 % H 5,42 % H

8,74 % N 8,76 % N

Postup přípravy 7,9-diamino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo ve'

250 mililitrech ledové kyseliny octové rozpuštěno 4,43 gramu 9-amino-3,4-dihydro-7-nitroakridin-l(2H)-onu a k tomuto roztoku bylo potom přidáno 0,44 gramu 10 % paládia na aktivním uhli Pd/C. Tato směs byla potom vložena do hydrogenační nádoby (Parrova aparatura) a zde byla protřepávána pod tlakem 380 kPa přetlaku (počáteční hodnota) vodíku. Spotřeba vodíku byla 3 ekvivalenty vodíku před ukončením reakce. Takto získaná reakční směs byla potom

- - --------na-l-ita--na- -1-eď-a--převedena^do-z ásaďitého-s tavu-příďa vkem-;l-Q~%-------.......hydroxidu, sodného. NaOH.. ..Vzniklá sraženina byla potom odfiltrována a rozpuštěna v methanolu MeOH. Nerozpuštěný

Pd/C katalyzátor byl potom odfiltrován a získaný filtrát byl zředěn toluenem a zkoncentrován do takové míry, až se počínaly tvořit krystalky. Tímto postupem bylo vyrobeno'

2,84 gramu požadovaného produktu ve formé pevné látky (to znamená výtěžek 73 %).

Teplota tání : 310 ’C.

Analýza pro (-13^13¾⁰ vypočteno : 68,70 % C 5,77 % H ’ 18,49 % N nalezeno : 68,48 % C 5,90 % H 18,48 % N

Příklad 17

Postup přípravy 3,4-dihydro-9-(fenethylamino)akridin1- (2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do směsi obsahující 300 mililitrů dichlormethanu a 200 mililitrů 50 % hydroxidu sodného NaOH přidáno 10,00 gramů 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu, dále 28 mililitrů

2- fenethylbromidu (což odpovídá 6 ekvivalentům) a 3 gramy hydrogensíranu tetrabutylamonného (což odpovídá 0,2 • : » ¢- - .1- ·.

ekvivalentu) jako katalyzátoru. Takto připravená reakční' směs byla potom mechanicky promíchávána po dobu 4 hodin,., přičemž během tohoto časového intervalu bylo k reakční směsi přidáno 28 mililitrů 2-fenethylbromidu a tento přídavek byl prováděn po dobu 12 hodin. Po 4 dnech byly vzniklé vrstvy odděleny a dichlormethanová vrstva byla potom odpařena za vzniku olejového zbytku, který byl extrahován do 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom byl tento podíl promyt ethylesterem kyseliny octové EtÓAc. Chlorovodíkový roztok byl převeden do zásaditého stavu přídavkem 10 % hydroxidu sodného NaOH. Takto získaná výsledná sraženina byla potom extrahována do dichlormethanu a takto získaná dichlormethanová vrstva byla potom odpařena za vzniku olejového produktu, který obsahoval hlavně výchozí látku a konečný produkt. Tento produkt byl potom přečištěn chromatografickým postupem v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi 20 % ethylesteru kyseliny octové a dichlormethanu. Takto získaný produkt byl potom rekrystalován ze směsi dichlormethanu a hexanů, přičemž tímto postupem bylo připraveno 2,52 gramu požadovaného produktu ve formě pevné látky (výtěžek 17 %). Teplota táni : 129 - 132 ’C.

Analýza pro „C-,-,Η^Ν-,Ο_________________= .. ...........

-vypočteno-:-7-9-,-7-2-%-G-6-3-7—%-H-8y85-%-Nnalezeno : 79,78 % C 6,39 % H 8,98 % N

Příklad 18

Postup přípravy hemihydrátu

9-amino-3,4-dihydroakridinu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byly v 50 mililitrech kyseliny octové HOAc rozpuštěny 3,00 gramy 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu. Tento roztok byl mechanicky promícháván, přičemž potom bylo přidáno 0,75 mililitru kyseliny sírové H₂SO₄ (což odpovídá l ekvivalentu). Takto získaná reakční směs byla potom ohřátá na parní lázni, přičemž účelem bylo dosažení tvorby sraženiny. Po půlhodinovém zahřívání byla reakce dokončena, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě. Takto připravená reakční směs byla potom nalita do přebytku směsi ledu a 10 % hydroxidu sodného, přičemž vzniklá sraženina byla potom oddělena. Tato sraženina byla potom rozpuštěna v dichlormethanu, přičemž potom byl tento podíl sušen za použití síranu hořečnatého MgSO₄, zfiltrován a odpařen-, čímž byl^j získánpevný podíl', který byl potom přečištěn...chromatograf ickým postupem za vzniku pevného produktu. Tento pevný produkt byl dvakrát rekrystalován ze směsi dichlormethanu a hexanů, přičemž bylo získáno 1,40 gramu požadovaného produktu ve formě prášku (výtěžek 52 %). Teplota tání : 178 - 179 ’C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C13^H12^N2 76,07 % C 76,64 % C

1/2 H₂O

6,38 % H

6,36 % H

13,65 % N

13,73 % N

Příklad 19

Postup přípravy N-[9-amino-3,4-dihydro-l(2H)-oxoakridin7-ylJacetamidu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byly v 50 mililitrech ledové kyseliny octové rozpuštěny 3,00 gramy

7,9-diamino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu. Tato směs byla mechanicky promíchávána za vzniku roztoku, který byl potom ochlazen na teplotu 10 ’C a potom bylo přidáno 1,37 gramu anhydridu kyseliny octové (což odpovídá 1,1 ekvivalentu)?. Takto připravený roztok byl potom zahříván na parní lázni po dobu 0,5 hodiny, přičemž během tohoto intervalu byla tato reakce ukončena. V dalším postupu byla tato reakční směs nalita do ledové lázně a převedena do zásaditého stavu za pomoci přídavku 10 % hydroxidu sodného NaOH. Konečná získaná emulze byla potom odstředěna a kapalina nad usazeninou byla dekantována. Získaný pevný produkt byl potom promyt vodou a rekrystalován ze směsi methanolu MeOH a toluenu v poměru 1 : 10, čímž bylo získáno 2,25 gramu požadovaného produktu (výtěžek 63 %) v pevném stavu.

Teplota tání : nad 260 .........

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C15^H15^N3°2 66,90 % C

66,74 % C

5,61 % H 15,60 % N 5,81 % K 15,56 % N

Přiklad 20

Postup přípravy 9-amino-7-chlor-3,4-dihydroakridin-l(2H)onu.

Η i I ι:

JJ.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do 5 litrů toluenu přidáno 200 mililitrů dimethylformamidu,

180,71 gramu hydrochloridu 5-chlor-2-(3-oxocyklohexen-l-yl)aminobenzonitrilu, který byl připraven stejným způsobem jako sloučeniny podle příkladů 1 a 2, a dále 176 gramů _==:rozmělněného^uhličitanu-draselného=K₂OO₃--(což -odpovídá 82' ^:^=·^ ekvivalentům) a 3 gramy chloridu měďného_CuC 1___Tato_r.eakčηí__ směs byla zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, přičemž po tomto časovém , intervalu, byly. přidány další 3 .gramy chloridu .......

.měďného CuCl.....Po., .dalších. 12 hodinách zahřívání--této reakčníJ

I

I ι

'ί

I ] j ;

směsi pod zpětným chladičem byly přidány další 3 gramy chloridu mědfného. Potom byla tato reakční směs zahřívána pod zpětným chladičem po dobu přes noc, přičemž potom byla tato reakční směs odpařena a získaný zbytek byl extrahován dichlormethanem za pomoci Soxhletova extrakčního zařízení po dobu 12 hodin. Získaný dichlormethanový roztok byl potom odpařen 2a vzniku pevného produktu. Tento pevný produkt byl potom suspendován ve vodě a potom byla přidána kyselina sírová H₂SO₄. Tímto způsobem vzniklá vysrážená sůl byla potom zfiltrována a převedena na zásaditou formu pomocí hydroxidu sodného HaOH o koncentraci 10 %. Takto vzniklý pevný produkt byl zfiltrován a dvakrát rekrystalován 2e směsi isopropanolu a toluenu, přičemž tímto postupem bylo získáno 6,84 gramu pevného produktu (výtěžek 4 %).

Teplota tání : 260 °C.

. An a lý.za_p r.o.-C _n.H.₁-₁-ClH₂O--—-_:-vypočteno : .. 63,27.5_.C .. ..4,49 % H 11,35 % N nalezeno : 63,42 % C 4,50 % H 11,28 % N i

Přiklad. 21

Postup přípravy 3,4-dihydro-9-(4,4-difenylbutylamino)akridin-l(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do směsi obsahující 480 mililitrů dichlormethanu a 320 mililitrů 50 % roztoku hydroxidu sodného NaOH přidáno 8,00 gramů 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu, dále 68 gramů l-mesyloxy-4,4-difenylbutanu (což odpovídá 6 ekvivalentům) a 2,56 gramu (což odpovídá 0,20 ekvivalentu) hydrogensíranu tetrabutylamonného, který byl použit jako katalyzátor· pro přenos fází. Tato dvoj fázová směs byla potom chlazena v nádobě s chladicím pláštěm na teplotu 3 ’C a potom byla mechanicky promíchávána po dobu 3 dní. Vzhledem k tomu, že poté nebyly pozorovány žádné příznaky probíhající reakce byla takto získaná reakční směs zředěna vodou a vzniklá -š organická fáze byla potom oddělena. Takto získaný produkt¹ byl potom analyzován chromatografickým postupem v tenké vrstvě, přičemž bylo zjištěno, že se jedná o směs konečného ' * produktu a výchozí látky v poměru 1 : 1. Dichlormethánová vrstva byla potom odpařena, přičemž byl.získán gumovitý * materiál. Tento gumovi.t.ý^ma-teriál-.by-l—patonv-Zčeděn——————.......

dichlormethanem a tato směs byla potom smíchávána se směsí · ialuminy a písku v poměru 1 : 1 za účelem imobilizování tohoto podílu na pevnou látku k provedení’extrakce v

Soxhletově aparatuře. Dichlormethan byl odpařen a pevná látka byla vložena do Soxhletovy extrakční patrony a potom byl tento podíl extrahován hexanem po dobu 4 hodin. Vzhledem k tomu, že po téchto.₌4. hodinách.._nedošiloniž-^k ₌ dalšímextrakci ------.. .

byl hexanový roztok odpařen za vzniku olej ovitého zbytku.

Tento olejovitý podíl byl potom chromatograficky zpracován v koloně naplněné silikagelem (jako elučního činidla bylo použito ethylesteřu kyseliny octové EtOAc) a takto získaná pevná látka byla potom znovu zpracovávána chromatografickým způsobem na alumině (jako elučního činidla bylo použito diethyleteru Et₂O) za vzniku pevné látky. Tato pevná látka byla potom rekrystalována ze smési diethyleteru Et₂O

a hexanů, čímž bylo získáno (výtěžek 8 %). Teplota tání : 86-88 C.	1,22	gramu	požadovaného produktu
Analýza pro vypočteno :	C29H28N2° 82,82 % C	6,71	% H	6,66 % N
nalezeno :	82,64 % C	6,72	% H	6,61 % N
3Ε» £r í.k ZL et ci 2 2

Postup přípravy maleátu 9-(2-fluorbenzylamino)-l,2,3, 4tetrahydroakridin-l-olu. . .... ...

Při provádění postupu podle tohoto příkladu, bylo.ve 250 mililitrech suchého tetrahydrofuranu'rozpuštěno 4,89 gramu 3,4-dihydro-9-(2-fluorbenzylamino)akridin-1(2H)-onu.

Tento roztok byl potom mechanicky promícháván a potom byl ochlazen na teplotu 0 ’C pod atmosférou dusíku, přičemž potom bylo do tohoto, roztoku přidáno 14 mililitrů.1,1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu LiAlH₄ v diethyleteru Et₂O (což odpovídá 1 ekvivalentu)během.intervalu 0,5 hodiny. Po provedení tohoto přídavku bylo zjištěno, že reakce proběhla úplně, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě,takže ukončení bylo provedeno přidáním 2 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného NH₄C1. Takto vzniklé anorganické látky byly odfiltrovány a tetrahydrofuranový roztok byl odpařen, čímž byl získán pevný produkt. Tento produkt byl potom rekrystalován ze směsi dichlormethanu a hexanu a tímto způsobem bylo získáno 3,85 gramu pevné látky -( výtěžek -7 8 %). -Tep lot a--tání- tohoto-produk-tu—by-l-a—v—r-ozmezí- * —.od 140 do 14 2 Za_účelem „dalšího čištění tohoto produktu bylo 3,39 gramu této látky převedeno na maleinanovou súl tak, že tato látka byla uvedena do reakce s 1,1 ekvivalentu kyseliny maleinové, která byla rozpuštěna v isopropanolu. Takto získaná sraženina byla potom rekrystalována ze směsi methanolu MeOH a ethylesteru kyseliny octové EtOAc v poměru 1:4, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo. připraveno 3,75 gramu pevného produktu.

Teplota tání : 151 - 152 °C.

ι,-íř

Analýza pro vypočteno :

^C20^H19^FN2° * ^C4^H4°4 65,74 % C 5,29 % H

6,39 % N nalezeno

66,05 % C

5,48 % H

6,42 % N

Přiklad 23

Postup přípravy maleátu 9-fenethylamino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo v^;;75 mililitrech suchého tetrahydrofuranu rozpuštěno 2,45 gramu 9-fenethylamino-3,4-ⁱdihydroakridin-l(2H)-onu. Tento roztok byl potom ochlazen na ledové lázní a potom bylo přidáno 7,0 mililitrů 1,1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu LiAlH₄ (což odpovídá 1 ekvivalentu) v diethyleteru, přičemž—tento—-přídavek byl proveden po kapkách. Po 0,5 hodině proběhla⁷ reakce úplně. Takto získaná reakční směs byla potom neutralizována- přídavkem 0/5 mililitru nasyceného roztoku chloridu amonného NH^Cl a takto vzniklé anorganické soli byly potom odfiltrovány. Filtrát byl potom odpařen za vzniku pevné látky, přičemž maleinanová sůl byla připravena .přidáním, roztoku, kyseliny., maleinové .(.1,.1-ekvivalentu) - — v isopropanolu k suspenzi výše uvedeného produktu v isopropanolu. Po tomto přídavku se téměř okamžitě vytvořil roztok, přičemž sůl vznikla během 0,5 hodiny při teplotě okolí. Takto vzniklá sůl byla odfiltrována a potom byla rekrystalována ze směsi ethylesteru kyseliny octové EtOAc a methanolu MeOH, přičemž získaný produkt byl potom sušen při teplotě 80 ’C za použití vakua. Tímto způsobem bylo vyrobeno 1,14 gramu požadovaného produktu ve formě pevné látky (výtěžek 32 %).

Teplota tání : 169 ’C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^c21^H22^N2° 69,11 % C 69,03 % C c₄h₄o₄

6,03 % H 6,09 % H

6,45 % N

6,37 % N

Ě>£-fLÍcT’aLdL 2 4

Postup přípravy maleátu 9-amino-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byly v 50 mililitrech suchého tetrahydrofuranu suspendovány·4,00 gramy 9-amino-7-chlor-3,4-dihydroakridin-l(2H)onu. Takto připravená směs byla potom mechanicky promíchávána, přičemž ? potom byla ochlazena na ledové lázni a potom bylo přidáno

14,73 mililitru 1,1 M roztoku lithi.umaluminiumhydridu LiAlH₄ (což odpovídá 1 ekvivalentu).v eteru. .Tento přídavek . byl provedeno po kapkách. Po 0,5 hodině byla reakce dokončena. Ukončení této reakce bylo provedeno přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného NH₄C.l, přičemž takto vzniklé anorganické soli byly potom extrahovány do 30 % hydroxidu draselného. Tímto způsobem vznikla dvoj fázová směs, která byla zředěna hexany a takto získaný produkt byl potom oddělen odfiltrováním, přičemž potom byl promyt vodou a sušen za použití vakua. Tímto postupem byly získány 3,00 gramy pevného produktu (výtěžek 75 %), jehož teplota tání byla 164 C (za rozkladu), požadovaná maleátová sůl byla připravena přidáním 1,1 ekvivalentu kyseliny maleinové v^iscproparioiu k^vsušpěhzi obsahující'2,94 gramu výše uvedeného produktu v isopropanolu. Po tomto přídavku vznikl nejdříve roztok, ovšem v tomto roztoku se během několika minut vytvořila sraženina. Takto získaná sraženina byla potom zfiltrována a opláchnuta diethyleterem Et₂O, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 3,90 gramu pevného produktu (výtěžek 91 %). Tento pevný produkt byl potom rekrystalován ze směsi methanolu MeOH a ethylesteru kyseliny octové EtOAc v poměru 1:1, přičemž bylo získáno 2,79 gramu požadovaného produktu (výtěžek 65 %) v pevné formě.

