CZ404190A3

CZ404190A3 - Způsob výroby terpenů

Info

Publication number: CZ404190A3
Application number: CS904041A
Authority: CZ
Inventors: Kichisaburo Hamamura; Yutaka Ohnuki; Yukio Narabe; Yoshihiko Hisatake; Shizumasa Kijima; Takashi Banba
Original assignee: Eisai Co., Ltd.
Priority date: 1989-08-22
Filing date: 1990-08-17
Publication date: 1998-10-14
Also published as: HU206865B; HU905082D0; ATE136014T1; CA2023704C; CA2023704A1; CN1026579C; CN1049650A; DE69026165D1; ES2085303T3; HUT54604A; EP0414106A3; EP0414106A2; DE69026165T2; CZ284550B6; DK0414106T3; US5073659A; EP0414106B1

Description

Způsob výroby terpenů

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby terpenů, jež jsou průmyslově použitelné například při výrobě léčiv, vitaminů a přísad do potravin.

Dosavadní stav techniky

Byly provedeny četné studie a pokusy o ekonomickou přípravu „ terpenů, zejména takových, jež by byly použitelné jako meziprodukty nebo prekursory při přípravě vitaminu nebo parfému a měly vysokou Čistotu. Bezpečnou přípravu vysoce čistého produktu však není možno zajistit známými postupy.

CH,

lole ít_n oředalavLijs atori vodíku nsbO chrdnící^ďkúoinu' hy d r o O ‘ xyskupiny, m má hodnotu 0 až 3 a nz«ámená 1 až 3,/, jsou použitelné jako mezwpedukty nebo prekursory při přípravě vitaminu n^be^parf ému, je u nich vyžadována vysoká čistota^^Sezpečnou přípravu vysoce čistého produktu vsak ftgži možno zajistit znástýsi·,. postupy/

Například US patenty č. 4158271 a 4292459 popisují kopulační reakci allylchlcridu s Grignardovým činidlem. Ačkoliv se tato reakce provádí za přítomnosti katalyzátoru vybraného že značného počtu anorganických solí a komplexních s.olí mědi, železa, niklu a kobaltu, konverze ally lehlo ridu je 60 až 70 %,

Pro doložení je možno uvést reakci 3,7-ⁱdimethyloktylmagnesiumchloridu se 3-chlormyrcen-(3-chlor-6-methylen-2methyl-l,7-oktadienem) za přítomnosti měděného katalyzáto’ , ť ru, kterou se získá 3-methylen-7,ll,15-trimethyl-l,6“hexadekadien ( v -adukt) ve výtěžku 68 a produkt obsahující .1 až 8 % isomerního vedlejšího produktu (-adukt) (vit srovnávací příklad 1 uvedený dále).

Dále -franccuzs ý patent č. C414425 a japonské zveřejněné patentová o.^.hlášky č. 112059/1575 a 112332/157-5 popisují křížovou kooulacní reakci hořčíkové sloučeniny 1,7-dic'nlor3,7-dimethyl-3-oktenu se 3-chlormyrcenem za přítomnosti·měděného katalyzátoru za vzniku 15-chlor-3-methylen-7,ll,15. trimethylhexadaka-l.,5_l.lJ-trienu .Í_;T “Sdukt) oři konverzi 3.chlormyrcenu 59 a produktu, který obsahuje 5 až 3 55Άaduktu. Jestliže se -tokoferol (konečný produkt) připravuje za použití produktu z těchto postupů jako meziproduktů, zůstává výše uvedený poměr isomerů zachován za vzniku koně δ- ného produktu, který obsahuje 5 az 3 55 -isomerního vedlejšího produktu, který- ,j.o oř. vezen od Λ-aduktu.

ÍQk jn ηηρη-'-ηπ^ /pOS^UOvl Zná-T.é isome.^ní vedlb&ěí produkt spolu s požadovanou sloučeninou, takže je žádoucí vyvinout způsob přípravy meziproduktp/nebo prekurzoru vysoký čistoty.

Uh £(J h 'π .^τ1 Pro řešení uvedeného problému.zaměnili vynálezci dlounodobá studia na nalezb^í průmyslověje způsobu přípravy tsrpenů výše uvedeného obecného v z orce III, které slouží jako důležité meziprodukty pro přípravu léčiv, parfémů á podobně a bylo zjištěno, že 'térpeny vh$oké čistoty -.•.ohou být připraveny způsobem, kcjese vznik isomerhího vedlejšího produktu ( <k-produktpn inhibúje zvýšením' regionálním selektivity ' křížové kopulační reakce, čímž se získá pouze\wžadovaná sloučenina ( *Υ -adukt), tj.způsobem, který zahrnuřc reakci Gr.igříar.d.o.va..činidla, s. bezvodým, chloridem zinečnatým za\vzni~_?1 Iry-LTr.i noěnntáho—kal bn -v rnylnnálně selektivní kl

-5Jak bylo popsáno, poskytují známé postupy isomerní vedlejSÍ produkt ve směsí s požadavaným terpenem. Je tudáž žádoucí vyvinout 2působ výroby meziproduktu nebo prekursoru o vysoké čistotě. *

Uvedené nedostky řeší 2 převážné části způsob výroby terpenů podle tohoto vynálezu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob výroby terpenů obecného vzorce III

(III)

riS rjy v níž [ 1 2načí 5člennou heteřocyklickou skupinu

O⁷ atomy kyslíku jako heteroatomy.

se dvěma

JL·- 0). hydroxyl, -ORi, v níž Ri je acetyl, proplonyl, benzyl, methoxymethy1 nebo tetrahydrofurfuryl.

v níž Ra značí vodík nebo acetyl.

v níž R3 značí vodík, methyl nebo ethyl,

T o COOR <

, v níž R< značí ethyl nebo methyl.

-6Rb /

- Η — . v n .1¾ Β* λ Ra ~i sou gteiná nebo „rosdi 1 né . a 2nafi 1 _ \ ’ ' ~ ......... '

Re jednotlivě vodík, methyl, ethyl nebo isopropyl.

nebo skupinu obecného vzorce v níž Ry značí

v níž

Rs značí vodík, acetyl nebo skupinu chránící hydroxylovou skupinu,

- R je vodík nebo přímý či ¹ rozvětvený alkyl, alkoxyalkyl, aralkyl, cyklický alkyl nebo všechny skupiny obsahuji 5 až 10

- ni je 0 až 3,

- n je 1 až 3 a

- vazba A---A je vazba C-C nebo
Podstata	tohoto způsobu	je
obecného vzorce I
	Cl	I 1\

halogenovaný alkyl, přičemž atomů uhllku,

C=C.

v tom,, že se allylchlorid l?R. <I>

v němž R a m mají shora uvedené významy, uvede v reakci s Grignardovým činidlem obecného vzorce II

R’ fX

Mg ci (II) v němž.R , n a vazba A- - - A mají shora uvedené významy, pří čemž se uvedená reakce provádí v přítomnosti bezvodého chloridu zinečnatého a sloučeniny mědi, nebo v přítomnosti organického zinečnatého halogenidu obecného vzorce IV u

-7R' xA

ZnX ( IV) v němž všechny symboly mají shora uvedené významy a X značí brom nebo chlor, a sloučeniny mědi, s tou podmínkou, Se když A -A je C-C, R je vodík, a když A-^-ň je C = C, je X chlor.

Jedno provedení způsobu výroby podle vynálezu se týká terpenů shora uvedeného obecného vzorce ΪΙΙ, v němž R je vodík, R, m a n mají významy uvedené shora, s tou výjimkou, že Rs ve významu R značí vodík nebo skupinu chránící hydroxylovou skupinu, a vazba A^;7T’-A je vazba C-C. Postupuje se při tom tak, že se allylchlorid shora uvedeného obecného vzorce I, v němž R a m mají uvedené významy, uvede v reakci s Crignardovým činidlem shora uvedeného obecného vzorce II, v němž R je vodík, n má shora uvedený význam a vazba A A je vazba C-C, přičemž se uvedená reakce provádí v přítomnosti bezvodého chloridu zinečnatého a sloučeniny mědi.

Jiné provedení vynálezu se týká Způsobu výroby terpenů shora uvedeného obecného vzorce III, v němž R, R , man mají významy uvedené shora, s tou výjimkou, že Rs ve významu R značí vodík nebo skupinu chránící hydroxylovou skupinu, a vazba A---A je vazba C=C. Při tom se allylchlorid shora uvedeného obecného vzorce I, v němž R a m aají uvedené významy, uvede v reakci s Grignardovým činidlem shora uvedeného obecného vzorce II, v němž R a n mají uvedené významy a vazba A---A je vazba C=C, přičemž se uvedená reakce provádí rovněž v přítomnosti bezvodého chloridu zinečnatého a sloučeniny mědi.

Reakce se provádí v přítomnosti sloučeniny mědi v množství 10’⁵ až 10¹ mol vztaženo na reakčni ekvivalent.

Způsob podle vynálezu se provádí mědi vybrané ze skupiny zahrnující v přítomnosti sloučeniny anorganické soli mědi, organické soli mědi a komplexní soli mědi.

/

Uvedeno konkrétněji se způsob podle vynálezu provádí v přítomnosti sloučeniny mědi vybrané ze skupiny zahrnující

-8- ažhOCul, CuBr. CuCl. CuGla. Cu(CH3COCH2COO>2, Cul.P(C2H5)3, Cul, Pí CeHs > 3 , - CuBr. ( CH3)zS a LisCuCl4 . -- _______________________— V uváděných vzosclch znamená vazba --- jednoduchou nebo dvojnou vazbu a vazba v podobě vlnovky /χζχζ\/ značí cis nebo trans vazbu.

