CZ308996A3 - Kombinace dávkových množství farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny u člověka, použití dávkových množství léčiva proti rakovině a kyseliny hyaluronové a farmaceutické prostředky - Google Patents

Kombinace dávkových množství farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny u člověka, použití dávkových množství léčiva proti rakovině a kyseliny hyaluronové a farmaceutické prostředky Download PDF

Info

Publication number
CZ308996A3
CZ308996A3 CZ963089A CZ308996A CZ308996A3 CZ 308996 A3 CZ308996 A3 CZ 308996A3 CZ 963089 A CZ963089 A CZ 963089A CZ 308996 A CZ308996 A CZ 308996A CZ 308996 A3 CZ308996 A3 CZ 308996A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hyaluronic acid
cancer
drug
combinations
daltons
Prior art date
Application number
CZ963089A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Edgar Falk
Samuel Simon Asculai
Original Assignee
Hyal Pharmaceutical Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hyal Pharmaceutical Corporation filed Critical Hyal Pharmaceutical Corporation
Publication of CZ308996A3 publication Critical patent/CZ308996A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/503—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká kombinace dávkových množství farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny u člověka, použití dávkových množství léčiva proti rakovině a kyseliny hyaluronové a farmaceutických prostředků pro léčení rakoviny a prevence vzniku metastáz u pacientů postižených rakovinou. Jednou specifickou aplikací tohoto vynálezu je léčení rakoviny prsu a prevence vzniku metastáz u pacientů postižených tímto druhem rakoviny.
Dosavadní stav techniky
Konvenční léčení rakoviny prsu zahrnuje mastektomii, chirurgické odstranění prsní tkáně. Tento postup může zahrnovat jednoduchou lumpektomii až radikální postup, při němž chirurg odstraní vnitřní řetězec lymfatických uzlin mléčné žlázy, podložní prsní svaly a sousední axilární lymfatické uzliny.
V případech časné detekce rakoviny prsu se v současné době považuje za vhodnou terapii terapie, při níž zůstává prs zachován. V současné době jsou tedy jako jako alternativy navrhovány lumpektomie spolu s axilární klearancí a radioterapií. Stále však existuje značná kontroverze pokud se týče ultimativního minimálního léčení pro dosažení vhodné lokální kontroly. Tak je tomu u všech druhů rakovin. Při volbě vhodného léčení je třeba vzít ohled na to, aby byla rakovina eliminována a aby byla odstraněna možnost recidivy, například v prsu nebo jinde prostřednictvím metastáz .
V publikované přihlášce PCT č. WO 91/04058 je popsáno nové léčení různých chorob, m j . také rakoviny, při němž se podávají dávková množství farmaceutických prostředků obsahujících účinné množství nesteroidního protizánětlivého léčiva (NSAID), vitaminu C, protirakovinového činidla a jiných léčiv spolu s určitou formou hyaluronové kyseliny, jako je například hyaluronát sodný o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton v množství alespoň 10 mg/70 kg tělesné hmotnosti. Na straně 27, řádek 35 tohoto dokumentu se uvádí, že tyto dávky je možno podávat intravenosně, intraarteriálně, intraperitoneálně, intrapleurálně a přímo do nádoru injekčním podáním za použití jehly monitorované sonografem nebo CT.
U případu VII (viz strana 42 až 43) je popsáno léčení masivní rakoviny prsu s hmatnými supraklavikulárními a auxiliárními lymfatickými uzlinami. Toto léčení zahrnuje podávání kombinace kyseliny hyaluronové a/nebo jejích solí s konvenční chemoterapií aplikovanou systemicky injekcí do nádoru a instilací do intrapleurální dutiny (strana 45 řádek 3 až 5).
V tomto dokumentu je také popsáno systemické podávání kombinací kyseliny hyaluronové a/nebo jejích solí s látkami typu NSAID, kyselinou askorbovou (vitaminem C), protirakovinovými léčivy aj.
Publikace WO/CA93/00061 se týká topického léčení kožních chorob a stavů, které zahrnuje topickou aplikaci specifického dávkového množství popsaného farmaceutického prostředku. Takového topického podávání se například používá při léčení karcinomu bazálních buněk. Z kůže se toto dávkové množství uvolňuje do lymfatického systému (viz strana 31 řádek 35). Během setrvání v kůži, zejména epidermis, léčí tato léčiva chorobu nebo stav kůže, přičemž určitá forma hyaluronové kyseliny (například hyaluronát sodný o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton) zprostředkovává transport těchto léčiv do kůže. Za použití látek typu NSAID je inhibována syntéza prostaglandinu, jsou deblokovány makrofágy a buňky N.K. (strana 26, řádek 27 až strana 27 řádek 35), což umožní makrofágům a buňkám N.K. likvidovat tuto chorobu.
Při léčení rakoviny je sice destrukce maligního nádoru a jeho odstranění a eradikace celé choroby konečným cílem, ale nelze je provádět bez ohledu na možnost vzniku metastáz. Je třeba zabránit vzniku metastáz a recidivě, zejména vzniku metastáz ve zranitelných orgánech, jako jsou játra.
Při dřívějších léčeních nebyl na metastatický účinek (vznik metastáz) kladen dostatečný důraz. V ohnisku zájmu se nalézala destrukce nádoru a jeho odstranění. Při předepisovaných léčeních byla tedy snaha maligní nádor zlikvidovat. Přitom však byla při mnoha přístupech tolerována syntéza prostaglandinu v tkáni (který inhibuje funkci makrofágů a buněk N.K. spočívající v usmrcování rakovinných buněk a destrukci nádoru). Tím se rakovinným buňkám uvolněným z nádoru, ale nikoliv zničeným umožnilo cestovat v těle a usídlit se ve zranitelnější oblasti (například v játrech nebo plicích). Takový postup představuje vlastně recept pro vznik metastáz.
Úkolem tohoto vynálezu bylo vyvinout nový způsob léčení rakoviny, který by bylo možno konkrétně aplikovat při léčení rakoviny prsu.
Dalším úkolem tohoto vynálezu bylo snížit riziko vzniku metastáz při takovém léčení.
• · • · • · ···· ·»« ««·
Ještě dalším úkolem tohoto vynálezu bylo snížit riziko recidivy této choroby, například rakoviny prsu.
Ještě dalším úkolem tohoto vynálezu bylo vyvinout farmaceutické prostředky a dávková množství farmaceutických prostředků vhodná pro použití při těchto zůsobech léčení. Tyto a další úkoly, které vynález řeší, budou odborníkům v tomto oboru zřejmé na základě následujícícho shrnutí podstaty vynálezu a podrobného popisu jednotlivých aspektů vynálezu.