Teplota tání : 200 ’C (za rozkladu).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C13^H13^C1N2° ' ^C4^H4°4 55,96 % C 4,70 % H

56,29 % C

4,98 % H

7,68 % N

7,67 % N

Příklad 25

Postup přípravy 9-amino-6-chlor-3,4-dihydroakridinl(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do 200 mililitrů tetrahydrofuranu přidáno 5,00 gramů hydrochloridu 4-chlor-2-(3-oxocyklohexen-l-yl)amino- , benzonitrilu. dále 4_,_8_8_gramu_ro-změlněného—uh-lí-č-i-tanu-——draselného K₂CO₃ (což odpovídá 2 ekvivalentům) a 0,36 gramu CuBr (CH₃)₂S (což odpovídá 0,1 ekvivalentu), který byl použit jako katalyzátor. Takto připravená směs byla potom mechanicky promíchávána a potom byla zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu přes noc. Tato reakční směs byla potom odpařena a vzniklý zbytek byl potom ^extrahovánněkQlika podíly^methanolu.MeOH... Methane lovy extrakt byl potom odpařen a vzniklý zbytek byl zpracováván chromatografickým způsobem na silikagelu a potom byl získaný produkt přečištěn rekrystalováním z ethylesteru kyseliny octové EtOAc, čímž bylo připraveno 2,07 gramu požadovaného produktu (výtěžek 47 %) ve pevné formě.

Teplota tání : 285 - 287 °C.

Analýza pro ^c13^h11^c1N2° vypočteno : 63,27 % C 4,49 % H 11,35 % N nalezeno : 63,43 % C 4,52 % H 11,52 % N

Příklad. 26

Postup přípravy maleátu 9-amino-6-chlor-l,2,3,4-tetrahvdroakridin-l-olu.

-Při^-ρΓονέύέηί-ροείυρυ-ροάίθ-ίοΗοίο-ρίί-ΧΙβΰυ-^νΙ-ο-ν-δΟ-mililitrech suchého tetrahydrofuránu suspendováno 2,79 gramu 9-amino-6-chlor-3,4-dihydroakridin-l- (2H)-onu. Takto připravená suspenze byla potom mechanicky promíchávána ochlazena na teplotu 0 ’C, přičemž potom bylo přidáno 10,3 mililitru 1,1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu LiAlH₄..(což odpovídá 1 ekvivalentu) v eteru. Tento přídavek byl proveden pomalým způsobem během intervalu 5 minut. Tato směs se změnila na roztok, přičemž bylo zjištěno, že během intervalu 0,5 hodiny proběhla reakce úplně, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě. Zakončení, reakce bylo provedeno přídavkem 200 mililitrů 30 % roztoku hydroxidu sodného, který byl k této reakční směsi přidán pomalým způsobem. Tímto způsobem se vytvořily dvě vrstvy, které byly odděleny a tetrahydrofuranová vrstva byla potom odpařena, čímž vznikl pevný produkt. Tato pevná látka byla potom suspendována ve vodě, přičemž bylo přidáno minimální potřebné množství 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové za účelem rozpuštění této pevné látky. Takto získaný výsledný vodný roztok byl potom promyt dvakrát ethylesterem kyseliny octové EtÓAc a potom byl převeden do mírně zásaditého stavu přídavkem 10 % Hydroxidu” sódnéhó.Tírnto“způsobemse ' vytvořila sraženina, ktera''byla odfiltrovaná a ususena* na vzduchu, přičemž tímto postupem bylo připraveno 2,76 gramu (což odpovídá výtěžku 98 %) pevného produktu, jehož teplota tání se pohybovala v rozmezí od 235 do 236 ’C. Tento pevný produkt byl potom suspendován ve 25 mililitrech isopropanolu a k této suspenzi byl potom přidán roztok 1,35 gramu kyseliny maleinové v isopropanolu. Po tomto přídavků se nejdříve vytvořil roztok, přičemž po 0,5 hodinovém promíchávání tohoto roztoku se vysrážela požadovaná sůl.

Tato reakční směs se potom dále ochladila na ledové lázni a potom se zfiltrovala, čímž bylo získáno 3,70 gramu pevného produktu. Tento produkt byl potom rekrystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové EtOAc a methanolu MeOH v poměru 1:1, přičemž takto získaný produkt byl potom sušen při teplotě 80 *C za použití vakua a výsledkem tohoto postupu bylo 2,41 gramu požadovaného výše uvedeného produktu

(výtěžek 58 %) Teplota tání : Analýza pro vypočteno : nalezeno :	v pevné formě. 190 - 191 ’C (zá rozkladu).	> % N % N	• z 'ΪΙ t*:R	„ ιύ-ΊΛ-Ι»
c13h13cin2o . 55,98 % C 55,95 % C	c4h4o4 4,70 % H 4,68 % H	7,68 7,88
I? i Jc ZL a. ci	2 7

Postup přípravy maleátu 9-amino-3,4-dihydro-6-methylakridin-l(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k suspenzi obsahující N-(3-oxo-cyklohexen-l-yl)-2-amino4-methylbenzonitril (v množství 13,4 gramu) ve 300 mililitrech tetrahydrofuranu přidán rozmělněný^uhličitan draselný (v množství 9,0 gramů) a chlorid měďný (v množství 600 miligramů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin.

K takto připravené reakční směsi bylo potom přidáno 100 mililitrů teplého ethanolu, přičemž se vytvořily anorganické látky, které byly odfiltrovány. Získaný filtrát byl potom zkoncentrován, čímž bylo získáno 8,7 gramu pevného produktu o teplotě tání v rozmezí od 292 do 297 ’C (za rozkladu), rodil tohoto produktu v množství 2,3 gramu byl potom suspendován ve 100 mililitrech isopropanolu, přičemž potom byl přidán mírný přebytek kyseliny maleinové v pevné formě. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 hodin, přičemž potom byla zfiltrována a pevný podíl byl usůseny^přičemž^póaTe “tohoto postupu byly získány 3,0 gramy

-ana-l-y-fe-i-e-k-y--ě-i-s-tého-prášk-ového-produk-tu-_iTeplota tání : 197 - 198 C (za rozkladu).

Analýza pro vypočteno - r nalezeno :

^C14^H14^N2°

63/15 '%· C 63,13 % C c₄h₄o₄.......- · - 5/30 % H......8,18 % N -

5,52 % H 8,18 % N

FřikTad 28

Postup přípravy 9-amino-3,4-dihydro-6-methoxyakridinl-(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl nejdříve 2-amino-4-methoxybenzonitril (v množství 7,51 gramu) suspendován v 75 mililitrech benzenu, který obsahoval 6,0 gramů cyklohexan-1,3-dionu a 1,1 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Takto připravená reakční směs byla potom přivedena k varu pod zpětným chladičem,, čímž byl získán homogenní roztok. Po 15 minutách se vytvořila v tomto roztoku hustá sraženina, která byla potom promíchávána za současného zahřívání pod zpětným chladičem po dobu dalších T5“m’inutT^:~Na““konc'i‘“tohoto^_“ča's'ovéh‘o~ihterval'u~bylO iclcou 3 π 31 y z ou v -tsnXó vrstvé sjiětšno, žs výchozí látka byla spotřebována, přičemž vzniklá sraženina byla odfiltrována, potom byla vložena do 2-butanonu a potom byl tento podíl promyt roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla potom sušena a odpařena, čímž byla získána pevná látka, která byla potom triturována s_; eterem. Tímto postupem bylo získáno 10,61 gramu enaminu o teplotě tání v rozmezí od 194 do 196 *C.

Tato látka byla potom suspendována ve 250 mililitrech tetrahydrofuranu, přičemž k této suspenzi bylo potom přidáno

11,9 gramu rozmělněného uhličitanu draselného a 0,85 gramu chloridu měďného. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu celkově 48 hodin, přičemž byl v tomto časovém intervalu přidán další podíl chloridu měďného (v množství 0,5 gramu) po 6 hodinách a po 30 hodinách. Na konci tohoto časového intervalu bylo přidáno 100 mililitrů methanolu a tato reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu' dalších 15 minut. Potom byla tato reakční směs zfiltrována přes infuzoriovou hlinku, odpařena a přečištěna mžikovou chromatografickou metodou (jako'elučního činidla bylo použito 10 % methanolu v dichlormethanu). Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 5,1 gramu produktu, který byl vhodný k provedení dalšího stupně. Podíl 1,5 gramu tohoto produktu byl rekrystalován z methanolu, čímž bylo připraveno 1,12 gramu analyticky čistého produktu. .

Teplota tání : 244 - 246 °C.

Analýza pro ^C14^H14^N2^O2 vypočteno : ^{: ;}6 9 j 40 '% C' nalezeno : 69,34 % C

5,32%H Ί 1,57 '% Ň

5,30 % H 11,53 % N i

Příklad 29

Postup přípravy 9-amino-3,4-dihydro-6-fluorakridinl-(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k suspenzi obsahující N-(3-oxo-cyklohexen-l-yl)2-amino-4-fluorbenzonitril (v množství 29,8 gramu) v 500 mililitrech tetrahydrofuranu přidán rozmělněný uhličitan draselný (v množství 21,5 gramu) a chlorid mědný (v množství l ,2. gramu). Takto připravená reakční směs^byla_potom____ zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Potom byla takto získaný reakční směs zředěna 150 mililitry směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 1:1a tato směs byla potom zfiltrována. Takto získaný horký roztok byl potom nalit přímo do kolony naplněné křemičitanem hořečnatým, kde jako elučního činidla bylo použito směsi ethanolu a dichlormethanu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno

27,5 gramu práškovitého produktu.

Teplota tání : 269 - 273 ‘C (za rozkladu).

Část z tohoto produktu byla potom rekrystalována z tetrahydrofuranu, přičemž byly připraveny analyticky čisté krystalky konečného produktu.

Teplota tání : 266 - 269 ”C.

Analýza pro ^13*11^2° vypočteno : 67,81 % C 4,82 % H 12.17 % N nalezeno : 67,93 % C 5,16 % H 12,21 % N

Příklad 30

Postup přípravy maleátu 9-amino-3,4-dihydro-6-trifluormethylakridin-1(2H)-onu.

I

II «ί.

'5 i

I

I ί

ί

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k roztoku, který obsahoval N-(3-oxo-cyklohexen-l-yl)2-amino-4-trifluormethylbenzonitrilu (v množství 27,2 gramu) v 650 mililitrech tetrahydrofuranu přidán uhličitan draselný (v množství 26,8 gramu) a chlorid měďný (v množství 1,9 gramu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. K této reakční směsi bylo potom přidáno 150 mililitrů ethanolu, reakční směs byla zahřáta k teplotě varu pod zpětným chladičem a získaná suspenze byla ještě za horka zfiltrována. Získaný filtrát byl potom zkoncentrován, čímž byl získán pevný produkt.

*

Podíl 3,7 gramu této volné báze byl potom rekrystalován z methanolu/ čímž byly získány 2,00 gramy pevného produktu o teplotě tání pohybující se v rozmezí od. 269 do 272 ^aC. Takto získaný produkt byl potom vložen doflOO mililitrů horkého isopropanolu a 25 mililitrů dichlormethanu a takto vzniklý roztok byl potom okyselen přídavkem roztoku kyseliny maleinové v isopropanolu. Tímto způsobem vykrystaloval pevný produkt, který byl oddělen. Podle tohoto postupu bylo připraveno 2,5 gramu pevné látky. Teplota“ťán'í“í“2:09r^“2'rď“^,C za rozkladu).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C14^H11^F3^N2° 54,55 % C 54,36 % C c₄h₄o₄

3,82 % H 3,70 % H

7,07 % N 7,01 % N

JE⁹ £· i R ZL a. d 3 1

Postup přípravy maleátu 9-amino-2,3-dihydro-cyklopental[b] chinolin-l-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla suspenze, která obsahovala-N-(3-oxo-cyklopenten-l-yl-)— 2-aminobenzonitril (v množství 9,7 gramu), uhličitan draselný (v množství 7,4 gramu) a chlorid měďný (v množství 495 miligramů) ve 200 mililitrech diglymu (což je diethylenglykoldimethyleter), zahřívána při teplotě 125 °C po dobu 2,5 hodiny. Takto získaná suspenze byla potom solubilizována přídavkem 140 mililitrů směsi methanolu a e «« ► · dichlormethanu a tato reakční směs byla potom vložena do kolony naplněné křemičitanem hořečnatým (jako elučního činidla bylo použito směsi ethanolu a dichlormethanu).

Pouze diglymvé frakce byly vzaty v úvahu, přičemž potom byla ⁷⁼pf idáňa^voaa .'Taktó^získáná^pěvná^látka^byla³ zf iItrována^- a' —usušena—přičemž—t-í-mto-způsobem-byl-o-z-ís-káno—3—7—gramu--—práškovitého produktu o teplotě tání pohybující se v rozmezí od 186 do 190 ’C.Tento produkt byl potom rekrystalován z isopropanoluv přičemž tímto způsobem byly získány 2,00 gramypráškovíté látky. Tato látka'byla potom suspendována ve 100 mililitrech isopropanolu, přičemž k této.suspenzi byla potom přidána kyselina maleinová (v množství 1,1 ekvivalentu). Takto získaná pevná. látka ...byla zfiltrována., a rekrystalována ze směsi methanolu a diethyleteru. Postupem podle tohoto příkladu bylo vyrobeno 2,4 gramu práškovitého produktu.

Teplota tání : 191 - 193 “C (za rozkladu).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C12^H10^N2° 61,14 % C 60,93 % C ^C4^H4°4

4.49 % H

4.50 % H

8,91 % N

8,88 % N

Příklad 32

Postup přípravy 3,4-dihydro-9-[2-(dimethylamino)ethyl]aminoakridin-1(2H)-onu.

Μ Λ í-3 1 Λ . Λ 4* Λ rS «ί “Γ 1 -i 1 1 syla suspenzi obsahující 9-amino-3,4-dihydroakridin-l-(2H)-on (v množství 10,0 gramů) ve 100 mililitrech dimethylformamidu přidána 50 % suspenze hydridu sodného v oleji (v množství

2,9 gramu). K této reakční směsi byl potom přidán 2-dimethylaminoethylchlorid (v množství 6,5 gramu). Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 60 C a při této teplotě byla zahřívána po dobu 2,5 hodiny, přičemž potom byl přidán další podíl uvedeného 2-dimethylaminoethylchloridu a tato reakční směs byla potom zahřívána po dobu další 1 hodiny.

Tato reakční směs byla potom ochlazena přídavkem 200 mililitrů vody a vzniklá vodná fáze byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové {celkem 3x). Takto byly získány organické podíly, které byly spojeny a tento spojený podíl byl potom sušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého a potom byl tento produkt předběžně naadsorbován na oxid křemičitý.

Požadovaný amin byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové, přičemž potom se postupně přešlo až na 10 % roztok methanolu a ethylesteru kyse“iiny octové“)*?^-Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno

2,65 gramu pevného produktu, jehož teplota tání se pohybovala v rozmezí od 126 do 135 ’C. Tento pevný produkt byl rekrystalován z n-butylacetátu, čímž bylo připraveno

1,3 gramu analyticky čistého pevného produktu.

Teplota tání : 140 - 143 'C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

17ⁿ21'3

72,05 % C 7,47 % H 14,83 % N

72,38 % C 7,65 % H 14,40 % N

Postup přípravy maleátu 9-benzylamino-3,4-dihydro-6 methylakridin-l(2H)-onu.

3Ξ* ze X Pel ei ci 33

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k suspenzi obsahující 9-amino-3,4-dihydro-6-methylakridinl-(2H)-on (v množství 8,0 gramů) v 75 mililitrech dimethylsulfoxidu přidán hydroxid draselný ve formě prášku (v množství 6,0 gramů). Tato reakční směs byla promíchávána tak dlouho, dokud se nevytvořil roztok, přičemž potom byl k tomuto roztoku přidán benzylbromid (v množství 7,3 gramu) i :

Ϊ i i ...

I _; i

I í

J '

Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1,5 hodiny, přičemž po tomto časovém intervalu bylo přidáno 200 mililitrů vody. Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla odfiltrována, potom byla opláchnuta vodou a nakonec byl tento produkt vložen do dichlormethanu a sušen bezvodým síranem hořečnatým.