Podle předloženého vynálezu je zvlášť výhodné, že se při přípravě sloučenin uvedeného vzorce III reakci allylchloridu vzorce I s Crignardovým činidlem vzorce II může toto činidlo předem připravit reakcí bezvodého chloridu zinečnatého za vzniku reaktivního alkylzinečnatého halogenidu vzorce IV, v němž X a n maj i shora uvedené významy,, ,f

-11&do Han majs následující i výeo definovaný ,'/ί,ικη, reakcí aktivního alkylsinečnatého halogenidu s allylchloridem za přítomnosti sloučeniny mědi.

Reakce allylchloridu s Grignardovým Činidlem je uvedena v US patentu č. 4153271 a 4252459 a. francouzském patentu č. 0414426. Zesilovací reakce allylchloridu s Grignsrdovým činidlem neočekávaně poskytuje isomerní vedlejší pro77· dukt, tj. .χ -adukt. V důsledku tohoto problémmautoři předloženého vynálezu pezabývali řešením, získat činidlo aktivnější než je činidlo Grignardovo, a zjistili še halogenid alkylsinečnatý je z hlediska reaktivity vynikající. Předložený vynález je založen na uvedeném zjištění za použiti známé reakce

R'MgK + ZnCl₂ _^R'ZnGl + MgXCl (viz Basic Organometallic Chemistry, Walter de Gruyten, str. 70, 1SB5).

Podle předlošeriého vynálezu-se Grignardovo činidlo obec ného. vzorce II aéf nejdříve připraví reakcí s bezvodým chloridem zinečnatým v etherovém rozpouštědle za teploty od -70 do 120 °Gj za vzniku aktivního halogenidu alkylsinečnaI i _v teho, který ^e regioselektivně zesítován s allylchloridem obecného vzorce I za přítomnosti sloučeniny mědi.

Jestliže se připraví sloučenina obecného vzorce III podle předloženého vynálezu, obsahuje získaný produkt pouze f

nejvýše 0,6 % isomerního vedlejšího produktu, tj.<A -aduktu obecného vzorce 7

Ί

-12S./

(V)

Η

-η ι s j η /\ ' kde R, m a η -mají výše definovaný význam,, Konverze allylchloridu na y*-adukt, který je sloučeninou podle předlozej ného vynálezu_fje 9% nebo vyššíma obsah zbylého nezreagovaného allylchloridu je 5 % nebo nižší. Výtažek izolace je 50 % aš $5 . Sloučeninou mědi používanou podle předloženého vynálezu může být anorganická nebo organická, sůl mědi nebo komplexní sůl mědi, vybraná ze souboru,, který tvoří 'Cul, CuSr, CuI.P(C₂H₅>₃, CuI.P(C₆H₅)₃, CuBr.(CH^)₂S, CuCl, CuCl_2>CuCCH^COCí^COO.^ a Li^CuCl^e Zvláště výhodné jsou CuI.PtCgíí^ a CuBr. (CH₃)₂S <,

Množství použité sloučeniny -edi je výhodně líT^ _ag 10”^, , m ΰ zvláště výhodně 0,001 až 0,05 grama^om na reakčni ekvivalent.

Příklady allylchloridu obecného vzorce I zahrnují následující skupiny sloučenin:

l)skupinu sloučenin představovaných obecným vzorcem I, kde m je 0 až 1 a R je p _t které jsou odvozeny od í j

- 'fafa nyroenu, ociirenu, citronellenu a (3 -farnesenu, /° _;13<

2) skupinu sloučenin představovaných obecný!?, vzorcem I, kde m je 0 až 1 a R znamená skuoinu vzorce ; CHO nebo : 0 k .</ )

X /' ''X ./ x / o které jsou odvozeny,od citralu, citronellalu, farnesalu a jejich deriváty, mající chráněnou aldehydovou skupinu,

3) skupinu sloučenin představovaných obecným vzorcem I, kde m je 0 až 1 a R znamená skupinu představovanou vzorcem nebo , které jsou odvozeny oď měthylheptenonu, geranylacetonu, nerylacetonu a jejich derivátů, které mají chráněnou ketoskuoinu,

4) skupinu sloučenin obecného vzorce I, kde m. je 1 až 2 a R je OH 3kupina nebo skupina obecného vzorce OR^, kde R^ je Ac skupina, CQCgH^ skupina nebo benzylová, methoxymethýlo vá nebo tetrahydrofurfurylová skupina, které jsou odvozeny od geraniolu, nerolu, farnesolu a jejich acetátů a etherů,

5) skupinu sloučenin představovaných obecným vzorcem 1, kde m je 0 až 1 a R představuje skupinu obecného vzorce , kde R^ znamená atom vodíku nebo skupinu

OR.

Ac, které jsou odvozeny od nerolu,. dehydronerolu, nerolidolu, dehydronerolidolu a jejich acetatu, .///

I

-Ά4·$) skupinu sloučenin obecného vzorce I, kde m je 0 až 1 a S představuje skupinu obecného vzorce

COOR,

kde představuje atom vodíku nebo methvlovou nebo ethvlovou skuoinu, které jsou odvozeny od garaniové kyseliny,

-geraniové kyseliny, farnesiové kyselina a jejich esterů,

7) skupinu sloučenin obecného vzorce I, kde tn je O až 1 a R představuje skupinu obecného vzorce t , kde

COOR.

R^ představuje-me-tkylovsu nebo ethylovou skupinu/‘které jsou odvozeny od derivátů ketokarboxylových kyselin připravených kopulací prenylchloridu, geranylchloridu nebo nerylchloridu s acetoctovým esterem,

2) skupinu sloučenin obecného vzorce I, kde m je 0 až 2 a. R H představuje skuoinu _v ^z 5 , kde a R< mohou být . .. ..° stejné no o rozdílné· a'každý znamená· atom vodíku nebo methy lo vou, ethylovou nebo isoprcpylovou skupinu, které jsou odvozeny od přenylaminu, gěranylaminu, nerylaminu, farnesylami' nu a'jejich dialkylaminových”derivátů,

9) skupinu sloučenin obecného vzorce I, kde m je 0 až 2 a R představuje skupinu ..obecného' vzorce

/Λ

kde Ry představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, které jsou odvozeny od přenyIsulfonovych derivátů, geranyIsulfonových derivátů, neryIsulfonových derivátů a farnesyIsulfonových derivátů a

10) skupinu sloučenin představovaných obecným vzorce X, kde m je O a R představuje skupinu obecného vzorce

kde.Rg představuie atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny, které .jsou odvozeny od 2,5,7,3-tetramethyl2-(4^z-methyl-3 '-pentenyl)-6-chroranolu a jeho derivátů, nají cích chráněnou etherovou vazbu.

Příklady allylchloridů zahrnují následující strukturní vzorce:

,/JL ί

~ch₃ ,

1·»·— ~ ό-18-

r

Cl

Rozpouštědlem použitým při reakci podle předloženého vynálezu může být ether jako je diethylether nebo tetrahydrofuran jako takové nebo ve směsi s nepolárním rozpouštědlem,jako je n-hexan, toluen· nebo benzen.

j-jř·*

Výše uvedené reakce'sloučenin podle-předloženého vynálezu budou nyní detailněji popsány.

Předem ořiorsvené Cri.gnardovo činidlo se převede do reaktoru naplněného inertní plynem,jako je dusík nebo argon. Do reaktoru se při teplotě -70 až 120 °C, výhodně -20 až 20 ^OG_Zzavede bezvodý chlorid zinečnatý 'sa přítomnosti nebo nepřítomnosti etherového.rozpouštědla,jako je tetrahydrofuran., ve kterém se provádí reakce. Vytvoří se tak alkylzinečnatý halogenid. Pak se postupně pro další reakci do reaktoru zavedou sloučenina mědi a roztok allylchloridu v inertním rozpouštědle. Po reakci se obsah z reaktoru vyjme a extrahuje se vhodným rozs

- '/ό -19pouštédle:;. Lxtrakt se čistí destilací ne jo sloupcovou chromatografií pro izolaci čistého terpenu.

Podle předloženého vynálezu může být získán terpen vysoké Čistoty v extrémně vysokém výtěžicu. Dále je ožne připravit různé vhodné sloučeniny ve vysokém výt šálou a ve vysoké čistotě za použití terpenu připravených postupem podle předloženého vynálezu jako výchozí látky. Například, jestliže se vitamin Ξ, který vykazuje různé účinky jako antioxidant a účin ky zlepšení lipo-.etabolisrr.u, připraví za použití terpenu připraveného způsobem, podle předloženého vynálezu jako výchozího materiálu, může být získán ve vysokém výtěžím a ve vysoké čistotě. Výhodně, jak je popsáno v příkladu 24, vitaminu podobná sloučenina mající čistotu alespoň 93 % může být získána ve výtěžku alespoň 55 í^/?- Naproti tomu C-riynardův postup (popsa ný v US patentu c. 415-1271 a 4252455) poskytuje’ výtěžek 30'% a čistotu 52 V. opůsob ocdl předloženého vnálezu tak poskytuje konkrétní sloučeninu ve zvýšeném, výtěžku při zvýšené čistotě, která je vysoce užitečná.