Podstata vynálezu
S překvapením byla nyní vyvinuta kombinace dávkových množství farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny (například rakoviny prsu, tj. maligních nádorů prsu), při jejíž aplikaci se nejen dosahuje zmenšení, ústupu a vymizení maligního nádoru (jako například nádoru prsu), nýbrž se neočekávaně také snižuje riziko metastáz.
Jedním předmětem tohoto vynálezu je kombinace dávkových množství farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny u člověka za účelem prevence/redukce metastáz, jejíž podstata spočívá v tom, že zahrnuje
1) ve formě vhodné pro systemické podávání netoxické dávkové množství obsahující
i) účinné množství formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton a ii) léčivo zvolené ze souboru zahrnujícího * ·
a) nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID), například v účinném netoxickém množství v rozmezí od asi 30 do asi 100 mg (například 30 až 60 mg) tromethaminové soli ketoralaku (prodávaného pod ochrannou známkou Toradol) a 50 až 100 mg diklofenaku nebo sodné soli diklofenaku (prodávaného například pod ochrannou známkou Voltarol); a
b) chemoterapeutické činidlo (například asi 1 až asi 2 mg Novantronu^R^ (mitoxantronu) nebo jiného chemoterapeutického činidla (interferonu nebo NSAID)a jejich kombinace a popřípadě iii) antioxidant a
2) netoxické dávkové množství farmaceutického prostředku pro injekce, přičemž toto dávkové množství je ve formě přímo injektovatelné do nádoru a zahrnuje účinné množství protirakovinového léčiva a/nebo léčiva vhodného pro použití při léčení rakoviny a účinné množství formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a/nebo její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton ve sterilní vodě.
Přitom forma hyaluronové kyseliny, například hyaluronát sodný, zajištuje nebo vyvolává transport léčiv a terapeutických činidel do nádorové tkáně za účelem její destrukce a inhibice syntézy prostaglandinu.
Frekvence systemického podávání a přímého injekčního podávání do maligního nádoru u výše uvedené kombinace leží v rozmezí od 1 do 4 nebo více (podle potřeby) ošetření za měsíc. Rakovinou je především rakovina prsu a frekvence přímých injekcí do maligního nádoru prsu a systemického podávání leží v tomto případě v rozmezí od • · do 3 nebo více (podle potřeby) ošetření za měsíc. Systemické podávání zahrnuje s výhodou intravenosní podávání.
Na maligní nádor, například prsu, může být aplikována také hypertermická (tepelná) terapie. Také lze použít jiných terapeutických režimů. V závislosti na množství podávaného léčiva typu NSAID a množství podávaného hyaluronátu sodného je možno jako preventivní opatření použít intravenosního podávání protivředového léčiva, jako je ranitidin; toto protivředové léčivo se podává intravenosně spolu s hyaluronátem sodným.
Předmětem vynálezu je dále kombinace dávkových množství farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny u člověka za účelem prevence/redukce metastáz, jejíž podstata spočívá v tom, že zahrnuje
1) ve formě vhodné pro systemické podávání netoxické dávkové množství obsahující
i) účinné množství formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton a ii) léčivo zvolené ze souboru zahrnujícího
a) nesteroidní protizánětlivé léčivo, jehož příklady byly uvedeny výše, a
b) chemoterapeutické činidlo, jehož příklady byly uvedeny výše a jejich kombinace a popřípadě • · •· · ·· ····· ···· ···· ·· • · ··· · · * ·· ··· « ·· · · · · · · •· ·· ····· ·· · iii) antioxidant, například vitamín C (v množství až
g) a
2) netoxické dávkové množství farmaceutického prostředku pro injekce, přičemž toto dávkové množství je ve formě přímo injektovatelné do nádoru a zahrnuje účinné množství protirakovinového léčiva a/nebo léčiva vhodného pro použití při léčení rakoviny a účinné množství formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a/nebo její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton ve sterilní vodě.
Stupně 1) a 2) lze opakovat podle potřeby.
Předmětem vynálezu je dále kombinace dávkových množství farmaceutického prostředku pro snížení rizika u pacienta postiženého rakovinou majícího rakovinové metastázy (tj. snížení rizika u pacienta postiženého metastázami nebo metastatickým efektem), jejíž podstata spočívá v tom, že zahrnuje
1) ve formě vhodné pro systemické podávání netoxické dávkové množství obsahující
i) účinné množství formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton a ii) léčivo zvolené ze souboru zahrnujícího
a) nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) a
b) chemoterapeutické činidlo a jejich kombinace a popřípadě iii) antioxidant a
2) netoxické dávkové množství farmaceutického prostředku pro injekce, přičemž toto dávkové množství je ve formě přímo injektovatelné do nádoru a zahrnuje účinné množství protirakovinového léčiva a/nebo léčiva vhodného pro použití při léčení rakoviny a účinné množství formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a/nebo její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton ve sterilní vodě, přičemž v systemickém podávání a v přímém injekčním podávání do maligního nádoru se pokračuje v pravidelných intervalech v průběhu doby, po kterou je rakovina léčena.
Frekvence systemického podávání a přímého injekčního podávání do maligního nádoru u výše popsané kombinace leží v rozmezí od asi 1 do 4 ošetření za měsíc.
Předmětem vynálezu je dále kombinace dávkových množství farmaceutického prostředku, jejíž podstata spočívá v tom, že zahrnuje
1) ve formě vhodné pro systemické podávání netoxické dávkové množství obsahující
i) účinné množství formy hyaluronové kyseliny zvolené ze soboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton a ii) léčivo zvolené ze souboru zahrnujícího
a) nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) a • · • · • · • · · · • · · · · · · - ·· ·
b) chemoterapeutické činidlo a jejich kombinace a popřípadě iii) antioxidant a
2) netoxické dávkové množství farmaceutického prostředku pro injekce, přičemž toto dávkové množství je v injektovatelné formě a zahrnuje účinné netoxické množství protirakovinového léčiva a/nebo léčiva vhodného pro použití při léčení rakoviny s účinným množstvím formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a/nebo její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton ve sterilní vodě.
Léčivem v dávkovém množství 1) kombinace uvedené bezprostředně výše je například nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) a formou kyseliny hyaluronové je s výhodou hyaluronát sodný.
