CZ309585B6 - Polymerní konjugát s hydrolytickým uvolňováním kancerostatika cytarabinu, způsob jeho přípravy a jeho použití - Google Patents
Polymerní konjugát s hydrolytickým uvolňováním kancerostatika cytarabinu, způsob jeho přípravy a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ309585B6 CZ309585B6 CZ2019-778A CZ2019778A CZ309585B6 CZ 309585 B6 CZ309585 B6 CZ 309585B6 CZ 2019778 A CZ2019778 A CZ 2019778A CZ 309585 B6 CZ309585 B6 CZ 309585B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- general formula
- polymer
- cytarabine
- mol
- Prior art date
Links
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 title claims abstract description 100
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 title claims abstract description 96
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 title description 7
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 title description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 130
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 52
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 36
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl methacrylate Chemical compound CC(O)COC(=O)C(C)=C VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 claims description 21
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 claims description 21
- -1 (4-nitrophenyl)oxy Chemical group 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229920005684 linear copolymer Polymers 0.000 claims description 15
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 4,4'-azobis(4-cyanopentanoic acid) Chemical compound OC(=O)CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CCC(O)=O)C#N VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- PFHOSZAOXCYAGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-cyano-4-methoxy-4-methylpentan-2-yl)diazenyl]-4-methoxy-2,4-dimethylpentanenitrile Chemical compound COC(C)(C)CC(C)(C#N)N=NC(C)(C#N)CC(C)(C)OC PFHOSZAOXCYAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 6
- ZPWOOKQUDFIEIX-UHFFFAOYSA-N cyclooctyne Chemical group C1CCCC#CCC1 ZPWOOKQUDFIEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- IDSLBLWCPSAZBL-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopropan-2-yl benzenecarbodithioate Chemical compound N#CC(C)(C)SC(=S)C1=CC=CC=C1 IDSLBLWCPSAZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSVOWVXHKOQYIP-UHFFFAOYSA-N 2-dodecylsulfanylcarbothioylsulfanyl-2-methylpropanenitrile Chemical compound CCCCCCCCCCCCSC(=S)SC(C)(C)C#N QSVOWVXHKOQYIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNKQCPNHMVAWHN-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenecarbonothioylsulfanyl)-4-cyanopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C)(C#N)SC(=S)C1=CC=CC=C1 YNKQCPNHMVAWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RNTXYZIABJIFKQ-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-dodecylsulfanylcarbothioylsulfanylpentanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCSC(=S)SC(C)(C#N)CCC(O)=O RNTXYZIABJIFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SPVVXXQOAJHFRK-UHFFFAOYSA-N CCCC(C[SH2]C(S)=S)C#N Chemical compound CCCC(C[SH2]C(S)=S)C#N SPVVXXQOAJHFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIRXXBPLVZFBKV-UHFFFAOYSA-N [2-cyano-5-oxo-5-(2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl)pentan-2-yl] benzenecarbodithioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=S)SC(C#N)(C)CCC(=O)N1CCSC1=S QIRXXBPLVZFBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- VEGDMFMDAGDUOS-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanylcarbothioylsulfanyl-2-methyl-5-oxo-5-(2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl)pentanenitrile Chemical compound CCSC(=S)SC(C)(CCC(=O)N1CCSC1=S)C#N VEGDMFMDAGDUOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 claims description 2
- ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane Chemical group CCC(CO)(CO)CO ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ORXFTHUTCFVXJO-UHFFFAOYSA-N [5-(3-azidopropylamino)-2-cyano-5-oxopentan-2-yl] benzenecarbodithioate Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCCNC(CCC(C)(C#N)SC(=S)C1=CC=CC=C1)=O ORXFTHUTCFVXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical group CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCN QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 2
- OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CS1 OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GBPRCZVJRXIEIE-UHFFFAOYSA-O CCSC(C)(CC(C(NCCCN=[N+]=[N-])=O)[S+]=C=S)C#N Chemical compound CCSC(C)(CC(C(NCCCN=[N+]=[N-])=O)[S+]=C=S)C#N GBPRCZVJRXIEIE-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 43
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 abstract description 10
- 108010038807 Oligopeptides Chemical group 0.000 abstract description 8
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 abstract description 8
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 76
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 13
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 101100002068 Bacillus subtilis (strain 168) araR gene Proteins 0.000 description 11
- ZUHQCDZJPTXVCU-UHFFFAOYSA-N C1#CCCC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 Chemical compound C1#CCCC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZUHQCDZJPTXVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101150044616 araC gene Proteins 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 230000013878 renal filtration Effects 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- SENLDUJVTGGYIH-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-3-[[3-(2-aminoethylamino)-3-oxopropyl]-[2-[bis[3-(2-aminoethylamino)-3-oxopropyl]amino]ethyl]amino]propanamide Chemical compound NCCNC(=O)CCN(CCC(=O)NCCN)CCN(CCC(=O)NCCN)CCC(=O)NCCN SENLDUJVTGGYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionic acid Chemical compound OCC(C)(CO)C(O)=O PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 102100029588 Deoxycytidine kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010033174 Deoxycytidine kinase Proteins 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100490446 Penicillium chrysogenum PCBAB gene Proteins 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- XCEBOJWFQSQZKR-UHFFFAOYSA-N dbco-nhs Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C#CC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O XCEBOJWFQSQZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 3
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 229920006301 statistical copolymer Polymers 0.000 description 3
- IRHYACQPDDXBCB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrachloro-1,1,2,3,4,4-hexafluorobutane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)C(F)(Cl)C(F)(F)Cl IRHYACQPDDXBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGJCBBASTRWVJL-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2-thione Chemical compound SC1=NCCS1 WGJCBBASTRWVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012986 chain transfer agent Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229940070968 depocyt Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C(C)=C OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WKKCYLSCLQVWFD-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidin-4-amine Chemical compound N=C1NCNC=C1 WKKCYLSCLQVWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WAQVVYOKPSQOMG-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenecarbonothioylsulfanyl)pentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)SC(=S)C1=CC=CC=C1 WAQVVYOKPSQOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBGENSJFFLHAN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[6-oxo-6-(2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl)hexyl]prop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCCCCCC(=O)N1CCSC1=S SMBGENSJFFLHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoate Chemical compound OCC(C)(CO)C([O-])=O PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTANHMOFHGSZQO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,4-dimethylpentanenitrile Chemical compound COC(C)(C)CC(C)C#N RTANHMOFHGSZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIRORPBHJGQMD-UHFFFAOYSA-N C(C(=C)C)(=O)NC(N)C(=O)N1C(SCC1)=S Chemical compound C(C(=C)C)(=O)NC(N)C(=O)N1C(SCC1)=S MHIRORPBHJGQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMIOGWVGPICFEQ-UHFFFAOYSA-N C(C(=C)C)(=O)NC1=CC=C(C(=O)N2C(SCC2)=S)C=C1 Chemical compound C(C(=C)C)(=O)NC1=CC=C(C(=O)N2C(SCC2)=S)C=C1 ZMIOGWVGPICFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- PCDQPRRSZKQHHS-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Triphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 PCDQPRRSZKQHHS-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102100021469 Equilibrative nucleoside transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000045002 Equilibrative nucleoside transporter 2 Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- XWYKQUDFSPYHML-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])CCCNC(CCC(C)(SC(=S)SCC)C#N)=O Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCCNC(CCC(C)(SC(=S)SCC)C#N)=O XWYKQUDFSPYHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIYBTMZBAPYNRO-UHFFFAOYSA-N N-(3-azidopropyl)-4-ethylsulfanylcarbothioylsulfanyl-4-methylpentanamide Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCCNC(CCC(C)(C)SC(=S)SCC)=O UIYBTMZBAPYNRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 108091006207 SLC-Transporter Proteins 0.000 description 1
- 108091006551 SLC29A1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006544 SLC29A2 Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229920001002 functional polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001562 poly(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide) Polymers 0.000 description 1
- 239000000580 polymer-drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920013730 reactive polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L trithiocarbonate Chemical group [S-]C([S-])=S HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/595—Polyamides, e.g. nylon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F220/52—Amides or imides
- C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
- C08F220/60—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing nitrogen in addition to the carbonamido nitrogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Předkládané řešení se týká přípravy, struktury a vlastností vodorozpustných polymerních terapeutik na bázi derivátů cytarabinu určených především pro léčbu leukémií a non-Hodgkinových lymfomů v humánní medicíně. Cytarabin je připojen k polymernímu řetězci přes amidovou vazbu k aminokyselinové nebo oligopeptidické sekvenci situované v bočním řetězci polymeru. Struktura acylamidů cytarabinu umožňuje stabilitu celého polymerního systému během cirkulace v krevním řečišti a tedy i jeho dostatečnou akumulaci v neoplastické tkáni, kde dojde k hydrolytickému uvolnění léčiva. Řešení se týká polymerního cytostatika stabilního v prostředí krevního řečiště, farmaceutické kompozice ho obsahující a jeho použití v medicíně.
Description
Polymerní konjugát s hydrolytickým uvolňováním kancerostatika cytarabinu, způsob jeho přípravy a jeho použití
Oblast techniky
Vynález se týká struktury a vlastností vodorozpustných polymerních terapeutik na bázi derivátů cytarabinu určených především pro léčbu leukémií a non-Hodgkinových lymfomů v humánní medicíně.