Provedení, kde A-A znamená C=C.'

Předložený vynález poskytuje způsob přípravy nenasycených torpnnů př-ústav ováných obecnývzorcem III a'.

Xa (III) kde a představuje skupinu vzorce i _

-20:

X ' .·

CHQ nebo .u • O kde skuoina G představuje heterocvzlickou skupinu obsaou/ící dva, atomy kyslíku jakc keteroatomy, skupinu vzorce neoo

A“.X’ hydroxylovou skupinu,, skupinu představovanou obecným vzorcem

-OR, ( kde R. představuje acetylovou (Ac) skupinu, propionylo¹ ' furyl .vou skupinu nebo benzyl, methoxymethyl nebo tetrahydrofursasídk), skupinu obecného vzorce (kde R^ představuje

OR, atom·’ vodíku nebo· skupinu Ac), skupinu .představovanou obecným vzorcem

COOR, (kde R^ představuje atom vodíku nabo methylovou nebo ethylovou skupinu), - skupinu- obecného vzorce (kde představuje methylovou nebo ethylovou

R_ / ?

skupinu), skuoinu představovanou obecným vzorcem -N.

(kde R~a R< nohou být stejné nebo rozdílné a každý představuje o o atom vodíku nebo methylovou, ethylovou ne·)o isopropylovou skupinu), skupinu představovanou obecným vzorcem.

/ ., tj' “7 (kde Ry představuje atom vodíku nebo methylovou skupino), nebo skubinu představovanou obecným vzorcem CH„

CÍLj

CH, (kde Rg představuje atom vodíku nebo chránící skuoinu hydroxylové skupiny), nepředstavuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, rlkoxyalkylovou, aralkylovou, cyklickou alkylovou >nebo halogenem substituovanou alkylovou, skuoinu * d.

výhodně mající 5 aš 10 atomů uhlíku; m představuj3 0 as X a nlaž 3, který se vyznačuje reakcí allylcbloridu obecného vzorce 1

(I) kde R a m mají výše definovaný význam, s Grignardovým činidlem obecného vzorce II

>MgCl n

(II) 'tí-2/2--*.ι ·ιι rp.

kde ?/ a n mají výše uvedený význam, uvedená reakce je charakterizována tím, Se se provádí za přítomnosti bezvodého chloridu zinečnatého a sloučeniny mědi.

V každém vzorci tohoto oooisu, znamená svmbol Amm~~ jadnot-l-ivotr nebo-dvojnou vazbu, symbol-99=- představuje dvoj-nou-neh-o-trojnou yaz.bu.~a. .sy.mb.oL·^.-.představuje cis neoo trans.....

vazbu.

Podle předloženého vynálezu je zvláště výhodné při přX pravě sloučenin výše uvedeného obecného vzorce III reakcí allTylchloridu obecného vzorce I s Grignardovým činidlem obec-. r.ého vzorce II, že se C-rignardovo činidlo představovaná obecným vzorcem II předem nechá reagovat s bezvodým chloridem zi- neSňatým sa vzniku allylzinečnatého chloridu, obecného· vzorce IV (IV) kde R^za n mají výše definovaný význam, s následu-'ící reakcí aktivního allyzinečnatého · chloridu s allyl chloridem za 'přítomnosti sloučeniny mědi.

Reakce-allylchloridu s Grignardovým činidlem je popsána v US patentu- č. 4163271-a 42-924-59 a francouzském patentu č, 3414425, Spojovací reakce allylchloridu s Grignardovým činidlem poskytuje nežádoucí isomerní vedlejší produkt, tj,ch'adukt,. Vzhledem k tomuto problému se vynálezci předloženého vynálezu zabývali získáním Činidla aktivnějšího než C-rignar-myčovo činidlo a bylo zjištěno, že allylzinečnatý chlorid je vynikající pro svoji resirtivitu. Předložený vynález byl uskutečněn na základe tohoto zjištění za využití známé reakce:

ELJťňí + ZnCL·

RZnCl + KgXCl (viz Sasic Organometallic Chemistry, Kalter de Gruyten, str,70, 1S35).

Podle předloženého vynálezu,, reaguje Grignardovo činidlo představované obecným vzorcem II nejdříve s bezvodým chloridem zinečnatým v etherovém rozpouštědle při teplotě -70 až ŽQs/C za vzniku aktivního chloridu allylžinečnatého, který je regioselektivně spojen s ally Ichlor iden. obecného vzorce I za přítomnosti mědi.

Jestliže je sloučenina obecného vzorce III připravena podle předloženého,vynálezu,· získaný produkt obsahuje nejvýše jen 0,5 % i3omerníbo vedlejšího produktu, tj. (A. -aduktu představovaného obecným vzorcem V /V

..-Κ

Ks jm (V) .· ^ři?· kde R, R , man mají výše definovaný význam.

Konverze allylchloridu na gc-adukt, který je sloučeninou podlé předloženého vynálezu, je 57 % nebo vyšší a obsah zbylého nezreagovaného- allylchloridu je 5 % nebo nižší. Výtěžek izolace je 70 až 95 ’

Příklady sloučenin použitých v předloženém výše uvedeného obecného vzorce II vynálezu zahrnu'! geranylna vnes iua· chlorid, prenylnagnesiumchlorid, nerylnagnestunchlorid, 6,7— dihydrogennavnes iumcblorid, 7-chlor-3,7-dtmethyl-okt-? (Ξ)P enyl-l-magnesiunchlorid, farnesylnagnesium.chlorid, nerolidyl□agnesiutnchlorid,. 5.,.7-dihydrofarnesylmagnes iumchlor id, 10,11dihydrofarnesylmagnesiumchlorid a 5,7,lD,ll-tetrahydrofarnesylnagnesiunchlo^id. · .

Výše uvedené.serie reakcí sloučenin podle předloženého vynálezu budou·nyní detailněji popsány.· . Předen připravené C-rignardovo činidlo ae zavede do reaktoru naplněného inertním plynem j Do' reaktoru se zavádí bezvodý chlorid. -70 až 20 °C, výhodně--20· až 20 °C za tomnosti etherového rozpouštědla jako ko je dusík nebo argon, zinečnatý při teplotě nepřítomnosti nebo příje tetrahydrofurán.·

Vzniká chlorid allylzinečnatý. Pak se pro další reakci zavedou do reaktoru sloučenina mědi, a roztok allylchloridu v inertním rozpouštědle.Po ukončení reakce se obsah z reaktoru vyjme a extrahuje se vhodným, rozpouštědlem. Extrakt se čistí destilací nebo sloupcovou chromatografií pro izolaci čistého nenasyceného terpenu.

být získán nenasycený ý je výjimečně vysoký. Sá louceniny ve vysokém výpoužije nenasycený terPodle předloženého vynálezu může terpen vysoké čistoty ve výtěžku, kter le nohou být připraveny rŮ2né vhodné s těžku a ve vysoké čistotě, jestliže se pen připravený způsobem podle předloženého vynálezu, jako vy^?...... & ^:' ·'· ’ choz.í .materiál.Například,-..kdy.Vs.e-.př.i.pr.aví. vitamin E, .který ..

iH , ,ηχ-/ vykazuje růsr.é účinky .jako jsou ar·tioxídační účinky a účinky zlepšující lipometaoolismus, za použití nenasyceného terpenu připraveného způsoben podle předloženého vynálezu jako výchozí látky, může být získán ve vysokém výtěžku a ve vysoké čistotějzejména, jak bude popsáno v příkladu 36, může být- sloučenina podobná vitaminu E získána v čistotě nejméně 98% ve výtěžkukíTnejméně 95 %. Naopak Grignardův postup (popsaný v US patentech č. 4168271 a 4292459) poskytuje výtěžek 80 % a čistotu 92 Postupem podle předloženého vyrálezu je tak možno připravit požadovanou sloučeninu vysoké čistoty a ve zvýšeném výtěžku, která má výhodné použití.

Použití· sloučenin obecného vzorce I, katalyzátoru ·?. rozpouštědla, uvedené v prvním provedení, je aplikováno stejně i

P i v provedení druhém.

Předložený vynález bude nyní blíže popsán v následujících příkladech, které však vynález žádným způsobem nijak neomezují, rovnávací příklad 1 poskytuje výsledky získané při

přípravě 3-nethylen-7,11,15-trimethyl-l6-hexadekadienu, což je stejná sloučenina jako je připravena v příkladu 1 známým způsobem (popsaným v US patentech č. 416S271 a 4292489)«

Příklad 1

Syntéza 3-metbylen-7,11,15-trimethyl-l,6-hexedekadienu

*7

-2ΰ33 g (0,15 mol) 3,7-dimethyloktylbronidu, 3,55 g kovového hořčíku a 400 ni tetrahydrofuranu se zavede do jednolitrové čtyřhrdlé baňky naplněné argonovým plynem, dále se přidá 'několik kapek ethylendibromidu jako iniciátoru reakce. Obsah se míchá pod refluxem po 2 hodiny. Přitom se rozpustí kovový hořč í'k'za~v znilurT ozt olaj^^-di-met-h^ílOk-t-y l-ma-gnes-iumbr-os;idu_v_ .t.et -.

rahydrofuranu.

Roztek se postupně ochladí na 18 °C v proudu argonu, pak se přidá 20 g (0,15. mol) .bezvodého chloridu horečnatého. Získaná .směs se intenzivně míchá jedno hodinu. Směs se postupné nechá ustát za vzniku roztoku 3,7-dinethyloktylzinečnatého chlo ridu.