Požadovaný amin byl získán mžikovou chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito 8 % roztoku isopropanolu v toluenu), přičemž výtěžek činil.3,3 gramu požadovaného produktu v pevné formě. Teplota tání tohoto produktu byla v rozmezí od 141 do 149 ’C. Podíl 1,5 gramu tohoto produktu byl potom suspendován v 80 mililitrech isopropanolu, přičemž potom bylo přidáno 621 miligramů kyseliny maleinové. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin, potom byla zfiltrována a produkt byl usušen. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,65 gramu práškovitého produktu.

Teplota tání : 151 - 153 ’C.

Analýza pro ^c21^H20^N2° . C₄H₄O₄ _ vypočteno : 69,43 % C 5,59%H 6,48 % N nalezeno : 69,15 %C ' 5,61'% H 6,40 %N

Příkl sud 34

Postup přípravy maleátu 9-benzylamino-3, 4-dihydro-6fluorakridin-l(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k suspenzi, která obsahovala 9,0 gramů 9-amino-3,4-dihydro-6fluorakridin-l(2H)-onu v 80 mililitrech dimethylsulfoxidu, přidán hydroxid draselný ve formě prásku (v množství 6,1 gramu). Tato reakční směs byla potom promíchávána tak dlouho, dokud nevznikl roztok, přičemž potom byl k tomuto roztoku přidán benzylbromid (v množství 8,4 gramu). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1,5 hodiny, načež bylo přidáno 200 mililitrů vody. Tímto způsobem se vytvořila sraženina, která byla odfiltrována, potom byla opláchnuta vodou, rozpuštěna v.dichlormethanu a tento roz.tqk byl potom sušen pomocí bezvodého síranu horečnatého. Pevná látka byla potom triturována ethyleterem. Tímto způsobem bylo získáno 8,8 gramu požadovaného produktu ve formě pevné látky.

Teplota tání : 140 - 150 ’C.

..... -—Pot om—byl—p od-í-1— té t o—látky“v~mnb“ž^tvi~“3-72’5 gramu suspendován v isopropanolu, přičemž’potom bylo přidáno l-,3_: gramu kyseliny maleinové. Takto Získaná suspenze byla potom promíchávána po dobu 3 hodin a potom byla zfiltrována, přičemž tímto postupem bylo získáno 3,7 gramu pevného materiálu o teplotě tání v rozmezí ód 185 do 186 ’C. Tato látka byla potom rekrystalována ze 150 mililitrů směsi methanolu a. isopropanolu--v--poméru=-2^L·-·-: Ij^přičemž- timto'' ^{1 ;=i}' postupem bylo připraveno 2,05 gramu analyticky čistého produktu ve formě prášku.

Teplota tání : 190 - 191 ’C.

C₄H₄°4

4,85 % H 6,42 % N

4,80 % H 6,35 % N

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^c20^H17^NF2°

66,05 % C

66,30 % C

JE* £· i 3<. 1 et ci 35

Postup přípravy 9-bsnzylaminc-6-chlor-3,4-dihydroakridin-1(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byly do dvojfázového roztoku, který obsahoval 150 mililitrů toluenu á 1ΌObrnililitrů^Shydroxidudraselnéhopřidány37ΟΟ =

-g-r a-my—9 - a-m-i-no - 6 - eh-l-o r—i3-,-4 - d-i-h-y d-r oa-k-r-i-d-i-n—l-{-2-H-}- onu-a—0,62-gramu hydrogensíranu tetrabutylamonného. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána mechanickým způsobem, přičemž byla zahřáta k-teplotě- varu pod zpětným chladičem- (teplota -varu- 90 “O za- pomocí parní lázně·. K této směsi.....zahřívané pod zpětným chladičem při teplotě varu byl potom přidán roztok obsahující 3,04 mililitru benzylbromidu ve 20 mililitrech toluenu, což bylo provedeno během intervalu 0,5 hodiny. V průběhu 1 hodiny byla reakce dokončena, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě. Potom byla toluenová vrstva oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylesteremkyseliny octové. Tímto způsobem.. získané organické extrakty byly potom spojeny, spojený podíl byl usušen pomocí bezvodého síranu hořečnatého, potom byl zfiltrován a odpařen, čímž byl získán-pevný podíl. Tato pevná látka byla potom rekrystalována ze směsi dichlormethanu a hexanu. Tímto způsobem bylo připraveno

1,63 gramu pevného produktu.

Teplota tání : 141 - 143 ‘C.

Analýza pro ^c20^H17^c^^2° vypočteno“ : --·—717-32“% “C--57-09-%^------.nalezeno - : - - 71 29- %^-C - 5 13 %-H - 3 Q6 % N

Přiklad 36

Postup přípravy 9-benzylamino-3,4-dihydro-6-trifluormethylakridin-l(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k suspenzi obsahující 7,0 gramů 9-amino-3,4-dihydro-6trifluormethylakridin-l(2H)-onu v 75 mililitrech dimethylsulfoxidu přidáno 6 gramů hydroxidu draselného ve formě prášku. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut při teplotě okolí. Po tomto časovém intervalu byl do reakční směsi přidán benzylbromid (v množství 5,2 gramu). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti.

K této reakční směsi bylo.potom přidáno 200 mililitrů vody. Takto získaná vodná fáze byla.potom extrahována ethylesterem kyseliny octové (celkem 3x), čímž byly získány organické extrakty, které byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou a potom byl sušen (pomocí nasyceného . roztoku chloridu sodného a bezvodého síranu hořečnatého) .

Požadovaný amin byl přečištěn mžikovou chromatograf ickou metodou f j ako „elučního-č-i-n-j-d-l-a—hy-lo použito 3, % isopropanolu i-PrOH v CgH₅CH₃), přičemž bylo' připraveno 5,4 gramu pevného produktu o teplotě tání v rozmezí od 128 do 134 °C. Část tohoto produktu byla potom rekrystalována z isopropyleteru, přičemž byl připraven tímto způsobem analyticky čistý produkt v pevné formě.

Teplota tání : 136 - 138,5 ’C

Analýza pro ^C21^H17^F3^N2° vypočteno : 68,10 % C 4,63 % H 7,56 % N nalezeno : 68,32 % C 4,61 % H 7,55 % N

Přiklad 37

Postup přípravy 3,4-dihydro-9-(2-methylbenzylamino)akridinl(2H)-onu.

Při provádění postupu podlé tohoto příkladu byl 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-on (v množství 7,63 gramu) , ,k -.1 suspendován v 75 mililitrech dimethylsulfoxidu, přičemž potom bylo přidáno 5 gramů 85 % hydroxidu draselného ve formě prášku. Po 45 minutách byl získán homogenní roztok, přičemž k tomuto roztoku bylo potom přidáno 7,0 gramů ^=:“2-měthýrĎěnzýlbrómidur⁵Takto⁼z'iskáňá^Freakční smés'byla⁼potóm

-promíchávána—po-dobu—lO-m-i-nu-t-a—po-tom-by-l-y-př-i-dá-ny-daiš-í—2-,-0 gramy benzylbromidu. Po dalších 60 minutách bylo k. této reakční směsi přidáno 300 mililitrů vody a 30 mililitrů eteru. Tímto způsobem se vysrážel' produktkterý byl potom^- ' odfiltrován' a' promyt dalším podílem eteru,' potom byl krátce ' propláchnut ethylesterem kyseliny octové v krátké koloně naplněné křemičitanem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla byl takto získaný produkt znovu promyt chladným eterem, čímž bylo získáno 7,21 gramu požadovaného produktu.

Analýza pro ^c21^H20^2° vypočteno : 79,71' % C 6,36 % H 8,86 % N nalezeno : 80,17 % C 6,47 %,H 8,84 % N i R lad 38

Postup přípravy 3,4-dihydro-9-(3-methylbenzylamino)akridinl-(2H)-onu. . ..

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-on (v množství 7,0 gramů) 'suspehdbváh^v^TS^mriTl^ťrěčh^^iměthyišůTfdxiduT-přicěmz * Τι4 X **!'.....

ve formě prášku. Tato reakční směs byla potom promíchávána podobu 30 minut, načež bylo přidáno 7,0 gramů 3-methylbenzylbromidu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Po dalších 30 minutách byly přidány další 2,0 gramy benzylbromidu. Po celkem 50 minutách po provedení přídavku hydroxidu draselného bylo k této reakční směsi přidáno 300 mililitrů vody a takto získaný produkt byl potom extrahován do ethylesteru kyseliny octové. V dalším postupu bylo odpařeno rozpouštědlo, čímž byl získán produkt, který byl potom promyt eterem a potom byl krátce propláchnut ethylesterem kyseliny octové v krátké koloně naplněné křemičitanem hořečnatým. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno, čímž bylo získáno 6,31 gramů požadovaného produktu. Analyticky čistý produkt byl získán rekrystalizací z cyklohexanu.

Teplota tání : 134 - 136 *C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^c21^íi20^N2° 79,71 % C

79,88 % C

6,37 % H 6,22 % H

8,86 % N 8,61 % N

ZP £· úl· k 1 a d 39

Postup přípravy 3 ^-dihydro-g-^-methylbenzylaminoÍakridin-lfZHJ-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl 9-amino-3,4-dihydroakridin-l{2H)-on (v množství 8,0 gramů) suspendován v 75 mililitrech suchého dimethylsulfoxidu, přičemž potom bylo k této suspenzi přidáno 6 gramů 85 % hydroxidu draselného ve formě prášku. Po 1 hodiněbyl získán homogenní roztok. K tomuto roztoku bylo potom přidáno 7,4 gramu 4-methylbenzylbromidu. Potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu 60 minut, načež bylo přidáno 200. mililitrů vody. Tímto způsobem se vydělila granulovaná i

sraženina, která byla potom odfiltrována. Tato látka byla vložena do dichlormethanu, potom byla sušena a čištěna mžikovým chromatografickým postupem (jako elučního činidla bylo použito 5 % isopropanolu i-PrOH v toluenu). Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 8,4 gramu produktu.

Analyticky čistý produkt byl. získán rekrystalizací ze směsi benzenu a pentanu.

Teplota tání : 143 - 144 *C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^c21^íí20^N2° 79,71 % C

6,37 % H 6,58 % H.

8,86 % N 8,7_6_% _N__________

Přiklad 40

Postup přípravy 3,4-dihydro-9-(2-methoxybenzylamino)akridxn-1(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo 8 gramů 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu suspendováno v 75 mililitrech dimethylsulfoxidu, přičemž potom bylo přidáno 6 gramů 85 % hydroxidu draselného ve formě prášku. Po 30 minutách bylo k této reakční směsi přidáno 9,0 gramů 2-methoxybenzylbromidu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, a potom po dalších 30 minutách bylo přidáno dalších 1,5 gramu benzylbromidu. Potom po celkem 90 minutách po přídavku hydroxidu draselného bylo k této reakční směsi přidáno 300 mililitrů vody, čímž se vytvořila sraženina a tento vysrážený produkt byl potom odfiltrován, rozpuštěn v dichlormethanu a sušen. Potom bylo použité rozpouštědlo odpařeno a získaný zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (10 % isopropanol i-PrOH v toluenu jako eluční činidlo). Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 10,9 gramu požadovaného produktu. Analyticky_ čistý produkt byl získán rekrystalizací ze směsi benzenu a

I i

0,5 H₂O

6,20 % H

6,15 % H

3,21 % N

8,13 % N ί!

pentanu.

Teplota tání : 111 - 112 'C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C21^H20^N2°2 73,83 % C 73,71 % C

Příklad 41

Postup přípravy 3,4-dihydro-9-(3-methoxybenzylamino)akridin-1(2H)-onu.

J _f

Při provádění postupu podle tohoto příkladu .bylo 3 gramů 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu suspendováno v 75 mililitrech dimethylsulfoxidu, přičemž potom bylo přidáno 6,0 gramů 85 % hydroxidu draselného.. Po 30 minutách byl k této reakční směsi přidán 3-methoxybenzylbromid (v množství 9 gramů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Po dalších 60 minutách bylo k této reakční smési přidáno 200 mililitrů vody a takto získaná výsledná mírně gumovitá sraženina byla potom odfiltrována. Tento materiál byl potom vložen do dichlormethanu, potom byl sušen a zkoncentrován a nakonec byl přečištěn mžikovým chromatografickým postupem (jako elučního činidla bylo použito 5 % isopropanolu v s» .V·. Ji:

.«ty toluenu), čímž bylo získáno 9,0 gramů požadovaného produktu. Analyticky čistý produkt byl potom získán rekrystalizací,ze směsi dichlormethanu a eteru.

Teplota tání : 85 - 87 ‘C. *

'.XfTf

J.T-tt

Analýza pro vypočteno nalezeno :

^C21^íí20^N2°2 75,88 % C 75,ěí% Č

6,06 % H 8,43 % N 6 . 18 %” H ” ~8',~44~Z

Přiklad 42

Postup přípravy 3,4-dihydro-9-(4-methoxybenzylamino)akr idin-1 ( 2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo 3 gramů 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu suspendováno v 75 mililitrech suchého dimethylsulfoxidu (v dalším označován DMSO), přičemž k této suspenzi byly potom přidány 3 gramy 85 % hydroxidu draselného. Po 1 hodině byl získán homogenní roztok. K tomuto roztoku bylo potom přidáno 8,0 gramů 4-methoxybenzylbromidu._i¹ato.reakční,5iaěs.₌byla .potom =.

promíchávána po dobu 90 minut a potom bylo přidáno 3 00____ mililitrů vody, čímž vznikl v této reakční směsi produkt, který byl extrahován do ethylesteru kyseliny octové (v tomto textu označován EtOAc). Organická fáze byla potom sušena,, zkoncentrována a přečištěna chromátografickým způsobem ..(j.ako. elučního činidla bylo použito 5 % methanolu v dichlormethanu), přičemž tímto postupem bylo získáno 6,1 gramu požadovaného produktu ve formě prášku. Analyticky čistý produkt byl získán rekrystalizací ze směsi benzenu a pentanu.

Teplota tání : 115 - 117 ’C.

Analýza pro ^c21^H20^N2°2 vypočteno : 75,83 % C 6,06 % H 8,43 % N nalezeno : 76,04 % C 6,30 % H 8.,42 % N

Příklad 43

Postup přípravy 3,4-dihydro-9-(3-fluorbenzylamino)akridin)-onu.

...... Při prováděni postupu podle tohoto příkladu bylo_ do směsi obsahující 300 mililitrů toluenu a 200 mililitrů % hydroxidu draselného přidáno 8,00 gramů 9-amino-3,4dihydroakridin-l(2H)-onu a 1,92 gramu hydrogensíranu tetrabutylamonného jako katalyzátoru. Tato reakční směs byla potom mechanicky promíchávána a zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž byl k této reakční směsi přidán roztok obsahující 9,25 mililitru 3-fluorbenzylbromidu ve 40 mililitrech toluenu, což bylo provedeno během intervalu 0,5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom znovu zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu dalších 2 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do 500 mililitrů ledu a takto vzniklé vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována ethylesterem kyseliny octové.. organické .podíly. byly potom spojeny a promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, potom byl tento podíl sušen za použití síranu hořečnatého, zfiltrován a odpařen, přičemž byl získán pevný produkt. Tento pevný produkt byl potom přečištěn preparativní kapalinovou chromatografickou metodou za vysokého tlaku (jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové). Frakce obsahující produkt byly spojeny a zkoncentrovány až vznikla pevná látka. Tato pevná látka byla potom rekrystalována ze směsi dichlormethanu a pentanu v poměru 1:1, čímž bylo získáno 7,15 gramu pevného produktu.

Teplota tání : 156 - 157 ’C.

Analýza pro ^C20^H17^FN2° vypočteno : 74,98 % C 5,35 % H 8-,74 % N nalezeno : 75,49 % C 5,43 % H 8,73 % N

Ρ» £ i Jc JL 3. ci 44

Postup přípravy 3,4-dihydro-9-( 4-f luorbenzylamino )ákfiďi'irl(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do směsi obsahující 300 mililitrů toluenu a 200 mililitrů.30.% roztoku hydroxidu draselného přidáno 8,00 gramů 9-amino-3,4-dihydroakridin-l( 2H)-onu a 1,92 gramu hydrogensíranu tetrabutylamonného jako katalyzátoru. Tento dvoj fázový roztok byl potom mechanicky promícháván, přičemž byl zahřát na teplotu varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem a k této reakční směsi bylo přidáno 9,4 mililitru 4-fluorbenzylbromidu v 50 mililitrech toluenu.