Dosavadní stav techniky
Trendy vývoje léčiv se v poslední době velmi často zaměřují na vývoj lékových forem umožňujících specifický účinek léčiva pouze v místě požadovaného terapeutického efektu. Takto cíleně působící biologicky aktivní látky nalézají uplatnění zejména v oblastech, kdy nežádoucí vedlejší účinky léčiva mohou vést k poškození zdravých částí organizmu a/nebo kdy je samotné léčivo nestabilní v organismu a jeho degradace je limitujícím faktorem jeho účinnosti. Tato nebezpečí jsou zvláště aktuální při léčbě cytotoxickými látkami při chemoterapii nádorových onemocnění. Je známo, že připojení cytostatika k vodorozpustnému polymernímu nosiči chemickou vazbou umožňuje zvýšit rozpustnost jinak nerozpustných nebo málo rozpustných léčiv, výrazně snížit jejich přímou toxicitu a prodloužit dobu cirkulace v krevním řečišti, a to jak zvýšením stability nesených molekul vůči degradaci, tak díky zvýšené molekulové hmotnosti nosiče. Vysoká molekulová hmotnost polymerů zabraňuje rychlému vyloučení léčiva z organizmu glomerulární filtrací, a tím zajišťuje prodlouženou dobu cirkulace v krvi a setrvání v organizmu a tím i časově delší biologickou využitelnost léčiva.
V minulosti bylo připraveno a studováno mnoho polymerních konjugátů kancerostatik s rozpustnými polymery, ve kterých bylo léčivo s protinádorovým účinkem připojeno k polymeru neštěpitelnou kovalentní vazbou, hydrolyticky nestabilní iontovou vazbou anebo kovalentní vazbou umožňující řízené uvolnění léčiva a tím i jeho aktivaci na základě enzymatické či prosté chemické hydrolýzy této vazby. Obecně jsou polymerní nosičové systémy konstruovány tak, aby byly schopné uvolnit terapeuticky aktivní kancerostatikum z nosiče buď v nádoru, nebo i více specificky, přímo v nádorové buňce. Významnou skupinu polymerních terapeutik tvoří polymerní léčiva připravená na bázi kopolymerů N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu (HPMA), z nichž je řada aktivně směrována k nádorům prostřednictvím směrující struktury (protilátky, lektinu, hormonu) připojené k polymeru. Při vývoji polymerních kancerostatik bylo rovněž ukázáno, že pro specifickou dopravu léčiva do místa výskytu nádoru není nezbytně nutné použít aktivně směrovaného nosiče, ale výrazně zvýšené akumulace polymerních cytostatik, zvláště v pevných nádorech, může být dosaženo zvýšením molekulové hmotnosti polymerního terapeutika (tzv. pasivní směrování do pevných nádorů). Tato schopnost makromolekul akumulovat se v pevných nádorech byla nazvána EPR efektem (Enhanced Permeability and Retention) a bylo ukázáno, že se tento efekt významně projevuje i u nosičů na bázi kopolymerů HPMA.
Jedním z hlavních problémů použití HPMA kopolymerů jako pasivně směrovaných vysokomolekulárních nosičů je jejich neštěpitelný uhlíkatý řetězec. Z organizmu vyloučitelné jsou pouze polymery nepřesahující molekulovou hmotnost 40 000 až 50 000 g/mol. To znamená, že nemá-li dojít po opakovaném podání léčiva k hromadění polymeru v organizmu a má-li být molekulová hmotnost nosiče co nejvyšší, aby bylo pasivní směrování co nejúčinnější, musí být polymerní nosič konstruován jako v organizmu degradovatelný. Takové polymerní nosiče na bázi HPMA kopolymerů byly nedávno vyvinuty a jejich struktura byla patentována [Chytil P, Etrych T, Koňák Č, Šírová M, Mrkvan T, Bouček J, Říhová B, Ulbrich K, New HPMA copolymer-based drug carriers with covalently bound hydrophobic substituents for solid tumour targeting, Journal of Controlled Release 127, 121-30 (2008), Etrych T, Strohalm J, Chytil P, Říhová B, Ulbrich K, Novel star HPMA-based polymer conjugates for passive targeting to solid tumors, Journal of
- 1 CZ 309585 B6
Drug Targeting 19(10), 874-89 (2011), CZ 302 830 B6, CZ 298 945 B6].
V literatuře existuje celá řada informací o přípravě a studiu vlastností polymerů nesoucích kancerostatikum připojené k polymeru vazbou náchylnou k hydrolýze ve vodném prostředí. Mezi nimi zaujímají významné postavení kopolymery HPMA, nesoucí kancerostatikum doxorubicin vázaný k polymernímu řetězci hydrolyticky štěpitelnou hydrazonovou vazbou [Etrych T, Chytil P, Jelínková M, Říhová B, Ulbrich K, Synthesis of HPMA Copolymers Containing Doxorubicin Bound via a Hydrazone Linkage. Effect of Spacer on Drug Release and in vitro Cytotoxicity. Macromolecular Biosci. 2, 43-52 (2002), CZ 293 787 B6]. Tato vazba je relativně stálá v prostředí krevního řečiště (v průběhu transportu v organizmu) a hydrolyticky labilní v mírně kyselém prostředí živé buňky. Rychlost hydrolýzy této vazby řídí i rychlost uvolňování léčiva, a tedy i koncentraci aktivní látky v místě požadovaného účinku.
V léčbě hematologických malignit se využívá často jako léčiv analogů nukleosidů jako antimetabolitů a jedním z nejdéle a nejvíce využívaných je cytarabin (araC). Cytarabin patří mezi hlavní antileukemická cytostatika a má nezastupitelné místo v léčbě ne-hodgkinských lymfomů. Používá se jak v léčbě 1. linie, tak coby součást konsolidačních a záchranných režimů. Jedná se o cytosin arabinosid, kde je spojen cytosin s cukrem arabinózou. Protože cytarabin je dostatečně strukturně podobný deoxycytosinu, může být namísto něj inkorporován do DNA. Cytarabin se však nejprve musí dostat do nádorové buňky. V nízkých plasmatických koncentracích je cytarabin přenášen do nitra buňky převážně aktivně pomocí transportérů Solute Carrier Family 29 Members 1 a 2 (SLC29A1, SLC29A2). Při dosažení vysokých plasmatických koncentrací (~ 10 μM) přechází cytarabin do nádorových buněk pasivně podle koncentračního gradientu. Cytarabin je sám o sobě prolátka (prodrug) bez přímého protinádorového účinku. V nitru nádorových buněk musí být cytarabin nejprve aktivován postupnou fosforylací až na cytarabin trifosfát a následně inkorporován do DNA. Předpokládá se, že klíčový krok při aktivaci cytarabinu je jeho fosforalyce pomocí enzymu deoxycytidin-kinázy (dCK) na cytarabin monofosfát. Opakované studie ukázaly, že získaná rezistence nádorových buněk vůči cytarabinu je způsobena snížením exprese dCK. Metabolismus, aktivace a deaktivace cytarabinu a jeho metabolitů představuje vysoce komplexní proces a závisí kromě dávky a způsobu podávání také na mikroprostředí (různé koncentrace cytidin-deaminázy v různých částech buňky) a na vrozených genetických faktorech.
Cytarabin patří mezi cytostatika specificky ovlivňující S fázi buněčného cyklu, neboť silně interferuje se syntézou DNA, a tudíž poškozuje DNA v replikační fázi. Rychle se dělicí buňky hematologických malignit jsou díky své vysoké míře proliferace daleko více zasaženy než buňky zdravé. Hlavním degradačním mechanismem cytarabinu a jeho metabolitů je deaminace, zejména enzymem cytidin deaminázou na příslušné neaktivní uracilové deriváty. Vzhledem k rychlé degradaci je proto cytarabin dávkován buď v opakovaných krátkodobých infuzích ve vysokých dávkách (tzv. vysokodávkovaný cytarabin, obvykle 2 až 3 gramy araC/m2 tělesného povrchu pacienta podávaný v krátkodobé 2 až 3 hodinové infuzi, 4 až 6 aplikací po 12 hodinách), nebo je podáván kontinuálně ve výrazně nižších dávkách (obvykle 100 až 200 mg araC/m2 v kontinuální infuzi obvykle po dobu 7 dnů). V paliativní terapii akutních leukémií a myelodysplastických syndromů se používá také opakovaných podkožních aplikací malých dávek cytarabinu (obvykle 20 mg araC s.c. 2x denně po dobu 10 dnů). Farmakokinetika cytarabinu má tudíž naprosto zásadní dopad na jeho protinádorový účinek a toxicitu (zejména hematologickou). Intrathekální aplikace malých dávek cytarabinu (50 mg) se používají v léčbě pacientů s postižením centrálního nervového systému s postižením měkkých plen (mening) leukémií či lymfomem. V roce 1999 byl v USA schválen liposomální cytarabin (DepoCyt®) k intrathekální aplikaci v indikaci postižení mening leukemickými či lymfomovými buňkami s cílem dosáhnout delší expozice díky pozvolnému uvolňování cytarabinu z liposomu. Kontrolované klinické studie ukázaly, že liposomální cytarabin je stejně účinný nebo účinnější než samotný cytarabin. U lymfomové meningitidy nabízí liposomální cytarabin vynikající míru odezvy, zlepšenou kvalitu života pacienta a prodloužení doby do neurologické progrese. Pokud je příčinou meningitidy solidní nádor, prodlouží liposomální cytarabin čas do neurologické progrese a zlepší kvalitu života.
- 2 CZ 309585 B6
Přípravek Depocyt® se však v roce 2017 z nejasných (blíže nespecifikovaných technických) důvodů přestal vyrábět, byl stažen z trhu a není tudíž nadále k dispozici. V nedávné době byla publikována práce, ve které je popsána příprava systému pro řízenou dopravu cytarabinu. Byl popsán polymerní konjugát na bázi HPMA, kde byl cytarabin navázaný přes oligopeptidovou spojku v postranních řetězcích polymerního nosiče [Pola R, Janoušková O, Etrych T, The pHDependent and Enzymatic Release of Cytarabine From Hydrophilic Polymer Conjugates, Physiol. Res. 65(2), 225-32 (2016)]. Tento polymerní konjugát prokázal svou cytotoxickou aktivitu sníženou o jeden řád vzhledem k volnému cytarabinu v in vitro podmínkách na několika liniích lymfomů. Systém uvolňoval téměř 50 % léčiva hydrolyticky po 72 h inkubaci v prostředí s pH 7,4 mimikujícím prostředí krevního řečiště.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká struktury, syntézy a použití nového polymerního léčiva s úzkou distribucí molárních hmotností (£> »1,1 až 1,4) a s definovaným obsahem kovalentně navázaného cytarabinu. Popisované polymerní léčivo se vyznačuje prodlouženou farmakokinetikou, zvýšenou akumulací v nádoru a výraznou protinádorovou aktivitou. Jedná se o statistický lineární nebo hvězdicovitý polymerní konjugát tvořený monomerními jednotkami A-(2hydroxypropyljmethakrylamidu) a monomerními jednotkami nesoucími cytarabin navázaný k hlavnímu polymernímu řetězci prostřednictvím spojek, které umožňují hydrolytické uvolňování cytarabinu v lidském organismu.