K tomuto rozteku se přidá 1 g (0,0048 mol) CuSř.'(CH^ )₂3 a získaná směs se míchá 30 minut. Kalný roztok postupně získává tmavě šedou barvu. K tomuto roztoku se během 30 minut, při:ape 200 ml roztoku 17 g (Q,C7 mol) 3-chlor-ó-m3thylen-2-meth,$l tetrahydrofuranu, pak . ?o ověření, ze.ssxEE a HPLC, 3e do reakční r ozt oleu chloridu an.ono.ktadienu-1,7, majícího čistotu 70 %.v se míchá při teploto místnosti 3 hodiny výchozí materiál zmizel, za pomoci TLC směsi přikape ?00 ml nasyceného vodného ého

Získaná reakční směs se dvakrát extrahuje vody 500 ml n-hexanu a spojené extrakty se suší a zbaví rozpouštědla destilací za vzniku 36 g bezbarvé kapaliny.

Takto získaný surový produkt má poměr hlavní sloučeniny (.9r-=adukt). k is.o.mernímu vedlejšímu produktu (?··.-adukt) 99,5» 0/5',' stahové no' cÍPLCT^Onverza—je-SVyř^-1^-.-----------* Li. -27^ g výše uvedeného surového produktu se čistí sloupcovou chromátO”rsfií sa .pou‘:?.tí 2,3 kg silikagelu (0,074 mm) a rozpouštědlového systému n-h^:xanu, za vzniku 14,4 g posado« váné sloučeniny ve formě bezbarvé kapaliny (výtěžek 74,4 %, Čistota: 99,1 Ú).

fl.

'Elementární analýza: 020^36 (-m.hnotn. = 276,503) vypočteno: 35,33 % C, 15,12 Ί H nalezeno: 36,93 % C, 15,03 % H.

Ιΐ.Ή (CDC1₃, J ): 6,5 (d,d,lH), 4,5-5,4 (m, 5H)

Hmot.: M⁺ = 275 í

Příklad 2

Syntéza 5-methylen-7,ll-dimethyl-l,6-dodekadienu

H k I 1'

Opakuje se postup podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se použije 22,6 g (0,15 mol) 1-b -οπ-3-nethylbutanu, 3,55 g kovového hořčíku, 400 nl tetrahydrofuranu, nakolik kapek ethylen dibr omidu, 20 g (0,15 mol) bezvodého chloridu zinečnatáho, g (0,01 mol) Cu3r.(CH₃)₂S, 17 g (0,07 mol) 3-chlor-6-metbylen-2-methy 1-1,7-oktadienu o čistotě 70 200 ml tetrahydrofuranu a 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Získá se tak 12,0 g uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé kapaliny (výtěžek: 33,2 tj)-2STato kapalina má poměr požadované sloučeniny ( T -adukt) ' k isonernímu vedlejšímu produktu (;? -adukt) 9S,5íO,5 stanoveno HPLC. Konverze je 53

Elementární analýza pro (mol.hmotn. 206,378) vypočteno: 87,3© % G, 12,70 ;< H nalezeno: 27,41 # C, 12,50 % H

NKE (CDCl^/? ): 6,3 ~(d,d,ÍH)',’4,9 ,T5?4 (m, 5H)”

Hmotn. M⁺ -206

Příklady' 3 až 18

Syl opakován stejný·postup jako v příkladu 1 s tím rozdílem, še typ a molární poměr katalyzátoru, rozpouštědlo a reakČ ní podmínky se měnily jak je uvedeno v tshulce 1.

Výsledky jsou uveden? v tabulce 1.

Tabulka

1b

onverse podle HPCL (95 = 95 to ioo%)

Příklad 19

Syntéza 3,7, ll,15-tetramethylhexadeka-2 (S),6-dien-l-vlacetátu

Z-.

Tetrahydrofuranový roztok 3,7-dim.ethyloktylmagnesiunbromidu byl připraven ze 6,64 g (0,03 mol) 3,7-dimethyloktylbromidu, 0,73 g kovového hořčíku, 40 ml tetrahydrof uranu a 3 peciček ethylendibromidu jako iniciátoru· reakce stejnýST způsobem .jako v příkladu 1. K tomuto roztoku se přidá 4,08 g (0,03 mol).bezvodého c hloridu zinečnatého, směs se. přitom udržuje na teplotě 10 °G. Získaná -směs se míchá jedn<\ hodinu₍získá se kalný roztok 3,7-dimetbylzinečnatého chloridu v tetrahydrofuranu.

0,2 g (0,001 mol) Cu3r. (CIij)₂ ^{s se} tomuto kalnému roztoku^míchá se pak dále 30 minuto K získané směsi se přidá během 3.0 minut při teplotě 20. °C 40 ml roztoku'4,4 g (0,02 mol) 6-chlor-7-methylen-3-methyl-2(2)-o.kten-l-yl-acetátu v tetrahydrofuranu, přidání se provede po kapkách.. Pomocí TLC a HPLC se ověří, že výchozí látka obsahující chlor zmizela. Pro ukončení reakce se přidá 20 ml nasyceného vodného 'roztoku chloridu amonného.

Reakční směs se nalije do 200 m.l ledové vody a extrahuje se 100 ml n-hexanu. Extrakt destilací, získá se 8,2 g baťo se suší a zbaví rozpouštědla rvé kapaliny· Tato kapalina

-X:í sloupcovou chromatografii sa ooužití 200 g silika'gslu (0,074 mm), n-haxanu a hans váné sloučsr.iny ve orné bezbarv elementární snalvza ar o C_o-di₄\0_oάά 43 z snu za vzniku 4,4 g požaúoš kapaliny (výtěžek: 55,5 íóí· fl. hn?řň), (’/fenoU= 335,54) vypočteno: 70,52 1 C, 11,9-3 % H nalezeno: 73,72 % C, 11,95 % H.

IR (cm¹): 1740 (OCCCH₃)

K (CDClj, $ ): 5,4 (t, 1H), 5,2 (t, 1H), 4,5 (d,2H), 2,05 (s,3H), hmotn.

.+ = 335 •Ά

V

i.ť,

-1#.

Příklad 20 syntéza. 3,7,ll,15-tetrarethylhexadeka-2(Z),6-dien-l-yl- ·. acetátu ϊ

'-OAc

T et rahydrofuranový ezt ok 3,7 -d i:*et hyl okty lna nes iunbro~id.u byl připraven ze ^,54 g (0,03 mol) 3,7-divethylokty Ibronidu, 0,73 g kovového hořčíku, 40 -.1 tetrahydrofuranu a 3 pecičky ethylendibronidu stádný způsoben₍jalo; je popsáno v příkladu 1. K tomuto roztoku se přidá 4,03 g (0,03 moiQbazvodého chloridu zinečnatého za vzniku rozteku 3,7direthyloktylsinsčnatého. chloridu v tetrahydrofuranu. Další stupeň se provádí s tímto roztok-m, 0,2 g (0,001 mol) Cukr. (CHo^S a 4,4 g (0,02 mol) d-chlor^-nethylan-O^netlyzl2(Z)-okten-l-yl-acetátu stejný způsobe, jak je.popsán v příkladu 10,

-yzza vzniku 4,3 g požadované sloučeniny va forně bezbarvé kapaliny (výtěžek 59,7 S).

IR Cen¹): 1740 (OCOCH^)

DR (CICLj, í ): 5,4 (t, 1H), 5,25 (t, 1H), 4,5 (d, 2H),

2,0 (s, 3H).

Příklad 21

Syntéza 3,7,ll,15-tetra“9thylhexad9ka-rl,5-dien-3-yl^scetátu

Stejný“. způsoben jaki je popsáno v příkladu 1, se při-, prav í t et ra hydrcfuren ový r ozt ok 3,7-dir.et hvloktylna gnes iunbronidu ze 6,54 g (0,03 mol) 3,7-direthyloktylbro.uidu,. 0,73. .

e.

g kovového hořčíku, 40 ni tetrahydrofuranu a 3 pecek athylanbronidu^a převede se na tetrahydrofuranový roztok 3,7-dimethyl í oktylzinečnatého chloridu přídavkem 4,03 g (0,03 πφΐ) bezvochloridu zinecnatého. Následující stupen se provádí s tímto’ roztokem, 0,2 g (0,001 .mol) CuSríCH^gS a 4,4 g (0,02 mol)· 6-chlor-7-methylen-3-methyl-l-okt en-3-y 1-acstátu st e-jnýn způsobem, jaktf-je popsáno v příkladu 20 za vzniku 4,1 g požadované sloučeniny ve for: IR (cn’¹);· 1740 (OCOCHp bezbarvé látky (výtěžek: 61,2 %),

-30nlR (CGC1₃, ý ): 5,0 (d,d,lH), 5,3 _fy 5,0 (m, 3H), 2,0 (s, 3H)