Tento přídavek byl proveden po kapkách. Zahřívání pod ,_t.

zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla bylo potom prováděno po dobu celkově 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom na li ta...na ₌ led. přičemž ^vzniklá---toluenová— --=--=^==^= vrstva byla oddělena. Vodná fáze byla potom extrahována.

ethylesterem kyseliny octové. Získané organické podíly byly potom spojeny, promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, potom byl tento podíl sušen za pomoci, bezvodého síranu hořečnatého, zfiltrován a odpařen z.a. vzniku pevného ......

produktu. Tento pevný produkt byl potom rekrystálován ze směsi ethylesteřu kyseliny· octové a hexanu v poměru 1: 1. Tímto shora uvedeným postupem-bylo získáno'5,89 gramů produktu.

Teplota tání : 158 - 159 *C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

Přiklad ^C20^H17^FN2° 74,98 % C 75,25 % C

S

5,35

5,29

8,74 % N 8,99 % N

Postup přípravy 6-chlor-3,4-dihydro-9-(4-fluorbenzylamino)akridin-l(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do směs i obsahuj ící 300 mililit.r-ú—tol.uenu-a—200—m-i-l-i-Í-i-t-rů--36— roztoku hydroxidu draselného přidáno 9,00_gramů . .

9-amino-6-chlor-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu a 3,10 gramu hydrogensíranu tetrabutylamonného jako katalyzátoru. Potom byla tato reakční směs mechanicky promíchávána a zahřáta pod zpětným chladičem na teplotu varu (to znamená na teplotu asi 90 ’C), přičemž potom bylo k této reakční směsi přidáno 9,54 mililitrů 4-fluorbenzylbromidu v 50 mililitrech toluenu, přičemž tento přídavek byl proveden’po kapkách v intervalu 0,5 hodiny. Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, přičemž po tomto časovém intervalu se jevila reakce jako ukončená, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě. Tato reakční směs byla potom nalita do 500 mililitrů ledu. Vytvořená vodná fáze byla. potom oddělena a extrahována dichlormethanem (v dalším textu bude označován zkratkou DCM). Takto získané organické vrstvy byly potom spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného NaCl, potom byl tento podíl sušen bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen, čímž vznikl olejový zbytek. Tento olejový materiál byl potom přečištěn postupem preparativní kapalinové chromatografie prováděné za vysokého tlaku HPLC-metoda (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu), přičemž frakce obsahující produkt byly potom spojeny a odpařeny za vzniku pevného produktu. Tento pevný produkt byl potom

rekrystalován ze směsi DCM a pentanu v poměru 1:1. Postupem podle tohoto provedení bylo připraveno 6,10 gramu pevného produktu.
Teplota tání :.	156 - 157,5-°C.
Analýza pro	C2OH16C1FH2°
vypočteno :	67,70 % C 4,55 % H 7,90 % N
nalezeno ......	’ 67773 % C ' 4,41 %H 7/82 % N '

Příklad 46

Postup přípravy 9-(2-chlorbenzylamino)-3,4-dihydroakridin-1(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k suspenzi obsahující 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-on (v množství 3,00 gramů) v 75 mililitrech dimethyisulfoxidu přidáno 6,2 gramu hydroxidu draselného ve formě prášku. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny při teplotě okolí. K tomuto roztoku byl potom přidán

2-chlorbenzylbromid (v množství 9,4 gramu). Po 1 hodině byl - ⁼’jť této'reakční'směsi přidán další pódii 1 mililitrů výše’

-uvedeného-bromi-duv-Tato---reakční'směs'byla^_potom'promí'ch'ávána po dobu další jedné hodiny. Po uplynutí tohoto časového intervalu bylo k této reakční směsi přidáno 200 mililitrů vody, čímž se vytvořila sraženina, která byla odfiltrována a promyta vodou. Tato pevná látka byla potom uvolněna z dichlormethanu.a. potom byla sušena za pomoci bezvodého síranu hořečnatého. Takto získaná sloučenina byla potom přečištěna mžikovou chromatografickou metodou,, přičemž podle tohoto postupu bylo získáno 6,75 gramu pevného produktu o teplotě tání v rozmezí od 151 do 161 ‘C. Potom byla část tohoto produktu rekrystalována z methanolu, čímž byly získány analyticky čisté krystalky.

Teplota tání : 162 - 165 ’C.

Analýza pro ^c20^Hl7^clN2° vypočteno : 71,32 % C 5,09 % H 8,32 % N nalezeno : 71,17 % C 5,25 % H 8,24 % N

3? řr i lc JL a d 47

Postup přípravy 9-(3-chlorbenzylamino)-3,4-dihydro' ' “ akr i dlh-Tf2 H j -“onu 7 ’ “ “ “ “ ‘i

Při provádění postupu podle tohoto příkladu· bylo k suspenzi obsahující 9-ámino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-on (v množství 8 gramů) v 75 mililitrech dimethylsulfoxidu přidáno 6 gramů hydroxidu draselného ve formě prášku. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 45 minut. K této reakční směsi byl potom přidán 3-chlorbenzylbromid (v množství 3,22 gramu). Po 1,5 hodině bylo k této reakční směsi přidáno dalších 2,5 mililitru benzylbromidu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu dalších 45 minut.

‘J.

Po tomto časovém intervalu bylo do této reakční nádoby přidáno 210 mililitrů vody. Tato reakční směs byla promíchávána tak dlouho, dokud se nezačala tvořit granulická sraženina, která byla potom zfiltrována a opláchnuta vodou a diethyleterem. Tato pevná látka byla potom zfiltrována a promíchána s eterem a potom znovu zfiltrována a usušena, přičemž výsledkem tohoto postupu bylo 6,0 gramů pevného produktu o teplotě tání pohybující se v rozmezí od 137,5'“do

Λ!?

140 ‘C. Část z tohoto produktu byla potom rekrystalovánaze λ i směsi toluenu a hexanu (v poměru' 1 : i), čímž byl získán' analyticky čistý pevný produkt.

Teplota tání : 139 - 141 'C.

“Analýza pro vypočteno : nalezeno :

Přiklad.

^C20^H17^ClN2°

71,32 % C 5,09 71,18 % C 5,20

8

3,32 % N 8,34 % N

Postup přípravy 9-(4-chlorbenzylamino)-3,4-dihydro. —____ ______L_snv_ __ii)M05w_.r=sux»n—-~=- — akridůn^í ¹ ~ ......^.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k suspenzi obsahující 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu ϊ

(v množství 8,0 gramů) v 75 mililitrech dimethylsulfoxidu přidán hydroxid draselný v práškovité formě (v množství 6,1 gramu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. K tomuto roztoku byl potom přidán 4-chlorbenzylchlorid (v množství 7,63 gramu), který byl rozpuštěn v 10 mililitrech dimethylsulfoxidu. Tento roztok byl potom promícháván po dobu 3,5 hodiny při teplotě okolí.

K této reakční směsi bylo potom přidáno 200 mililitrů vody. Potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu 0,5 hodiny, přičemž vytvořená sraženina byla po tomto časovém intervalu 'oddělena;^-promyta“ vodou“aprodukt’ byl“potom ^ -zpracován”dŤchTormeth'anem^-a^— usušen^- pomocí^-síranu^- hořečnatého. Tato látka byla potom zkoncentrována za vzniku ί

ί ·

pevného produktu, který byl potom triturován ethyleterem.
Postupem podle tohoto provedení :	bylo získáno 9,3'gramu
pevného produktu Teplota tání.:. 162 - 164,5.	•c.
Analýza pro	C20H17ClN2°
vypočteno :	71,32 % C	5,09	% H 8,32	% N
nalezeno :	71,38 % C	5,06	% H 8,26	% N
I? £· i Ic. ZL et cd.	49

Postup přípravy 3,4-dihydro-9-[(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)amino]akridin-l(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k suspenzi obsahující 9-amir>o-3,4-dihydroakridin-l (2H)-on v množství 7,45 gramu) v 70 mililitrech dimethylsulfoxidu přidán hydroxid draselný ve formě prášku (v množství 6 gramů). K takto získanému výslednému roztoku byl potom přidán“pěntařlůorběn^IbroiniH-^^^mňoŽštvi^-1075 gramu )”7^_Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 2 hodin.

Takto připravená reakční směs byla potom přidána do 200 mililitrů vody a potom byla tato.směs extrahována ethylesterem kyseliny octové (celkem 3x). Organické podíly byly spojeny, přičemž tento spojený podíl byl potom promyt vodou a usušena pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Tato látka byla potom přímo nalita do kolony naplněné křemičitanem hořečnatým, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové. Tímto shora uvedeným postupem byla získána tmavá olejovitá látka.

Požadovaný amin byl potom získán zpracováním produktu získaného shora uvedeným postupem mžikovou chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové), přičemž bylo podle tohoto provedení získáno 5,8 gramu pevného produktu o teplotě tání pohybující se v rozmezí od 119 do 124 JC. Část z tohoto pevného produktu (v množství 2 gramy)-byla potom rekrystalována ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1 : 4, přičemž tímto postupem bylo získáno 1,3 gramu analyticky čistého produktu ve formě prášku. . .

Teplota táni : 122 - 124 °C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno ' :

^C20^H13^F5^N2°

61,27 % C 61,23 % C

3,34 % H 3,28 % H

7,14 % N 7,12 % N ^řilclad 50

Postup přípravy 3,4-dihydro-9-(2-trifluormethylbenzylamino)akridin-l(2H)-onu:

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do

I

I smési obsahující 300 mililitrů toluenu a 200 mililitrů 30 % roztoku hydroxidu draselného přidáno 8,00 gramů 9-amino3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu a 3,20 gramu hydrogensíranu tetrabutylamonného. Takto získaná dvoj fázová směs byla potom mechanicky promíchávána a zahřáta pod zpětným chladičem na teplotu varu (což bylo asi 90 *C) a potom bylo přidáno 30,0 gramů 2-trifluormethylbenzylbromidu v 50 mililitrech toluenu, přičemž tato látka byla přidávána po kapkách během intervalu 1 hodiny. Po dokončeni tohoto přídavku bylo pokračováno v zahřívání výše uvedené smési po dobu 2 hodin, přičemž během tohoto časového intervalu byla reakce dokončena.' Takto^--získaná'· reakční směs bylá' potom nalitá do .5.0.0_milil.itr-ů-ledu~a—ζί8λ-αηέ~νΓ3-ΐνγ^γ1γ“θάύέ1^-βηγ~νοάίΓέ vrstva byla potom extrahována DCM. Organické roztoky byly spojeny, přičemž tento spojený podíl byl potom promyt nasyceným roztokem solanky, usušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého, zfiltrován a odpařen zá vzniku olejového zbytku, který byl potom přečištěn metodou preparativní kapalinové chromatografie za vysokého tlaku (jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové). Frakce obsahující produkt byly potom spojeny a spojený podíl byl odpařen za vzniku pevného produktu, který byl potom rekrystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanů v poměru 1:1. Postupem podle tohoto příkladu bylo připraveno 6,49 gramu pevného produktu.

Teplota tání : 167 “C.

Analýza pro ^-21^17^3^2° vypočteno : 68,10 % C 4,63 % H 7,56 % N nalezeno : 67,85 % C 4,67 % H 7,55 % N

Příklad ST

--—-P©s-t“Up-pří-pravy-37-4--dŤhydro-6'-f lubr^9H’2“trifTuormethyl- _; benzvlamino) akr.idin-1 ( 2H)-onu.

i

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k suspenzi, která obsahoval 7,6 gramu 9-amino-3,4-díhydro6-fluorakridin-l(2H)-onu v 85 mililitrech dimethylsulfoxidu, přidán hydroxid draselný (v množství 6,0 gramu) v práškové formě. Takto získaná reakční směs byla promíchávána až do vzniku roztoku, přičemž k tomuto roztoku byl potom přidán 2-trifluormethylbenzylchlorid {v množství 7,8 gramu). Takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu celkově 2 hodiny, přičemž během tohoto časového intervalu byly přidány 2 alikvotní podíly 1 mililitru benzylchloridu.

Do výše uvedené reakční směsi bylo potom přidáno 210 mililitrů vody, čímž se vytvořila granulovaná sraženina, která byla potom odfiltrována,' promyta vodou, rozpuštěna v dichlormethanu a potom byla sušena za pomoci bezvodého síranu hořečnatého. Tento roztok byl potom zkoncentrován až do vzniku pevného produktu, který byl potom triturován eterem. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 10,3 gramu pevného produktu. * *’ Teplota tání : 146 - 151 C.

Potom byl podíl tohoto produktu' (v množství 4,0 gramy) rekrystalován z n-butylacetátu (20 mililitrů), čímž bylo., získáno 3,2 gramu analyticky čistého produktu ve formě 1, prášku.

* ... - * -řt- ř

Teplota tání : 149 - 152 C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C21^H16^F4^N2°

64,94 % C 4,14 % H

64,65 % C 4,25 % H

7,21 % N 7,39 % N

Přiklad 52

Postup přípravy 3,4-dihydro-9-(3-trifluormethylbenzylamino)akridin-1(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byly do směsi obsahující 150 mililitrů toluenu a 700 mililitrů roztoku hydroxidu draselného o koncentraci 30 % přidány 3,00 gramy 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu a 0,72 gramu hydrogensíranu tetrabutylamonného. Takto připravená reakční směs byla potom mechanicky promíchávána a potom byla zahřáta . důAXUJX SiilCOX M j x ^XXWCllJ t'¹'“' kapkách roztok obsahující 13,5 gramu 3-trifluormethylbenzylbromidu ve 30 mililitrech toluenu, přičemž tento přídavek byl prováděn v intervalu 1 hodiny, po dokončení tohoto přídavku byla tato reakční směs dále zahřívána po dobu 1 hodiny a během tohoto časového intervalu byla reakce dokončena. Organická fáze byla potom oddělena, promyta ledově chladným nasyceným roztokem chloridu sodného NaCl, .. potom byl tento.podíl sušen za pomoci.bezvodého síranu hořečnatého, zfiltrován a odpařen za vzniku olejového produktu. Tento olejový zbytek byl potom zředěn 10 mililitry ethylesteru kyseliny octové a potom.byl tento materiál., přečištěn metodou preparativní kapalinové,chromatografie za vysokého tlaku HPLC (jako elučního činidla bylo použito . ethylesteru kyseliny octové). Frakce obsahující produkt byly potom spojeny a odpařeny, přičemž produkt-byl rekrystalován ze směsi DCM a hexanu. Postupem podle tohoto příkladu bylo připraveno 2,20 gramu požadovaného produktu v pevné formě.

Teplota tání

147 - 149 *C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C21^H17^F3^N2° 68,10 % C 63,23 % C

4,63 % H 4,77 % H

7,56 % N 7,60 % N

ΙΕ» £-i R. letci 53

Postup přípravy 3,4-dihydro-9-(4-trifluormethylbenzylamino)akridin-l(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do směsi obsahující 300 mililitrů toluenu a 200 mililitrů hydroxidu draselného o koncentraci 30 % přidáno 8,00 gramů 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu a 3,20 gramu hydrogensíranu tetrabutylamonného jako katalyzátoru. Takto připravená směs byla potom mechanicky promíchávána a zahřáta na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž bylo přidáno 30,0 gramu 4-trifluormethylbehzylbromidú v 50 mililitrech toluenu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, přičemž po tomto časovém intervalu byla reakce dokončena, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou, v tenké vrstvě. Tato reakční směs byla potom nalita do 50.. mililitrů ledu, čímž se vytvořila vodná vrstva, která byla oddělena a extrahována DCM. Organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt nasyceným roztokem chloridu sodného NaCl, potom byl sušen pomocí bezvodého.,, síranu hořečnatého a .nakonec_b-yl—odpařen—za—v-zn-i-k-u—ό-1-e-j-oyéhozbytku. Tento olejový zbytek-byl potom přečištěn metodou, preparativní kapalinové chromatografie za vysokého tlaku HPLC (jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové), přičemž oddělený produkt byl potom rekrystalován ze směsi dichlormethanu a pentanu (v poměru 1 : 1). Podle tohoto provedení bylo získáno 3,37 gramu pevného produktu . __________ . _ . -. ________________

Teplota tání : 174 - 176 ’C.