Předmětem vynálezu je polymerní konjugát, obsahující od 80 % mol. do 95 % mol. monomerních jednotek HPMA a od 5 do 20 % mol. monomerních jednotek obecného vzorce I a popřípadě II (vztaženo na součet monomerních jednotek HPMA, I a II)
(I),
Z (Π), kde
X je vybrané ze skupiny sestávající z; -NH-CH2-C(=O)- (glycyl); -NH-CH2-C(=O)-NH-CH2C(=O)-(glycylglycyl); -NH-(CH2)3-C(=O)-(4-aminobutanoyl), -NH-(CH2)4-C(=O)-(5aminopentanoyl), -NH-(CH2)5-C(=O)-(6-aminohexanoyl), -NH-(CH2)6-C(=O)-(7Λ--A O XNH—# aminoheptanoyl), ' (4-aminobenzoyl);
a Z je reaktivní substituční derivát X, s výhodou je Z vybrané ze skupiny zahrnující -COOH; thiazolin-2-thion (TT); (4-nitrofenyl)oxyskupinu; (2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)oxyskupinu; (sukcinimidyl)oxyskupinu; -OH; -NH-CH2-C(OH)-CH3; -C(=O)-NH-(CH2)a-CH2(OH);
-C(=O)-NH-(CH2)b-CH(OH)-CH3; -C(=O)-NH-(CH2)b-CH(OH)-(CH2)c-CH3; kde a je celé číslo od 0 do 4, Z? je celé číslo od 0 do 3 a c je od 1 do 4;
přičemž celkem je monomerních jednotek obecného vzorce I a obecného vzorce II nejvýše 20 % mol., a celkové množství monomerních jednotek obecného vzorce I je alespoň 5 % mol., vztaženo na součet monomerních jednotek HPMA, I a II;
a přičemž molekulová hmotnost Mn polymerního konjugátu je v rozmezí od 4000 do 1 000 000 g/mol, s výhodou v rozmezí od 15 000 do 300 000 g/mol, výhodněji je molekulová hmotnost v rozmezí od 30 000 do 100 000 g/mol, nejvýhodněji od 40 000 do 80 000 g/mol.
Přirozenými aminokyselinami se rozumí histidin, isoleucin, leucin, lysin, methionin, fenylalanin, threonin, tryptofan, valin, arginin, cystein, glutamin, glycin, prolin, tyrosin, alanin, asparagová kyselina, asparagin, glutamová kyselina, serin, selenocystein. Postranními řetězci jsou řetězce navázané na alfa-uhlíku aminokyseliny.
V jednom provedení je polymerním konjugátem lineární statistický kopolymer HPMA a monomerních jednotek obecného vzorce I a popřípadě II. Tento lineární statistický kopolymer lze zobrazit obecným vzorcem III.
(III)
Molární hmotnost lineárního statistického polymerního konjugátu je od 4000 do 100 000 g/mol, s výhodou 40 000 až 70 000 g/mol.
-4 CZ 309585 B6
Skupiny X a Z jsou definované výše.
Koncové skupiny lineárního statistického kopolymeru obsahují části molekul iniciátoru polymerizace (například azoiniciátoru 2,2'-azobis(2-methylpropionitril)u (AIBN), 4,4'-azobis(4kyanopentanové kyseliny) (ACVA), 2,2l-azobis(4-methoxy-2,4-dimethylpentannitril)u (V70)), a přenosového činidla vybraného ze skupiny 2-kyano-2-propylbenzodithioát, 4-kyano-4(thiobenzoylthio)pentanová kyselina, 2-kyano-2-propyldodecyltrithiokarbonát, 2-kyano-2propylethyltrithiokarbonát a 4-kyano-4-[(dodecylsulfanylthiokarbonyl)sulfanyl]pentanová kyselina. Ve výhodném provedení koncové skupiny kopolymeru tedy obsahují na jednom konci radikálovou odstupující skupinu přenosového činidla, s výhodou 2-kyano-2-propyl, nebo 5karboxy-2-kyano-2-pentyl. Na druhém konci je umístěna dithiobenzoátová nebo trithiokarbonátová skupina, která může být odstraněna reakcí s nadbytkem AIBN nebo může být in situ po redukci převedena na další reaktivní skupiny, například dibenzocyclooktyn (DBCO), azid, karboxylovou skupinu, aminoskupinu, dále využitelné pro přípravu hvězdicovitých polymerních konjugátů.
V jednom provedení je polymerním konjugátem hvězdicový kopolymer obecného vzorce IV,
(IV), kde multivalentním nosičem je poly(amidoaminový) (PAMAM) dendrimer (s jádrem etylendiaminovým, 1,4-diaminobutanovým, 1,6-diaminohexanovým, 1,12-diaminododekanovým, cystaminovým) druhé nebo třetí generace nebo 2,2-bis(hydroxymethyl)propionový dendrimer nebo dendron (s trimethylol propanovým jádrem) druhé až čtvrté generace;
X a Z jsou definovány výše;
Y je vybrané ze skupiny sestávající z primární aminoskupiny; alkynové skupiny o počtu uhlíků od 3 do 6, např. propargylu; a cyklooktynové skupiny, která může být, popřípadě dále nezávisle substituována jednou nebo více skupinami vybranými z alkylové skupiny o počtu uhlíků od 1 do 6 a arylu o počtu uhlíků 6, např. DBCO;
a W je amidická vazba mezi primární aminoskupinou Y multivalentního nosiče a karboxylovou koncovou skupinou polymeru obecného vzorce III; nebo triazolová spojka, vzniklá reakcí azidové koncové skupiny polymeru obecného vzorce III a alkynové nebo cykloalkynové skupiny Y dendrimeru nebo dendronu (multivalentního nosiče).
Hvězdicovitý kopolymer tedy sestává z centrální molekuly PAMAM dendrimeru nebo 2,2bis(hydroxymethyl)propionového dendrimeru nebo dendronu, na jehož koncové skupiny je navázán alespoň jeden řetězec lineárního statistického kopolymeru obecného vzorce III,
-5 CZ 309585 B6 definovaného výše.
Koncové skupiny multivalentního nosiče jsou aminoskupiny nebo alkynové skupiny o počtu uhlíků od 3 do 6, např. propargyl, nebo cyklooktynové skupiny, která může být, popřípadě dále nezávisle substituována jednou nebo více skupinami vybranými z alkylové skupiny o počtu uhlíků od 1 do 6 a arylu o počtu uhlíků 6, např. DBCO, a lineární kopolymer vzorce III je k nim navázán přes amidickou nebo triazolovou spojku.
S výhodou hvězdicovitý kopolymer obsahuje od 2 do 48 navázaných řetězců lineárního statistického kopolymeru obecného vzorce III, výhodněji 8 až 32 navázaných řetězců lineárního statistického kopolymeru obecného vzorce III, nej výhodněji 16 až 24 navázaných řetězců lineárního statistického kopolymeru obecného vzorce III.
Molární hmotnost Mn hvězdicového polymerního konjugátu obecného vzorce IV je v rozmezí od 60 000 do 1 000 000 g/mol, s výhodou 100 000 až 400 000 g/mol. Molární hmotnost každého řetězce lineárního statistického kopolymeru obecného vzorce III, navázaného na multivalentní nosič, je od 4000 do 100 000 g/mol, s výhodou 40 000 až 70 000 g/mol, zatímco molární hmotnost samotného multivalentního nosiče, který je součástí polymerního konjugátu obecného vzorce IV, nepřesahuje 50 000 g/mol. Tím je zajištěno, že po rozpadu hvězdicovitého polymerního konjugátu na multivalentní nosič a lineární kopolymer obecného vzorce III v nádorové tkáni a po uvolnění cytarabinu, mají všechny výsledné fragmenty molekulovou hmotnost pod limitem renální filtrace, a jsou tedy dobře odstranitelné z organismu renální filtrací.
Příprava hvězdicového kopolymeru obecného vzorce IV je znázorněna ve schématu 1.
Schéma 1. Schéma přípravy hvězdicovitého kopolymeru, kde n je celé číslo v rozmezí od 1 do 48, kde Y je primární aminoskupina, C3-C6 alkynová skupina nebo cyklooktynová skupina
-6CZ 309585 B6 poly(amidoaminového) nebo 2,2-bis(hydroxymethyl)propionového dendrimeru nebo dendronu;
V je azidová nebo TT koncová reaktivní skupina zavedená přenosovým činidlem na konec polymerního řetězce obecného vzorce III; W je amidická vazba nebo triazolová spojka, vzniklá 5 reakcí azidu polymeru obecného vzorce III a alkynové skupiny nebo cykloalkynové skupiny dendrimeru nebo dendronu.