Hmotn.: ÍH⁺ = 336

Příklad 22

Syntéza 3,7,ll,15-tetramethylhexadeka-2(3), 5(2)j-10-trien1-yl-acetátu

Stejným způsobem jakp je popsáno v příkladu 1 se připraví tetrahydrofuranový roztok 3 Azethvlbutylma.aiesiumbro“ midu ze 4,53 g (0,03 mol) l-brom-3-methylbutanu, 0,73 g kovového hořčíku, 40 ml tetrahydrofuranu a 3 pacek ethylen— dibromidu a převede se na tetrahydrof uranový roztok 3-methíl buty 1zinečnatého chloridu přídavkem 4, OS g (0,03 mol) bezvo dého chloridu zinečnatého. s tímto roztokem, 0,2' g (0 mol) 10-chlor-ll -mathylenKásledující stupeň se provádí ,001 mol) Cu3r. (CH^.)₂3 a 5,0 g (p, 3,7-dimethyl-2(2),5(2)-dodek3dien1-yl-acetátu stejní způsobem, jakj je uvedeno v příkladu

20,33 vzniku 3,3 g požadované sloučenin?/ ve formě bezbarvé kapaliny (výtěžek 55,0 0)„ elementární analýza pro ^22^53^2 334,54) vypočteno: 70,99 % C, 11,45 % H .

nalezeno: 79,12 G, 11,50 % H. IR (cm“¹): 1740 (OGOCHj)

-34NL5 (GDCl-j,

Hmotn.: E⁺ ): 5,4 (t, 1H), 5,2 (t, 2H), 4,5 (d, 2H), 2,05 (s, 3H)

334

Příklad 23 <

--------Synt-áza—3--,-4--'déhydr o—cf—tol:-of-eryl--b-enzyl.e+,heru______

Grignardovo Činidlo se připraví za 3,53 g (0,015 mol)

3,7-dinethyloktylbromidu, 0,353 g' (0,015 nol) kovového hořčíku, 40 nl tetrahydrofuranu a 3 pecek ethylendibroxidu jako iniciátoru reakce. 2,09 g (0,015 mol) bezvodého chloridu zinečnatého se přidá k bezvočému roztoku 3,7-dim.ethylóktylnagnesiunbromidu, roztok se přitom udržuje na 20 °C. Získaná snes se při této -teplotě míchá jednu hodinu za vzniku kalného tetrahydrof uranového roztoku 3,7-dinethyloktylzinečnatého chloridu. Ií tonuto roztoku se přidá 0,3 g (0,0007 nol) Cul.(C<H-)^P a míchá se 5 minut. Do, získané směsi se přikape běhen 5 minut při 20 °G 20 nl roztoku 1,0 g (0,0024 nol) ² j 5,7,3-tetranethy 1-2-(3 -chlor-4 Xethylenpentyl )-5-yl-benzyletheru o Čistotě 9θ ř v tetrahydrofuranu. Po ukončení přikspáv'ní se získaná směs míchá při uvedené teplotě 2 hodiny a pomocí T1O a HPIC se ověří, že vymizel chlor-obsahují.cí. vých.o.z.í. .materiál,. Poměr Zá -aduktu k E -aduktu ( ^/; i % ) ^rfr ...... ^l'-' 50:2 (konverze 9b ř).

Příklad 24

Syntéza 2-(4,2,12-tri.neth'^Fldodeka-3,7-dienyl)-2,4-dimethyl1,3-dioxolanu

Stejným způsobem jakflje popsáno v příkladu 1^se připraví tetrahydrofuranový roztok 3-nethylbutylmagnesiumbrcnidu ze 2,27 g (0,015 mol) l-brom-3-metbylbutanu, 0,36 g kovového hořčíku, 40 ml-tetrahydrofuranu a 3 pecek ethylendibro.midu a převede se na tetrahydrofuranový roztok chloridu 3-methylbutylzinsčnatého přidáním 1,5 g (0,01 mol) bezvodého chloridu zinečnatého

Následující stupe_n se provádí tímto rozto2-(7-chlorioxolanu a 20 sloučeniny kem, 0,15 g (0,00075 mol) CuSr.CCH^S , 1,43 g

4,3-dimethyl-3,3-nonadienyl)-2,4-dinethyl-l, 3-d ml tetrahydrofuranu za vzniku 0,07 g požadované ve formě bezbarvé kapaliny (výtěžek 54 0).

Tato kapalina se dsketalísuje běžným postupem a katalyticky se redukuje za vzniku fytonu, kde se zkouší obsah ý/.,eaduk tu pomocí GLC, Obsah-byl 0,5/nebo nižší.

Srovnávací příklad 1

Syntéza 3-methylen-7,11,15-trímethyl-l,5-haxadekadienu

T et ra hydr ofu ran ový roztok 3,7 -d ime t hy 1 cktylmaynes iumbromidu se připraví ,ze 6,54 g (0,03 mol) 3,7-dinethyloktylbromidu, 0,73 g kovového hořčíku, 5’0 ml tetrahydrofuranu a pecek ethylendibromidu stejným způsobem jakff je uvedeno v příkladu la ochladí se na 5 °C,j^ále se přidá 0,5 g (0,003.

mol) CuSr, (CH^ JgS..Získaná směs se míchá při této teplotě 30 minut. Během 30 minut se k výslednému roztoku přikape ml roztoku 3,4 g (0,02 mol) 3-chlor^-methvlen-2-nethyl-

1,7-oktadienu o čistotě 70 % v tetrahydrofuranu. Po ukončeí.

ní přikapávání se získaná směs při uvedené teplotě míchá po dobu jedné hodiny a pomocí TLC a HPLC se ověří zmizení vý_vf/ chosího materálu·obsahujícího chlor.

V tomto momentě je poměr požadované sloučeniny (^ý-aduktu) k isomernímu vedlejšímu produktu (om-aduktu) 91,5:0,4.

(i3omerní vedlejší . produkt) (-adukt)

κ

-37Srovnávací příklad 2 uvádí výs?.odlež získané při přípravě 15-ehlor-3-met hylen-7,11,15-trinethylhexadska-l, 5, 10('S)-trienu, což js stejná sloučenina jako sloučenina připravená v příkladu 47, známým postupem (popsaným ve francouzském patentu č. 7414425 a japonské zveřejněné patentové přihlášce č. 112055/1575 a 113332/1506).

Příklad 25.

Syntéza 3 -met hyl en -7,11,15 -t r i ne t hy 1-1,6,10 (3) »-l 4 (S) -h exa dekatetraenu ''<r

>»·»·<

'x, c

2/92 g kovového'hořčíku, 200 ml tetrahydrofuranu a pět pelet ethylendibromidu se umístí do jsdnolitrové čtyřhrdlé

V banky naplněné argonem. Obsah se míchá za chlazení mrazící směsí při -15 °C , a do banky se během 3 hodin postupní přikape 100 ml tetrahydrofuranového roztoku obsahujícího 2-m#ég (0,.12 mol) geran^lc^loridu o čistotě 70 Po ukončení píikapávání se získaná směs míchá při táto teplotě až se kovový hořčík rozpustí. Získá se tak světle Sedy tstrahydrofuranový roztok geranylmagnesiumchloridu.

10,9 g (0,03 mol) bervodáho chloridu zinečnatého se přidá k tomuto roztoku při -15 °C v proudu argonu. Získaná směs se intenzívně 2 hodiny míchá. Směs· postupně/se, zakaluje až

-2Úse nakonec ;isxa poloprůhledný homogenní tetrahydroCuranový roztok chloridu geranylzineSňatého.

K tomuto roztoku se přidá 1 g (4,3 mmol) CůZr.CCH^^S a získaný směs se míchá jednu hodinu. Poloprúhledr.ý roztok postupně tmavne do tmavě šedé. IC tomuto roztoku se postupně b e hem2' 1io'ďi'n~přikape - 200-.ml- -r ozt-oku—19y5-g- -(-C,-OS-mol-)—3----chlor-ó-methylen-2-methylokta-l,7-dienu o čistotě 70 % v tetrahydrofuranu. Po skončení přikapávání se získaná směs míchá při -10 až -5 °C po dobu 5 hodin a nechá se zahřát aa teplotu místnosti. Po ověření, že zmizela výchozí látka, pomocí TLC a HPLC, se k reakční směsi přikape 300 ml nasycené6 ho vodného roztoku chloridu amonného pro ukončení reakce. Získaná-směs se dvakrát extrahuje vždy 500 ml n-hexanu a spojené. extrakty se suší a .rozpouštědlo se odstraní destilací. Získá se 39,3 g svštležluté kapaliny, konverze stanovená poaocí HPLC nebo C-LC je. 99 0 nebo vyšší. '

Výše získaná kaoalina se zahřívá na 60 až 70 °C sa snímého tlaku Q,15 mm Hgjpro oddestilování 7,0 g nezreagovarrá

C^^sloučeniny,

Získaný světležlutý kapal.u ' surový produkt (31,5 g) má poměr požadované sloučeniny ( φ-adukt) k isomernímu vedlejšímu produktu ( -^ -adukt) 99,5*0,5, jak bvlo stanoveno HPLC a GLC. Konverze byla 99 % nebo vyšší.

Surový produkt bvl čištěn rychlou sloupcovou chromatograf ií za použití 1,0 kg (0,074 nm) silikagelu a jednotným roz-pouš-t-ědlovým sv-stémem·,· n=he.xanem., získá, se 2.0,$ g požadované sloučeniny ve f ořmebežb5^_rvé~kapaliny -(-výt-ěžeki 95,4 ty

-gtyčistota 99,5 75).

Elementární analýza pro (H hmotn. = 272,476) vypočteno: 33,15 75 C, 11,34 75 H nalezeno: 33,23 75 C, 11,30 3 H.

