CZ391299A3 - Tkáňový faktor pro ovlivňování tvorby cév - Google Patents
Tkáňový faktor pro ovlivňování tvorby cév Download PDFInfo
- Publication number
- CZ391299A3 CZ391299A3 CZ19993912A CZ391299A CZ391299A3 CZ 391299 A3 CZ391299 A3 CZ 391299A3 CZ 19993912 A CZ19993912 A CZ 19993912A CZ 391299 A CZ391299 A CZ 391299A CZ 391299 A3 CZ391299 A3 CZ 391299A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tissue factor
- use according
- nucleic acid
- formation
- present
- Prior art date
Links
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 title claims abstract description 52
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 title claims abstract description 51
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims abstract description 25
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 17
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 17
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 claims description 4
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000030214 innervation Effects 0.000 claims description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 abstract description 19
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 10
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 6
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- -1 DNA Chemical class 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- 101000635833 Mus musculus Tissue factor Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- RSMRWWHFJMENJH-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC RSMRWWHFJMENJH-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 101000635804 Homo sapiens Tissue factor Proteins 0.000 description 1
- 206010021519 Impaired healing Diseases 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/36—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against blood coagulation factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Instructional Devices (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Tkáňový faktor pro ovlivňování tvorby cév
Oblast techniky
Vynález se týká použití tkáňového faktoru pro ovlivnění tvorby cév, zvláště při aktivaci tvoření cév, a to především při hojení ran.
Dosavadní stav techniky
Tělo je zásobováno krví prostřednictvím cév. Cévy obsahují endoteliální buňky a buňky hladkého svalstva. Při mnoha onemocněních jsou poškozovány cévy, resp. jejich tvorba.
Dochází k tomu například při poruše hojení ran jako v případě cukrovky, vaskulitidy, arteriálního okluzivního onemocnění, chronických venózních a infikovaných vředů. Velké problémy související s hojením ran se vyskytují také v případě porušení inervace, jako je paraplegie, lepra, neuropatie atd. a gangréna z proleženin u ležících pacientů. Známé je také slabé sešití a poruchy hojení ran v případě operací, zvláště při operaci střev, resp. transplantacích kůže nebo jiných orgánů. Doposud neexistují uspokojivé produkty nebo způsoby, kterými je možné ošetřovat onemocnění cév, zvláště pak poruchy hojení ran.
Podstata vynálezu
Účelem vynálezu je nalézt produkt, kterým lze dosáhnout výše uvedeného cíle.
Podle vynálezu toho lze dosáhnout předměty definovanými v patentových nárocích.
Předmět vynálezu se vztahuje k použití tkáňového faktoru při ovlivnění tvorby cév, zvláště pak při aktivaci tvoření cév, a to především při hojení ran.
Vynález se zakládá na zjištění přihlašovatele, že při poranění tkáně zvířat vede tkáňový faktor k tvorbě cév. Přitom bylo zjištěno, že cévy obsahují endoteliální buňky a buňky hladkého svalstva. Dále se zjistilo, že hojení ran lze φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ • · « φφφ
ΦΦ φφ • · · φ • · · φφφφ φφφ φφ φφφφ φφφ φ
φ φ dosáhnout pomocí tkáňového faktoru. Navíc bylo zjištěno, že tvorbě cév se může předcházet inhibici tkáňového faktoru.
Tkáňový faktor je transmembránový glykoprotein, který váže faktory srážení krve VII, resp. Vila. Tato vazba ovlivňuje aktivaci faktorů srážení krve X, resp. IX tak, že krevní koagulace začíná prostřednictvím vnější respektive vnitřní dráhy. Tkáňový faktor má molekulovou hmotnost 43 000 až 46 000. Jeho primární struktura je známa stejně jako gen tkáňového faktoru a jeho poloha na chromosomu (Scarpati, E.M., a spol., Biochemistry 26, (1987), 5234-5238).
Podle vynálezu se tkáňový faktor používá při aktivaci tvorby cév, zvláště pak při hojení ran. Termín „tkáňový faktor,, se vztahuje na tkáňový faktor libovolného druhu a původu. Může to být faktor zvířecí nebo lidské tkáně. Může nebo nemusí být glykosylován. Také to může být fragment tkáňového faktoru, který je schopen tvořit cévy, zvláště při hojení ran. Tkáňový faktor může mít sekvenci divokého typu. Jeho sekvence se může také lišit od sekvence divokého typu jednou nebo několika aminokyselinami. Navíc tkáňový faktor může být součástí fúzního proteinu.