Předmětem vynálezu je dále použití účinného netoxického dávkového množství protirakovinového léčiva a/nebo léčiva vhodného pro léčení rakoviny a účinného množství určité formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a/nebo její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton ve sterilní vodě pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci vývoje metastáz u pacienta postiženého rakovinou.
Předmětem vynálezu je dále také takto vyrobený farmaceutický prostředek podle nároku, který má podobu prostředku vhodného pro injekční aplikaci.
• · ·
Předmětem vynálezu je dále použití
i) účinného množství určité formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton a ii) léčiva zvoleného ze souboru zahrnujícího
a) nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) a
b) chemoterapeutické činidlo a jejich kombinace a popřípadě iii) antioxidantu pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci vývoje metastáz u pacienta postiženého rakovinou.
Předmětem vynálezu je dále také takto vyrobený farmaceutický prostředek podle nároku, který má podobu prostředku vhodného pro injekční aplikaci.
Předmětem vynálezu je dále použití
I) účinného množství protirakovinového léčiva a/nebo léčiva vhodného pro použití při léčení rakoviny a účinného množství určité formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a/nebo její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton ve sterilní vodě; a
II) i) účinného množství určité formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou • · • « • · · • · · · · · · · ·» ···· - · · · Λ » • ····· « · ·· ···· • · · * « B « « ·· · · *···· «· « kyselinu a její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton a ii) léčiva zvoleného ze souboru zahrnujícího
a) nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) a
b) chemoterapeutické činidlo a jejich kombinace a popřípadě s iii) antioxidantem pro výrobu dvou farmaceutických prostředků, z nichž prostředek 1) obsahuje složky I) a prostředek 2) obsahuje složky II) pro
a) léčení rakoviny u pacienta, b) prevenci vývoje metastáz u pacienta postiženého rakovinou a c) pro dodávku léčiva do lymfatického systému a/nebo jater.
Pokud se používá určité formy hyaluronové kyseliny v množství vyšším než 200 mg/70 kg, jsou nepříznivé vedlejší účinky spojené s podáváním léčiva (NSAID, chemoterapeutického činidla) sníženy, pokud nejsou vůbec odstraněny.
Neočekávaně se zjistilo, že pacienti, kterým byla podávána dávková množství popsaná výše po dobu léčení, nevykázali žádné metastatické účinky (tj. nedošlo u nich ke vzniku metastáz). Riziko vzniku metastáz se tedy dramaticky snížilo, což je značně překvapující.
Přihlašovatel se domnívá, že výše uvedené způsoby léčení jsou úspěšné díky inhibicí syntézy prostaglandinu, která vede k reaktivaci makrofágů a buněk N.K. pro likvidaci rakoviny, díky tomu, že je zabráněno neoangiogenesi nebo • · • * že je neoangiogenese alespoň zčásti ztížena (kombinací kyseliny hyaluronové s NSAID), díky tomu, že je produkce prostacyklinu zvýšena působením vitaminu C (askorbátu sodného), pokud se ho použije. Přitom kyselina hyaluronové (například hyaluronát sodný) se odstraňuje prostřednictvím lymfatického systému, což se zjistí přímým měřením koncentrace hyaluronanu (obsaženého v těle), které ukazuje, že tato koncentrace je v lymfě desetkrát vyšší než v plasmě. Již při jediné dávce léčiva s hyaluronovou kyselinou (formou hyaluronové kyseliny, například hyaluronátem sodným) byl pozorován prodloužený účinek, kterého se podle názoru přihlašovatele dosahuje tím, že kyselina hyaluronové podaná intravenosně prochází lymfatickými cestami. Na základě toho by bylo možno předpokládat zlepšení a prodloužení účinku pokud se týče potlačení imunity, například za použití cyklosporinu. To bylo potvrzeno několika počátečními experimenty za použití intestinálních transplantátů (alloštěpů), při nichž se střevo transplantuje na arteriální venosní pedunkulus, ale všechna lymfatika jsou odstraněna. Když tedy léčivo vstupuje do arteriální cirkulace, je přeneseno do lymfatických cest, ale nedochází k žádnému lymfatickému uvolnění, při němž by mohlo ze střeva odejít. Léčivo proto zůstává ve štěpu dlouho. Při počátečních experimentech přihlašovatele měla jedna nebo dvě dávky cyklosporinu v kyselině hyaluronové za následek nekonečné přežití alloštěpu.
Jelikož například hyaluronát sodný transportuje, nese nebo vyvolává transport léčiva, je toto léčivo také vnášeno do lymfatických uzlin a zde uvolňováno. Jelikož krevní proud také přebírá například hyaluronát sodný, a tedy léčivo, hyaluronát sodný a léčivo bude dopravováno do jater (přičemž hyaluronát sodný bude léčivo transportovat do jaterní tkáně a jaterních buněk). Dochází tedy k dodávce hyaluronátu sodného a léčiva (například NSAID či protírá- 13 kovinového léčiva) do dvou hlavních míst nascentních metastáz, přičemž hyaluronát sodný usnadňuje transport léčiva do tkáně (lymfatických uzlin a jater), kde dochází k prevenci vývoje rakoviny a/nebo metastáz. Hyaluronát sodný (a jiné formy kyseliny hyaluronové, včetně samotné kyseliny hyaluronové) je tedy možno podávat systemicky s léčivem a při takovém podání dochází k dodávce léčiva s použitou formou hyaluronové kyseliny do lymfatických uzlin a jater. Takové podávání napomáhá ke snížení rizika vzniku metastáz, což potvrzují výsledky zkoušení inhibice a dokonce prevence vzniku metastáz rakoviny u léčených lidí. Takového podávání je také možno použít pro léčení rakoviny lymfatického systému, rakoviny jater, je-li tam již přítomna.
Pokud je léčená rakovina tvořena maligními nádory prsu a léčení zahrnuje systemické podávání, přímé injekce (několikrát měsíčně po dobu léčení rakoviny), například hyaluronátu sodného s protirakovinovým léčivem a/nebo NSAID vede ke snížení velikosti nebo k vymizení nádorů. S překvapením se zjistilo, že toto snížení není doprovázeno vznikem metastáz.