NIS (CLCl^ ): ¢,33 (d,d, 1K), 5,0 ^*5,3 (n, 7H), 2,25 (n, 4H), 2,0'-' 2,15 (m,8H)

Hmotn.: M⁺ = 272

Příklad 25

Syntéza 3-m9thylen-7,ll-di^ethyl-l,5,lO-dodekatrianu

t A ř>

Opakuje- se postup popsaný v příkladu 25 s tím. rozdílen, že se použijí 1,45 g kovového hořčíku, 100 nl tetrahvdrofuranu,· tři pelety ethvlendibronidu, 7 g (0,06 nol) pr-nylchloridu o čistotě 90 %, 3,15 g (0,06 nol) bezvodého chloridu zinečnatého, 0,2 g (1,05 mol) CuJ, 14,6 g (0,06 mol)

3-cklor-6-nethylen-2-neth.7lokta-l,7-dienu o čistotě 70 75, nl tetrahydrofuranu a 200 nl nasyceného roztoku chloridu amonného ve vodě. Získá se tak 11,2 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvé kapaliny (výtěžek: 91,4 %, čistota: 93,5 >5).

Tato kapalina ná ponr požadované sloučeniny (^'-adukI tu) k isonernín.u vedlejšímu produktu (-aduktu) 99,7:0,3 podle HPLC. Konverze je 93,9 75,

h. hmoln.

Elementární enalýza pro (LíK~otn₀= 204,362) ^40—

vypočteno: 30,1' n-¹ lezeno: 13,19 ' řO (GLClp 5 ): Hmotn.: K⁺= 204.	7C, 11,04 7 H % C, 11,01 8 H 6,35 (d,d, IH), 5,0·'' 5,3 (η, 6H)
Příklady 27 as 33

Opakuje se postup popsaný v příkladech 25 nebo 26 s tím rozdílem, že se typ a molární poměr katalyzátoru, rozpouštědlo a reakční pod'ínky mění,jak je popsáno v tabulce 2, Výsledky jsou v .tabulce 2 uvedeny.

Tabulka ' Μ V .3 <5

« Ί3 \ © d P CL	0. 5/99, 5	vrt c-í 03 X urt o	0, 4/99, 6	frta oa 03 X. ert O·'	Vrt 05 05 X krt o	to 03 03 \ O	03 03 X. co O
•a
« >					vrt
es?	P—		cn	03*	co	F—	03
O —	03	03		03	03	03	03	03
	-O						jC
	urt				JZ		krt
&	\				csj		\
TC	P				\		P
o.	Lrt				P		trt
«	1	ΐ		%	O	ΐ	1
KJ	l				l		í
CT	P				P		P
Φ	vrt				trt		to
p	7				1		1
u
1-4
T3	. c
	(0			·.		c
•P	b				b	flj b	b	b
rtj	Cl				Φ	3	V	3
>0 « Γ	0 u Ό x	í		%	+i •J >1	U4 0 b Ό X	X b ρ >	0 b Ό > X
© t.	Ki b				X b Φ	nj b b	X b υ	b b
	4-*				Ή Ό	dl b	•b Ό	b
						o	<O>
*					\			\
							Crt
					cu	o	N	Q-.
	\”	to		o	n	CD		n
	\		<	V»	CJ r·	n O	W1 _A
H	—ta	H'			α	CJ		V>
CJ	—ta		ea	CJ	α		CJ
ř	a	CJ		a		CJ
CJ	a		CJ
P		CJ			*	.	α
Γ					ta—	CJ	a	*—»
					a		CJ	a
•X					CJ	a		CJ
						CJ
¹ u •H
f.
o	3
i—·
x:
o
<—¹	( -	• %		%	ti	5:	ti	5:
r
H	/
i—1	A
C
	CJ
	c
c
N	/						CJ
	v						c
TO	a						r^J
H	—<	ti		%		ΐ	/
fj	/						\
o	{
rd x:	fa/						-\
o
t ,p . (U χυ			co	σ>	O		w	n
<N		<N	Cl	m	n	n	m

' · r-l

XO •H τα +j tc

E

M

N

O

X o

'!>s >

1»

A!

tí

T3 •H p

c r-t

ΧΊ

O t~1

Λ ce c

© c

Φ w?

ra p

tc (Xt

W

Ή

O

EJ

O

Cu ra c

í>

o c

ra p

n ω

N

Ρ ,

Φ >

c o

Peněr -aduktu/ -aduktu v produktu ,ie stanoven na základě HPLC hodnot

-42Příklač 34

3.yntéza 3,7,11,15-tetranethylhexsdeky-2(E),5,10 (Ě), 14(E)tatraen-l-yl acetátu

Stejným postupem, jakDje popsáno v příkladu 25, se použije 1,46 g kovového hořčíku, 200 ml tetrahydrofuranu, tři pecičky ethylendibromidu,· 14,3 g (0,06 mol) geranylchloridu o čistotě 70 %, 5,4 g (0,04 mol) bezvodého chloridu zinečnatého, 1 g (4,3 .mmol) Cu3r. (CIí^S, 3,3-g (0,04 mol) 5-chlor7-methylen-2(E)-okten-l-yl-acetátu, 30 ml tetrahydrofuranu .a.200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Získá se tak'10,5 g požadované sloučeniny ve formě bezoarvé kapaliny (výtěžek 32,0 ;í, Čistota. 37,5 5).

Kapalina má poměr požadované sloučeniny ( v -adukt) k . isoniernímu vedlejšímu produktu (3A·' -adukt) 55,3:0,2^jak bylo stanoveno RPLC, Konverze je 55 K.

Elementární analýza pro G^-H^yOg (hhmotn»= -332,523) vypočteno: 75,45 n C, 10y51 E H nalezeno·: 75,54 K C, 10,3? 55 H IR (cm^-1); 1740 (acetylová skupina) (GLC1₃,Ž)í 5,4 (t, IR), 5,2 (m, 3H), 4,6 (d, 2H), 2,05 (s, 3H) m⁺= 352.

Rnotn.:

-43Příklad >5

Syntéza 3,7,11·, 15-tetramethylhexadeka-2 (Z) tetraen-l-yl-acetátu

10(2),14(2)-

,Ai

i.t i i

Použije se stejný způsob, jak je popsán v příkladu 25 s tím rozdílem, že se použije 0,73 g kovového hořčíku, 100 ni tetrahydrofuranů, tři pecičky ethylendibromidu, 7,4 g (0,03 mol) geranylchloridu, který má čistotu 70 k, 4,03 g (0,03 mol) bezvodého chloridu zinečnatého, 0,2 g (1,05 mmol) CuJ, 4,4 g (0,02 mol)' ó-chlor-7-methylen-3-methyl-2(Z)-ok-_itsa-l-.yl-acetátu, GO ml tetrahydrofuranů a 100 ml vodného roztoku chloridu amonného. Získá ss tak 6,1 niny ve formě bezbarvé kapaliny (výtěžek 50,30 g požadované slouče51,7 %, čistota

Tato kapalina má poměr požadované sloučeniny (aj-adukt) k iso.merni.mu vedlejšímu produktu ( ť- -sdu t) 55,5:0,5 stanoveno pomocí hPLCo konverze'je 53,5 k. elementární analýza oro (^2¾ 5¾

S hmotn,=

332,528) vypočteno: 75,45 % C, 10,51 J H nalezeno: 75,53 % G, 10,50 0 H IR (cm^-1): 1740 (acetylova skupina) /Cl

Hmota = 332

5,4 (t, 1H), 5,2> (m, 3H), 4,5 (d, 2H), 2,0 (s, 3H)

Příklad 36

Hynt éza .3.,7.,.11,15-tetramethylhexadeka-l,5,10(5) ,14(5)“tetraen3-yl-acetátu

OAc fo ,x

Opakuje se postup Se sa použije 0,73 g k popsaný v příkladu 25 s tím rozdílem, □vového hořčíku, 100 ml tetrahydrofuranu, tři pecičky ethyleneionomidu, 7,4 g (0,03 sol) geranylchloridu o čistotě 70 í, 4,03 g (0,03 mol) bezvodého chlorisine - - . . · du XHásčnateho , 0,2 g (1,05 smol) CuJ, 4,4 g (0.,02 mol) 5chlor-7-methylen-3-séthyl-l-úkten-3-yl-acetátu, SO ml' tetrahydrofuranu a ká se tak 5,7 líny évýtšček

100 sl - vodného roztoku g požadované sloučenin; 0^/,7 ./, oZíj uota 5,o n chloridu'amonného, v ve formě bezbarvé )♦

Zísxa palato kaoalina má k isomernímu vedlejsír poměr požadované sloučeniny ( nr-adukt) ;u produktu (i-.< -acuktu) 95,7:0,3 podle '

HPLC. konverze je-93,0 ý,· —1

IR (cm ): 1740 (acetylová skupina) .

<

Η7.Ή (0001^., ):-5,0 (d,d_,lH), 5,W5,3 (m, ηηοΐηπ= Π⁺=3>2_O·~· --------------------· - ··- —

Η), 2,0 (s,3H)

óyntéza 3,7,il,15-tstramethylhanadeka-2(2),5(8),10,14(ϋ)tetraen-l-yl-acetátu

OAc

Opakuje se Stejný postup jak je popsán v příkladu 25 s tím rozdílem, že se použije 0,73 g kovového hořčíku, 100 nl tetrahydrofuranu, 3,5 g (0,03 ncl) prenylchloridu o čistotě 90 h, 4,02 g (0,03 mol) benzycdého chloridu zinečnatého, 0,5 g (2,4 mmol) CuSr.CCHp^, 5,0 g (0,02. nol) lC-chlor11-uet hy 1 er.-3,7-d in e t hyl-2 (S), 5 (2) d odekadi en -1-yl-a cet átu ,80 nl tetrahydrofuranu a 100 nl nasyceného 'vodného roztoku chloridu amonného. Získá se tak 4,8 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvé kapaliny (výtěžek 72,2 y, čistota 58,4 h).