V preferovaném provedení je tkáňový faktor přítomen ve formě exprimovatelné nukleové kyseliny. Může to být DNA a/nebo RNA, přičemž výhodná je DNA, zvláště genomová DNA nebo cDNA, resp. její fragmenty. Shora uvedená tvrzení ohledně tkáňového faktoru zde platí odpovídajícím způsobem také pro nukleovou kyselinu.
Exprese nukleové kyseliny lze dosáhnout obvyklým způsobem. V případě nukleové kyseliny, například DNA, zvláště pak cDNA, může být výhodné, aby byla přítomna ve vektoru, který je vhodný pro expresi ve zvířecích buňkách. Takové expresivní vektory jsou odborníkům známy. Mohou to být například virové nebo plasmidové vektory. Pro vektory je výhodné, aby se v buňkách nezačleňovaly do genomu, ale zůstaly v buňce episomálně. Tím se dosáhne dočasné exprese tkáňového faktoru, což je výhodné. Nukleová kyselina, jako je DNA, zvláště cDNA, se může řídit konstitutivním nebo indukovatelným promotorem. Indukovatelný ·*· *·· ·· ···· ·· ·· promotor může být například specifický pro určitou tkáň, určitý orgán a/nebo nádor. V případě nukleové kyseliny, jako je DNA, zvláště cDNA, může být výhodné, když je řízena promotorem CMV, například v expresivním vektoru pcDNA3 (Invitrogen) nebo je řízena promotorem SV40, například v expresivním vektoru pSVK3 (Pharmacia). Takové expresívní plasmidy, označované jako pcDNA3-TF (tkáňový faktor), resp. pSVK3-TF, rovněž představují předmět vynálezu. V případě DNA, zvláště v případě cDNA, může být zvlášť výhodné, když je přítomna v replikonovém vektoru viru Sindbis. Takový vektor umožňuje extrémně vysokou expresi nukleové kyseliny. Příkladem takového vektoru je vektorový systém ELVS od Viagene lne. Expresívní plazmid, označovaný jako ELVS-TF (tkáňový faktor), rovněž představuje předmět vynálezu. Pro přípravu uvedeného vektoru může odborník použít známé metody. Odkazuje se na Maniatis, T. et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1982.
Podle vynálezu se tkáňový faktor používá pro aktivaci tvoření cév, zvláště při hojení ran. Termín „tvorba cév„ se vztahuje ke tvoření cév libovolného druhu na libovolném místě. Například se vztahuje ke tvoření cév, které slouží pro nahrazení poškozených například starých cév. Ty se mohou nacházet například v mozku nebo v srdci, takže je možno předcházet nebo léčit apoplexii nebo infarkt. Může se také předcházet presbyfrenii. Navíc se vztahuje k tvorbě cév při léčbě arteriosklerózy, Crohnovy nemoci a vředové kolitidy, diabetické retinopatie a trombózy hlubokých žil nohou/bercových vředů stejně jako při prevenci recidiv těchto onemocnění. Zvláště se vztahuje ke tvoření cév a hojení ran. Termín „hojeníran„ znamená hojení ran libovolného druhu a na libovolném místě. Může to být normální hojení ran i porucha hojení ran. K posléze uvedenému dochází zejména v případě onemocnění, jako je cukrovka, vaskulitida, arteriální okluzivní onemocnění, chronické venózní a/nebo infikované vředy, stejně jako špatně se hojící žaludeční vředy. K poruchám hojení ran dochází také inervace, jako je paraplegie, lepra, u lidí trpících gangrénou z proleženin.
v případě poruchy neuropatie atd., a • · • fc • · * · • · • fc • · « fc fc # * · • fc ·· • · · · • · · · • · · fc · r · fc · • · ·>
K poruchám hojení ran také dochází, objeví-li se slabé sešití a zhoršené hojení po operacích, zvláště po operaci střev a při transplantacích kůže nebo jiných orgánů. K poruše hojení ran také dochází v případě zlomenin kostí, při popáleninách a při léčbě, kdy se používají steroidy.