(ii)
-7 CZ 309585 B6
(iii)
(iv)
Schéma 2: Příklady struktur multivalentních nosičů pro syntézu hvězdicovitého kopolymeru obecného vzorce IV: i) schematické zobrazení bis-MPA dendronu s DBCO skupinami, ii) PAMAM dendrimeru s amino skupinami, iii) bis-MPA dendrimeru s propargylovými skupinami 10 a iv) příklad struktury hvězdicovitého kopolymeru obecného vzorce IV s nosičem PAMAM dendrimeru, ve kterém jsou řetězce obsahující lineární statistický HPMA kopolymer vzorce III vyznačeny schematicky vlnovkou. Maximální počet řetězců lineárního kopolymeru, které je možné navázat na dendrimer, je rovný počtu koncových skupin dendrimeru (v tomto případě 16 koncových aminoskupin).
-8CZ 309585 B6
Předmětem předkládaného vynálezu je dále způsob přípravy lineárního statistického kopolymeru obecného vzorce III podle předkládaného vynálezu, který obsahuje následující kroky:
(i) krok radikálové polymerizace HPMA s monomery obecného vzorce V a/nebo VI;
(V),
(VI); kde
X a Z jsou definované výše;
(ii) v případě, že krokem (ii) je polymerizace HPMA s monomerem obecného vzorce VI, krok navázání cytarabinu na skupinu Z polymeru z kroku (i), definovanou výše;
(iii) odstranění koncových reaktivních skupin lineárního kopolymeru.
Poskytnutí monomerů HPMA a monomerů obecného vzorce V a/nebo VI zahrnuje poskytnutí N(2-hydroxypropyl)methakrylamidu (HPMA), který je komerčně dostupný. Monomery obecného vzorce V jsou připraveny reakcí odpovídajícího monomeru obecného vzorce VI s cytarabinem v
-9CZ 309585 B6 prostředí pyridinu za výšené teploty po dobu alespoň 48 h. Monomery obecného vzorce VI jsou připraveny acylací odpovídajících aminokyselin (od nichž jsou odvozeny aminoacyly X popsané výše) nebo jejich derivátů pomocí reaktivních derivátů kyseliny methakrylové, s výhodou pomocí methakroylchloridu, a následnou modifikací koncového aminoacylu reaktivní skupinou Z definovanou výše v nevodném prostředí s využitím kondenzačních činidel na bázi karbodiimidů.
ad i) Radikálová polymerizace probíhá při teplotě v rozmezí od 30 do 100 °C, s výhodou 40 až 80 °C, v rozpouštědle s výhodou vybraném ze skupiny zahrnující vodu, vodné pufry, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, dimethylformamid, methanol, ethanol, dioxan, tercbutylalkohol nebo jejich směsi, za iniciace iniciátorem, s výhodou vybraným ze skupiny zahrnující zejména azoiniciátory 2,2'-azobis(2-methylpropionitril) (AIBN), 4,4'-azobis(4kyanopentanová kyselina) (ACVA), 2,2'-azobis(4-methoxy-2,4-dimethylpentannitril) (V70), popřípadě za přítomnosti přenosového činidla, s výhodou vybraného ze skupiny obsahující 2kyano-2-propylbenzodithioát, 4-kyano-4-(thiobenzoylthio)pentanovou kyselinu, 2-kyano-2propyldodecyltrithiokarbonát, 2-kyano-2-propylethyltrithiokarbonát a 4-kyano-4[(dodecylsulfanylthiokarbonyl)sulfanyl]pentanovou kyselinu. Molární hmotnost Mn takto připravených lineárních kopolymerů je v rozmezí od 4000 do 100 000 g/mol, s výhodou 30 000 až 50 000 g/mol.
ad ii) Případná reakce monomerní jednotky obecného vzorce II s cytarabinem probíhá při teplotě mezi 20 a 100 °C, s výhodou 30 až 60 °C v rozpouštědle s výhodou vybraném ze skupiny zahrnující pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, dimethylformamid, methanol, ethanol nebo jejich směsi. Molární hmotnost Mn takto připravených lineárních konjugátů je v rozmezí od 4000 do 100 000 g/mol, s výhodou 40 000 až 70 000 g/mol.
ad iii) Krok odstranění koncových reaktivních skupin lineárních kopolymerů, při jejichž přípravě bylo použito přenosové činidlo. V tomto kroku reagují koncové skupiny lineárního polymeru z kroku (ii) nebo (iii) s přebytkem azoiniciátoru, vybraného ze skupiny iniciátorů popsaných v kroku (ii) při teplotě v rozmezí od 50 do 100 °C, s výhodou 60 až 80 °C, v rozpouštědle s výhodou vybraném ze skupiny zahrnující dimethylsulfoxid, dimethylacetamid a dimethylformamid, za vzniku polymeru obecného vzorce III.
Předmětem předkládaného vynálezu je také způsob přípravy hvězdicovitého polymerního konjugátu definovaného výše, obsahující následující kroky:
i) radikálová kopolymerizace HPMA s monomery obecného vzorce V a/nebo VI při teplotě v rozmezí od 30 do 100 °C, s výhodou 40 až 80 °C, v rozpouštědle s výhodou vybraném ze skupiny zahrnující vodu, vodné pufry, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, dimethylformamid, methanol, ethanol, dioxan, terc-butylalkohol nebo jejich směsi, za iniciace iniciátorem, s výhodou vybraným ze skupiny zahrnující zejména azoiniciátory 2,2'-azobis(2-methylpropionitril) (AIBN), 4,4'-azobis(4-kyanopentanová kyselina) (ACVA), 2,2'-azobis(4-methoxy-2,4dimethylpentannitril) (V70), za přítomnosti přenosového činidla obsahujícího reaktivní funkční skupiny umožňující roubování dendrimeru nebo jeho derivátu připraveným semitelechelickým kopolymerem. Přenosové činidlo je vybrané ze skupiny zahrnující [4-(3-azidopropylamino)-1kyano-1-methyl-4-oxobutyl]benzenkarbodithioát, N-(3-azidopropyl)-4-kyano-4-ethylsulfanylkarbothioylsulfanylpentanamid, [1-kyano-1-methyl-4-oxo-4-(2-thioxothiazolidin-3- yl)butyl]benzenkarbodithioát nebo 2-ethylsulfanylkarbothioyl-sulfanyl-2-methyl-5-oxo-5-(2thioxo-thiazolidin-3-yl)pentannitril;
Molární hmotnost Mn takto připravených lineárních kopolymerů je v rozmezí od 4000 do 100 000 g/mol, s výhodou 25 000 až 50 000 g/mol. Vzniklý semitelechelický lineární kopolymer obecného vzorce III obsahuje koncové reaktivní skupiny (azidové a TT), zavedené přenosovým činidlem se dále využijí v kroku iii).
Poskytnutí monomeru HPMA a monomeru obecného vzorce V a/nebo VI, které je stejné jako v
- 10 CZ 309585 B6 případě způsobu přípravy lineárního kopolymeru III podle předkládaného vynálezu.
Multivalentní nosiče pro roubování semitelechelického kopolymeru z kroku i), jsou multivalentní nosiče je vybrané ze skupiny zahrnující poly(amidoaminový) (PAMAM) dendrimer generace 2 nebo 3 a 2,2-bis(hydroxymethyl)propionový (bis-MPA) dendrimer nebo dendron generace 2, 3 nebo 4, zakončené skupinami Y, vybranými z primárních aminoskupin, alkynových skupin o počtu uhlíků od 3 do 6, např. propargylu; a cyklooktynových skupin, které mohou být popřípadě dále nezávisle substituovány jednou nebo více skupinami vybranými z alkylové skupiny o počtu uhlíků od 1 do 6 a arylu o počtu uhlíků 6, např. DBCO.
Uvedené multivalentní nosiče jsou komerčně dostupné, popřípadě lze koncové DBCO skupiny připravit reakcí koncových primárních amino skupin s DBCO-NHS.
ii) krok roubování reaktivních azidových nebo TT funkčních skupin lineárního semitelechelického kopolymeru obecného vzorce III připraveného v kroku i) ke skupinám Y multivalentního nosiče, za vzniku hvězdicovitého polymerního konjugátu, který ve svých ramenech obsahuje monomerní jednotky HPMA, jednotky obecného vzorce I a popřípadě obecného vzorce II. Roubovací reakce polymerů na jádra probíhá v rozpouštědle s výhodou vybraném ze skupiny zahrnující dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, dimethylformamid, methanol a ethanol. Molární hmotnost Mn takto připravených polymerních konjugátů je v rozmezí od 60 000 do 1 000 000 g/mol, s výhodou 100 000 až 400 000 g/mol.
iii) popřípadě, pokud výsledný hvězdicový polymerní konjugát z kroku (ii) obsahuje monomerní jednotky obecného vzorce II, krok navázání cytarabinu na skupinu Z polymeru z kroku (ii) při teplotě mezi 20 a 100 °C, s výhodou 30 až 60 °C v rozpouštědle s výhodou vybraném ze skupiny zahrnující pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, dimethylformamid, methanol, ethanol nebo jejich směsi.
Předmětem předkládaného vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, která obsahuje jako účinnou složku lineární statistický kopolymer obecného vzorce III podle předkládaného vynálezu a/nebo hvězdicovitý polymerní konjugát obecného vzorce IV podle předkládaného vynálezu; přičemž farmaceutická kompozice dále obsahuje alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou přísadu, vybranou ze skupiny zahrnující antiadheziva, pojiva, potahovací látky, barviva, bobtnadla, ochucovadla, maziva, konzervanty, sladidla, sorbenty. Pro injekční lékovou formu podání farmaceutického přípravku, nejčastěji jako bolus, popřípadě jako infuze, s výhodou intravenózně, jsou vhodnými farmaceuticky přijatelnými přísadami rozpouštědla (zejména voda nebo fyziologický roztok), pufry (zejména fosfátový pufr, HEPES = 2-[4-(2hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethansulfonová kyselina), ionizační přísady, antioxidanty, antimikrobiální přísady. Odborník v oboru by byl schopen bez vynaložení vynálezecké činnosti určit, jakou farmaceuticky přijatelnou přísadu zvolit.
