CZ303164B6 - Zpusob výroby substituovaných diamidu fosfonových kyselin - Google Patents
Zpusob výroby substituovaných diamidu fosfonových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303164B6 CZ303164B6 CZ20110026A CZ201126A CZ303164B6 CZ 303164 B6 CZ303164 B6 CZ 303164B6 CZ 20110026 A CZ20110026 A CZ 20110026A CZ 201126 A CZ201126 A CZ 201126A CZ 303164 B6 CZ303164 B6 CZ 303164B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- diamides
- phosphonic acid
- ester
- phosphonic
- Prior art date
Links
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 24
- PRXGMEURJXGKOP-UHFFFAOYSA-N NP(N)=O Chemical class NP(N)=O PRXGMEURJXGKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- -1 amino substituted ester Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 11
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)N ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KGFONYQLONETKA-UHFFFAOYSA-N CC(N1C=NC2=C1N=C(NC2=O)N)OCP(=O)(O)O Chemical class CC(N1C=NC2=C1N=C(NC2=O)N)OCP(=O)(O)O KGFONYQLONETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 claims description 3
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 3
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 claims description 3
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- IVHVNMLJNASKHW-UHFFFAOYSA-M Chlorphonium chloride Chemical group [Cl-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IVHVNMLJNASKHW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- CJGXMNONHNZEQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 CJGXMNONHNZEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUGMYYPYWUXVEC-UHFFFAOYSA-N (propanoyloxyamino) propanoate Chemical compound CCC(=O)ONOC(=O)CC JUGMYYPYWUXVEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 4
- 125000001821 azanediyl group Chemical group [H]N(*)* 0.000 description 4
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- VSFDFIPJWOBYLZ-LBPRGKRZSA-N butyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSFDFIPJWOBYLZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ILYVXUGGBVATGA-DKWTVANSSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(O)=O ILYVXUGGBVATGA-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFYMPJDKRMJCV-UHFFFAOYSA-N 9-propylpurine-2,6-diamine Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC)C=NC2=C1N PVFYMPJDKRMJCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLOLQVQTGSUKS-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)C(OCCN1C2=NC(N)=NC(NC3CC3)=C2N=C1)(OP(O)=O)[Si](C)(C)C Chemical compound C[Si](C)(C)C(OCCN1C2=NC(N)=NC(NC3CC3)=C2N=C1)(OP(O)=O)[Si](C)(C)C WNLOLQVQTGSUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001181114 Neta Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- GINJFDRNADDBIN-FXQIFTODSA-N bilanafos Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCP(C)(O)=O GINJFDRNADDBIN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@H](C)N JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 102000005396 glutamine synthetase Human genes 0.000 description 1
- 108020002326 glutamine synthetase Proteins 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-L phosphonate(2-) Chemical compound [O-]P([O-])=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Abstract
Zpusob výroby substituovaných diamidu fosfonových kyselin, pri nemž se príslušné bis(trialkylsilyl)estery fosfonových kyselin ponechají reagovat s alkyl- nebo arylesterem kódované aminokyseliny C.sub.3.n.-C.sub.16.n., poprípade s hydrochloridem takové slouceniny, v prítomnosti polárního organického rozpouštedla, organické báze a reaktantu pro aktivaci a zámenu kyslíku na fosfonové funkci, za zahrívání reakcní smesi po dobu 1 až 6 hodin na teplotu 40 až 100 .degree.C v závislosti na objemnosti zavádené aminokyseliny, ke vzniku požadovaných produktu ve vysokém výtežku a v cistote, vyžadované pro lékovou substanci. Tyto produkty mohou být použity jako proléciva biologicky aktivních fosfonových kyselin.
Description
Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby diamidů fosfonových kyselin z bis(trialkylsilyl)esterů příslušných fosfonových kyselin.