Podle vynálezu se tkáňový faktor aplikuje ve formě proteinu nebo exprimovatelné nukleové kyseliny za účelem aktivace tvoření cév zvláště při hojení ran. V případě tkáňového faktoru může být výhodné, aby se aplikoval v kombinaci s dalšími faktory, které podporují tvoření cév, zvláště při hojení ran, jako je například vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF). Tyto faktory mohou být přítomny rovněž ve formě proteinů a/nebo exprimovatelných nukleových kyselin. Tkáňový faktor a uvedené faktory se mohou aplikovat společně nebo následně. Druh aplikace samotného tkáňového faktoru, resp. v kombinaci s uvedenými faktory se může orientovat podle místa působení, to znamená místa, kde má dojít ke tvoření cév, zvláště pro hojení ran. Například je zřejmé, že léčba na povrchu těla se provádí místní aplikací a léčba uvnitř těla se provádí systémově. Pro aplikaci samotného tkáňového faktoru, resp. jeho kombinace s dalšími faktory mohou být použity běžné metody. V případě lokální aplikace je například výhodné zabalit faktor nebo faktory do liposomů nebo je absorbovat na nosiče, zvláště na částice zlata, a zavádět liposomy do odpovídajícího místa těla, resp. vstřikovat nosiče, zvláště částice zlata, injekcí do tkáně. Dále jsou k dispozici farmaceutické přípravky pro aplikaci tkáňového faktoru samotného, resp. společně s uvedenými faktory, které mohou obsahovat běžné pomocné látky, jako jsou nosiče, rozpouštědla atd. Takové kompozice jsou také předmětem vynálezu.
Podle vynálezu se tkáňový faktor také používá při inhibici tvoření cév. Pro tyto účely se tkáňový faktor může vyskytovat ve formě protilátky, která jej inhibuje. Tkáňový faktor může být také přítomen ve formě nukleové kyseliny, která má antisense účinek na expresi tkáňového faktoru. Zvláště zhoubné bujení lze léčit inhibici tvorby cév.
«4 ·· • · · · · • 4 · • « · ·· ···· · • 4 4 · · · • · « 4 4 · • ·· · · · » · ·<· ··« • · · • ♦ ♦·· 44 44
Na základě vynálezu je možné ovlivnit tvorbu cév. Zvláště je možné aktivovat tvorbu cév. Výsledné krevní cévy obsahují endoteliální buňky a buňky hladkého svalstva. Vynález je tak vhodný pro prevenci a léčbu nejrůznějších onemocnění. Příklady uvedených onemocnění jsou uvedeny shora v textu. Vynález je zvláště vhodný při léčbě a/nebo profylaxi poruch hojení cév především v případě cukrovky, kde je možné zahojení velkých otevřených ran nacházejících se na končetinách. Kromě toho je možno způsobem podle vynálezu inhibovat tvorbu cév. Vynález je tedy vhodný pro léčbu onemocnění, jako je zhoubné bujení. Vynález je velkým přínosem pro moderní medicínu.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek č. vytvořených
Na obrázku č. 1 je zobrazena tvorba cév v ranách transfikovaných vektorem exprimujícím tkáňový faktor (a), (b) je vektor, který kóduje antisense tkáňový faktor, a (c) je kontrola.
Na obrázku č. 2 je zobrazena tvorba cév v ranách transfikovaných vektorem exprimujícím tkáňový faktor (a) . (b) je vektor, který kóduje antisense tkáňový faktor, a (c) je kontrola. Cévy jsou zviditelněny barvením hematoxylinem/eosinem (obrázek č. 2A) . Na obrázku č. 2B je zobrazen na grafu počet krevních cév.
zobrazuje buňky cévách v ranách exprimujícím tkáňový faktor (a), antisense tkáňový faktor, a (c) jsou zviditelněny barvením α-aktinem (obrázek č. 3A). obrázku č. 3B je intenzita zbarvení zobrazena v grafu.
hladkého svalstva v nově transfikovaných vektorem (b) je vektor, který kóduje je kontrola. Buňky svalstva Na
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Příprava plasmidu exprimujícího tkáňový faktor a jeho použití při ovlivnění tvorby cév, zvláště při aktivaci tvorby cév především při hojení ran.