Předmětem předkládaného vynálezu je dále použití výše definovaného polymerní konjugátu cytarabinu v humánní medicíně, zejména při léčbě maligních onemocnění, s výhodou pro léčbu solidních nádorů a/nebo hematologických nádorových onemocnění, výhodněji pro léčbu leukémií a non-Hodgkinových lymfomů.
Polymerní konjugát cytarabinu podle předkládaného vynálezu, ve kterém je cytarabin vázán k polymernímu nosiči amidickou vazbou ke karbonylové skupině skupiny X definované výše, neumožňuje deaminaci cytarabinu v plasmě po podání léčiva, a vede tedy k zastavení jeho degradace na uracilový derivát. Z tohoto důvodu je významně prodloužena doba cirkulace vázaného cytarabinu v organismu, což umožňuje na vysokomolekulárním polymerním nosiči dopravit cytarabin do místa účinku a zde ho v jeho původní formě uvolnit.
Polymerní léčivo podle vynálezu se dále vyznačuje tím, že vazba léčiva k polymernímu nosiči je poměrně stálá, uvolní se do 7 % léčiva za 24 h v průběhu transportu v krevním řečišti a tělních
- 11 CZ 309585 B6 tekutinách, a je hydrolyticky štěpitelná v prostředí nádoru a uvnitř cílových nádorových buněk v lysosomech. To znamená, že léčivo je transportováno krevním řečištěm v neaktivní, na polymer vázané formě, a k jeho uvolnění a aktivaci dojde především až po vstupu do nádorové tkáně nebo po průniku do cílových nádorových buněk. Aktivace léčiva až v cílových buňkách vede k ochraně cytarabinu před předčasnou degradací v organismu, k eliminaci vedlejších účinků a k zacílení jeho účinku přednostně na nádorové buňky. Vazbou cytarabinu na polymerní nosič dojde k výraznému zvýšení molekulové hmotnosti léčiva a tím k prodloužení doby jeho cirkulace v krevním oběhu v neaktivní formě, dojde k prodloužení celkové doby setrvání léčiva v organismu, a tedy i ke zvýšení jeho biologické využitelnosti (bioavailability). Za cílený (pasivní) transport do nádoru či nádorových buněk je odpovědný polymerní nosič připravený na bázi kopolymerů HPMA, jehož molekulová hmotnost, a tedy i účinnost akumulace v nádorové tkáni může být řízena změnami ve struktuře polymerního nosiče (lineární polymer, vysokomolekulární biodegradovatelný hvězdicovitý polymer). Vzhledem ke zvýšené molekulové hmotnosti polymerního nosiče je celý konjugát díky EPR efektu akumulován v pevných nádorech a také v non-hodgkinových lymfomech, kde dochází k aktivaci cytarabinu jeho uvolněním z polymerního proléčiva. Cytarabin je uvolněn v nádorové tkáni především díky spontánní hydrolýze amidové vazby, ale také díky přítomným lysosomálním enzymům nádorových buněk. S výhodou je využito toho, že lineární polymerní prekurzor má molekulovou hmotnost pod limitem renální filtrace, a je tedy dobře odstranitelný z organismu renální filtrací. Po navázání cytarabinu dochází k navýšení molekulové hmotnosti nad limit renální filtrace, a tedy k významnému prodloužení doby cirkulace, a i akumulace v pevných nádorech a lymfomech. Po uvolnění cytarabinu dojde k opětovnému poklesu molekulové hmotnosti polymerního nosiče na hodnotu pod limitem renální filtrace.
Syntéza a struktury polymerních konjugátů
Syntéza polymerních konjugátů podle vynálezu je prováděna v několika krocích, detailní finální struktura konjugátu významně záleží na zvolené syntetické cestě (viz výše).
V prvním kroku syntézy jsou syntetizovány základní monomery: HPMA, monomery obecného vzorce V a VI, kterými jsou methakryloylované deriváty aminokyselin a oligopeptidů zakončené aminoreaktivní skupinou, methakryloylované deriváty aminokyselin a oligopeptidů s amidicky navázaným cytarabinem.
Ve druhém kroku jsou syntetizovány radikálovou polymerizací prekurzory, tj. statistické lineární kopolymery HPMA a monomerních jednotek obecného vzorec I a/nebo II, nesoucí funkční skupiny sloužící jako polymerní nosiče pro léčiva, nebo samotné polymerní konjugáty cytarabinu.
Polymerní prekurzor nesoucí podél řetězce funkční aminoreaktivní skupiny je možné připravit buď radikálovou kopolymerizací výše uvedených funkčních monomerů s HPMA, nebo jejich řízenou radikálovou (RAFT) polymerizací.
Polymerní prekurzor je kopolymer HPMA a methakryloylovaných aminokyselin nebo oligopeptidů vybraných ze skupiny 6-aminohexanoyl (AH), 3-aminopropanoyl (AP), 4aminobutanoyl (AB), 5-aminopentanoyl (APe), glycylglycyl (GG), glycyl (Gly), 4-aminobenzoyl (BA) a acylů vycházejících z oligopeptidů o počtu aminokyselin od 2 do 3 vyznačující se tím, že obsahuje 80 až 95 % mol. HPMA a 5 až 20 % mol. jednotek s aminoreaktivními funkčními skupinami.
Kopolymer je sloučenina polymerního prekurzoru s cytarabinem, kde cytarabin je navázán na polymerní prekurzor amidickou vazbou připravenou reakcí aminoskupiny léčiva s aminoreaktivními skupinami polymeru nebo připravenou reakcí aminoskupiny léčiva s aminoreaktivními skupinami monomeru a následnou kopolymerizací s HPMA, který obsahuje 80 až 95 % mol. HPMA a alespoň 5 % mol. jednotek s amidicky navázaným cytarabinem.
- 12 CZ 309585 B6
Objasnění výkresů
Obr. 1: Graf rychlosti uvolňování cytarabinu z lineárních polymerních konjugátů v pufru o pH 7,4 (model krevního řečiště).
Obr. 2: Prokázání biologické aktivity in vivo. Polymerní AraC konjugáty jsou efektivnější při léčbě MCL ve srovnání se samotným léčivem araC. Bylo použito toto dávkování: araC 4 mg/myš (kosočtverec), konjugát p(HPMA-co-Ma-GFLG-araC) 4 mg/myš (křížek), konjugát p(HPMA-co Ma-AH-araC) 4 mg/myš (kolečko).
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklady provedení syntézy meziproduktů a konjugátů podle vynálezu
Příklad 1: Syntéza monomerů
HPMA byl připraven podle dříve popsaného postupu (Ulbrich K, Šubr V, Strohalm J, Plocová D, Jelínková M, Říhová B, Polymeric Drugs Based on Conjugates of Synthetic and Natural Macromolecules I. Synthesis and Physico-chemical Characterisation. J. Controlled Rel. 64, 63-79 (2000)). Elementární analýza: vypočteno 58,8 % C, 9,16 % H, 9,79 % N; nalezeno 58,98 % C, 9,18 % H, 9,82 % N. Produkt byl chromatograficky čistý.
3-(6-Methakrylamidohexanoyl)thiazolidin-2-thion (Ma-AH-TT) byl připraven podle dříve popsaného postupu Šubr V, Ulbrich K, Synthesis and properties of new N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymers containing thiazolidine-2-thione reactive, Reactive & Functional Polymers 66, 1525-38 (2006). 3-(2-Methakrylamidoglycyl)thiazolidin-2-thion (MA-G-TT), 3(methakrylamidoglycylglycyl)thiazolidin-2-thion (MA-GG-TT), 3-(4methakrylamidobenzoyl)thiazolidin-2-thion (MA-BA-TT) byly připraveny stejným postupem jako Ma-AH-TT.
Monomer s Ma-AH-araC byl připraven reakcí daného reaktivního monomeru Ma-AH-TT podle následujícího postupu. Ma-AH-TT (100 mg) byl rozpuštěn spolu s 81 mg cytarabinu v 1 ml pyridinu v Ar atmosféře při 50 °C a míchán po dobu 3 dnů. Poté byl roztok vysrážen do diethyletheru. Produkt byl několikrát přesrážen z methanolu do diethyletheru a charakterizován pomocí HPLC a NMR. Ze změřeného UV spektra (na přístroji Helios Alpha UV/vis 135, Thermospectronic, UK) tohoto monomeru o známé koncentraci byl vypočítán molární absorpční koeficient v methanolu při 301 nm ε301 = 8000 l-mol-1-cm-1používaný dále pro stanovení obsahu cytarabinu v polymerních konjugátech.
Hodnota takto zjištěného koeficientu odpovídala hodnotě koeficientu získaného z obsahu cytarabinu zjištěného pomocí 1H NMR analýzy polymerních konjugátů.
Čistota všech monomerů byla stanovena pomocí HPLC systému [Shimadzu HPLC systém vybavený kolonou s reverzní fází Chromolith Performance RP-18e (100 x 4,6 mm) a UV-VIS detektoru Shimadzu SPD- 10AVvp (230 nm); eluent voda-acetonitril s gradientem 0 až 100 % obj. acetonitrilu, průtok 5 ml-min-1].