Vhodná forma hyaluronátu sodného je tvořena frakcí dodávanou firmou Hyal Pharmaceutical Corporation obsaženou v 15ml lahvičce obsahující hyaluronát sodný 20 mg/ml (300 mg/lahvička - várka 2F3). Frakce hyaluronátu sodného je tvořena 2% roztokem látky o střední molekulové hmotnosti přibližně 225 000 Dalton. Tato frakce také obsahuje vodu q.s., která je trojnásobně předeštilovaná a sterilní, v souladu s požadavky lékopisu U.S.P. pro injekční přípravky. Lahvičky s hyaluronovou kyselinou a/nebo její solí mohou být zhotoveny z borosilikátového skla typu 1 a uzavřeny butylkaučukovou zátkou, která nereaguje s obsahem lahvičky.
• · · ·
- 14 - 18 • · · * ·
Frakce hyaluronové kyseliny a/nebo její soli (například sodné soli), homologu, analogu, derivátu, komplexu, esteru, fragmentu a podjednotky kyseliny hyaluronové, přednostně hyaluronové kyseliny samotné a její soli, může obsahovat hyaluronovou kyselinu a/nebo její sůl s následujícími vlastnostmi:
Přečištěná, v podstatě apyrogenní frakce hyaluronové kyseliny, získané z přírodního zdroje, která má alespoň jednu z vlastností zvolených z dále uvedeného souboru (a přednostně všechny tyto vlastnosti):
(i) molekulovou hmotnost v rozmezí od 150 000 do 225 000 Dalton;
(ii) obsah sulfatovaných mukopolysacharidů nižší než asi 1,25 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost;
(iii) obsah proteinu nižší než asi 0,6 % hmotnostního, •vztaženo na celkovou hmotnost;
(iv) obsah železa nižší než asi 150 ppm, vztaženo na celkovou hmotnost;
(v) obsah olova nižší než asi 15 ppm, vztaženo na celkovou hmotnost;
(vi) obsah glukosaminu nižší než 0,0025 %;
(vii) obsah glukuronové kyseliny nižší než 0,025 %;
(viii) obsah N-acetylglukosaminu nižší než 0,025 %;
(ix) obsah aminokyselin nižší než 0,0025 %;
(x) UV-extinkční koeficient při 257 nm nižší než asi 0,275;
(xi) UV-extinkční koeficient při 280 nm nižší než asi 0,25; a (xii) hodnotu pH v rozmezí od 7,3 do 7,9.
Hyaluronová kyselina je přednostně smíchána s vodou a použitá frakce hyaluronové kyseliny má střední molekulovou hmotnost v rozmezí od 150 000 do 225 000 Dalton. Frakce hyaluronové kyseliny s výhodou vyhovuje alespoň jedné vlastnosti zvolené z následujícího souboru (a přednostně všem těmto vlastnostem):
(i) obsah sulfatovaných mukopolysacharidů nižší než asi 1 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost;
(ii) < vztaženo □bsah proteinu nižší než na celkovou hmotnost; asi 0,4 % hmotnostního,
(iii) obsah železa nižší než asi 100 ppm, vztaženo na
celkovou hmotnost;
(iv) obsah olova nižší než asi 10 ppm, vztaženo na
celkovou hmotnost;
(v) obsah glukosaminu nižší než 0,00166 %;
(vi) obsah glukuronové kyseliny nižší než 0,0166 %;
(vii) obsah N-acetylglukosaminu nižší než 0,0166 %;
(viii) obsah aminokyselin nižší než 0,00166 %;
(ix) UV-extinkční koeficient při 257 nm nižší než asi 0,23;
(x) UV-extinkční koeficient při 280 nm nižší než asi 0,19; a (xi) hodnotu pH v rozmezí od 7,5 do 7,7.
Původci také navrhují používat hyaluronátu sodného který vyrábí a dodává firma LifeCore^R^ Biomedical, lne., který má následující vlastnosti:
Vlastnost Popis
vzhled bílé až krémovitě zbarvené částice
zápach žádný zápach není zjištěn
viskozitní střední
molekulová hmotnost < 750 000 dalton
UV/Vis 190-820nm shodný s referenčním vzorkem
optická hustota (OD), 260 nm < 0,25 jednotky OD
citlivost na hyaluronidasu pozitivní odpověď
IČ shodný s referenčním vzorkem
pH, 10 mg/g roztok 6,2 až 7,8
voda maximálně 8 %
protein < 0,3 ug/mg NaHy
acetát < 10,0 ug/mg NaHy
těžké kovy, maximální obsah (ppm)
As Cd Cr Co Cu Fe Pb Hg Ni
2,0 5,0 5,0 10,0 10,0 25,0 10,0 10,0 5,0 mikrobiální biologické
-znečištění není pozorováno endotoxin < 0,07 EU/mg NaHy zkoušení biologické úspěšně projde zkouškou bezpečnosti toxicity v oku králíka
Další forma hyaluronátu sodného je na trhu k dostání pod označením Hyaluronan HA-M5070 (výrobek firmy Skymart Enterprises, lne.) a má následující vlastnosti:
Zkouška vlastností:
Výsledky:
várka č.
pH kondroitinsulfát protein těžké kovy arsen ztráta sušením zbytek po zapálení limitní viskozitní číslo dusík stanovení mikrobiologické číslo E.coli plísně a kvasinky
HG1004
6,12 nezjištěn
0,05 % ne více než 20 ppm ne více 2 ppm 2,07 %
16,69 %
12,75 dl/g (XW: 679 000) 3,14 %
104,1 %
80/g negativní ne více než 50/g
Může se použít i jiných forem hyaluronové kyseliny a/nebo jejích solí a analogů, homologů, derivátů, komplexů, esterů, fragmentů a podjednotek hyaluronové kyseliny od jiných dodavatelů, například forem popsaných v dosavadním stavu techniky, za předpokladu že zvolená forma hyaluronové kyseliny je schopna transportovat léčivo.