• ·
| « * • · • ’ · · • · | • · · · • · ♦ · • · ·· · • · |
(A) Celá překládaná oblast (1,8 kb) genu myšího tkáňového faktoru se začlenila do restrikčního místa BamHI vícenásobného klonovacího místa pcDNA3 (Invitrogen) . Tato oblast se tak řídila promotorem CMV. Byl získán exprsivní plasmid pcDNA3-TF. Stejným způsobem se začlenila kódující oblast (0,7 kb) genu myšího tkáňového faktoru v antisense orientaci do restrikčního místa EcoRI vícenásobného klonovacího místa pcDNA3. Tato oblast se také řídila promotorem CMV. Získal se expresívní plasmid pcDNA3-TF-AS.
Na zádech tří samic myší NOD (Bomholtgaard, Dánsko) se vytvořily 6 mm silné rány ve vzdálenosti 8 až 10 mm. Tyto rány se ošetřily směsí obsahující 2 pg pcDNA3-TF (a), pcDNAF3-TF-AS (b) a pcDNA3 (kontrola (c)) a 12 pg transfekčního činidla DOTAP (Boehringer Mannheim). Rány se zakryly pomocí Ohmann Opraflex.
Aby se prokázalo v ranách tvoření cév, zavedlo se 6., resp. 8. den po aplikaci směsi do kaudální cévy 300 pl inkoustu (Nigrosin, Sigma). Poté se zvířata usmrtila a oblast kůže s ránami se zkoumala pod mikroskopem.
Ukázalo se, že, jestliže se. aplikuje vektor exprimující tkáňový faktor (a), v ránách se tvoří cévy, a tak je podporováno hojení ran. Rovněž se ukázalo, že antisense tkáňový faktor může inhibovat tvorbu cév.
Jak se popisuje v odstavci (A) ošetřilo se šest NOD myší. Po 6, resp. 8 dnech se zvířata usmrtila a odpovídající oblasti kůže se testovaly pod mikroskopem poté, co se obarvily aaktinem (pomocí protilátek proti Sm-aktinu od Dianova). Ukázalo se, že vytvořené cévy obsahují buňky hladkého svalstva.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití tkáňového faktoru nebo jeho fragmentu pro cílené terapeutické ovlivňování tvorby cév vyvoláním místní exprese nukleové kyseliny tkáňového faktoru nebo místní aplikací funkčního proteinu tkáňového faktoru.
- 2. Použití podle nároku 1, kde uvedeným ovlivňováním je aktivace tvorby krevních cév.
- 3. Použití tkáňového faktoru nebo jeho fragmentu pro ovlivňování hojení ran vyvoláním místní exprese nukleové kyseliny tkáňového faktoru nebo místní aplikací funkčního proteinu tkáňového faktoru.
- 4. Použití podle nároku 3, kde se jedná o hojení ran v případě cukrovky, vaskulitidy, arteriálního konkluzivního onemocnění, chronického venózního a infikovaného vředu, poruchy inervace, gangrény z proleženin a slabého sešití v případě operací.
- 5. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde se jedná o tvorbu cév v případě arteriosklerózy, Crohnovy nemoci a vředové kolitidy, diabetické retinopatie a trombózy hlubokých žil nohou/bércových vředů.
- 6. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde se jedná o tvorbu cév při nahrazování poškozených cév.
- 7. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kde tkáňový faktor nebo jeho fragment je přítomen jako exprimovatelná nukleová kyselina.
- 8. Použití podle nároku 7, kde exprese nukleové kyseliny je dočasná.
- 9. Použití podle nároku 7 nebo 8, kde nukleovou kyselinou j e DNA.
- 10. Použití podle kteréhokoli z nároků 7 až 9, kde nukleová
kyselina je řízena promotorem. konstitutivním nebo indukovatelným 11. Použití podle kteréhokoli z nároků 7 až 10, kde nukleová Sindbis. kyselina je přítomna v replikonovém vektoru viru 12. nukleová Použití podle kteréhokoli z kyselina je řízena promotorem nároků 7 až '10, CMV nebo SV 40. kde - 13. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, kde tkáňový faktor je přítomen v liposomu nebo na nosiči, zvláště na částicích zlata.