Příklad 2: Syntéza polymerního konjugátu cytarabinu přímou kopolymerizací
Kopolymer poly(HPMA-co-Ma-AH-araC) byl připraven řízenou roztokovou radikálovou kopolymerizací HPMA (95 % mol., 100mg ) a Ma-AH-araC (5 % mol., 15,6 mg) v methanolu při 60 °C prováděnou v přítomnosti iniciátoru AIBN a přenosového činidla 4-kyano-4
- 13 CZ 309585 B6 thiobenzoylsulfanylpentanové kyseliny. Polymerizační směs byla rozpuštěna v tercbutylalkoholu a přenesena do skleněné ampule, kde byla probublávána Ar a utěsněna. Po 16 hodinách při 70 °C byl polymer izolován vysrážením do acetonu, sraženina byla poté promyta diethyletherem a sušena ve vakuu. Koncové dithiobenzoátové skupiny byly z kopolymeru odstraněny reakcí s AIBN (10 násobný molární přebytek) v DMSO (15% roztok polymeru) pod argonovou atmosférou 3 h při 70 ° C v uzavřené ampuli. Polymerní konjugát byl izolován srážením do acetonu. Sraženina byla promyta diethyletherem a sušena ve vakuu do sucha. Připravený konjugát měl A/w= 45 000 g/mol, D= 1,17, Rh = 4,2 nm, obsah cytarabinu 9,5 % hmota. Všechny ostatní polymerní konjugáty obsahující jiné aminokyselinové nebo oligopeptidové spojky, poly(HPMA-co-Ma-BA-araC), poly(HPMA-co-Ma-G-araC), poly(HPMA-co-Ma-GG-araC) byly připraveny analogicky dle tohoto postupu.
Příklad 3: Syntéza polymerního prekurzoru - kopolymeru HPMA s Ma-AH-TT
Kopolymer poly(HPMA-co-Ma-AH-TT) byl připraven řízenou roztokovou RAFT radikálovou kopolymerizací HPMA a Ma-AH-TT v metaanolu při 60 °C shodným postupem popsaným v příkladu 2. Ostatní polymerní prekurzory, poly(HPMA-co-Ma-BA-TT), poly(HPMA-co-Ma-GTT) a poly(HPMA-co-Ma-GG-TT) obsahující jiné aminokyselinové nebo oligopeptidové spojky byly připraveny analogicky dle tohoto postupu. Polymerní prekurzory měly molekulové hmotnosti pod limitem renální filtrace pro pHPMA kopolymery, určený jako 50 000 g/mol, což následně umožňuje po dopravení léčiva odstranění samotné nosiče bez rizika jeho akumulace v organismu.
Tabulka 1. Charakterizace připravených polymerních prekurzorů
| Piekmzor | Mw g/mol | Mw/Md | Rh mn | Obsah TT mol % |
| p(HPMA-ro-Ma-BA-TT) | 43 000 | 1.16 | 4,6 | 9.8 |
| p(HPMA-ro-Ma-AH-TT) | 44 500 | 1.12 | 4,3 | 11.3 |
| p(HPMA-ro-Ma-GG-TT) | 42 000 | 1.15 | 4,5 | 11,8 |
| ptHPMA-ro-Ma-G-TT) | 40 000 | 1.12 | 4.4 | 10.9 |
- 14CZ 309585 B6
Příklad 4. Příprava polymerních konjugátů obsahujících léčivo cytarabin polymeranalogickou reakcí
AH
GG
Polymerní konjugáty cytarabinu s různými spojkami navázanými k PHPMA nosiči hydrolyticky štěpitelnou vazbou byly připraveny reakcí polymerních prekurzorů obsahujících aminoreaktivní skupiny s cytarabinem v pyridinu při 50 °C po dobu 3 dnů. Polymerní konjugát poly(HPMA-coMa-AH-araC) byl připraven dle následujícího postupu: 850 mg kopolymerů poly(HPMA-co-MaAH-TT) a 150 mg cytarabinu bylo rozpuštěno v 10 ml pyridinu a roztok byl probublán argonem a míchán při 50 °C po dobu 3 dnů. Následně byl bezbarvý roztok vysrážen do diethyletheru a sraženina sušena a čištěna gelovou filtrací od volného léčiva na koloně naplněné Sephadexem G25 ve vodě. Polymerní frakce byla izolována a lyofilizována. Obsah celkového cytarabinu v polymerním konjugátu byl stanoven pomocí UV/Vis spektrofotometrie jak je popsáno v příkladu 1., MW a distribuce molekulových hmotností a hydrodynamický poloměr Rh byly zjištěny pomocí kapalinové chromatografie (kolona TSKGel 3000 (300x10 mm), 20% 0,3 M octanový pufr (CHsCOONa/CHsCOOH; pH 6,5; 0,5 g/1 NaN?) a 80% methanol, průtok 0,5 ml/min, detekce diferenciálním refraktometrem, detektorem rozptylu světla (DAWN-DSP-F, Wyatt Technology, USA) a UV detektorem (250 nm). Charakterizace polymerního léčívaje uvedena v tab. 2. Celkový výtěžek reakce vazby léčiva: 860 mg (86 %). Postup vazby cytarabinu na polymerní prekurzory s jinými spojkami byl obdobný. Molekulové hmotnosti polymerních konjugátů jsou těsně nad limitem renální filtrace, což by mělo umožnit prodlouženou cirkulaci těchto polymerních konjugátů cytarabinu, a tedy i větší akumulaci v rámci lymfomové tkáně. Po uvolnění léčiva by tyto polymerní nosiče s molekulovou hmotností pod limitem renální filtrace měly být dobře vyloučitelné z organismu.
Tabulka 2. Charakterizace polymerních konjugátů
- 15CZ 309585 B6
| Piekuizoi | W g/lliol | Mw/Mu | Rh nm | Obsah cytarabinu hmotn. % |
| p(HPMA-ro-Ma-BA-araC) | 62 800 | 1,35 | 5.2 | 13.2 |
| p(HPMA-ro-Ma-AH-araC) | 61 800 | 1.32 | 5.4 | 14.2 |
| p(HPMA-ro-Ma-GG-araC) | 63 300 | 1,35 | 5.5 | 13.9 |
| p(HPMA-ro-Ma-G-araC) | 62 600 | 1.39 | 5.3 | 13.5 |
Příklad 5: Syntéza hvězdicovitého konjugátu
Syntéza hvězdicovitého polymerní konjugátu probíhala ve třech krocích. Nejprve byl připraven reaktivní kopolymer p(HPMA-co-Ma-AH-TT)-N3 s využitím přenosového činidla azid-CTA, N(3-azidopropyl)-4-ethylsulfanylkarbothioylsulfanyl-4-methylpentanamidu, obsahující azidovou skupinu, a to obdobným způsobem jako reaktivní kopolymer v příkladu 3. Z tohoto reaktivního polymerního prekurzoru byl připraven polymerní konjugát cytarabinu stejně jako v příkladu 4. V druhém kroku byl modifikován PAMAM dendrimer 2. generace reakcí jeho koncových amino skupin s V-hydroxysuccinimidylesterem dibenzocyklooktynu (DBCO-NHS) následovně: 20 mg PAMAM dendrimeru G2 s aminoskupinami (6,7 pmol dendrimeru, 0,1 mmol aminoskupin) bylo rozpuštěno v 1 ml metanolu a byl přidán roztok 5 mg DBCO-NHS v 0,2 ml metanolu. Po 1 h byl nezreagovaný DBCO odstraněn z reakční směsi pomocí gelové chromatografie (Sephadex LH20, metanol). Výsledkem byl PAMAM dendrimer, obsahující koncové DBCO skupiny. Modifikovaný dendrimer PAMAM-DBCO v posledním kroku reagoval s p(HPMA-co-Ma-AHaraC)-N3 v metanolu po dobu 2 h. Výsledný hvězdicovitý polymerní konjugát byl vysrážen do acetonu a sušen do konstantní hmotnosti. Charakterizace výsledného hvězdicovitého polymerního konjugátu: Λ/„=250 000 g/mol, £>=1,20, obsah cytarabinu=10,6 % hmotn. Změnou poměru polymery/dendrimerové jádro a změnou generace dendrimeru je možné řídit Mw polymerních systémů v širokém rozsahu. Obdobně je možné pro přípravu hvězdicovitých konjugátů využít i bis-MPA dendron nebo dendrimer obsahující alkynové nebo cykloalkymové skupiny.
- 16CZ 309585 B6
bis-MPA/ PAMAM-amino
Schéma 3. Syntéza a struktura hvězdicovitých polymerních konjugátů s léčivem cytarabin
Schéma 4: Příklad struktury PAMAM dendrimeru 2 generace s lineárním kopolymerem obsahujícím cytarabin, navázaným přes DBCO a triazolový můstek. Maximální počet řetězců lineárního kopolymeru, které je možné navázat na dendrimer, je rovný počtu koncových skupin 10 dendrimeru (v tomto případě 16 koncových aminoskupin).
- 17CZ 309585 B6
Příklad 6: Syntéza hvězdicovitého konjugátu s amidovou spojkou
Syntéza tohoto hvězdicovitého konjugátu probíhala ve dvou krocích. Nejprve byl připraven reaktivní kopolymer p(HPMA-co-Ma-AH-araC)-TT s využitím přenosového činidla TT-CTA, [l-kyano-l-methyl-4-oxo-4-(2-thioxothiazolidin-3-yl)butyl]benzenkarbodithioátu, obsahující TT skupinu, a to obdobným způsobem jako kopolymer v příkladu 2. V druhém kroku bis-MPA dendrimeru obsahující amino skupiny reagoval s p(HPMA-co-Ma-AH-araC)-TT v metanolu po dobu 2 h. Výsledný hvězdicovitý polymerní konjugát byl vysrážen do acetonu a sušen do konstantní hmotnosti. Charakterizace výsledného hvězdicovitého polymerního konjugátu: = 220 000 g/mol, £> = 1,18, obsah cytarabinu = 10,1% hmota. Změnou poměru polymery/dendrimerové jádro a změnou generace dendrimeru je možné řídit polymerních systémů v širokém rozsahu. Obdobně je možné pro přípravu hvězdicovitých konjugátů možné využít i bis-MPA dendron nebo PAMAM dendrimer s aminoskupinami.
Schéma 5: Příklad struktury bis-MPA dendronu 2. generace s lineárním kopolymerem obsahujícím cytarabin, navázaným přes amidovou vazbu. Maximální počet řetězců lineárního kopolymeru, které je možné navázat na dendron, je rovný počta koncových skupin dendronu (v tomto případě 4 koncových aminoskupin).