Analýza- pro vypočteno : nalezeno :

^c21^H17^f3^N2°

68,10 % C 4,63 % H 7,56 % N 68,46 % C 4,81 % H 7,39 % N

Přiklad. 54

Postup přípravy maleátu 3,4-dihydro-9-(4,4-difenylbutyl“ amino)-6-trifluormethylakridin-1(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k suspenzi obsahující 9-amino-3,4-dihydro-6-triflucrmethylákriďin-K ŽH j-on ve’12? mil i li tréeňhdime thylf ormamidu přidán -terciární.—ΐ>υΐ-οχ1ά-άΓ33βΒ7γ—(-v-mhožství-d3y6-gramu-)-—-K—ta-k-to— získanému výslednému roztoku byl potom přidán 4,4-difenylbutylmethansulfonát (v množství 8,4 gramu). Po dalších 3 hodinách· bylo-přidáno dalších 0,8 gramu mesylátu a 1 gram------butoxidu·.- Tato reakční· směs byla potom'promíchávána pó dobu další. jedné hodiny a potom byla ochlazena. 300. mililitry. vody. Takto získaná vodná fáze byla potom extrahována. ethylesterem kyseliny octové (celkem 2x) a potom byly takto., získané organické podíly spojeny. Spojený podíl byl potom promyt vodou a potom byl sušen za pomoci nasyceného roztoku chloridu sodného a síranu hořečnatého.^-Takto^-získaný produkt byl potom přímo vložen do kolony naplněné křemičitanem: . hořečnatým a eluován ethylesterem^-kyseliny octové za vzniku tmavého olejovitého zbytku.

Požadovaný amin byl získán přečištěním tohoto produktu preparativní chromatografickou metodou za vysokého tlaku HPLC (jako elučního činidla bylo použito směsi 5 Λ ethylesteru kyseliny octové a dichlormethanu), přičemž· tímto postupem bylo získáno 2,15 gramu pevného produktu o teplotě tání v rozmezí od 130 do 133 ’C. Tento produkt byl potom r o z puštěn” v 'ethy leteru“a'“po'ťo'm~b'y T“ťent‘o~ roz‘tbk“bkysei“en

Si T f Ιλλ.ΊύΊ rs Ιλλ 1 . Ví m ιΓ\ Ί .ί rt: f -m a 1 o -i τ* οτγ/λ tt

J_ Ί—’ £-4 J-fc. U. JUU iU· X4 1V Ϋ 'V sraženina byla potom oddělena a usušena, přičemž bylo získáno 2,4 gramu produktu ve formě prášku o teplotě tání v rozmezí od 129 do 133 “C. Tento produkt byl potom rekrystalován ze směsi cyklohexanu a acetonu (poměr 3 : 1), přičemž tímto způsobem bylo získáno 2,10 gramu požadovaného produktu v pevné formě.

Teplota tání : 139 - 142 ’G.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C30^H27^F3^N2° -^C4^H4°4 67,54 % C 5,17 % H

67,68 % C 5,20 % H

4,63 % N 4,56 % N

E* £ i R1 a ci 55

Postup přípravy 3,4-dihydro-9-[4,4-bis(3-fluorfenyl)-butylamino]akridin-l{2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k suspenzi, která obsahovala 8,0 gramů 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu ve 125 mililitrech dimethylformamidu, ,_ř_ přidán terciární butoxid draselný (v množství 5,5 gramu).

K této reakční směsi byl potom přidán 4,4-bis(3-fluorfenylJbutylmethansulfonát (v množství 15,15 gramu). Tato.,, reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 90 ’C po dobu šesti hodin.

Tato reakční směs byla potom nalita' do 500 mililitrů vody a potom byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (celkem 3x). Získané organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou (celkem 2x) a usušen (za pomoci nasyceného roztoku chloridu sodného a bezvodého šíránu” horečnatého)'.

Takto získaný amin byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (za použití směsi 8 % isopropanolu i-PrOH a toluenu jako elučního činidla) a takto získaná látka byla potom vnesena do kolony naplněné křemičitanem hořečnatým (eluční činidlo ethylester kyseliny octové), přičemž podle tohoto provedení bylo připraveno 11,3 gramu pevného produktu o teplotě tání v rozmezí od 73 do 85 ’C. Část z tohoto produktu byla potom dvakrát rekrystalována z cyklohexanu, přičemž byl získán analyticky čistý pevný produkt.

Teplota tání : 86 - 89 °C.

Analýza pro ^C29^H26^F2^N2°

.. vypočter>f>_;___7fi . __5.74,.¾ H .==,6., 14_%_L N.._____. _₌₇ nalezeno : 76,65 % C 6,05 % H 6,11 % N____

3P £ i le 1 a. d 56

Postup .přípravy maleátu. 3,4-dihydr.OT9-[.4., 4.-bis.(.4-fluor.- . ... fenyl)butylamino]akridin-1(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k suspenzi, která obsahovala 3,0 gramu 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu ve 150 mililitrech dimethylformamidu, přidán terciární butoxid draselný (v množství 6,4'gramu) a 4,4-bis(4-fluorfenyl)butylchlorid v množství.14,0 gramů. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 85 ’C po dobu 5 hodin.

Tato reakční směs byla potom rychle ochlazena nalitím do 400 mililitrů vody, přičemž vodná fáze byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové (celkem 3x). Takto získané organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou a usušen (za pomoci nasyceného roztoku chloridu sodného a bezvodého síranu hořečnatého).

Požadovaný aminoketon byl získán přečištěním výše uvedeného produktu mžikovou chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito směsi 7 % isopropanolu i-PrOH a toluenu). Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno

6,7 gramu produktu ve formě prášku o teplotě tání v rozmezí 128 - 132 *C.

Potom byly 3,0 gramy tohoto produktu rozpuštěny v 35 mililitrech isopropanolu a tento roztok byl okyselen přídavkem roztoku kyseliny maleinové v isopropanolu.. Tímto způsobem vykrystalovala pevná látka, která byla oddělena a usušena, čímž bylo získáno 3,25 gramu požadovaného produktu ve formě prášku.

Teplota tání : 162 - 165 ’G.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C29^ÍI26^F’2^N2° * ^C4^H4°4 66,22 % C 5,28 % H

69,06 % C 5,19 % H

4,89 % N 4,85 % N

Přiklad 57

Postup přípravy 9-(3-fenoxypropylamino)-3,4-dihydroakridin-1(2H)-onu.

Při prováděni postupu podle tohoto přikladu bylo do ž směsi obsahující 600 mililitrů toluenu a 400 mililitrů a: v -i hydroxidu draselného o koncentraci 30 % přidáno 10,00 gramů 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu, dále 39 mililitrů

3-fenoxypropylbromidu a 3,2 gramu hydrogensíranu tetrabutylamonného jako katalyzátoru. Takto získaná dvoj fázová směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštědla (90 °c) za __________ současného mechanického promíchávání reakční směsi po dobu 5 hodin, přičemž během tohoto časového intervalu byla reakce dokončena. Takto vzniklá organická fáze byla potom oddělena, promyta ledově chladným nasyceným roztokem chloridu sodného ^C22^H22^N2°2

76,28 % C 6,40 % H 8,09 % N76,10 % C 6,36 % H 8,10 % N

NaCl, sušena pomocí bezvodého síranu horečnatého, zfiltrována a odpařena za vzniku olejového zbytku. Tento olejový zbytek byl potom zpracován mžikovou chromatografickou metodou (v koloně naplněné silikagelem, eluční činidlo ethylester kyseliny octové), přičemž frakce obsahující produkt byly potom spojeny a odpařeny za vzniku olejového zbytku. Tento olejový zbytek byl triturován eterem, přičemž takto byl získán konečný produkt ve formě pevné látky, která byla rekrystalována ze směsi dichlormethanu a hexanu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 4,45 gramu produktu.

^Teplota^tání.^-:.· 1O4_-_1Q5_,1C... ___ _ ___________________________

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

Přiklad 58

Postup přípravy maleátu 9-[2-[bÍs(4-fluorfenyl)methoxy]ethylamino]-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl ke chlazené suspenzi obsahující 1,15 gramu hydridu sodného ve 20 mililitrech dimethylformamidu přidán roztok obsahující8,5 gramu 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu ve 150 mililitrech dimethylformamidu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut při teplotě okolí. Po tomto časovém intervalu bylo k této reakční směsi přidáno 13,5 gramu 2-[bis( 4-fluorfenyl)methoxy]ethylchloridu.,Potom. byla takto vytvořená reakční směs zahřívána při teplotě 70 'C po dobu 12 hodin.

Tato-Teakčn±“směs“byŤa‘T)OtOm^_nal'i'ta^—do^-směst^-Tedu“a· vody a potom byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (celkem 3x). Takto byly získány organické extrakty, které byly spojeny a tento spojený podíl.byl potom promyt vodou a sušen (pomocí nasyceného roztoku chloridu sodného a bezvodého síranu hořečnatého). Tento produkt byl potom vložen do krátké kolony naplněné křemičitanem hořečnatým (eluční činidlo ethylester kyseliny octové) a získaný produkt byl zkoncentrován na polopevný produkt.

Požadovaný amin byl z tohoto produktu získán přečištěním mžikovou chromatografickou metodou (eluční činidlo 7 % isopropanol v toluenu), přičemž tímto způsobem bylo připraveno 11,6 gramu olejového produktu. Tento olejový produkt byl potom rozpuštěn v ethyleteru a jedna polovina tohoto roztoku byla oddělena. Požadovaná maleátová sůl byla připravena z éterového roztoku, přičemž bylo připraveno 4,45 gramu pevného produktu o teplotě tání pohybující se v. rozmezí od 169 do 173 ’C (za rozkladu). Tento produkt byl potom rekrystalován ze směsi isopropanolu a methanolu (v poměru 3:1, celkem bylo použito 200 mililitrů této směsi), přičemž tímto způsobem bylo připraveno 2,6 gramu analyticky čistého produktu ve formě prášku.

Teplota tání : 176 - 178 ”C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C2S^H24^F2^N2°2°2 * ^C4^H4°4

66,89 % C 4,91 % H

66,83 % C 4,95 % H

4,38 % N 4,85 % N

Přiklad 59

Postup přípravy 9-[4-(benzyloxy)benzylamino]-3,4dihydroakřidin-K 2Ή ) -oriu7⁼~ ~

Pří provádění postupu podle tohoto příkladu byl k suspenzi, která obsahovala 17,7 gramu 9-amino-3,487 i

dihydro-akridin-l(2H)-onu ve 150.mililitrech dimethylsulfoxidu, přidán hydroxid sodný ve formě prášku (v množství 11 gramů). K tomuto výslednému roztoku byl potom přidán 4-benzyloxybenzyIchlorid (v množství 25 gramů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 2,5 hodiny.

Do této reakční nádoby bylo potom přidáno 400 mililitrů vody. Tato reakční směs byla potom promíchávána tak dlouho, dokud se nevytvořila granulovaná sraženina, která byla zfiltrována, opláchnuta vodou a zpracována v _:i.

—Λ.» λ.Ια 1 _n __vs Λ a w, *5 .:_a a a Λ*» vrl Ί./Ίζη w i»., v*-*· a χ·3 v? lr.+· r>nrTsn.- -a — .

Wlt/ilXUJ. ilLCLiUClJiU _f W AU ” Jř X. - i* Λ. 1 Jf J U J ů i l 4j bi--------- -----pomoci-bezvodého... síranu..horečnatého.__Takto_.získaná_p.o.l,o.pey.ná_ látka byla potom triturována ethylesterem kyseliny octové za vzniku pevného produktu, který byl potom vložen na náplň

------ kolony (křemičitan -horečnatý)- a eluován nejdříve DCM a potom — - - et-hyl-esterem kyseliny octové. Část -tohoto -produktu -byla .....

potom rekrystalována z n-butylacetátu, přičemž tímto způsobem byl získán analyticky čistý pevný produkt. Teplota tání 156 - 159 ’C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C27^H24^N2°2

79,39 % C 5,92

79,27 % C 6,10 % H 6,86 % N % H 6,70 % N

Příklad 60

Postup přípravy maleátu 3,4-dihydro-9-[(2-thienyl)methylamino]akridin-l(2H)-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k suspenzi, která obsahovala 8,0 gramů 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu v 75 mililitrech dimethylsulfoxidu, přidán -hy dr o x-id-dr as e-l-ný-ve—f-or mě-p r á skuv—K—vý si-e dn ému—r-o-z-to k-u—by-1— potom přidán 2-chlormethylthiofen... Tato. reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 3 hodin.

K této reakční směsi bylo potom přidáno 210 mililitrů vody. Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla potom oddělena, propláchnuta vodou, rozpuštěna v dichlormethanu a tento roztok byl potom sušen za pomoci bezvodého síranu horečnatého. Tento roztok byl potom zkoncentrován za vzniku pevného produktu, který byl potom triturován eterem za vzniku 8,5 gramu pevného produktu, jehož teplota tání se pohybovala v rozmezí od 127 do 133 °c.

Podíl 4,0 gramů tohoto produktu byl potom rekrystalován z cyklohexanu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 2,8 gramu práškovitého produktu o teplotě tání v rozmezí od 133 do 136 C. Tento produkt byl potom rozpuštěn ve směsi isopropanolu a methanolu (v poměru 125 mililitrů a 25 mililitrů), přičemž tato směs byla potom okyselena, roztokem kyseliny maleinové v isopropanolu. Takto vznikly krystalky, které byly odděleny a usušeny. Podle tohoto ... provedení byly získány 3,0 gramy analyticky čistého .. t práškovitého produktu.

Teplota tání : 174 - 175 °C. ·

Analýza pro C₁₈H₁₆N₂OS . C_AH_A0₄ vypočteno : 62,25 % C 4,75 % H 6,60 % N ‘ nalezeno :. 62,02 % C 4,76 % H 6,50 % N

Přiklad. 61 Postup přípravy maleátu 9-amino-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu.·

Při prováděni postupu podle tohoto příkladu byl 9-amino-3,4-dihydro-6-methoxyakridin-l(2H)-on suspendován ve 100 mililitrech tetrahydrofuránu (označovanému v tomto textu rife,

I* <μ.1Ιιιιι^πΙ^ιΙι#ιιι ip

THF), přičemž potom bylo přidáno 17 mililitrů 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu LiAlH₄. Po deseti minutách po tomto přídavku byla takto získaná reakční směs pořád ještě ve formě suspenze, ovšem chromatografickou analýzou bylo zjištěno, že výchozí látka byla již spotřebována. Reakce byla potom zastavena postupným přídavkem 0,6 mililitrů vody, 0,6 mililitrů 15 % roztoku hydroxidu sodného a 1,8 mililitrů vody. Tímto způsobem se vytvořily anorganické látky, které byly zfiltrovány a potom byly pořádně promyty horkým THF, načež byla tato reakční směs zfiltrována a takto získané kapalné podíly byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom „zkoncen.trován ,za .vzniku.zbytku .₌který byl .potom ₌ _ triturován ethylesterem kyseliny octové. Maleátová sůl byla potom vytvořena suspendováním tohoto produktu v asi 50 mililitrech horkého isopropanolu i-PrOH, přičemž potom byla přidána kyselina maleinová v mírném přebytku. Po tomto zpracování byl. získán homogenní roztok, do kterého byl potom přidán eter v takovém množství, dokud nezačala krystalizace produktu. Po dokončení krystalizace byla požadovaná maleátová sůl odfiltrována a usušena. Tímto shora uvedeným . postupem bylo získáno 4,60 gramu pevného produktu.

Teplota tání 179 - 180 'C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C14^H16^N2°2 59,99 % C 60,00 % C c₄h₄o₄ 5,59 % H 5,62 % H

7',78 % N 7,73 % N

ZPrcilcZL etd 62

Postup přípravy 9-amino-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo ke .ch 1 a z .e.n.é__sus.p.e.mz.i_,__ki.e.r.á _ob s a h.ova 1 .a_5_,_0_g.r.amů __:__

9-amino-3,4-dihydro-6-fluorakridin-l(2H)-onu v 85 mililitrech tetrahydrofuranu, přidáno 22 mililitrů 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny a potom byla reakce skončena přídavkem 8 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného. Takto vytvořené anorganické látky byly odfiltrovány a opláchnuty ethylesterem kyseliny octové, přičemž spojený podíl organických látek byl potom sušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého. Tento podíl byl potom zfiltrován a zkoncentrován za vzniku 5,0 gramů práškovitého produktu o teplotě tání pohybující se v rozmezí od 203 dó 206 C (za rozkladu). Tato látka byla potom rekrystalována ze směsi tetrahydrofuranu a hexanu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 3,95 gramu analytičky čistého práškového produktu.