Odkazy na potenciálně vhodnou hyaluronovou kyselinu, její zdroje, způsoby její výroby a její izolaci jsou uvedeny v následujících literárních citacích:
V US patentu č. 4 141 973 jsou popsány frakce hyaluronové kyseliny (včetně jejích sodných solí), které mají
a) průměrnou molekulovou hmotnost vyšší než asi 750 000 přednostně vyšší než asi 1 200 000, t.j. limitní viskozitní číslo vyšší než asi 1400 cm3/g a přednostně vyšší než asi 2 000 cm3/g;
b) obsah proteinu nižší než 0,5 % hmotnostního;
c) absorbanci ultrafialového světla 1% roztoku hyaluronátu sodného nižší než 3,0 při vlnové délce 257 nm a nižší než 2,0 při vlnové délce 280 nm;
d) kinematickou viskozitu 1% roztoku hyaluronátu sodného ve fyziologickém pufru vyšší než asi 10 _3 m2/s přednostně vyšší než 10 “2 m2/s;
e) molární optickou otáčivost 0,1 až 0,2% roztoku hyaluronátu sodného ve fyziologickém pufru nižší než -11 x 10 3 deg-cm2/mol (disacharid), měřeno při 220 nm;
f) když se 1 ml 1% roztoku tohoto hyaluronátu sodného rozpuštěného ve fyziologickém roztoku implantuje do sklivce oka opice (Owl monkey), přičemž se jím nahradí přibližně 1/2 přítomného kapalného sklivce, nedojde k žádné podstatné celulární infiltraci Camera vitrea bulbi a Camera oculi anterior, žádným zábleskům v Humor aquosus, žádnému zákalu nebo zábleskům ve sklivci a žádným patologickým změnám rohovky, čočky, duhovky, sítnice a choroidea;
přičemž tato hyaluronová kyselina je dále
g) sterilní a prostá pyrogenů a
h) neantigenní.
Kandanský patent č. 1 205 031 (který cituje US patent č. 4 141 973, jako dosavadní stav techniky) se týká frakcí hyaluronové kyseliny o střední molekulové hmotnosti od 50 000 do 100 000; od 250 000 do 350 000 a od 500 000 do 730 000, přičemž jsou zde diskutovány způsoby jejich výroby.
Vynález je blíže objasněn pomocí dále uvedených příkladů provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady obsahují data vztahující se k léčení osob postižených rakovinou. Je připojen rozpis dávkových množství, která každý pacient obdržel. Jednotliví pacienti a příslušné rozpisy jsou označeni vždy stejnými písmeny sloužícími k identifikaci. Chronologie podávání dávkových množství v každém z těchto rozpisů je uvedena v obráceném pořadí, což znamená, že dávková množství podaná nejdříve jsou uvedena na konci každého rozpisu a dávková množství podaná jako poslední jsou uvedena na začátku každého rozpisu.
Příklady provedení vynálezu
Léčení pacienti
Příklad 1
Pacient A - věk 42 let (žena)
- rakovina prsu postihující celý prs, žádné předchozí léčení;
- léčení NSAID, askorbátem sodným a HA podávaným intravenosně a zároveň systemický;
- při čtyřech příležitostech také injekčně podána kombinace Novantronu a HA
- dosaženo úplné odpovědi s totální regresí lokálního . nádoru, nevyvinuly se žádné metastázy;
- dávkování je uvedeno v rozpisu A;
Pod označením HA se rozumí hyaluronát sodný o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 dalton.
Příklad 2
Pacient B - věk 60 let (žena)
- lokální recidiva po regionální excisi;
- léčení přímým injekčním podáním kombinace Novantron/HA, mg + 10 mg HA ve čtyřech různých dobách;
- pacientka také dostávala kombinaci NSAID/HA - intravenosně ;
- během 1,5 roku se nádor zmenšil o 75 % původní velikosti;
- nevyvinuly se žádné metastázy;
- dávkování viz rozpis B.
Příklad 3
Pacient C - (žena)
- pacientka obdržela dávky uvedené v rozpisu C včetně přímých injekcí do nádorů (IT) v prsu a intravenosního podávání (IV);
- nádory s překvapením zmizely a nevznikly žádné metastázy
Příklad 4
Pacient D - (žena)
- pacientka obdržela dávky uvedené v rozpisu D včetně přímých injekcí do nádorů (IT) v prsu a intravenosního podávání (IV);
- pacientka se dobře držela.
Příklad 5
Pacient E - věk 55 let (žena)
- karcinom prsu, léčený kombinaci NSAID/HA a askorbátem sodným pouze intravenosně (také přímé injekce);
- z nádoru v supraklavikulárních uzlinách se během posledních tří let nevyvinuly žádné metastázy;
- dávkování viz rozpis E.
Příklad 6
Pacient F - věk 73 let (žena)
- karcinom prsu s metastázami v játrech, léčení po dobu 3 let pomocí NSAID, HA, askorbátu sodného + intravenosní (IV) chemoterapie;
- nádor byl stabilní, potom začal růst, ale za celou dobu se nevyvinuly žádné metastázy (zdá se, že žádné injekce nebyly podány do prsu, ale byly podány injekce do uzlin na levé straně krku;
- léčení přerušeno s ohledem na věk;
- dávkování viz rozpis F.
Příklad 7
Pacient G - věk 56 let (žena)
- karcinom prsu s metastázami do supraklavikulárních uzlin; choroba byla stabilní po dobu 4 let v důsledku současné léčby pomocí NSAID, askorbátu sodného a HA (intravenosně);
- přímé injekce nebyly podávány;
- dávková množství viz rozpis G.
Příklad 8
Pacient H - věk 81 let (žena) karcinom pravé plíce podle diagnózy s metastázami do mediastina;
- léčení zahrnovalo intravenosní podávání NSAID, askorbátu sodného a HA každý týden;
- nádor zůstal stabilní, nevznikly žádné metastázy a nakonec došlo k určitému lokálnímu růstu;
- léčení bylo přerušeno v důsledku vysokého věku (81 let); pacientka byla bezmocná a nepřála si další léčení;
- pacientka zemřela v důsledku srdečního selhání;
- dávková množství viz rozpis H.
Příklad 9
Pacient I - věk 64 let (muž)
- karcinom prostaty; po intravenosním podávání kombinace NSAID a HA a askorbátu sodného zůstal zcela stabilní;
- dávkování viz rozpis I.
Příklad 10
Pacient J - věk 65 let (muž)
- karcinom kolorekta s metastázami do jater, stav stabilní po dobu 2 let bez metastáz;
- léčení jednou až dvakrát týdně intravenosním podáváním kombinace askorbát sodný/HA a NSAID;
- dávková množství viz rozpis J.
Dále uvedená přídavná experimentální data ilustrují výsledky dosažené při léčení pacientů postižených rakovi nou prsu. Po řadu let byly tito pacienti experimentálně léčeni systemickým podáváním NSAID, askorbátu sodného a HA. Experimentální léčbě se podrobilo celkem 63 pacientů, kteří absolvovali minimální rozsah chirurgických zásahů, pokud to bylo možné. Pokud byli pacienti pozitivní na receptory estrogenu nebo progesteronu, dostávali činidla blokující tento hormon. Ooforektomie byla prováděna pouze příležitost ně. Chemoterapie byla aplikována v nízkých dávkách za použití Methotrexate (100 mg/100 mg HA - 1. den) a 5-fluoruracilu (5-FU) (350 až 500 mg/100 mg HA - 2. a 3. den) , zpočátku bez HA a potom s injekčním podáním HA. Pokud byl nádor považován za agresivnější, bylo použito kombinace čtyř léčiv v injekci (viz tabulka 1).