- 14. Použití podle libovolné z nároků 1 až 13, kde tkáňový faktor je přítomen v kombinaci s dalšími faktory, podporujícími tvorbu cév.
- 15. Použití podle nároku 14, kde faktory jsou přítomny jako exprimovatelné nukleové kyseliny nebo funkční proteiny.
- 16. Použití podle nároku 14 nebo 15, kde jedním z faktorů je VEGF.
- 17. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 16, kde tkáňový faktor je přítomen ve farmaceutickém přípravku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19719652A DE19719652A1 (de) | 1997-05-09 | 1997-05-09 | Tissue-Faktor zur Förderung von Wundheilung |
| DEPCT/DE98/01278 | 1998-05-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ391299A3 true CZ391299A3 (cs) | 2000-04-12 |
| CZ293005B6 CZ293005B6 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=7829124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993912A CZ293005B6 (cs) | 1997-05-09 | 1998-05-08 | Tkáňový faktor pro ovlivňování tvorby cév |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0980251B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001527555A (cs) |
| AT (1) | ATE222501T1 (cs) |
| AU (1) | AU746782B2 (cs) |
| CA (1) | CA2288117A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293005B6 (cs) |
| DE (2) | DE19719652A1 (cs) |
| DK (1) | DK0980251T3 (cs) |
| ES (1) | ES2184299T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0003831A3 (cs) |
| IS (1) | IS5231A (cs) |
| NO (1) | NO995459D0 (cs) |
| PL (1) | PL336662A1 (cs) |
| PT (1) | PT980251E (cs) |
| SI (1) | SI0980251T1 (cs) |
| WO (1) | WO1998051321A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7749498B2 (en) | 1997-03-10 | 2010-07-06 | Genentech, Inc. | Antibodies for inhibiting blood coagulation and methods of use thereof |
| US5986065A (en) | 1997-03-10 | 1999-11-16 | Sunol Molecular Corporation | Antibodies for inhibiting blood coagulation and methods of use thereof |
| US20060235209A9 (en) | 1997-03-10 | 2006-10-19 | Jin-An Jiao | Use of anti-tissue factor antibodies for treating thromboses |
| US20030109680A1 (en) | 2001-11-21 | 2003-06-12 | Sunol Molecular Corporation | Antibodies for inhibiting blood coagulation and methods of use thereof |
| DE19719652A1 (de) * | 1997-05-09 | 1998-12-03 | Merckle Gmbh | Tissue-Faktor zur Förderung von Wundheilung |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5770209A (en) * | 1991-08-30 | 1998-06-23 | University Of South Florida | Acceleration of wound healing using connective tissue growth factor |
| WO1994005328A1 (en) * | 1992-08-28 | 1994-03-17 | The Scripps Research Institute | Inhibition of tumor metastasis via neutralization of tissue factor function |
| FR2696095B1 (fr) * | 1992-09-30 | 1994-11-25 | Inoteb | Colle biologique à base de protéines coagulables par la thrombine, enrichie en facteurs plaquettaires, sa préparation et son application. |
| NZ271488A (en) * | 1994-07-12 | 1998-01-26 | Human Genome Sciences Inc | Connective tissue growth factor-2 (ctgf-2) |
| US5981471A (en) * | 1997-02-06 | 1999-11-09 | Entremed, Inc. | Compositions and methods for inhibiting cellular proliferation |
| DE19719652A1 (de) * | 1997-05-09 | 1998-12-03 | Merckle Gmbh | Tissue-Faktor zur Förderung von Wundheilung |
-
1997
- 1997-05-09 DE DE19719652A patent/DE19719652A1/de not_active Ceased
-
1998
- 1998-05-08 ES ES98933500T patent/ES2184299T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-08 CA CA002288117A patent/CA2288117A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-08 EP EP98933500A patent/EP0980251B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-08 DK DK98933500T patent/DK0980251T3/da active
- 1998-05-08 SI SI9830279T patent/SI0980251T1/xx unknown