io Dosavadní stav techniky
Fosfonáty jsou sloučeniny široce zastoupené mezi biogenními látkami. Mezi přírodně se vyskytující sloučeniny tohoto typu patří fosfonpyruvát [Siedel a spol.: Nátuře 1984, 335, 457] nebo fosfonacctát [Hilderbrand a Henderson; The Role of Phosphonates in Living Systems 1983, CRC
Press, Boča Raton, Florida, str. 5 až 30], ale také některá antibiotika syntetizovaná rodem Streptomyces, jako například bialaphos (L-alanyl-I. -alany 1-fosfinotricin), který je známý jako přírodní inhibitor glutaminsyntetázy u Escherichia coli a rostlin [Bayer a spol.; Helvetica Chimica Acta. 1972, 55, 224 a Calanduoni, Villafranca; Bioorg. Chem. 1986, Γ4, 163],
2o Přestože jsou fosfonáty přítomné v mnoha přírodně se vyskytujících látkách a mohou působit jako inhibitory určitých biosyntetických drah, jsou degradovány pouze některými prokaryotickými mikroorganismy [Kononova a Nesmeyanova; Biochemistry (Moscow), 2002, 67, 184]. Vysoká chemická stálost fosfonátů, spolu s jejich odolností vůči degradaci působením většiny enzymových systémů, činí sloučeniny této třídy zvláště zajímavými pro návrh a přípravu nových léků [Holý; Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 2567 a Azéma a spol.; Curr. Enzyme Inhib. 2006, 2, 61]. Velkou nevýhodou těchto látek je jejich vysoká polarita a nízká lipofilita (dané především skutečností, že se tyto látky vyskytují za fyziologických podmínek jako mono či dianionty). Díky tomu jsou fosfonáty pouze velice pomalu transportovány do vnitrobuněčného prostoru. Volné fosfonové kyseliny navíc vykazují nízkou orální biodostupnost, což snižuje jejich aplikační potenciál. Pro odstranění všech výše jmenovaných komplikací se připravují tzv. proléčiva ťosfonových kyselin. K tomuto účelu se využívá především amidů či esterů (mono či di nebo i směsných esterů a amidů) biologicky aktivních fosfonových kyselin [De Clercq a Holý; Nátuře Rev. DrugDisc. 2005, 4, 928].
Při výrobě výše uvedených proléčiv fosfonových kyselin se nej častěji využívá reakcí, vycházejících přímo z příslušných fosfonových kyselin. Tyto reakce jsou běžné a v literatuře dobře popsané [Houghton; Tetrahedron 2010, 66. 8137 a Ripin; Org. Proč. Res. Dev. 2010, 14, 1194 a WO 2008/007 392].
Pro přípravu a výrobu diamidů fosfonových kyselin byly dosud vypracovány dva syntetické postupy. Oba ovšem vycházejí přímo z příslušných fosfonových kyselin. Prvním postupem je aktivace (volné) fosfonové kyseliny pomocí směsi 2,2’-dithiodipyridinu (Aldrithiol™) a trifenylfosfinu [Mukaiyam; Bulletin of the Chemical Society of Japan 1971, 44, 196 a M. Hashimoto; Chemistry Letters 1976, 157], která je následována reakcí s příslušným aminem (esterem amino45 kyseliny) [Mackma; Bioorganic & Medicinal Chemistry 2010, 18, 3606 a United States Patent Application 2005/0 222 090], Tímto postupem se po chromatografické purifikaci získá požadovaný diamid fosfonové kyseliny ve výtěžcích 10 až 71 %. Druhým přístupem je převedení fosfonových kyselin na odpovídající dichloridy, které následně reagují příslušnými aminy (estery aminokyselin) [Dang; Journal of the American Chemical Society 2007, 129, 15491]. Tento postup poskytuje požadované diamid fosfonové kyseliny ve výtěžcích 20 až 55 %.
Známé postupy ovšem mají řadu zásadních nedostatků- např. výchozí fosfonové kyseliny (jejichž příprava, izolace a čištění samy o sobě skýtají mnoho technologických komplikací) jsou v organických rozpouštědlech často velice omezeně rozpustné, což zvyšuje nároky na množství rozpouštědla, reakční čas a teplotu. Volné fosforové kyseliny často krystalují ve formě Hydrátů
- 1 CZ 303164 Β6 (s jednou í více molekulami vody), což dramaticky zvyšuje nároky na množství použitého dehydrataeního činidla a líni se celá výroba znatelně prodražuje. Navíc při neutralizaci fosfonových kyselin vznikají další dvě molekuly vody. Touto neutralizací se ovšem alespoň částečně řeší problém nízké rozpustnosti za vytvoření dianiontu fosfonové kyseliny.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález řeší výrobu proléčiv fosfonových kyselin využitím příslušných bis(trialkyIsilyl)esterů fosfonových kyselin, které se získávají velice jednoduše pomocí postupů popsaných v literatuře (či jejich vhodné kombinace) ze synteticky snadno dostupných dialkylesterů fosfonových kyselin.
Podstatou vynálezu je tedy způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin, při němž se příslušné bis(trialkylsilyl)estery fosfonových kyselin ponechají reagovat se substituovaným esterem kódované aminokyseliny C5-C!6, popřípadě s hydrochloridem takové sloučeniny, v přítomnosti polárního organického rozpouštědla, organické báze a reaktantů pro aktivaci a záměnu kyslíku na fosfonové funkci, za zahřívání reakční směsi po dobu 1 až 6 hodin na teplotu 40 až 100 °C v závislosti na objemnosti zaváděné aminokyseliny. Vzniknou tak požadované produkty ve vysokém výtěžku i čistotě, vyžadované pro lékovou substanci.