Příklad 7:Uvolňování cytarabinu z polymerních konjugátů
Množství cytarabinu uvolněného z polymerních konjugátů po jejich inkubaci ve fosfátovém pufru pH 7,4 (0,1 M fosfátový pufr obsahujícím 0,05 M NaCl) modelujícím prostředí krevního řečiště a fosfátovém pufru o pH 5,0 modelujícím intracelulární prostředí bylo stanoveno pomocí HPLC systému (Shimadzu) vybaveného kolonou s reverzní fází Chromolita Performance RP-18e (100 x 4,6 mm) a UV-VIS detektorem Shimadzu SPD- lOAVvp (230 nm); eluent vodaacetonitril s gradientem 0 až 100 % obj. acetonitrilu, průtok 0,5 mi min-1.
Po inkubaci konjugátů (koncentrace 0,5 mg/ml) ve fyziologickém prostředí modelujícím krevní řečiště, pH 7,4, bylo zjištěno, že polymerní konjugáty uvolňují malé množství léčiva, a to do 7 % z celkového obsahu za 24 h (obr. 1). V mírně kyselém prostředí při 37 °C (fosfátový pufr, pH 5,0) se uvolňuje cytarabin obdobnou rychlostí jako v prostředí s pH 7,4. Zásadní vliv na rychlost uvolňování cytarabinu z polymerního konjugátu při pH 7,4 má struktura spojky. Zatímco u
- 18CZ 309585 B6 spojky GFLG popsané v literatuře se uvolňuje okolo 20 % z celkového vázaného cytarabinu za 24 h, u spojek popsaných v předkládaném vynálezu jde o rychlost více jak 3krát nižší. Zde popsané polymerní konjugáty cytarabinu tedy umožňují významně delší cirkulaci cytarabinu v neaktivní podobě a zároveň významně déle ochraňují nesený cytarabin proti jeho degradaci v organismu. Polymerní konjugáty jednoznačně prokázaly vysokou hydrolytickou stabilitu v prostředí krevního řečiště, díky níž nedochází k uvolnění a následné deaminaci dopravovaného cytarabinu při cirkulaci, ale léčivo může být ve formě polymerního konjugátu akumulováno v lymfomu, kde postupně uvolňovaný araC projevuje svou protinádorovou aktivitu.
Příklad 8: Ukázka in vivo biologické aktivity lineárních polymerních konjugátů cytarabinu u myší inokulovaných lymfomem z plášťových buněk (mantle cell lymphoma - MCL)
Pro in vivo demonstraci aktivity konjugátů cytarabinu byl použit model lymfomu plášťových buněk odvozený od pacienta s relabovaným onemocněním (model VFN-M1). Imunodeficientní myši NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ (samice) byly v den 0 subkutánně xenotransplantovány 1x106 buněk VFN-M1. Léčivo byla podáno jednorázově intravenózně (i.v.), v době, kdy byly nádory dobře vyvinuté, hmatatelné, o velikosti zhruba 300 mm3. V průběhu pokusu byla sledována velikost nádorů ve třech na sobě kolmých rozměrech, tělesná váha myší, celkový zdravotní stav myší a přežití. Efekt konjugátu p(HPMA-co-Ma-AH-araC) byl porovnán s efektem volného cytarabinu, polymerního konjugátu p(HPMA-co-Ma-GFLG-araC) popsaného v literatuře a s neléčenou kontrolou (obr. 2).Polymerní konjugáty léčiva byly rozpouštěny v PBS. Objem každé jednotlivé dávky léčiva byl 0,2 ml. Aplikovány byly následující dávky léčiv: volný cytarabin 4 mg/myš, polymerní konjugát p(HPMA-co-Ma-GFLGaraC) v dávce 4 mg ekvivalentu araC/myš a p(HPMA-co-Ma-AH-araC) v dávce 4 a 2 mg ekvivalentu araC/myš.
Závěr: Konjugát se spojkou AH (4 i 2 mg araC/myš) má při léčbě MCL významně větší terapeutický efekt než dříve publikovaný konjugát se spojkou GFLG (4 mg araC/myš) a než samotný volný cytarabin. Vyšší hydrolytická stabilita cytarabinu během cirkulace v krevním řečišti prodlouží dobu cirkulace, a tedy i množství akumulovaného cytarabinu v lymfatické tkáni. Zvýšená hydrolytická stabilita je tedy jednoznačně výhodou při terapeutické účinnosti těchto polymerních konjugátů.
Claims (8)
1. Polymerní konjugát obsahující od 80 % mol. do 95 % mol. monomerních jednotek HPMA a od 5 do 20 % mol. monomerních jednotek obecného vzorce I a popřípadě také obecného vzorce II, vztaženo na součet monomerních jednotek vzorců HPMA, I a II,
(I),
kde
X je vybrané ze skupiny sestávající z -NH-CH2-C(=O)-; -NH-CH2-C(=O)-NH-CH2-C(=O)-; NH-(CH2)3-C(=O)-; -NH-(CH2)4-C(=O)-; -NH-(CH2)5-C(=O)-; -NH-(CH2)6-C(=O)-;
a Z je vybrané ze skupiny zahrnující thiazolin-2-thion, (4-nitrofenyl)oxyskupinu, (2,3,4,5,6pentafluorfenyljoxyskupinu, (sukcinimidyl)oxyskupinu, -OH, -NH-CH2-C(OH)-CH3; -COOH; C(=O)-NH-(CH2)a-CH2(OH); -C(=O)-NH-(CH2)b-CH(OH)-CH3; -C(=O)-NH-(CH2)bCH(OH)-(CH2)c-CH3; kde a je celé číslo od 0 do 4, b je celé číslo od 0 do 3 a c je od 1 do 4;
přičemž celkem je dohromady monomerních jednotek obecného vzorce I a obecného vzorce
II nejvýše 20 % mol., a celkové množství monomerních jednotek obecného vzorce I je alespoň 5 % mol., vztaženo na součet monomerních jednotek vzorců HPMA, I a II;
a přičemž molekulová hmotnost Mn polymerního konjugátu je v rozmezí od 4000 do 1 000 000 g/mol.
-20CZ 309585 B6
2. Polymerní konjugát podle nároku 1, který je lineárním statistickým kopolymerem obecného vzorce III
(III), kde X a Z jsou definované v nároku 1 a jehož molární hmotnost je v rozmezí od 4000 do 100 000 g/mol, s výhodou 40 000 až 70 000 g/mol.
3. Polymerní konjugát podle nároku 1, který je hvězdicovitým kopolymerem obecného vzorce IV
(IV), kde n je celé číslo v rozmezí od 1 do 48;
-21 CZ 309585 B6 multivalentní nosič je vybraný ze skupiny sestávající z poly(amidoaminového)dendrimeru druhé nebo třetí generace s jádrem ethylendiaminovým, 1,4-diaminobutanovým, 1,6-diaminohexanovým, 1,12-diaminododekanovým, cystaminovým; a 2,2-bis(hydroxymethyl)propionového dendrimeru nebo jeho dendronu druhé, třetí nebo čtvrté generace s trimethylol propanovým jádrem;
X a Z jsou definovány v nároku 1;
Y je vybrané ze skupiny sestávající z primární aminoskupiny; alkynové skupiny o počtu uhlíků od 3 do 6; a cyklooktynové skupiny, která může být popřípadě dále nezávisle substituována jednou nebo více skupinami vybranými z alkylové skupiny o počtu uhlíků od 1 do 6 a arylu o počtu uhlíků 6;
W je amidická vazba nebo triazolová spojka;
přičemž molární hmotnost polymerního konjugátu obecného vzorce IV je od 60 000 do 1 000 000 g/mol, s výhodou od 100 000 do 400 000 g/mol.
4. Polymerní konjugát podle nároku 3, kde polymerní nosič má molekulovou hmotnost menší než 50 000 g/mol.
5. Způsob přípravy lineárního statistického polymerního konjugátu obecného vzorce III podle nároku 2, vyznačený tím, že obsahuje následující kroky:
(i) krok radikálové polymerizace HPMA s monomery obecného vzorce V a/nebo VI
kde skupiny X a Z jsou definované v nároku 1; při teplotě v rozmezí od 30 do 100 °C, v rozpouštědle s výhodou vybraném ze skupiny zahrnující vodu, vodné pufry, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, dimethylformamid, methanol, ethanol, dioxan, terc-butylalkohol nebo jejich směsi, za iniciace iniciátorem, s výhodou vybraným ze skupiny zahrnující zejména azoiniciátory 2,2'-azobis(2-methylpropionitril), 4,4'-azobis(4-kyanopentanová kyselina), 2,2'-azobis(4-methoxy2,4-dimethylpentannitril), popřípadě za přítomnosti přenosového činidla, s výhodou vybraného ze skupiny obsahující 2-kyano-2-propylbenzodithioát, 4-kyano-4-(thiobenzoylthio)pentanovou kyselinu, 2-kyano-2-propyldodecyltrithiokarbonát, 2-kyano-2-propylethyltrithiokarbonát a 4kyano-4-[(dodecylsulfanylthiokarbonyl)sulfanyl]pentanovou kyselinu;
(ii) v případě, že krokem (i) je polymerizace HPMA s monomerem obecného vzorce VI, krok navázání cytarabinu na skupinu Z polymeru z kroku (i), definovanou v nároku 1; při teplotě mezi 20 a 100 °C, v rozpouštědle s výhodou vybraném ze skupiny zahrnující pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, dimethylformamid, methanol, ethanol nebo jejich směsi;
-22CZ 309585 B6 (iii) odstranění koncových reaktivních skupin, ve kterém koncové skupiny lineárního polymeru z kroku (i) nebo (ii) reagují s přebytkem azoiniciátoru, vybraného ze skupiny iniciátorů popsaných v kroku (i) při teplotě v rozmezí od 50 do 100 °C, v rozpouštědle s výhodou vybraném ze skupiny zahrnující dimethylsulfoxid, dimethylacetamid a dimethylformamid, za vzniku polymeru obecného vzorce III.