Teplota tání :	207 - 209 ’C (za	rozkladu).
Analýza pro	C13H13FN2°
vypočteno :	67,23 % C 5,64	% H	12,06	% N
nalezeno :	67,60 % C 5,92	% H	12,10	% N
ZPxŤilcl slcI	6 3

Postup přípravy 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6trifluormethylakridin-l-olu. '

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl 9-amino-3,4-dihydro-6-trifluormethylakridin-l(2H)-on (v -množství 2,4 gramu) suspendován v 60 mililitrech tetrahydrofuranu. K takto získaného ochlazenému roztoku bylo potom přidáno 9 mililitrů 1 molárního roztoku lithium- * aluminiumhydridu v tetrahydrof uranu. Tato _reakčni^směs_;=Lb.yla₌ potom promíchávána po dobu 30 minut.

r . # J| - VVýše uvedená reakce byla zakončena přídavkem 5 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného. Tato reakční

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

směs byla potom zředěna ethylesterem kyseliny octové, přičemž vzniklý podíl anorganických látek byl odfiltrován a opláchnut ethylesterem kyseliny octové. Spojený podíl organických látek byl potom sušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého, přičemž tento podíl byl potom zkoncentrován za vzniku 2,4 gramu pevného produktu jehož teplota tání se pohybovala v rozmezí od 221 do 225 ’C. Tento produkt byl potom spojen s 1,4 gramu produktu z předchozího stupně a tento spojený podíl byl potom rekrystalován ze směsi tetrahydrofuranu a hexanu v poměru 1:1. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 2,1 gramu analyticky čistého produktu=ve=formě - p~rá škn. .. _ _______________ __

Teplota tání : 224 - 226 °C.____ ^C14^H13^F3^N2°

5.9,..57 %C 4,64 % H 9,93 % N .59.,99 .¾ C . 4,.67. %...H .9,95 %..N

Postup přípravy 9-[2-(dimethylamino)ethyl]amino-l,2,3,4tetrahydroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo ke chlazenému roztoku, který obsahoval 4,4 gramu

3,4-dihydro-9- [ 2- (dimethylamino) ethy lamino ] akridinl(2H)-onu v 80 mililitrech tetrahydrofuranu, přidáno 8 mililitrů 1 molárního roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny a potom byla reakce zakončena přídavkem 6 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného. Takto vzniklé anorganické látky byly potom odfiltrovány a opláchnuty ethylesterem kyseliny octové. Spojený podíl -.or.g.anických-l.átek-by.l^.p.o.tom_s.uš.eni_za_p.o.moc.i_b.e.zvodého__siranAi hořečnatého, přičemž potom byl tento roztok zkoncentrován za

a. ci vzniku pevného produktu. Tento pevný produkt byl potom dvakrát rekrystalován ze směsi acetonu a hexanu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,4 gramu analyticky čistého produktu.

Teplota tání : 135 - 138 °C. .

Analýza pro ^ci7^H23^N3° vypočteno : 71,54 % C 8,12 % H 14,72 %’N nalezeno : 71,65 % C 8,15 % H 14,78 % N

Přiklad 65

Postup přípravy 9-benzylamino-6-methyl-l,2,3 ,4-tetrahydroakridin-l-olu.

Při provádění postupů podle tohoto příkladu bylo ke chlazené suspenzi, která obsahovala 3,6 gramu 9-benzylamino-3,4-dihydro-6-methylakridin-l(2H)-onu v 80 mililitrech tetrahydrofuranu, přidáno 6 mililitrů 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny, přičemž potom byla reakce zastavená přídavkem 7 mililitrů.nasyceného roztoku chloridu amonného. Tímto způsobem vznikl podíl anorganických látek, který byl odfiltrován a opláchnut ...

ethylesterem kyseliny octové, přičemž, spojený podíl, zz organických látek byl potom sušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého. Získaný výsledný produkt byl' potom triturován ethyleterem, přičemž tímto způsobem bylo získáno 3,15 gramu pevného produktu o teplotě tání pohybující se v rozmezí od 148 do 153 ‘C. Tento produkt byl potom rekrystalován z toluenu (v množství 70 mililitrů), přičemž podle tohoto shora 'pópsáhého postupu bylo získáno 2,5 gramu analyticky čistého pevného produktu.

Teplota tání : 149 - 152 ’C.

1' i· ' «i—

6,97 % H 8,80 % N

7,08 % H 8,76 % N

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

79,21 % C 79,58 % C

Přiklad 66

Postup přípravy 9-benzylamino-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo ke chlazené suspenzi obsahující 4,85 gramu 9-benzylamino3,4~čihyč,r.976-f luprakridin-l(2H).r*gnu v. 80_rmililitrech tetrahydrofuranu přidáno 7,5 mililitru 1 molárního roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny.

Tato reakce byla potom zastavena přídavkem 5 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného. Tímto způsobem se vytvořil podíl anorganických látek, který byl odfiltrován a opláchnut ethylesterem kyseliny octové. Spojený podíl organických látek byl potom sušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého, přičemž potom byl tento roztok zkoncentrován za vzniku pevného produktu, který byl' triturován ethyleterem.· Tímto 2působem bylo získáno 3,3 gramu práškového produktu o teplotě tání pohybující se v rozmezí od 155 do 162 *C. Tento produkt byl potom rekrystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu (v množství 120 mililitrů), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 2,4 gramu analyticky čistého pevného produktu.

164 - 166 *C.

^C20^H19^FN2°

74,51 % C 5,94 % H 8.69 % N

7J39JL C . 5,96 % H 3,58 % N ___

Teplota tam :

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

3P ar X TcZL a d 6 *7

Postup přípravy 9-benzylamino-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do 100 mililitru suchého tetrahydrofuranu přidáno 2,90 gramu 9-benzylamino-6-chlor-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu. Takto získaný roztok byl potom mechanicky promícháván, přičemž potom byl ochlazen na ledové lázni a pod atmosférou dusíku.

K tomuto roztoku bylo potom přidáno 4,3 mililitru 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu, přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách během intervalu 10 minut. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě 10 ’C, přičemž po tomto časovém intervalu byla reakce ukončena, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě. Zakončení této reakce bylo tedy provedeno přídavkem 1 mililitru nasyceného roztoku chloridu amonného. Tímto způsobem vznikl podíl anorganických sol£, který byl odfiltrován a takto získaný filtrát byl potom... odpařen za vzniku pevného produktu. Tento pevný produkt byl potom rekrystalován ze směsi dichlormethanu a pentanu v poměru 1:1, přičemž výtěžek tohoto postupu odpovídal,.

—2—t4-gramu-pevného“produktuV“~“ ......... ''

Teplota taní : 163 C.

Analýza pro ^C20^H1.9^C^^N2° vypočteno : 70,90 % C 5,65 % H 8,27 % N nalezeno : 70,75 % C 5,73 % H 8,21 % N

·.=ZP X X R-i- et ci =6-8 - - -----= - ------=

Postup přípravy 9-benzylamino-6-trifluormethyl-l,2,3,4tetrahydroakridin-l-olu.

i

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k ochlazovanému roztoku, který obsahoval 3,5 gramu 9-ben'zylamino-3,4-dihydro-6-trifluorměthylakridin)-Onu v 60 mililitrech tetrahydroduranu, přidáno 5 mililitrů 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě ledu.

Tato reakce byla potom zastavena přídavkem 5 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného. Tímto způsobem vznikl podíl anorganických látek, který byl potom odfiltrován a _opláchnut etnylesterem kyseliny octové, přičemž spojený podíl organických látek byl sušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého. Tento roztok byl potom zkoncentrován za vzniku pevného produktu o teplotě tání pohybující se v rozmezí od 153 do 157 ’C. Potom byl tento produkt rekrystalován z isopropyleteru, čímž byly získány 2,0 gramy analyticky čistého produktu ve formě prášku.

Teplota tání : 156 - 158 C.

f £

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C21^H19^F3^N2°

67,73 % C 5,14 % H 67,49 % C 5,01 % H

7,52 % N 7,42 % N

Přiklad. 69

Postup přípravy 9-(2-methylbenzy lamino )-1-,2,3,4-tetrahydroakridin-I-olu.

Při prováděni postupu podle tohoto příkladu byl

3,4-dihydro-9-(2-methylbenzylamino)akři’din-l(2H)-óň (v množství 4,15 gramu) suspendován ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu, přičemž tato reakční směs byla chlazena za pomoci ledu ve vodě. K této reakční směsi byl potom přidán 1 M roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu ι:

(v množství 8,0 mililitrů), přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách pomocí stříkačky a potom byla. tato reakční směs promíchávána po dobu 30 minut za chlazení. Potom byla tato reakce ukončena postupným přídavkem 0,5 mililitru vody, 0,5 mililitru 15 % hydroxidu sodného a 1,5 mililitry vody. Tímto způsobem vznikl podíl anorganických solí, který byl odfiltrován, přičemž organická fáze byla potom odpařena za vzniku amorfního pevného produktu. Rekrystalizací z ethylesteru kyseliny octové bylo získáno

3,38 gramu požadovaného produktu.

Teplota tání : 167 - 169 ’C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C21^H22^N2° 79,21 % C

79,18 % C

6,97 % H

7,10 % H

8,80 % N 8,78 % N

ZPžriJc ZL ^a.d V O

Postup přípravy 9-(3-methylbenzylamino )-1,2,3., 4-tetra- hydroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl

3,4-dihydro-9-(3-methylbenzylamino)akridin-1(2H)-on (v množství 3,70 gramu) rozpuštěn ve 100 mililitrech suchého tetrahydrofuranu, přičemž tato reakční směs byla..chlazena na směsi ledu a vody. Potom byl k této reakční směsi přidán 1 M roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (v množství 7,0 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut na ledové lázni. Potom „ byla tato reakce ukončena postupným přídavkem 0,5 mililitrů vody, 0,5 mililitrů 15 % roztoku hydroxidu_sodr.ého a 1,5 mililitru vody. Tímto způsobem vznil podíl anorganických solí, který byl odfiltrován z této reakční směsi a organická fáze byla potom odpařena za vzniku oleje. Triturací eterem byl získán pevný produkt, který byl potom rekrystalován ze

I směsi ethylesteru kyseliny octové a pentanu, přičemž tímto postupem bylo získáno 3,22 gramu požadovaného produktu. Teplota tání : 133 - 134 *C.

Analýza pro ^C21^H22^N2° vypočteno : 79,21 % C 6,97 % H 8,80 % N nalezeno : 79,12 % C 7,05 % H 8,54 % N

Příklad V 1

Postup přípravy 9-(4-methylbenzylamino)-1,2,3,4-tetra_____- hydroakridin-l-olu______________ ..____________ ·

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl

3,4-dihydro-9-( 4-methylbenzylamino )akridin-l(2H)-on (v množství . 5,71 ..gramu), rozpuštěn, ve 100 mililitrech suchého.

. tetrahydrof uranu,, přičemž, .tento ,ro.ztok byl .intenzivně-. ..........

chlazen na směsi ledu a vody, a potom bylo přidáno 9,0 mililitrů 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Po 15 minutách byla tato reakce ukončena postupným přídavkem 0,4 mililitru vody, 0,4 mililitru 15 % roztoku hydroxidu sodného a 1,2 mililitru vody. Tímto způsobem vznikl podíl anorganických solí, který byl odfiltrován a promyt teplým tetrahydrofuranem, přičemž spojený podíl organických fází byl potom odpařen- a takto získaný zbytek byl rekrystalován ze směsi dichlormethanu a pentanu. Postupem podle tohoto provedení bylo získáno 4,77 gramu analyticky čistého produktu.

Teplota tání : 176 - 178 *C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C21^H22^N2° 79,21 % C 79,19 % C

6,97 % H 8,80 % N

6,97 % H 8,75 % N

Px£kla.d 7 2

Postup přípravy 9-(2-methoxybenzylamino)-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl

3,4-dihydro-9-{2-methoxybenzylamino)akridin-l(2H)-on (v množství 4,0 gramy) rozpuštěn ve 100 mililitrech suchého tetrahydrořuranu, přičemž tento roztok byl intenzivně chlazen na lázni ledu a vody. Potom byl k tomuto roztoku přidán 1 M roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrořuranu (v množství 6,5 mililitru), což bylo provedeno pomocí stříkačky. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut za chlazení a potom byly k této reakční směsí- přidány 2,0 mililitry 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu. Potom byla reakční směs ochlazena postupným přídavkem 0,5 mililitru vody, 0,5 mililitru .15 % roztoku hydroxidu sodného a 1,5 mililitru vody. Tímto způsobem vznikl podíl anorganických solí, který byl potom odfiltrován a oddělen a organická fáze byla odpařena za t. vzniku gumovitého produktu. Tento gumovitý produkt byl potom triturován eterem, přičemž byla získána pevná látka (v množství 2,95 gramu). Rekrystalizací ze směsi ethylesřeru kyseliny octové a pentanu byl získán analyticky čistý ·' produkt. . . _Ί -.

Teplota tání : 115 - 117 ’C.

Analýza pro ^C21^H22^N2°2 vypočteno : 75,42%C 6,63 % H 8,38%N nalezeno : 75,38 % C 6,82 % H 8,31 % N

Přiklad. 73

Postup přípravy 9-(3-methoxybenzylamino)-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl

3,4-dihydro-9-{3-methoxyben2ylamino)akridin-1 (2H)-on , (v množství 4,0 gramy) rozpuštěn v 75 mililitrech suchého tetrahydrofuranu, přičemž tento roztok byl intenzivně chlazen na lázni ledu a vody. K tomuto roztoku byl potom přidán 1 M roztok lithiumaluminiumhydridu (v množství 6,5 mililitru), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách pomoci stříkačky. Po asi 30 minutách byla reakce skončena, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě, takže reakce byla zakončena postupným přídavkem 0,4 . mililitru vody, 0,4 mililitru 15 % roztoku hydroxidu sodného a= Vy2 mililitru'vodyT^_Tímtó’zpúsóbem^řvznikl podíl·^’ anorganických—sold-?^-kberý—byl—odfidtrovánT^-přřčemž~organŤcká^-

J fáze byla potom odpařena za vzniku olejovitého zbytku. Triturací s eterem byl získán pevný produkt, který byl odfiltrován a potom rekrystalován ze směsi eteru a pentanu.' Postupem-podle ‘tohoto provedení bylo připraveno '2,2' gramu analyticky čistého produktu.

Teplota tání 123 - 125 C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C21^H22^N2°2 75,42 % C 75,59 % C

6,63 % H 6,80 % H

8,38 % N 8,34 % N

Příklad 74

Postup přípravy 9-(4-methoxybenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl - -3,4-dihydro-9-methoxybenzylamino)akridin-l-on {v množství 4,25 gramu) rozpuštěn v 75 mililitrech suchého tetrahydrofuranu, přičemž tento roztok byl intenzivně -chl“a‘zen~směs‘í~gL~edu~a“vodýT^-Poťom~5yl~k”tomuto ro2^_toku^—přidán 1 M.roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu

100 (v množství 7,0 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Po 15 minutách byla reakce zakončena postupným přídavkem 0,4 mililitru vody, 0,4 mililitru 15 % roztoku hydridu sodného a 1,2 mililitru vody, přičemž tyto přídavky byly provedeny po kapkách. Tímto způsobem vznikl podíl anorganickýchl látek, který byl odfiltrován, potom byla použitá rozpouštědla odpařena a získaný zbytek byl rekrystalován ze směsi dichlormethanu a eťeru, přičemž tímto shora uvedeným postupem byly získány 3,0 gramy analyticky čistého produktu.

Teplota tání : 163 - 165 °C.

i,

Analýza pro ^c21^22^2^2 vypočteno : 75,42 % C 6,63 % H 8,33 % N nalezeno : 75,01 % C 6,S9 % H 8,32 % N

Přiklad 75

Postup přípravy 9-(3-fluorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydro- ,_ř akridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byly ve 100 mililitrech tetrahydrofuránu.rozpuštěny 3,00 gramy

3,4-dihydro-9-(3-fluorbenzylamino)akridin-l(2H)-on.u___Ten-to— roztok byl potom mechanicky, promícháván, přičemž byl chlazen na ledu pod atmosférou dusíku, a potom bylo přidáno 4,68 mililitru 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuránu. Tento přídavek byl proveden po kapkách během 15 minut. Po 0,5 hodině bylo chromatografickou analýzou v tenké vrstvě zjištěno, že reakce proběhla úplně, takže reakční smés byla neutralizována přídavkem^ lomili litru nasyceného roztoku chloridu amonného, čímž se vytvořil podíl anorganických solí, který byl odfiltrován. Takto získaný filtrát byl odpařen za vzniku oleje, který poskytl krystalický produkt po trituraci s pentanem. Pevná látka

101 ί

byla potom odfiltrována a rekrystalována ze směsi dichlormethanu a pentanu v poměru 1:1, přičemž výtěžek pevného produktu podle tohoto provedení činil 2,50 gramu. Teplota tání : 128 ’C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C20^H19^FN2°

74,51 % C 5,94 % H 74,78 % C 5,94 % H

8,69 .% N 3,93 % N

3?£*Xklíčící *7 6

Postup přípravy' 9 - (4 -flúórberizylamino) -17 2;'374-teťrahydro akridiTi-l^Oluc--Při provádění postupu podle tohoto příkladu byly ve 100 mililitrech suchého tetrahydrofuranu rozpuštěny 3,00 gramy 3,4-ďihydro-9-('4-f luorbenzyl)aminoakridin-l( 2H)-onu-.- Takto získaný roztok byl potom mechanicky promícháván, přičemž byl chlazen na ledu, a potom bylo k tomuto roztoku přidáno 4,68 mililitru.1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu LiAlH₄ v tetrahydrofuranu, přičemž tento přídavek byl proveden v intervalu 5 minut. Přebytek uvedeného hydridu byl potom neutralizován přídavkem 1 mililitru nasyceného roztoku chloridu amonného, čímž vznikl ..podíl anorganických solí, který byl potom odfiltrován. Tetrahydrofuranový filtrát byl potom odpařen za vzniku pevného produktu, který byl rekrystalován ze směsi dichlormethanu a pentanu v poměru 1:1. Výtěžek postupu podle tohoto provedení byl 2,47 gramu pevného produktu.