Význakem způsobu výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin je skutečnost, že substituovaný ester kódované aminokyseliny C3-C16 se zvolí z alkyl— nebo arylesteru takové sloučeniny.
Význakem způsobu výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin je skutečnost, že se jako tria Ikyl sily lové funkce použije C\-Clx trialkylsilyl a zvláště výhodně trimethy lsilyl či triethylsily 1.
Význakem způsobu výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin je rovněž skutečnost, že jako organická báze se použije C3-C12 nenukleofilní dusíkatá báze.
Význakem je i skutečnost, že Cy-Cn nenukleofilní dusíkatá báze se zvolí ze skupiny, zahrnující triethylamin, diisopropylethylamin, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non5-en, 1,8 diazabicyklo[5.4.0|undec-7-en, pyridin, 2,6-dÍmethylpyridin a 2-methylpyridÍn.
Dalším význakem způsobu výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin je skutečnost, že použité polární organické rozpouštědlo se s výhodou zvolí ze skupiny, zahrnující dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, Ν,Ν-dimethylacetamid a N-methylpyrolidon; popřípadě nenukleofilní dusíkatou bázi popsanou výše.
Význakem způsobu výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin je i skutečnost, že alkyl- či arylester kódované aminokyseliny C-i-C|6 či jeho hydrochlorid se zvolí ze skupiny, zahrnující hydrochlorid ethylester-L-alaninu, hydrochlorid ethylester-L-fenylalaninu, hydrochlorid butylester-L-alaninu či hydrochlorid isopropylester-L-alaninu a jako reaktanty pro aktivaci a záměnu kyslíku na fosfonové funkci se použijí tri feny Ifosfin a 2,2’-dithiopyridin (Aldrithiol-2™).
Ještě dalším význakem způsobu výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin je skutečnost, že alkyl- či arylester kódované aminokyseliny C3-C|6, nebo jeho hydrochlorid, se přidá v množství 2,5 až 4,5 ekvivalentu a reaktanty pro aktivaci a záměnu kyslíku na fosfonové funkci, kombinace trifenylfosfinu a 2,2’-dithiopyridinu, se přidají v množství 2 až 5 ekvivalentů.
Význakem způsobu výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin je rovněž skutečnost, že se získají diamidy biologicky aktivních C]-C,6 fosfonových kyselin, jako jsou fosfonáty acyk_ 7
CZ 303164 136 liekýeh či cyklických nukleosidu, zahrnující například adefovir; cidovovir; tenofovir; 6(alkoxy)-, 6-(alkylamin)-, 6-(dialkylamino)-, 6-amino- či 6-hydroxy-2-aminopurin-9-yleth2-yloxymethyIfosfonáty nebo 6- (alkoxy)-, 6—(alkylamino)-, 6-(dialkylamino)-, 6-amino- či 6liydroxypurin-9-yleth-2-yloxymethylfosfonáty.
Podstatou nového řešení je nečekaný, vysoce invenční a velmi efektivní postup, využívající přímo bis(trialkylsilyl)esterů fosfonových kyselin. Tyto bis(trialkylsilyl)estery jsou dobře známy, ovšem jejich použití se zatím překvapivě omezuje pouze na přípravu samotných fosfonových kyselin pomocí rozkladu vodou či některým alkoholem. Inovativní postup dle této přihlášky má několik klíčových výhod:
- Silylované fosfonové kyseliny (ať už vlastní diestery, či dokonce ještě výhodněji látky nesoucí další trialkylsilylové funkce na dalších reaktivních skupinách v molekule, jako jsou např. NH2 či OH), jsou velice dobře rozpustné v organických rozpouštědlech, což umožňuje další jednoduchou derivatizaei i pri použití malých množství rozpouštědel v mírných reakčních podmínkách.
- Zavedení trialkylsilylových skupin i na další reaktivní skupiny (např. na NH2 či OH) v molekule dramaticky redukuje vznik vedlejších produktů, vytvářených konkurenčními reakcemi na těchto skupinách,
- Přidáním vhodné organické báze se přednostně aktivují (disociují) trialkylsilylové skupiny na fosfonové funkci, což dovoluje selektivní transformaci fosfonové funkce za současného zachování dobré rozpustnosti v organických rozpouštědlech (i při částečném vyloučení vzniklé soli vzniká velice jemná a stále dobře reaktivní suspenze).