Tabulka 1
Léčení rakoviny prsu
1. Chirurgická léčba
Modifikovaná radikální mastektomie Segmentální resekce a disekce lymfatických uzlin
2. Hormonální manipulace
Podán tamoxifen Chirurgická ooforektomie pacientů pacientů
33/63 pacientů 3/63 pacientů
3. Chemoterapie
Podávána kombinace MTX (Mitoxantron) a 5-FU (5-fluoruracil) nebo kombinace Novantronu,
5-Fu, Mitomycinu C a MTX (Mitoxantron)
4. Ozařování případ
5. Hypertermie
EMW 915 MHz od roku 1982 do oblasti postižené rakovinou všichni pacienti
6. Imunitní modulace (a) nespecifické zvýšení imunity (b) modifikace pomocí inhibitorů PGE2 a vysokých dávek askorbátu sodného
Byla snaha vyhnout se ozařování. Hypertermie za použití mikrovlného ohřevu bylo u těchto pacientů použito pro zvýšení účinku léčiv. Tímto způsobem bylo v průběhu 9 let dosaženo 90% přežití (viz tabulka 2).
Tabulka 2
Rakovina prsu - pacienti a jejich přežití
Počet pacientů: 63
Stádium choroby: 1-14
11-49
Věk: rozmezí od 27 do 75 let, střední věk 43 let
Počet přeživších bez rakoviny: 55
Průměrná doba přežití (roky): 8
Počet přeživších s chorobou: 6
Počet zemřelých následkem choroby: 2
Z výše uvedených dat je zřejmé, že podávání mírných dávek chemoterapeutikm s přídavkem NSAID a podáváním léčiv v HA se projevilo zlepšeným poměrem přežití ve skupině pacientů vysoce ohrožených recidivující chorobou.
Také bylo prováděno alternativní experimentální léčení v případě lokální rakoviny prsu se systemickými chorobami nebo bez nich. V jedné skupině pacientů zpočátku čtyři pacienti odmítli chirurgickou a/nebo radiační léčbu.
U jedné pacientky se po ozařování dostavila recidiva v obou prsech a jiný pacient vykazoval po ozařování při příjmu kosterní metastázy. Bylo prováděno injekční podávání Mitoxantronu (1 mg v 10 mg HA, jednou až šestkrát) až do vymizení nádoru. Kromě toho byla aplikována systemická chemoterapie v HA a hypertermie. Pokud to bylo vhodné, bylo použito léčiv blokujících hormony. Tímto způsobem bylo léčeno celkem 10 pacientů. Všichni vykázali úplnou odpověď pokud se týče regrese lokální choroby (viz tabulka 3).
Tabulka 3
Alternativní experimentální léčení rakoviny prsu
Pacienti:
1. 10 pacientů experimentálně léčeno řadu let pacienti vykázali recidivu po chirurgickém léčení 1 pacient vykázal recidivu po ozařování - postiženy oba prsy
2. 1/10 pacientů mělo vzdálené metastázy
Všichni měli pozitivní axilární lymfatické uzliny
Výsledky:
- 10/10 úplná lokální odpověď a regionální odpověď v uzlinách
- 2/10 (počáteční pacienti zemřeli na systemickou chorobu)
- 8/10 živí a v dobrém stavu; střední doba přežití 3 roky
- výborný kosmetický výsledek.
Lokální reakce nebyl nadměrná, přestože její součástí bylo počáteční zvětšení oblasti místa nádoru. Návrat prsu k normálu byl v některých případech působivý a v jiných případech byl při mamografii zjištěn jen minimální rozsah zjizvené tkáně.
Jedná se o jedinečný způsob léčení. Zdá se, že léčiva podávaná v HA postihují téměř výlučně nádorovou tkáň a nemají významný účinek na normální tkáň.
Dávková množství použitá v příkladech je možno podrobit různým změnám a modifikacím, aniž by to znamenalo únik z rozsahu ochrany tohoto vynálezu.
Následují rozpisy dávkování u pacientů A až J.
! ί
- 3*3' i
i
I
PATENTOVÉ < 'Ό r—
Cí 00 Ξί —ί -< ZZ. cs>
C?)
O
Λ >
σ
O
<O
σ
3< o
* C/Xr r~
íX>> C3

Claims (17)

  1. NÁROKY ,/— , 30/7-% .i cr.
    ' en n<
    . - j 4-j iC
    1. Kombinace dávkových množství farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny u člověka za účelem prevence/redukce metastáz, vyznačující se tím, že zahrnuje
    1) ve formě vhodné pro systemické podávání netoxické dávkové množství obsahující
    i) účinné množství formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton a ii) léčivo zvolené ze souboru zahrnujícího
    a) nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) a
    b) chemoterapeutické činidlo a jejich kombinace a popřípadě iii) antioxidant a
  2. 2) netoxické dávkové množství farmaceutického prostředku pro injekce, přičemž toto dávkové množství je ve formě přímo injektovatelné do nádoru a zahrnuje účinné množství protirakovinového léčiva a/nebo léčiva vhodného pro použití při léčení rakoviny a účinné množství formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a/nebo její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton ve sterilní vodě.
    2. Kombinace podle nároku 1, vyznačujíc setím, že frekvence systemického podávání a přímého injekčního podávání do malogního nádoru leží v rozmezí od do 4 nebo více (podle potřeby) ošetření za měsíc.
  3. 3. Kombinace podle nároku 1, vyznačujíc se t í m , že rakovinou je rakovina prsu a frekvence přímých injekcí do maligního nádoru prsu a systemického podávání leží v rozmezí od 1 do 3 nebo více (podle potřeby) ošetření za měsíc.
  4. 4. Kombinace podle nároku 1, 2 nebo 3, vyzná čující se tím, že systemické podávání zahrnuje intravenosní podávání.
  5. 5. Kombinace podle nároku 1, 2 nebo 3, vyzná čující se tím, že léčení zahrnuje dále hypertermické ošetření těla.