6. Způsob přípravy hvězdicovitého polymerního konjugátu obecného vzorce IV podle nároku 3 nebo 4, vyznačený tím, že obsahuje následující kroky:
i) radikálová kopolymerizace HPMA s monomery obecného vzorce (V) a/nebo (VI) při teplotě v rozmezí od 30 do 100 °C, v rozpouštědle s výhodou vybraném ze skupiny zahrnující vodu, vodné pufry, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, dimethylformamid, methanol, ethanol, dioxan, terc butylalkohol nebo jejich směsi, za iniciace iniciátorem, s výhodou vybraným ze skupiny zahrnující zejména azoiniciátory 2,2'-azobis(2-methylpropionitril), 4,4'-azobis(4-kyanopentanová kyselina), 2,2'-azobis(4-methoxy-2,4-dimethylpentannitril), za přítomnosti přenosového činidla vybraného ze skupiny zahrnující [4-(3-azidopropylamino)-1-kyano-1-methyl-4-oxo-butyl]benzenekarbodithioát, N-(3-azidopropyl)-4-kyano-4-ethylsulfanyl-karbothioylsulfanyl-pentanamid, [ 1 -kyano-1 -methyl-4oxo-4-(2-thioxothiazolidin-3-yl)butyl]benzenkarbodithioát a 2-ethylsulfanylkarbothioyl-sulfanyl2-methyl-5-oxo-5-(2-thioxothiazolidin-3-yl)pentannitril; přičemž molární hmotnost Mn takto připravených lineárních kopolymerů je v rozmezí od 4000 do 100 000 g/mol, s výhodou 25 000 až 50 000 g/mol.; koncové reaktivní skupiny, azidové a TT, zavedené přenosovým činidlem se dále využijí v kroku ii);
ii) krok roubování reaktivních funkčních skupin semitelechelického kopolymeru připraveného v kroku i) ke skupinám Y multivalentního nosiče, vybraného ze skupiny sestávající z poly(amidoaminového) dendrimeru druhé nebo třetí generace a 2,2bis(hydroxymethyl)propionového dendrimeru nebo dendronu druhé, třetí nebo čtvrté generace, zakončeného skupinami Y, vybranými z primárních aminoskupin, alkynových skupin o počtu uhlíků od 3 do 6; a cyklooktynových skupin, které mohou být popřípadě dále nezávisle substituovány jednou nebo více skupinami vybranými z alkylové skupiny o počtu uhlíků od 1 do 6 a arylu o počtu uhlíků 6, za vzniku hvězdicovitého polymerního konjugátu obecného vzorce IV, který ve svých ramenech obsahuje monomerní jednotky vzorce I a/nebo II;
iii) popřípadě, pokud výsledný hvězdicový polymerní konjugát z kroku ii) obsahuje monomerní jednotky obecného vzorce II, krok navázání cytarabinu na skupinu Z polymeru z kroku (ii) při teplotě mezi 20 a 100 °C, v rozpouštědle s výhodou vybraném ze skupiny zahrnující pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, dimethylformamid, methanol, ethanol nebo jejich směsi.
7. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje jako účinnou složku polymerní konjugát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, přičemž farmaceutická kompozice dále obsahuje alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou přísadu, vybranou ze skupiny zahrnující antiadheziva, pojiva, potahovací látky, barviva, bobtnadla, ochucovadla, maziva, konzervanty, sladidla, sorbenty, rozpouštědla, pufry, ionizační přísady, antioxidanty, antimikrobiální přísady.
8. Polymerní konjugát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 a/nebo farmaceutická kompozice podle nároku 7 pro použití jako léčivo, s výhodou pro použití jako léčivo při léčbě maligních onemocnění, výhodněji pro léčbu solidních nádorů a/nebo hematologických nádorových onemocnění, nejvýhodněji při léčbě leukémií a non-Hodgkinových lymfomů.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019-778A CZ309585B6 (cs) | 2019-12-17 | 2019-12-17 | Polymerní konjugát s hydrolytickým uvolňováním kancerostatika cytarabinu, způsob jeho přípravy a jeho použití |
| PCT/CZ2020/050097 WO2021121446A1 (en) | 2019-12-17 | 2020-12-16 | Copolymer with hydrolytic release of cancerostatic agent cytarabine, method of its preparation and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019-778A CZ309585B6 (cs) | 2019-12-17 | 2019-12-17 | Polymerní konjugát s hydrolytickým uvolňováním kancerostatika cytarabinu, způsob jeho přípravy a jeho použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2019778A3 CZ2019778A3 (cs) | 2021-06-30 |
| CZ309585B6 true CZ309585B6 (cs) | 2023-05-03 |
Family
ID=74494694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2019-778A CZ309585B6 (cs) | 2019-12-17 | 2019-12-17 | Polymerní konjugát s hydrolytickým uvolňováním kancerostatika cytarabinu, způsob jeho přípravy a jeho použití |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ309585B6 (cs) |
| WO (1) | WO2021121446A1 (cs) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040043030A1 (en) * | 2001-07-31 | 2004-03-04 | Immunomedics, Inc. | Polymeric delivery systems |
| WO2017019559A1 (en) * | 2015-07-24 | 2017-02-02 | University Of Utah Research Foundation | Hpma-drug conjugates for the treatment of acute myeloid leukemia |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2006592A3 (cs) * | 2006-09-18 | 2008-03-19 | Zentiva, A. S. | Polymerní lécivo a zpusob jeho výroby |
| WO2011146408A1 (en) * | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Hpma polymer platinum chelates |
-
2019
- 2019-12-17 CZ CZ2019-778A patent/CZ309585B6/cs unknown
-
2020
- 2020-12-16 WO PCT/CZ2020/050097 patent/WO2021121446A1/en not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040043030A1 (en) * | 2001-07-31 | 2004-03-04 | Immunomedics, Inc. | Polymeric delivery systems |
| WO2017019559A1 (en) * | 2015-07-24 | 2017-02-02 | University Of Utah Research Foundation | Hpma-drug conjugates for the treatment of acute myeloid leukemia |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| J. Yang and J. Kopeček: "The Light at the End of the Tunnel-Second Generation HPMA Conjugates for Cancer Treatment" Curr Opin Colloid Interface Sci, 31, 30-42 (2017) * |
| R. Pola et al: „The pH-dependent and Enzymatic Release of Cytarabine From Hydrophilic Polymer Conjugates" Physiol. Res.65 (Suppl.2): S225-S232 (2016) * |
| R. Zhang et al: "N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamide Copolymer-drug Conjugates for Combination Chemotherapy of Acute Myeloid Leukemia" Macromol. Biosci. 16 (1) 121-128 (2016) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2019778A3 (cs) | 2021-06-30 |
| WO2021121446A1 (en) | 2021-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chytil et al. | New HPMA copolymer-based drug carriers with covalently bound hydrophobic substituents for solid tumour targeting | |
| Chytil et al. | Properties of HPMA copolymer–doxorubicin conjugates with pH-controlled activation: effect of polymer chain modification | |
| JP6013424B2 (ja) | Ｈｐｍａ−ドセタキセルコンジュゲートおよびその使用 | |
| CZ2006592A3 (cs) | Polymerní lécivo a zpusob jeho výroby | |
| US12338244B2 (en) | Temozolomide compounds, polymers prepared therefrom, and method of treating a disease | |
| KR101743399B1 (ko) | 폴리에틸렌글리콜과 트리페닐포스포늄이 컨쥬게이트된 물질 및 이를 적용한 미토콘드리아 표적 자기조립형 나노약물 전달체 | |
| KR20150058554A (ko) | 항암제의 전달을 위한 폴리머 시스템 | |
| CN109762099B (zh) | 一种聚合物-抗肿瘤药物偶联物及其制备方法和用途 | |
| EA022803B1 (ru) | ПОЛИМЕРНЫЕ КОНЪЮГАТЫ ПАКЛИТАКСЕЛЯ И ДОЦЕТАКСЕЛЯ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ПОД ДЕЙСТВИЕМ pH ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ КАНЦЕРОСТАТИЧЕСКОГО АГЕНТА | |
| Etrych et al. | Comparison of the pharmacological and biological properties of HPMA copolymer-pirarubicin conjugates: A single-chain copolymer conjugate and its biodegradable tandem-diblock copolymer conjugate | |
| WO2018038165A1 (ja) | ポリマー、ポリマーの製造方法、及び薬物複合体 | |
| EP2512521B1 (en) | Dendritic high-molecular-weight polymer drug carriers and their conjugates with drugs especially for treatment of solid tumours | |
| WO2012098557A1 (en) | Pegylated gemcitabine derivative and process for preparing the same | |
| ES2356991T3 (es) | Conjugados poliméricos de doxorubicina con liberación del fármaco regulada por ph y un método de preparación. | |
| EP3442594B1 (en) | Block copolymer for overcoming drug resistance of tumours to chemotherapy, its polymer-drug conjugate, pharmaceutical composition containing them, method of preparation and use thereof | |
| CZ309585B6 (cs) | Polymerní konjugát s hydrolytickým uvolňováním kancerostatika cytarabinu, způsob jeho přípravy a jeho použití | |
| JP7084740B2 (ja) | 薬物複合体、ミセル、及び医薬組成物 | |
| Etrych et al. | Micellar and Antibody‐Targeted Polymer Therapeutics | |
| CZ2020132A3 (cs) | Glykopolymer, způsob jeho přípravy a jeho použití jako léčivo | |
| CZ2019572A3 (cs) | Glykopolymer, způsob jeho přípravy a jeho použití jako léčivo | |
| CZ22175U1 (cs) | Polymerní konjugáty paclitaxelu a docetaxelu s pH řízeným uvolňováním kancerostatika |