- 1998-05-08 HU HU0003831A patent/HUP0003831A3/hu unknown
- 1998-05-08 AT AT98933500T patent/ATE222501T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-08 WO PCT/DE1998/001306 patent/WO1998051321A1/de active IP Right Grant
- 1998-05-08 JP JP54869198A patent/JP2001527555A/ja active Pending
- 1998-05-08 CZ CZ19993912A patent/CZ293005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-08 DE DE59805246T patent/DE59805246D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-08 PT PT98933500T patent/PT980251E/pt unknown
- 1998-05-08 AU AU83315/98A patent/AU746782B2/en not_active Ceased
- 1998-05-08 PL PL98336662A patent/PL336662A1/xx unknown
-
1999
- 1999-10-26 IS IS5231A patent/IS5231A/is unknown
- 1999-11-08 NO NO995459A patent/NO995459D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8331598A (en) | 1998-12-08 |
| JP2001527555A (ja) | 2001-12-25 |
| CA2288117A1 (en) | 1998-11-19 |
| PL336662A1 (en) | 2000-07-03 |
| DE19719652A1 (de) | 1998-12-03 |
| SI0980251T1 (en) | 2003-02-28 |
| PT980251E (pt) | 2003-01-31 |
| DE59805246D1 (de) | 2002-09-26 |
| AU746782B2 (en) | 2002-05-02 |
| NO995459L (no) | 1999-11-08 |
| HUP0003831A3 (en) | 2003-08-28 |
| EP0980251B1 (de) | 2002-08-21 |
| ES2184299T3 (es) | 2003-04-01 |
| WO1998051321A1 (de) | 1998-11-19 |
| DK0980251T3 (da) | 2002-11-18 |
| IS5231A (is) | 1999-10-26 |
| WO1998051321A9 (de) | 1999-04-01 |
| ATE222501T1 (de) | 2002-09-15 |
| EP0980251A1 (de) | 2000-02-23 |
| CZ293005B6 (cs) | 2004-01-14 |
| NO995459D0 (no) | 1999-11-08 |
| HUP0003831A2 (hu) | 2001-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7341996B2 (en) | Processed vascular endothelial growth factor-B polypeptides | |
| RU2429876C2 (ru) | ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗ АНТАГОНИСТАМИ Dll4 | |
| EP0960941A1 (en) | Gene Therapy for cell proliferative diseases | |
| CN108064163B (zh) | 血管生成性疾病的免疫疗法 | |
| JP2007051150A (ja) | 結合組織増殖因子 | |
| CN101426489A (zh) | 抑制血管生成的成分和方法 | |
| KR20190067219A (ko) | 통증 예방, 경감 또는 치료에서의 신경 흥분성 상해 관련 폴리펩타이드의 용도 | |
| US20100330028A1 (en) | Combination therapy for chronic dermal ulcers | |
| WO2005016369A1 (en) | Use of a vegf antagonist in combination with radiation therapy | |
| CN111184856A (zh) | 小分子多肽tp-7在制备治疗慢性肾脏病药物中的用途 | |
| US20060025362A1 (en) | Guanylate binding protein (GBP-1) as inhibitor of cell proliferation and molecular marker for the determination of the stage of cellular differentiation | |
| CZ391299A3 (cs) | Tkáňový faktor pro ovlivňování tvorby cév | |
| Gimenez et al. | Effect of intramuscular baculovirus encoding mutant hypoxia-inducible factor 1-alpha on neovasculogenesis and ischemic muscle protection in rabbits with peripheral arterial disease | |
| CA2341638C (en) | Use of a midkine inhibitor | |
| JP2003509042A (ja) | 新規血管形成阻害剤 | |
| CA2304956C (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating ischemic diseases | |
| JP4434584B2 (ja) | 血管新生を促進する方法及び組成物 | |
| US6930094B1 (en) | Tissue factor for influencing blood vessel formation | |
| EP1832604A1 (en) | Use of IEX-1 for the treatment of glioma tumors | |
| Conklin et al. | HIV-based vectors and angiogenesis following rabbit hindlimb ischemia1 | |
| AU2007212260A1 (en) | Method for treating peripheral arterial disease with zinc finger proteins | |
| WO2009116529A1 (ja) | ポリペプチドおよび当該ポリペプチドを含む医薬組成物 | |
| MXPA99010214A (en) | Tissue factor for influencing blood vessel formation | |
| AU2003200309B2 (en) | Pharmaceutical Composition for Preventing or Treating Ischaemic Diseases | |
| AU3202999A (en) | Use of scatter factor to enhance angiogenesis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050508 |