Teplota tání : 169,5 - 170 “C. ......... .. .

Analýza pro ^c20^H19^FN2° vypočteno : 74,51 % C 5,94 % H 8,69 % N hare2'é'nó ř^7474’2“%”C—“5786“%~Η—“878-3-%-^102

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

i? £ i JL a. ci

Postup přípravy 6-chlor-9-(4-fluorbenzylamino)-l,2,3,4tetrahydroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do 100 mililitrů suchého tetrahydrofuranu přidáno 4,06 gramu

6-chlor-3,4-dihydro-9-(4-fluorbenzylamino)akridin-1(2H)-onu, přičemž tento roztok byl mechanicky promícháván a chlazen na teplotu 10 ’C pod atmosférou dusíku. K této reakční směsi '1 bylo potom přidáno 5,3 mililitru 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu, přičemž tento přídavek byl proveden během intervalu 15 minut. Po 0,5 hodině byla reakce skončena, což bylo potvrzeno chřomatografickou analýzou v tenké vrstvě, takže zakončení reakce bylo provedeno přídavkem 1 mililitru nasyceného roztoku chloridu amonného, čímž vznikl podíl anorganických solí, který byl odfiltrován. Takto získány filtrát byl potom odpařen za vzniku pevného produktu, který byl potom rekrystalován z dichlormethanu. Tímto způsobem·'' Ί bylo získáno 3,18 gramů pevného produktu. Před samotným roztavením, které proběhlo při teplotě v rozmezí od 187 do

188 °C, prodělala tato sloučenina změnu krystalické struktury, která nastala při teplotě v rozmezí od 176 do >

177 “C.--—·—· -—......——--— ................=;. .................·.% * i tr - -'Sfrp ^C20^H18^ClFN2°

67,32 % C 5,08 % H 7,85 % N 67,03 % C 4,96 % H 7,60 % N

J.

a

Postup přípravy 9-(2-chlorbenzylamino)-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo ke

103 chlazené suspenzi, která obsahovala 9-(2-chlorbenzylamino)3,4-dihydroakridin-1(2H)-on (v množství 4,00 gramy) v 75 mililitrech tetrahydrofuranu, přidáno 6,5 mililitru 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě ledové lázně po dobu 1,5 hodiny.

Tato reakce byla potom zakončena přídavkem 15 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného. Tímto způsobem vznikl podíl anorganických solí, který byl odfiltrován, promyt ethylesterem kyseliny octové a filtrát óyj. potom suseri“za použiti. bezvodeho síranu horečnatého. -Tento-podíl—b-y-1—potom-zkoncentrován_za~vzniku_pevného__ produktu, který byl triturován ethyleterem a potom byl zfiltrován. Tímto způsobem bylo získáno 3,8 gramu práškového produktu o teplotě tání v rozmezí od 136 do 141 'C. Tento produkt byl potom rekrystalován z -ethylesteru kyselinyoctové, čímž bylo získáno 2,75 gramu analyticky čistého produktu v pevné formě.

Teplota tání : 141 - 143 ’C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C20^H19^ClN2°

70,89 % C 5,65 % H 8,27 % N 70,80 % C 5,55 % H 8,19 % N

Postup přípravy 9-(3-chlorbenzylamino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu.

Při prováděni postupu podle tohoto příkladu byl k suspenzi chlazené na ledové lázni, která obsahovala 9-(3-chlorbenzylamino)-3,4-dihydroakridin-l ( 2H)-on

-(v-množství—3y6-gramu-)—v--7-5-mi-l-i-l-itrech-tet-rahydrof-u-r-anu-,přidán 1 M roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu

104 (v množství 6 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě ledové lázně po dobu 45 minut.

Potom byla tato reakce ukončena přídavkem 15 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného, čímž se vytvořila sraženina, která byla odfiltrována a promyta ethylesterem kyseliny octové. Organické podíly byly spojeny a usušeny za pomoci bezvodého síranu hořečnatého. Tento roztok byl potom zkoncentrován za vzniku pevného produktu, který byl potom triturován ethyleterem. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 3,6 gramu pevného produktu.

Teplota tání : 140 - 142 ’C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

3? £ ól 3c JL ci

C₂₀Hi9ClN₂O

70,89 % C 5,65 % H 71,01 % C 5,85 % H

Q O

8,27 % N 8,26 % N

Postup přípravy 9-(4-chlorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu- bylo ke _chla_z_enému_r_o.z.toku-,—který— obsa-ho-va-1— 6,25 gramu—— .................

9-(4-chlorbenzylamino)-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onu ve 140 mililitrech tetrahydrofuranu, přidáno 10 mililitrů 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě ledové lázně po dobu 1 hodiny. Tato reakce byla potom ukončena přídavkem 10 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného, č imžse _vytvoř i 1.. p o d ί 1 ₌_anor gan ickýc h= s o e rý=by-l^-po>cm =. -= zfiltrován a promýt ethylesterem kyseliny octové. Spojený podíl organických fází byl potom sušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého, přičemž potom byl tento podíl zkoncentrován za vzniku pevného produktu. Tento pevný podíl

105

5,65	%	H	3,	,27	%	N
5,69	%	H		,24	%	N

byl potom rekrystalován z ethylesteru kyseliny octové·. Výtěžek postupu podle tohoto provedení odpovídal 5,1 gramu analyticky čistého pevného produktu.

Teplota tání : 175,5 - 177,5 *C.

Analýza pro ^c20^H19^c1n2° vypočteno : 70,89 % C nalezeno : 71,09 % C

Přiklad 81

Postup přípravy ^_Í72 j 374-ťétřáhyďřó^9-(2-tríf luormethylbenzylalIirro^akrTďin^r^olu“;Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo ve 100 mililitrech suchého tetrahydrofuranu rozpuštěno 4,31 gramu^- 3,4-dihýdřo-9- (2-ťrÍf luóřméthylbenzylámino)akriďinl(2H)-onu, přičemž tento roztok byl potom mechanicky promícháván a chlazen na teplotu 10 ’C pod atmosférou dusíku. K této reakční směsi bylo potom přidáno 5,8 mililitru 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 15 minut. V průběhu 0,5 hodiny po provedení výše uvedeného přídavku byla reakce dokončena, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě, takže ukončení této reakce bylo provedeno přídavkem 1 mililitru nasyceného roztoku chloridu amonného, čímž vznikl podíl anorganických solí, který byl potom odfiltrován. Takto získaný filtrát byl potom odpařen za vzniku pevného produktu, který byl potom- rozpuštěn -v dichlormethanu.. Tento.. dichlormethanový roztok byl potom sušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého a potom byl zfiltrován. Filtrát byl potom zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu r o z po u š těďíi?^-pr i cěm ž potom by Γ “přidán pěhřán ŮTáHí cěTěm iniciovaní krypta1i Zauč.

ZISkanS byly potom

106 í

odděleny od chlazeného matečného louhu, přičemž výtěžkem postupu podle tohoto přikladu bylo 3,44 gramu pevného produktu.

Teplota tání : 153 - 160 ’C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C21^H1₉F₃N₂O

67,73 % C 5,14 % H 7,52 % N

67,83 % C 5,26 % H 7,58 % N

Přiklad 82

Postup přípravy 6-fluor~l,2,3,4-tetrahydro-9-(2-trifluorme thy lbenzy lamino) akr idin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo ke chlazenému roztoku, obsahujícímu 5,7 gramu 3,4-dihydro6-fluoro-9-(2-trifluormethylbenzylamino)akridin-1(2H) -onu v 80 mililitrech tetrahydrofuranu, přidáno 7,5 mililitru'’ 1 molárního roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny a potom byla reakce ukončena přídavkem 6 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného. Tímto způsobem se vytvořil podíl anorganických solí, který byl'

-z-f-irl-trován^-a^-potom^-byl““opTáchnut ethylesterem kyseliny ^Λ octové', přičemž podíl organických látek byl sušen pomocí bezvodého síranu horečnatého. Tento podíl byl potom zkoncentrován za vzniku pevné látky, která byla potom triturována s eterem za vzniku 5,1 gramu práškovitého produktu. Tento produkt byl potom dvakrát rekrystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž tímto shora-uvedeným- pcst-upem^bylú^získánozjyr· gramu“ áhaTýtíďŘy^ čistých krystalků.

Teplota tání : 149 - 153 *C.

107

Analýza pro ^C21^H18^F4^N2° -_t vypočteno,: 64,61 % C 4,65 % H 7,18 % N ' nalezeno : 64,76 % C 4,75 % H 7,06 % N

Přiklad 83

Postup přípravy l, 2,3,4-tetrahydro-9-(3-trifluormethylbenzylamino)akridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo ve 100 mililitrech suchého tetrahydrofuranu rozpuštěno 3,86 gramu 374-dihýdřo-9-^_( 3-trif iúormethyibenzylyaminoakriďiri-^-· ~ * --l-(-2HŤ-onuT—Takto-př-i-pra-vený—ro-z-tok—by-l—potom-mechan-i-ck-ým---způsobem promícháván pod atmosférou dusíku a chlazen na ledové lázni. K tomuto reakčnímu roztoku bylo potom přidáno 5,2 mililitru 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu LiAlH₄ v tetrahydrofuranu, přičemž'tento -přídavek byl-proveden po - ----kapkách. Potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu další 0,5 hodiny, přičemž po tomto časovém intervalu byla reakce dokončena. Reakční. směs byla potom neutralizována přídavkem 1 mililitru nasyceného roztoku chloridu amonného, čímž se vytvořil podíl anorganických solí, který byl potom odfiltrován. Tetrahydrofuranový filtrát byl potom odpařen za vzniku olejového zbytku, který ztuhl po triturování s pentanem. Takto získaný pevný podíl byl potom rekrystalován ze směsi dichlormethanu a pentanu v poměru 1:1. Postupem podle tohoto příkladu bylo získáno 3,12 gramu pevného produktu.

Teplota tání : 154 - 155 ’C.

Analýza pro ^C21^H19^F3^N2° vypočteno : 67,73 % C 5,14 % H 7,52 % N nalezeno : 67,73 % C 5,19 % H 7,65 % N

108

Prikla.d 84

Postup přípravy 1,2,3,4-tetrahydro-9-(4-trifluormethylbenzylamino )akridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo ve 100 mililitrech suchého tetrahydrofuranu rozpuštěno 2,49 gramu 3,4-dihydro-9-(4-trifluormethylbenzylamino)akridinl(2H)-onu. Takto získaný roztok byl potom mechanicky promíchávání a chlazen pod atmosférou dusíku při teplotě 10 ’C a potom bylo přidáno 3,4 mililitru 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu LiAlH₄ v tetrahydrofuranu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 10 minut. Po 0,5 hodinovém promíchávání byla reakce dokončena.

V dalším postupu byla tato reakční směs neutralizována přídavkem 1 mililitru nasyceného roztoku chloridu amonného, čímž vznikl podíl anorganických solí, který byl potom' odfiltrován. Takto získaný filtrát byl potom odpařen za Ψ »· ! -,_y vzniku pevné látky, která byla potom rekrystalována ze směsi -4¾ dichlormethanu a pentanu v poměru 1:1. Postupem podle ' '.JT?

tohoto provedení bylo získáno 1,91 gramu pevného produktu.

Teplota tání : 174 - 175 °C.

Analýza pro ^C21^H19^F3^N2° ................... ..................

vypočteno : 67,73 % C 5,14-% H 7,52 % N ~ nalezeno : 68,11 % C 5,02 % H 7,47 % N

Příklad 85

I

Postup přípravy fumarátu 9-[(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)amino]-l,2_£3,ý-tetrahydroakridinrl^olu..^- —Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k promíchávanému roztoku, který obsahoval 3,8 gramu

3,4-dihydro-9-[(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)amino]akridin

109

I l(2H)-onu v 60 mililitrech tetrahydrofuranu, přidáno 5 mililitrů 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Po jedné hodině byl přidán další podíl l mililitru roztoku lithiumaluminiumhydridu LiAlH^. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny, přičemž reakce byla potom ukončena přídavkem 5 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného. Tímto způsobem vznikl podíl anorganických solí, který byl odfiltrován a’ propláchnut horkým tetrahydrofuranem. Takto získaný filtrát byl potom zředěn ethylesterem kyseliny octové a potom byl sušen pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Tento podíl byl potom'^koncenťřoVáfržá vznikupevnélátkyT'která*byla 'potom'-’ “tr iturována^dŤe thyřeter em7—čímž--byiO---z-ísk-áno--2y 2-5-gramů---práškovitého produktu o teplotě tání v rozmezí od 202 do 207 ‘C (za rozkladu)'.

' volna Baze' byla'rozpuštěriave' 150 mililitrech.......

ethanolu a 50 mililitrech methanolu, přičemž tento roztok byl potom okyselen přídavkem ethanolického roztoku kyseliny fumarové. Tímto způsobem byly získány krystalky, které byly odděleny a usušeny. Postupem podle tohoto provedení bylo

získáno 2,15 gramů pevného produktu.
Teplota tání	: 214 - 216 ‘C (za rozkladu).
Analýza pro	C20H15F5N2°
vypočteno :	56,74 % C 3,75 % H	5,49 % N
nalezeno :	56,56 % C 3,96 % H	5,47 % N
Přiklad 8 6

Postup přípravy 9-(4,4-difenylbutyl)amino-l,2,3,4-tetra hydroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byly ve 30 mililitrech suchého tetrahydrofuranu rozpuštěny 3,00

110 gramy 3,4-dihydro-9-(4,4~difenylbutyl)aminoakridin-1(2H) onu, přičemž tento roztok byl potom mechanicky promícháván a chlazen na ledové lázni pod atmosférou dusíku. K tomuto roztoku bylo potom pod atmosférou dusíku přidáno 6,48 mililitru 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu LiAlH₄ v tetrahydrofuranu. Po 0,5 hodině po dokončení výše uvedeného přídavku byla reakce dokončena, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě. Tato reakční směs byla potom neutralizována přídavkem 1 mililitru nasyceného roztoku chloridu amonného, čímž vznikl podíl anorganických solí, který byl potom odfiltrován: Takto získaný filtrát byl potom odpařen za vzniku olejového produktu, který byl potom triturován 30 mililitry směsi eteru a acetonu v poměru 10 : 1. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 2,22 gramu pevné látky o teplotě tání v rozmezí od 147 do 148 ’C Tento vzorek byl potom spojen s 1/0 gramem stejného produktu z předchozího postupu a tento podíl byl potom rekrystalován z acetonu, přičemž tímto postupem bylo získáno 2,87 gramu konečného produktu ve formě prášku.

Teplota tání : 146 - 148 *C.