  6. 6. Kombinace dávkových množství farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny u člověka za účelem prevence/redukce metastáz, vyznačující se tím, že zahrnuje
    1) ve formě vhodné pro systemické podávání netoxické dávkové množství obsahující
    i) účinné množství formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton a ii) léčivo zvolené ze souboru zahrnujícího
    a) nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) a
    b) chemoterapeutické činidlo a jejich kombinace a popřípadě iii) antioxidant a
    2) netoxické dávkové množství farmaceutického prostředku pro injekce, přičemž toto dávkové množství je ve formě přímo injektovatelné do nádoru a zahrnuje účinné množství protirakovinového léčiva a/nebo léčiva vhodného pro použití při léčení rakoviny a účinné množství formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a/nebo její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton ve sterilní vodě.
  7. 7. Kombinace podle nároku 6, vyznačující se t í m , že se stupně 1) a 2) opakují podle potřeby.
  8. 8. Kombinace dávkových množství farmaceutického prostředku pro snížení rizika u pacienta postiženého rakovinou majícího rakovinové metastázy (tj. snížení rizika u pacienta postiženého metastázami nebo metastatickým efektem),vyznačující se tím, že zahrnuje
    1) ve formě vhodné pro systemické podávání netoxické dávkové množství obsahující
    i) účinné množství formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton a ii) léčivo zvolené ze souboru zahrnujícího
    a) nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) a
    b) chemoterapeutické činidlo a jejich kombinace a popřípadě iii) antioxidant a
    2) netoxické dávkové množství farmaceutického prostředku pro injekce, přičemž toto dávkové množství je ve formě přímo injektovatelné do nádoru a zahrnuje účinné množství protirakovinového léčiva a/nebo léčiva vhodného pro použití při léčení rakoviny a účinné množství formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a/nebo její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton ve sterilní vodě, přičemž v systemickém podávání a v přímém injekčním podávání do maligního nádoru se pokračuje v pravidelných intervalech v průběhu doby, po kterou je rakovina léčena.
  9. 9. Kombinace podle nároku 8, vyznačuj ící se t í m , že frekvence systemického podávání a přímého injekčního podávání do malogního nádoru leží v rozmezí od asi 1 do 4 ošetření za měsíc.
  10. 10. Kombinace dávkových množství farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že zahrnuj e
    1) ve formě vhodné pro systemické podávání netoxické dávkové množství obsahující
    i) účinné množství formy hyaluronové kyseliny zvolené ze soboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton a ii) léčivo zvolené ze souboru zahrnujícího
    a) nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) a
    b) chemoterapeutické činidlo a jejich kombinace a popřípadě iii) antioxidant a
    2) netoxické dávkové množství farmaceutického prostředku pro injekce, přičemž toto dávkové množství je v injektovatelné formě a zahrnuje účinné netoxické množství protirakovinového léčiva a/nebo léčiva vhodného pro použití při léčení rakoviny s účinným množstvím formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a/nebo její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton ve sterilní vodě.
  11. 11. Kombinace podle nároku 10, vyznačující se tím, že léčivem v dávkovém množství 1) je NSAID.
  12. 12. Kombinace podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že formou kyseliny hyaluronové je hyaluronát sodný.
  13. 13. Použití účinného netoxického dávkového množství protirakovinového léčiva a/nebo léčiva vhodného pro léčení rakoviny a účinného množství určité formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a/nebo její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton ve sterilní vodě pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci vývoje metastáz u pacienta postiženého rakovinou.
  14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že má podobu prostředku vhodného pro injekční aplikaci.
  15. 15. Použití
    i) účinného množství určité formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton a ii) léčiva zvoleného ze souboru zahrnujícího
    a) nesteroidni protizánětlivé léčivo (NSAID) a
    b) chemoterapeutické činidlo a jejich kombinace a popřípadě iii) antioxidantu pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci vývoje metastáz u pacienta postiženého rakovinou.
  16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že má podobu prostředku vhodného pro injekční aplikaci.
  17. 17. Použití
    I) účinného množství protirakovinového léčiva a/nebo léčiva vhodného pro použití při léčení rakoviny a účinného množství určité formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a/nebo její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton ve sterilní vodě; a
    II) i) účinného množství určité formy hyaluronové kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu a její farmaceuticky vhodné soli a jejich kombinace o molekulové hmotnosti nižší než 750 000 Dalton a ii) léčiva zvoleného ze souboru zahrnujícího
    a) nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) a
    b) chemoterapeutické činidlo a jejich kombinace a popřípadě s iii) antioxidantem pro výrobu dvou farmaceutických prostředků, z nichž prostředek 1) obsahuje složky I) a prostředek 2) obsahuje složky II) pro
    a) léčení rakoviny u pacienta, b) prevenci vývoje metastáz u pacienta postiženého rakovinou a c) pro dodávku léčiva do lymfatického systému a/nebo jater.