- Nepřítomnost vody při použití bis(trialkyIsilyl)esterů fosfonových kyselin (ať už krystalické, či vznikající pri neutralizaci fosfonové kyseliny nebo dokonce vody přítomné v reakční směsi čí na stěnách reakční nádoby - tato vlhkost je odstraněna mírným přebytkem činidla pro zavádění trialkylsilylové funkce) dramaticky a zásadně snižuje nároky na množství reaktantů či de hydratačních činidel a celý proces výroby se tak ekonomicky zefektivňuje.
Obecné reakční schéma I způsobu výroby diamídů fosfonových kyselin
O 0-0 h^O-SiR3 KO-SíR3 x3 , i + hn-x2 organická báze
N-X2 *3 trifenylfosfin
2,2'-dithiodipyridin
X, představuje zbytek biologicky aktivní fosfonové kyseliny, jako jsou např. fosfonáty acyklických či cyklických nukleosidů jako adefovir; cidovovir; tenofovir; 6-<alkoxy)-, 6—(alky lamino)-, 6-(dialkylamino)-, 6-amino- či 6-hydroxy-2-aminopurin-9-yleth-2-yloxymethylfosfonáty nebo 6-(alkoxy)-, 6-(alkylamino)-, 6-(dÍalkylamino)-, 6-amino či 6-hydroxy-purin-9-yleth2-y 1 oxy methy 1 fosfonáty).
X2aNHX3 představuje alkyl- či arylester kódované aminokyseliny C3-Ct6 či jeho hydrochlorid (jako např. hydrochlorid ethy lesteru-L-a lan inu, hydrochlorid ethylesteru-L-fenylalaninu, hydrochlorid butylesteru-L-alaninu či hydrochlorid ispopropylesteru-L-alaninu).
R představuje lineární či větvený C|~C6 alkyl.
Obecné reakční schéma I je použito v příkladu 1, kde:
-3CZ 303164 B6 bis((ri methy lsily l>-(RH(( M 2,6-d Íamino-9//-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)fosfonát vzorce Λ reaguje s hydrochloridem ethylesteru L-alaninu vzorce B za vzniku (25,2\S)-dÍethyl2,2’-((((((/č)-|-(2,6-diamino-9//-purin-9-yl)propaii—2-yl)oxy)methyl)fosforyl)bÍs(azanediyl)5 d i propanoátu vzorce 1.
pozn. - v této poloze může být NH2 či NH(SiMes) nebo N(SiMes)2
Dále je použito pro příklad 2, kde:
bis( tri methy lsily 1)-((2-( 2-amino-6-(cy klopropy lam Íno)-9H-purin-9-yl)ethoxy)methyl)fosfonát vzorce C reaguje s hydroch loridem ethylesteru-L-alaninu vzorce B za vzniku (25,2’5)-diethy I15 2,2’-((((2-(2-amino-6-( cyklopropy lamino)-9/7-purin-9-yl)ethoxy)ínethyl)fosforyI)bis(azanediyl)d i propanoátu vzorce 2.
«Ο
Sk
u.
V-OEt Ί-ΕΝ—<
Ί3
Cl· (B) s-s A''NH
PPh3 NEt3 pyridin
O,
OH λθΕ SnH (2) pozn. - v této poloze může být NIL či NH(SiMe3) nebo N(SiMe2)2 pozn. 2 - v této poloze může být NHcyklopropyl či (SÍMe3)Ncy klopropy 1 Dále je použito pro příklad 3, kde:
bis(trimethylsilyl)-((2-(2-amino~ó-oxo-1 H-purin-9(6H)~yl)ethoxy)methyl)fosfonát vzorce D reaguje s hydroch loridem ethylesteru-L-alaninu vzorce B za vzniku (25,2’5)—diethyl-2,2'-((((2(2-amino-6-oxo-l//-purin-9(6//)-yl)ethoxy)methyl)fosforyl)bis(azanediyl)dipropanoátu vzorce 3.
Cl- ' pptV} NEta, pyridin (B)
O
pozn. - v této poloze může být NH2 Či NH(SiMe3) nebo N(SiMe3)2 pozn. 2 - v této poloze může být O či O(SiMe3)
-4CZ 303164 B6
Dále je použito pro příklad 4, kde:
bis(trimethylsilyl)-((2-((2,6-diaininopyrimÍdin-4-yl)oxy)ethoxy)methyl)fosfonát vzorce E rea5 guje s hydrochloridem ethylesteru-L-alaninu vzorce B za vzniku (2tV,2’5)-diethyl-2,2,-((((2((2,6-diaminopyrimÍdin^-yl)oxy)ethoxy)methyl)fosforyl)bÍs(azanediyl)dipropanoátu vzorce 4.