Analýza pro ^c29^H30^N2° vypočteno : 82,43 % C

7,16 % H 6,63 % N

-7-,-5-^%-H— 6_T6-8—%-R

nalezeno	8.2-,-77 %-
i

£*££ člcI Q~7

Postup přípravy polofumarátu 9-[4,4-bis)3-fluorfenyl)butylamino]-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo ke chlazenému roztoku, který obsahoval 5,3 gramu 9—[4,4— bis(3-fluorfenyl)butylamino]-3,4-dihydroakridin-1(2H)-onu ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu přidáno 7 mililitrů 1 M

111 roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin a potom byla reakce ukončena přídavkem 5 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného. Tento roztok byl potom zředěn ethylesterem kyseliny octové, potom byl zfiltrován, přičemž takto získaný podíl anorganických solí byl potom opláchnut ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické podíly byly potom usušeny pomocí bezvodého síranu hořečnatého a potom byly zpracovány v koloně naplněné křemičitanem hořečnatým (jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové). Tímto postupem byla získána vláknitá polopevná látka 7^ kterábyla -róžpuš těna^v ě thsnůlu ⁼půtoi'n ioy T^tento^{1 7} -⁼

-rozt-ok—ok-y selen—ethanol-iok-ým—roztokem-kyseliny-fumarcvé-a---potom byl zředěn ethyleterem. Tímto způsobem vznikly krystalky, které byly odděleny a usušeny. Postupem podle tohoto příkladu bylo získáno 2,35 gramu pevného produktu. Teplota tání 130 --18T (za ’ rozkladu). ......- * ......- *

Analýza pro vypočteno :	C29H23F2N2° * 0,5 c4ii4°4	N
72,07	% C	5,85 % H	5,42 %
nalezeno :	72,20	% C	5,83 % H	5,41 %	N

Přiklad 88

Postup přípravy 9-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butylamino]1.2.3.4- tetrahydroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo ke chlazenému roztoku, který obsahoval 4,2 gramu

3.4- dihydro-9-[4,4-bis(4-fluorfenylJbutylaminolakridin-.

l(2H)-onu v tetrahydrofuranu, přidáno 5 mililitrů ÍM roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Tato reakční směs· byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny při teplotě Tedové“lázně'. ~ -^:-—— 112 fř

Reakce byla potom ukončena přídavkem 5 mililitru nasyceného roztoku chloridu „amonného, čímž vznikl podíl anorganických solí, které byly potom odfiltrovány a opláchnuty ethylesterem kyseliny octové, přičemž spojené organické podíly byly potom sušeny bezvodým síranem hořečnatým. Tento podíl byl potom zkoncentrován za vzniku pevného podílu, který byl potom triturován ethyleterem, přičemž tímto postupem bylo získáno 3,4 gramu pevného produktu o teplotě tání v rozmezí od 155 do 158 °c. Tento produkt bylfpotom rekrystalován ze směsi isopropyleteru a methanolu (v poměru 15 : 1), čímž bylo získáno 2,15 gramu analyticky čistého pevného produktu.

Teplota taní : 157 - 159 ’C . <

Analýza pro ^C29^H28^F2^N2° vypočteno : 75,96 % C 6,15 % H 6,11 % N nalezeno : 75,91 % C 6,12 % H 6,07 % N

Přiklad 89

Postup přípravy 9-(3-fenoxypropylamino)-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu.

--Bči—provádění-postupu—pod-l-e— tohoto-přikladu^-byTcrve““^-

100- mililitrech-· tetrahydrofuranu rozpuštěno 2,47 gramu

3,4-dihydro-9-(3-fenoxypropyl)aminoakridin-l(2H)-onu. Tato reakční směs byla potom mechanicky promíchávána za chlazení na ledové lázni a pod atmosférou dusíku, přičemž potom bylo do této reakční směsi přidáno 3,6 mililitru ÍM roztoku lithiumaluminiumhydridu LiAlH₄ v tetrahydrofuranu, přičemž .tento₌ přídavek . byl _ proy_e.den.--.po-kapkách-behom-i-n-te-rval-u=S =— minut. Po 0,5 hodině proběhla reakce úplně, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě. Tato reakční směs byla potom neutralizována přídavkem 1 mililitru nasyceného roztoku chloridu amonného, čímž vznikl podíl

i

113 anorganických solí, který byl potom odfiltrován. Takto získaný filtrát byl potom odpařen za vzniku olejového zbytku, který po triturování s pentanem ztuhl. Takto získaný pevný podíl byl potom rekrystalován ze směsi dichlormethanu a pentanu v poměru 1:1, přičemž po usušení bylo podle tohoto provedení získáno 2,17 gramu požadovaného produktu. Teplota tání : 138 - 140 'C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^c22^H24^N2°2 75,83 % C 75,22 % C

6,94 % H 7,17 % H

8,04 % N 7,94 % N .£·

Příklad 90

Postup přípravy 9-[[2-[bis(4-fluorfenyl)methoxy]ethyl]~ amino]-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo ke. chlazenému roztoku, který obsahoval 5,55 gramu

3,4-dihydro-9-[ [ 2-[bis (4-fluorfenyl)methoxy]ethyl]amino] akridin-l(2H)-onu ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu, přidáno 6,5 mililitrů 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu LíA1H₄ v tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě ledové lázně.

Reakce byla potom ukončena přídavkem 5 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného, čímž se vytvořil podíl anorganických solí, který byl zfiltrován a promyt ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické podíly byly potom sušeny pomocí bezvodého síranu hořečnatého.-Tento --podíl byl potom zkoncentrován za vzniku pevné látky, která byla potom triturována s diethyleterem. Postupem podle tohoto provedení bylo získáno 3,45 gramu pevného produktu. Teplota tání : 18ů”- 133 ’C. ' .

114

6,08 % M

6,10 % N

5,69 % H

5,78 % H

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

Příkl a.

^C23^H26^F2^N2 73,02 % C 73.31 % C

1

Postup přípravy 9-[4-(benzyloxyJbenzylamino]-l,2,3,4tetrahydroakridin-l-olu.

s*

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo ke chlazené suspenzi, která obsahovala 4,75 gramu

3,4-dihydro-9- [ 4-(benzyloxy)benzylaminolakridin-1 (.2H) -onu ve 75 mililitrech tetrahydrofuranu, přidáno 6 mililitru ÍM roztoku lithiumaluminiumhydridu LiAlH₄ v tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny.

Tato výše uvedená reakce byla potom zakončena přídavkem 5 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného, přičemž vznikl podíl anorganických solí, který byl odfiltrován a opláchnut ethylesterem kyseliny octové. Podíl organických látek byl potom sušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého a zkoncentrován za vzniku pevného produktu, který byl potom triturován ethyleterem a potom byl získaný produkt rekrystalován z acetonu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,65 gramu analyticky čistého¹produktu ve formě prášku.

Teplota tání : 172 - 175 ’C.

Analýza pro ^C27^H26^N2°2 vypočteno : 79,00 % C 6,39 % H 6,28 % N nalezeno^{1 :} ' 7’9733^%C^_6?67 % lí

115

Piríklad 92 i “ ·

I !

I

Postup přípravy fumarátu 9-[(2-thienyl)methylamino]1.2.3.4- tetrahydroakridin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo ke chlazenému roztoku, který obsahoval 4,0 gramu

3.4- dihydro-9-[ (2-thienyl)methylamino]akridin-l ( 2H) -onu v 75 mililitrech tetrahydrofuranu, přidáno 7 mililitrů ÍM roztoku lithiumaluminiumhydridu LiAlH₄ v tetrahydrofuranu.

í_ _ _ Tato reakční. smés^byla potom promíchávána po dobu.. 1_ hodiny,.

Reakce byla potom zakončena přídavkem 5 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného, přičemž se vytvořil podíl anorganických látek, který byl potom odfiltrován a opláchnut ethylesterem kyseliny octové. Podíl organických t

látek z předchozího postupu byl potom sušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého, přičemž potom byl tento podíl zkoncentrován za vzniku pevného produktu, který byl triturován s ethyleterem. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 3,3 gramu pevného produktu, jehož'teplota tání se pohybovala v rozmezí od 149 do 154 C. Tento pevný produkt byl potom rekrystalován z ethylesteru kyseliny octové a takto získaný pevný podíl byl potom rozpuštěn ve směsi 100 mililitrů isopropanolu a 25 mililitrů methanolu a takto získaný roztok byl potom okyselen roztokem kyseliny fumarové v isopropanolu. Tímto způsobem byl získán pevný podíl, který byl odfiltrován a usušen. Postupem podle tohoto provedení bylo získáno 2,6 gramu analyticky čistého pevného produktu. Teplota tání : 183 - 184 °C (za rozkladu).

Analýza pro ^C18^H18^N2^OS . C₄H₄O₄ vypočteno :_61,95 % C 5,20 % H_6.57 % N_ nalezeno : 61,52 % C 5,44 % H 6,24 % N

116

Ε» X7 i 1 st d 93

Postup přípravy maleátu 9-amino-l,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[b]chinolin-l-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo ke chlazené suspenzi, která obsahovala 3,2 gramu 9-amino2,3-dihydrocyklopenta(b]chinolin-l-onu ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu, přidáno 17 mililitrů 1M roztoku

T lithiumaluminiumhydridu LiAlH₄ v tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin, přičemž potom byla tato reakce ukončena přídavkem 12 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného. Tato reakční směs byla potom zředěna ethylesterem kyseliny octové a potom byla zfiltrována. Tímto způsobem byl získán roztok, který byl potom ponechán stát v klidu po dobu přes noc, přičemž během tohoto časového intervalu se vytvořil podíl krystalů.'^ Tyto krystaly byly odfiltrovány, přičemž získaný filtrát byl potom zkoncentrován za vzniku pevného produktu. Tento pevný produkt byl potom triturován se směsí isopropanolu a ethylesteru kyseliny octové, přičemž bylo získáno celkem 1,9 gramu pevného produktu o teplotě tání pohybující se v rozmezí od 195 do 205 “C (za rozkladu). Tato látka byla potom suspendována v roztoku obsahujícím 100 mililitrů i isopropanolu a 1,27 gramu kyseliny maleinové. Takto vznikl roztok, který byl potom zfiltrován a zředěn 50 mililitry ethyleteru. Takto vzniklý podíl krystalů byl zfiltrován a rekrystalován ze směsi tetrahydrofuranu, methanolu a ethyleteru v poměru 4:1:4. Podle tohoto shora uvedeného postupu bylo získáno 1,5 gramu analyticky čistého pevného _ produktu.

Teplota tání : 160 - 162 ’C (za rozkladu).

.117

8,86 % N

8,69 % N.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C12^12^N2^

60,7.5 % C 60,35 % C

5,10 % H

5,18 % H

118 i

i í

Ϊ l

ok advotó*

115 04 PRAHA 1, Žitná 25

Z. í v-é

X I > o I

O C- i tn / ‘ m >>g j < r- ^c ’ < Π l N i < ?

Claims (13)

1. 9-Amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-oly obecného vzorce I ve kterém znamená n číslo 1, 2 nebo 3;

X je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, skupina NHC0R₂/ ^ve ^teré-R₂—...........

znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupina NR₂R₄, ve které R₃ a R₄ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R^ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di-alkylaminoalkylovou skupinn -r>bgabn.j..i f;ý-v.a 1 kyl nvýrh τ ř.Áshach-t.-a.ž _ 6^ atomům uhl íku arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, diarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, furylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, thienylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,

119 arylaikylovou skupinu s můstkovým kyslíkem obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, diarylaikylovou skupinu s můstkovým kyslíkem obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, furylalkylovou skupinu s můstkovým kyslíkem obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, thienylalkylovou skupinu s můstkovým kyslíkem obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,*

Y je skupina C=0 nebo skupina CR₅OH, ve které R_s představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

-Zaznamená-skupinu CH₂· nefco-^CRgR?) ve které-Rg a R_?’ ne záv is le znamena jí atomxvodiku nebo alky lovou^skiipi -nu— obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

nebo 2 a Y společně představují skupinu CR₅=CH, ve které CR₅ a CH odpovídají Ya-Z;

optické antipody odvozené od těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.

2. Sloučenina podle nároku 1, ve které n znamená číslo 2.

3. Sloučenina podle nároku 2, ve které R představuje atom vodíku a R-j. znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo diarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové. části Γ až. 6 atomů.uhlíku..

4, Sloučenina podle nároku 3, ve které Z znamená skupinu -CH₂ a Y znamená skupinu -C=0 nebo skupinu CH₂OH, nebo—Y-a--Z-společně-tvoří—zbytek“-CH=CH“““

120

5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-on.

6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je 3,4-dihydro-9-(4,4-difenylbutyl)aminoakridin-l(2H)-on.

7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je 9-[4,4-bis(3-fluorfenylJbutylamino]-3,4-dihydroakridinl(2H)-on.

8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethylakriďin-l-ol.

9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je 1,2,3,4-tetrahydro-9-(2-trifluormethylbenzyl)aminoakridin-l-ol.

10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou odvozenou od této sloučeniny a dále farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

11. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 pro* použití pro přípravu léčiva vhodného k léčení různých pamětových dysfunkcí charakterizovaných poklesem cholinergní funkce.

·&

12. Sloučenina obecného vzorce II <r

121 ve kterém znamená -:---n číslo 1, 2, nebo 3, a X má stejný význam jako v nároku 1.

......13.- -Způsob- přípravy-sloučeniny Obecného' vzorce Τ'podle nároku 1, optických antipodů odvozených od této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozených od této sloučeniny, vyznačující se tím, že zahrnuje:

(a) cyklizaci sloučeniny obecného vzorce II

H ve kterém mají symboly X a n stejný význam jako v nároku 1, v přítomnosti kovového halogemdu, přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce IV

122 (IV)

NH₂ o (b) případně reakci sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém· X má stejný význam jako v nároku 1 s výjimkou hydroxyskupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomu uhlíku a skupiny obecného vzorce NHCOR2, se sloučeninou obecného vzorce

R_n W i . X ·*. ·»*

V ve kterém znamená : ·'>/.*

R-j_ stejné skupiny jako v nároku 1 s výjimkou vodíku, a

W znamená chlor, brom, jód nebo skupinu OSO₃CH₃, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V »,· q

ve kterém má Rj stejný význam jako v nároku 1 s výjimkou vodíku ?

123 (c) případně reakci sloučeniny obecného vzorce V, ve které má X stejný význam jako v nároku 1 s výjimkou hydroxyskupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku nebo skupiny NHCOR₂, se sloučeninou obecného vzorce

RW ve kterém znamená :

R stejné zbytky jako bylo uvedeno v nároku 1 s ==,==vý.j imko.u.wodí ku _f_a ...._________________________________......_....

_W má stejný význam jako bylo uvedeno výše,____ za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI (VI) (d) případně se podrobí sloučenina obecného vzorce*

V nebo VI , ve kterých X znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, odbourávací reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce V nebo VI,. ve které X znamená hydroxyskupinu;

(e) případně se nitruje sloučenina obecného vzorce

V nebo VI , ve kterých X znamená atom vodíku , za vzniku sloučeniny obecného vzorce V nebo VI , ve kterých X znamená ni-troskup-i-nu-,·—---------;——;124 (f) případně se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce

V nebo VI , ve kterých X znamená nitroskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V nebo VI , ve kterých znamená X aminovou skupinu;

(g) případně se acyluje sloučenina obecného vzorce

V nebo VI , ve kterých X znamená aminovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V nebo VI , ve kterých X znamená skupinu -NHCOR₂ ;

l (h) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce V nebo VI , ve kterých X znamená skupinu -NHCOR₂, s alkyljodidem nebo alkylbromidem, obsahujícím v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V nebo VI , ve kterých X znamená skupinu

- N - COR₂ a tato sloučenina se potom hydrolyzuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce v nebo VI, ve kterých X znamená alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

(j) případně se redukuje sloučenina obecného vzorce.

XII (XII)

125 ve kterém mají R, R-^ a X stejný význam jako v nároku 1, sloučeninou obecného vzorce XV

CHR,

CH(XV)

CHCHve kterém mají R_g a R-? stejný význam jako v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI ^R\ /7.............,.........

N 0 |6 /CH₃ (XVI) přičemž tento meziprodukt se dále rozkládá za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV (XIV)

126 (τη) případné se dehydratuje sloučenina obecného vzorce XI/XIII ve kterém znamená :

R₅ atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, a

R, Rj a X mají stejný význam jako je uvedeno výše v nároku 1, s tím rozdílem, že X neni skupina NHCOR₂ nebo -no₂, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII

Které? ji R/, Rq ,JRg,^ a X_r.5tejný^význam_T,jako^v^nárokuji, a (n) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce XIV *-s·

127 (XIV) o

ve kterém mají R, R-^, R₆, R_? a X stejný význam jako v nároku 1, s tím rozdílem, že X není skupina N0₂ nebo -NHCOR₂, s (i-butyl)₂A1H nebo R^Li , ve kterých R_s .znamená. alkylovou. skupinu obsahující l až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného, vzorce XVIII. ........................... . . . .

ve kterém mají R, R_lř R₅, Ηθ, R? a X stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1.

14.

výchozích

Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, sloučeninách n znamená číslo 2.

že ve

-—l-5-ϊ—S-loučen-i-na—obecného-v-zoree—I—uvedená—v—ná-rok-u—1— nebo obecného vzorce II uvedená v nároku 12 v podstatě tak, jak byla uvedena s odkazem na libovolný příklad.

128

I

16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I v podstatě tak, jak byl popsán s odkazem na libovolný přiklad 3 až 93.

í i

nwfh i li ^— lín * · Hh· ·α · -* · ·-*) -«<. i ,

129

Κ anotaci (sloučeniny obecného vzorce I a II).

(I)