    01-2277-96-Če
CZ963089A 1994-04-29 1995-04-28 Kombinace dávkových množství farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny u člověka, použití dávkových množství léčiva proti rakovině a kyseliny hyaluronové a farmaceutické prostředky CZ308996A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002122519A CA2122519C (en) 1994-04-29 1994-04-29 Cancer treatment and metastasis prevention

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ308996A3 true CZ308996A3 (cs) 1998-01-14

Family

ID=4153495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ963089A CZ308996A3 (cs) 1994-04-29 1995-04-28 Kombinace dávkových množství farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny u člověka, použití dávkových množství léčiva proti rakovině a kyseliny hyaluronové a farmaceutické prostředky

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0760667A1 (cs)
JP (1) JPH09512797A (cs)
KR (1) KR970702728A (cs)
CN (1) CN1151118A (cs)
AU (1) AU696373B2 (cs)
CA (1) CA2122519C (cs)
CZ (1) CZ308996A3 (cs)
HU (1) HUT75868A (cs)
RU (1) RU2162327C2 (cs)
SK (1) SK137996A3 (cs)
WO (1) WO1995030423A2 (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6875753B1 (en) 1996-03-14 2005-04-05 The Governors Of The University Of Alberta Methods for cell mobilization using in vivo treatment with hyaluronan (HA)
CA2175282A1 (en) * 1996-04-29 1997-10-30 Rudolf Edgar Falk Use of forms of hyaluronic acid (ha) for the treatment of cancer
CA2208924A1 (en) * 1997-07-09 1999-01-09 Hyal Pharmaceutical Corporation Sparing paclitaxel by the use of hyaluronan
GB9716219D0 (en) * 1997-07-31 1997-10-08 Geistlich Soehne Ag Prevention of metastases
US8304390B2 (en) 1997-07-31 2012-11-06 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Method of treatment for preventing or reducing tumor growth in the liver of patient
US7151099B2 (en) 1998-07-31 2006-12-19 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Use of taurolidine and/or taurultam for treatment of abdominal cancer and/or for the prevention of metastases
DE69833264T2 (de) * 1997-08-29 2006-09-28 Biogen Idec Ma Inc., Cambridge Verfahren und zusammensetzungen für die krebstherapie unter verwendung von interferon-beta codierenden genen
NZ512676A (en) * 1999-01-13 2003-01-31 Meditech Res Ltd A composition and method for the enhancement of the efficacy of drugs
JP2002537255A (ja) 1999-02-18 2002-11-05 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト リウマチ性炎症性プロセスに対する５−ｈｔ３レセプターアンタゴニストの全身的使用
US8030301B2 (en) 1999-06-04 2011-10-04 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Treatment of cancers with methylol-containing compounds and at least one electrolyte
US7892530B2 (en) 1999-06-04 2011-02-22 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Treatment of tumor metastases and cancer
US7345039B2 (en) 1999-06-04 2008-03-18 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Enhancement of effectiveness of 5-fluorouracil in treatment of tumor metastases and cancer
NZ520312A (en) 1999-12-28 2003-08-29 Bioniche Life Sciences Inc Hyaluronic acid in the treatment of cancer
US6641571B2 (en) 2000-01-05 2003-11-04 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Reduction of postoperative complications of cardiopulmonary bypass (CPB) surgery
US9066919B2 (en) 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
AUPQ879500A0 (en) * 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
EP2434282A3 (en) 2002-07-01 2012-08-22 Tufts University Methods and compositions for inhibition of multi-drug resistance by hyaluronan oligomers
US20060003027A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Zhou James H Composition and method for reducing side effects of indole-3-carbinol and derivatives
CN103784960A (zh) 2005-07-27 2014-05-14 阿尔卡米亚肿瘤学股份有限公司 使用乙酰透明质酸的治疗方案
US8623354B2 (en) 2005-09-07 2014-01-07 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic compositions comprising hyaluronan and therapeutic antibodies as well as methods of treatment
CA2664158C (en) * 2006-09-22 2015-11-24 Kochi University Radiation sensitizer or anti-cancer chemotherapy sensitizer
KR100856114B1 (ko) * 2008-04-18 2008-09-02 강지민 리모컨을 이용한 텔레비전 음향과 데이터 송수신방법
EP2365815B1 (en) * 2008-11-14 2019-09-18 Histogen, Inc. Extracellular matrix compositions for the treatment of cancer
FR2994846B1 (fr) 2012-08-29 2014-12-26 Vivacy Lab Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium
RU2586043C1 (ru) * 2014-11-12 2016-06-10 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" Способ профилактики и лечения осложнений при лучевой терапии рака кожи
RU2723883C2 (ru) * 2018-07-17 2020-06-18 Николай Васильевич Цугленок Способ инициации гибели опухолевых клеток аскорбиновой и гидрозидом 3-аминофталевой кислотами и ВЧ- и СВЧ-энергией волнового излучения

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
CA2061703C (en) * 1992-02-20 2002-07-02 Rudolf E. Falk Formulations containing hyaluronic acid
CA2061566C (en) * 1992-02-20 2002-07-09 Rudolf E. Falk Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids
CA2097892A1 (en) * 1993-06-07 1994-12-07 Rudolf Edgar Falk Prevention and control of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
KR970702728A (ko) 1997-06-10
CA2122519A1 (en) 1995-10-30
RU2162327C2 (ru) 2001-01-27
JPH09512797A (ja) 1997-12-22
HU9602965D0 (en) 1997-01-28
CN1151118A (zh) 1997-06-04
EP0760667A1 (en) 1997-03-12
CA2122519C (en) 2001-02-20
AU2402395A (en) 1995-11-29
WO1995030423A3 (en) 1995-12-21
WO1995030423A2 (en) 1995-11-16
HUT75868A (en) 1997-05-28
SK137996A3 (en) 1998-08-05
AU696373B2 (en) 1998-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ308996A3 (cs) Kombinace dávkových množství farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny u člověka, použití dávkových množství léčiva proti rakovině a kyseliny hyaluronové a farmaceutické prostředky
Chaveli-López et al. Treatment of oral mucositis due to chemotherapy
JP3256761B2 (ja) 症状及び疾病の治療
US6448287B1 (en) Treatment of cancer using lipoic acid in combination with ascorbic acid
AP618A (en) Modulation of cellular activity by administering a form of hyaluronic acid.
HU211823A9 (en) Formulations containing hyaluronic acid
HU225963B1 (en) Process for producing pharmaceutical compositions for the treatment of basal cell carcinoma and actinic keratoses
CN111375064A (zh) 一种化疗免疫联合治疗的药物组合物
SK126595A3 (en) Compositions, for inhibition, control and regression of angiogenesis, containing hyaluronic acid and nsaid
JP2000515111A (ja) サイトカインおよび造血因子の内因性産生増強因子とその利用方法
JP2011506467A (ja) 抗悪性腫瘍性熱ショックアポトーシス活性化因子（ｈｓａａ）と組み合わせられたアルファチモシンペプチドによる黒色腫の処置の方法
JP2706371B2 (ja) 癌治療用補助剤及びそれを用いたキット
KR20060061367A (ko) 디파이브로타이드를 단독으로 또는 다른 항암제들과조합하여 포함하는 항암제제
KR20220041782A (ko) 루프롤라이드 아세테이트 조성물 및 유방암 치료에 이용하는 방법
NL7909199A (nl) Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van nieuw- vormingsziekten en werkwijzen voor het bereiden ervan.
CN111514290A (zh) 一种葫芦素组合物及其用途
CA3135916A1 (en) Combined use of a-nor-5a androstane compound drug and anticancer drug
CA3106783A1 (en) Combination therapy for treating cancer
KR20210039413A (ko) 암의 치료를 위한 병용 요법
CA2485449A1 (en) Method for preventing mucositis during cancer therapy
CN105854008B (zh) 含有乌司他丁的组合物在制备治疗口腔癌药物中的用途
Koc et al. Therapeutic effect of oral recombinant human granulocyte macrophage-colony stimulating factor in radiotherapy-induced esophagitis
CA1319107C (en) Formulations for inhibiting glucose transport
JP2009046450A (ja) 抗がん剤へのヒアルロン酸添加
JP2011506473A (ja) キナーゼ阻害剤と組み合わせられたアルファチモシンペプチドによる黒色腫の処置の方法