Tato kapalina ná poměr požadované sloučeniny (A:-aduktu) k isonerr.ínu vedlejšímu produktu (_;< -aduktu) 39,5:0,5 stanoveno pomoci HPLC. Rom/erse je 58,2 y.

IR (cn ): 1740 (acetylová skupina)

HR (CLClp *)_{: 5>4} (t,1Η),·5,2 (η, 38), 4,5 (d,2H), 2,0 (s, 38)

Hmotn. ϊ i' = 332.

Příklad 30

Syntéza A -tokotrienylbsnzyletheru

Opakuje se stejný postup jako v příkladu 1 s tím rozdílen, ža'se'použije 0,73 '£ kovového hořčíku, 100 ml tetrahydro furanu, tři pbloty^eth^lendibramidu, 7,4 g (0,03 ol) geranyl chloridu o. čistotě 70 .0, 4,03 g (0,03 mol) bezvodého chloridu zinecnatého, 0,5 g. (1,4 mmol) CuJ.(C^H-)o, 2 g (Oj 00? mol)'

2,5,7,3-tétramethyl-2-(3 ^z-chlor-4 ^z-methylen?entyl)-S-yl-benzyletheru a 50 ml tetrahydrofuranu. Získá se tak požadovaná sloučenina v množství 2,5 g ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 95,5 O, čistota $3,5 Ob

Tento olej má poměr požadované sloučeniny (A -aduktu) k isonernímu veulojšíuu produktu (<A_%-aduktu) 99, 3 í 0,4 .podle stanovení HPLC a GLC. _ a HOR hodnoty uvedeného oleje jsou identické s hodno, v táni standardního vzorku připraveného zvl-a-st. ·

Příklad 39 •syntéza 2-(4/,3 ^z, 12 ^z-trimethylůodeka-3 *.7 ^z,ll ^z-trienyl)-2,4č. i me t hy 1 -1,3 -d i ox ola nu

-47V.’ x'%.

.z\ ' .Y

Stejným způsobem, který je popsán v příkladu 25, se pra u-k.

cuje .sa použití 40 ml tetrahydrofuranu, tří pal-st ethylendibrom.iču, 1,0 g (0,015 mol) pranylchloridu o čistotě SO 5, 2,1 g (0,015 mol) bezvodého chloridu zineČnatého, 0,15 g (0,75 .:mol) Cu3r. (CH^^S, 1,43 g 2—(7 '-chlor-4 ,i ' -dimethyl 3 ,3'-noiTadienyl)-2,4-dinethyl-l,3-dioxolanu a 30 ml tetrahydrofuranu. Získá se tak 0,S2 g požadovaná sloučeniny (výtě šek 57 %).

Požadovaný produkt byl deietalisován a katalyticky redu kován na phyton pro stanovení obsahu^-aduktu pomocí GLC.' Obs-ih byl 0,3 5 nebo nižší. .

Příklad 40

Syntáza farnesylacetonu

Opakuje sa stejný postup₍jako je popsán v příkladu 25 s tím rozdílem, že se použije 0,73 g kovového hořčíku, 80 ml

tetrahydrof uranu, tři peie-ty ethylendibromidu, 7,4 g (0,03 mol) -geranylchloridu majícíhcfcistotu. 70 4,1 g (0,03 mol)

-43bezvodého chloridu zinecnatého, 0,2 g CuJ, 3 g (0,02 mol) 3-chloruethylheptenonu a 30 ml tetrahydrofuranu.. Získá se tak 4,1 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvé kapaliny (vý· teček 70:,2 i, čistota 90,1 )₀

Získaná sloučeniny byla katalyticky redukována na fyton pro stanovení obsahu <X. -aduktu pomocí GLC. Obsah oyl 0,3 / nebo nižší.

Příklad 5X dyntéza 3-nethýlen-7,11,15-trinethyl-l,5,10(Z),14(L)-hexadekatetraenu

Opakuje se stejný postup jako v příkladu 25 s tím rozdílen., že se použije 0,73 g kovového hořčíku, 30 nl tetrahydrofuranu, tři pelet?/ ethyl.endibronidu, 7,4 g kO,O3 mol) narylchloridu o čistotě 70 Z^;, 2,7 g (0,02' mol) bezvodého chloridu zinecnatého, 0,2 g (1,05 mmol) CuJ, 4,4 g (0,02 mol) 3-chlor-o-methylen-2-.Qethyloktadienu-l,7'a 30 ml tetrahyórofuranu. Získá se .tak. 5,05 g.. požadované sloučeniny ve formě bezbarvé kapaliny (výtěžek: 92,3 ?á).

Kapalina má poměr požadované sloučenin?/ -aduktu) k iso mernímu vedlejšímu produktu (SX -aduktu). 99,5:0,4 podle. HPLC. Konverze, ja $9,0 i.

-49Příklad 42

Syntéza 3,7,ll,15-tetrauethylhexadeka-2(3), 1,10(2),14(2)tetraen-l-yl-acetátu

OAc

Opakuj e dílem, že se hydrofuranu, se stejný postup jako v příkladu použije 1,46 g kovového-hořčíku, pět peiet ethylendibror.idu, 14,3

2? s tím roz200 Γϋ tetrag (0,0-5 mol) aerylchloridu o Čistotě 70 ?□, 5,4 g 0,04 mol) bezvodého chloridu zinečnatého, -1 g (4,3 mmol) Cu3r.(CHj)₂ ³ > ^s>³ s--(0,04 mihl) 5-chlor-7—methylen-3-nethyl-2(2)-okten-l-yl-acetátu a 30 ml tetrahydrofuranu. Získá se tak 11,1 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvé kapaliny (výtěžek 33,5 čistota 93,5 %).

Kapalina má poměr, požadované sloučeniny (\ -aduktu) k isomernímu vedlejšímu produktu (Ά-aduktu) 99,0:0,2 podle hPLG*. Konverze je 100 %«, '

IP (cm,l)s 1740 (acetylovó skupina) lili (CLGl^, í): 5,4 (t, 1H), 5,0 5,3 (□, 3H), 4,5 (d,2H),

2,05 (s, 3H).

Hnotn.:K⁺ =332 o

Příklad 43

Syntéza 3,7,11,15-t etraí;iethylhesadeka-2(Z),5,10(Z),14(2) tetraen-l-yl-acetátu

^s OAc

Opakuje se stejný postup jako v příkladu 25 s tím rozdílem, že se nouzi· je 0,73 g kovového hořčíku, 100 ml t.e.trahydro:uranu , tří pelety Ethylene.ihromidu, 7,4 g (0,03 mol.) neryl

7/ chloridu o čistotě 70 %> 2,7 g (0,02 mol) bezvodého chloridu zinečnatého, 0,3 g (0,7 mmol) Cul. (C KH^P, 4,4 g (0,02 mol) 5-chlor-7‘—aethylen-3-usthyl-2(Z)-okten-l-yl-acetatu a 30 ml tetrahydrofuranu.. Získá se tak 5,0 g pošadovaiié sloučeniny ve formě bezbarvé sloučeniny (výtěžek SO,2 ;á, čistota 58,7.3)

Tato kapalina má' poměr požadované sloučeniny ( hí -aduktu) k isomernímu vedlejšímu produktu ( Ά -aauictu) 55,3:

0,2 stanoveno HPLC. Konverze je 59,0 3.

I

Příklad 44

Syntéza 3,7,ll,15-tetranethylhexadeka-l,5,10(Z),14(2)-tetraen-3-yl-acetátu

,) 'ti

-$ί-

OAc

Opakuje se stejný postup, jekaje popsán v příkladu 25 s tím rozdílem, že se použije 0,73 g kovového hořčíku, 30 ml tetrahydrofuranu, tři peie^^ethylendibromidu, 7,4 g (0,03 mol) nerylchloridu o čistotě 70 %, 2,7 g' (0,02 mol)' bezvodého chloridu zinečr.atého, 0,2 g (1,05 mmol) CuJ, 4,4 (0,02 mol) ó-chlor-7-methylen-3-methyl-l-okten-3-yl-acetátu a 50 il tetrahydrofuranu-. Získá se tak 5,9 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvé kapaliny (výtěžek 33,7 čistota 93,4 %)·

Kapalina má poměr požadované sloučeniny K?-aduktu) k isomernímu vedlejšímu produktu (A-aduktu) 99,3:0,2 stanoveno HPLC. Konverze je 100

Příklad 45

Syntéza 3^methylen-7,11,15-t.ri

t hyl-1,5,10(3)-hexadeka t r i enu i

Uj iZ/ ! !

52příkladu 25 s tím rozdílem, Siku, 30 ml tetrahydrofura5,55 g (0,03 mol) 5,7-diOpakuje se. postup pspsaný v že se použije 0,73 g kovového hoř 72^-1 cl- y'' nu, tři peteTy^ethylenďibronidu, hydrogengeranylchloridu, 2,7 g (0,02 mol) bezvodého chloridu zinečnatého, 0,2 g (1,05 mmol) OuJ, 4,4 g (0,02 mol) 3-chlor5-o.ethy 1 en-2 -m.e thy 1 -1,.3 -o kt a d ienu a 30 ml tetrahydrofuranuo Získá se tak 5,0 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvé kapaliny (výtěžek 91,1 čistota 99,2 d)₀

Kapalina má pměr požadované sloučeniny ( Ol * isomernímu vedlejšímu produktu ( ^r\-aduktu) 99,0

-aduktu) k : 0,2 podle stanovení HPLC. Konverze je 99,5 %.

Příklad 45 ^yntéza 3,7,11,15-tetramethylhexadeksi-2(3),-5,10(3)-trien-1yl-acetátu

Opakuje se postup popsaný y příkladu 25 s tí.·. rozdílem, še se použije u,73 g kovového hořčíku, 30 ul tetrahydrofuranu, tři pelrrtý ethylendibrcmidu, 5,55 g (0,03 mol) 5,7-dihváragéranylchloridu o Čistotě <0 ý, 2,7 g (0,02 mol) bezvodého ohlo ridu zinečnatého, 0,25 g (1,2 mmol) Cu3r.(CK^)₂S, 4,4 g (0,02 mol) 5-chlor-7-methylen-3-methyl-2(3)-okten-l-yl-acetátu a 40 ml tetrahydrofuranu^ Získá-se tak 5-, 7 g požadované slouče-r

niny vs formě bezbarvé kapaliny (v/tsíok 05,2 0, čistota 99,1 0).

Tato kzoalina ná poměr oo 'adované sloučenin?/ ( K -aduktu) k isonernínu ve/lejsínu produkt i (/-aduktu) 99,8i 0,2 podle HPLC. Konverze je 100

Příklad 47

Syntéza 15-chlor-3-nethylen-7,ll,15-trinethylhexadeka-l,o,10 (S)-trienu

Cl

Opakuje se postuppopsaný'v přikladu 25 s tím rozdílen, že se použije y,73 g kovového hořčíku, 100 ni tetrahydrofuj?řt.y'cý£..

ránu, pět petnt ethylenuibronidu, 0,37 g (0,03 mol) 1,7-dichlor-3,7-dimethylokt-2(S)-en, 2,7 g (0,02 mol) bezvodého chloridu zinečnatého, 0,2 g (1,05 mmol) CuJ, 4,4 g (0,02 mol) 3-chlor-d-nethylen-2-netnyl-l,7-okt'dienu a 40 ml tetrahydrofuranu. Získá se tak požadovaná sloučenina (p,4.g) ve. formě bezbarvé kapaliny (výtěžek 37,4 %, čistota 90,5 %).

'Tato kaoalina ná oouěr požadované sloučenin.-/ (‘/ -aduktu) k iso'neminu vedlejšímu produktu ( -aduktu) 59,7:0,3 stanoveno HPLC. Kčnverze je 55,2 %.

-5411.3-1 , Ó , lx, (il ) —

Ί \ ·

Er ovnávací příklad 2

Eynt Eza 15-enlbr-3-nethylen-7,11,15-tric.₅thylhexa trienu

i,

-----Gl—

X-póžadov.aná..3l.o.uč.enina_(,2iuxadukt.)J_

Lo 500ml čtyřhrdlé banky aaplněné argone;-, se umístí 0,73 g fi pe kovového hořčíku, 100 cl tetrahydrofuranu a pět petet ethylen.... odibrotiidu. Během-míchání obsahu .banky prováděného při -150 C v

za₍chlazení mrazící směsí se běhen 3 hodin do banky přikaoc

3,37 g (0,03 mol) l,7-dichlor-3,7-dinethylokt-2(E)-enu o čistotě 75 75. ?o skončení přikapávání se výsledný roztek při této teplotě míchá 2 hodiny, aby se rozpustil kovový hořčík. Získá se tak světle Šedivý roztok Gricnardova činidla v 1,7-dichlor-3,7-direthylokt-2(E)-cnu. .

K tonuto roztoku se přidá 0,2 g (1,05 r.v.pl) CuJ a míchá se 30 'minut při -15 °C. Do banky se běhen 30 minut přikuté 40 cl tetrahydrofuranového .roztoku 4,4 g (0,02 mol) 3-chlor-oneth.ylen-2-net.hyl-l,7-okt2di3nu o čistotě 70 ;5. Oo ukončení přikapávání se obsah míchá při této teplotě 3 hodiny.řo oveře- . ní, že zmizel chlorid jako výchozí materiál, pomocí TLC a H.?IG, byl další postup stejný jako v příkladu 25 za vzniku 4,1 g bezbarvé kapaliny (výtěžek 56,3 75).

. Λ

Tato kapalina ná no?iěr požadované sloučeniny ( 'řg-aduktu) k isocernínu vedlejšímu produktu (í\ -aduktu) o?,5:10,5 s-tar.ev-eno· 4£P-LC_O-Konverze je 35 75. .

isomerní vedlejší produkt ( -adukt)

Claims

-56PftTENTOVÉ NÁROKY •π.

1. Způsob výroby terpenů obecného vzorce III ( III) ,v_němž.________________

- R je skupina vzorce v níž C ] značí 5Člennou heterocyklickou skupinu se dvěma atomy kyslíku jako heteroatomy, ^íl Oj, hydroxy1, -ORi, v níž Ri je acetyl, propio^{0 v} 0 nyl, benzyl, methoxymethyl nebo tetrahydrofurfuryl, , v ηίέ R
2 značí vodík nebo acetyl.

or₃

IL COOfia , v ηίέ R3 značí vodík, methyl nebo ethyl, v níž R4 2načí ethyl nebo methyl,

COOR<

/,Rs

-N , v níž Rs a Re jsou stejné nebo rozdílné a značí Re jednotlivě vodík, methyl, ethyl nebo isopropyl, — , v níž R7 značí vodík nebo methyl, nebo skupinu obecného vzorce

0R_o ch₃

Rs značil vodík, acetyl nebo skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

- Ř je vodík nebo přímý či rozvětvený alkyl, alkoxyáíkyl, aralkyl, cyklický alkyl nebo halogenovaný alkyl, přičemž všechny skupiny obsahuji 5 až 10 atomů uhlíku,

- m je 0 až 3,

- n je 1 až 3 a

- vazba A^^A je va2ba C-C nebo C«C, vyznačující se Lim, Se se allylchlorid obecného vzorce I v němž R a ra mají shora uvedené významy, uvede v reakci s Grignařdovým činidlem obecného vzorce II

R’ 'V,

Heci (II) v němž R , n a vazba A---A mají shora uvedené významy, při Čemž se uvedená reakce provádí v přítomnosti bezvodého chloridu zinečnatého a sloučeniny mědi, nebo v přítomnosti organického zinečnatého halogenidu obecného vzorce IV \ > n v němž všechny symboly mají shora uvedené významy a X značí brom nebo chlor, a sloučeniny mědí, s tou podmínkou, že když

A- - - A je C-C, R je vodík, a když A - A je C=C, je X chlor.

-582. Způsob^podle nároku 1 /výroby] terpenů shora uvedeného ___-Λ < 1-__O...

vuui η , — iv, . —. * - -i t

II WW J 1

Π.---Ji h^!ri _ významy uvedené v nároku 1, s -tou vý j l iakcu, Se Rs ve významu R značí vodík nebo skupinu chránicí hydroxylovou skupinu, a vazba A^^A je vazba C-C, vyznačující se tím, Se se allylchlorid shora uvedeného obecného vzorce

R a m mají uvedené významy, uvede v reakcí s činidlem shora uvedeného obecného V2orce II, v vzorce “II I, v iiĚinž ^:

I, v němž Grignarovým němž R je vodík, n má shora uvedený význam a vazba A^^A je vazba C-C, přičemž se uvedená reakce provádí v přítomnosti bezvodého chloridu_z inečnatého._a.sloučeniny mědi.______________ ______
3. Způsobýpodle nároku 1 /výroby)terpenů shora uvedeného obecného vzorce III, v němž R, R , man mají významy uvedené v nároku 1, s tou výjimkou. Se Rs ve významu R značí vodík nebo skupinu chránicí hydroxylovou skupinu, a vazba A“ň je

Se se allylchlorid shora němž R a m maj í uvedené Grignak^Svým činidlem shora v němž R a n maj í uvedené vazba C=C, vyznačující se tím, uvedeného obecného vzorce I, v významy, uvede v reakci s uvedeného obecného vzorce II, významy a vazba A- - - A j.e vazba C=C, přičemž se uvedená reakce provádí v přítomnosti bezvodého chloridu zínečnatého a sloučeniny mědi.
4. Způsob podle nároku 1 až 3, vyznačující se tía, Se se provádí v přítomnosti sloučeniny mědi v množství 10⁵ až IQ^-1 mol vztaženo na reakční ekvivalent.
5. Způsob podle nároku 1 až 3, vyznačující se tía. že se provádí v přítomnosti sloučeniny mědi vybrané ze skupiny zahrnující anorganické soli mědi, organické soli mědi a komplexní soli médi.
6. Způsob podle nároku 1 až .3, vyznačující se tím, Se se provádí v přítomnosti sloučeniny mědi vybrané zé skupiny zahrnující Cul, CuBr, CuCl, CuCl2, Cu(CH3C0CH2C00)2, Cul.P( C2H5)3, Cul.P(CeH5)3, CuBr.(CH3)2S a L12CUCI4.

£as4.uptrjeT7