NH, (pozn.)
N
Λ h2n n (pozn.) (E) ° f?1'*' *0° ?sr + %n Ck oa (B)
io pozn. - v této poloze může být NH2 či NH(SiMe3) nebo N(SiMe3)2
Dále je použito pro příklad 5, kde:
bÍ3(trimethylsilylH(2-(2-ainino-óHcyklooktylarnino)--9H-purin-9-yl)ethoxy)methyl)fosfc>nát i? vzorce F reaguje s hydrochloridem ethylesteru-L-alaninu vzorce B za vzniku (2S,2\S)—diethyl2,2’-((((2-(2-amino-6-(cyklooktylamino)-9H-purin-9-yl)ethoxy)methyl)fosforyl)bis(azanediyl)dipropanoátu vzorce 5.
pozn. - v této poloze může být NH2 či NH(SiMe3) nebo N(SiMe3>2 pozn. 2 - v této poloze může být NHcyklooktyl či (SiMe3)Ncyklooktyl
Zde popsaný, vysoce inovativní postup výroby může být označen jako „ekologicky šetrný“, neboť vyžaduje významně menší množství reaktantů a činidel než postupy popsané v literatuře. Výchozí bis(trialkylsilyl)estery jsou snadno synteticky dostupné ajejich použití úplně odstraňuje problémy, vznikající díky nežádoucím reakcím použitých činidel s molekulami vody (vody krystalické či vody, vznikající pri neutralizaci fosfonových kyselin). Použitím bis(trialky Isilyl)esterů se redukují problémy s rozpouštěním výchozích fosfonových kyselin, čímž se i snižují nároky na množství organického rozpouštědla. Dalším pozitivním efektem je fakt, že se při tvorbě bis(trialky Isily l)esterů v molekule fosfonové kyseliny nasitylují i další reaktivní skupiny (jako OH či NH2), čímž se ještě více zvýší rozpustnost v organických rozpouštědlech a následně se velice výhodně zabrání nežádoucím reakcím na těchto reaktivních skupinách. Celý postup je průmyslově využitelný díky vysokým výtěžkům a efektivním procedurám izolace a čištění, které redukují především nutnost použití kolonové chromatografie na silikagelu v kombinaci s HPLC.
Tento nový postup výroby je efektivnější, rychlejší, levnější a Šetrnější k životnímu prostředí než postupy dosud popsané v literatuře. Popisovaná procedura zjednodušuje postup syntézy diamidů biologicky aktivních fosfonových kyselin o jeden reakční stupeň. Díky tomu a také vzhledem ke snížení množství reaktantů i dosažení téměř dvojnásobného výtěžku je popisovaný postup významně ekonomicky výhodnější. Tento fakt je ještě trochu umocněn dramaticky sníženými
-5CZ 303164 B6 nároky na čisticí procedury pro dosažení farmaceutické čistoty připravovaných proléčiv, kdy namísto postupů popsaných v literatuře (kolonová chromatografie a HPLC), i díky vysoké konverzi a vysokému výtěžku, postačuje pouze sekvence cxtrakčníeh procedur a následná filtrace přes malou vrstvu silikagelu.
Příklady provedení vynálezu
NMR spektra byla měřena na FT NMR spektrometru (Bruker Avance II 500) v DMSO-í/6 (‘H při 500 MHz a BC při 125,7 MHz, chemické posuny jsou uváděny v částech z milionu, ppm a interakční konstanty ./ v Hz). ESI Hmotnostní spektra byla měřena na přístroji LTQ Orbitrap XL (Thermo Fisher Scientific). Hmotnostní spektra s vysokým rozlišením byla měřena na přístroji Q-Tof micro (Waters). Elementární složení připravených sloučenin bylo určeno pomocí automatického analyzátoru PE 2400 Seriesll CHNS/O (Perkin El mer). Optická rotace byla stanovena pomocí přístroje Autopol IV (Rudolph Research Analytical).
Obecný postup přípravy substituovaných diamidů fosfonových kyselin
Do baňky se pod argonem předloží 1 mmol diesteru fosfonové kyseliny (zvláště výhodně diethyl či diisopropyl ester), 5 mmol trialkyIsilylhalogenidu (zvláště výhodně trimethylsilylbromid či trimethylsilylchlorid společně sNaBr) a 10 ml suchého acetonitrilu. Tato směs se míchá pri teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Po odpaření reakční směsi na vakuové rotační odparce při tlaku 200 Pa a teplotě 40 °C se reakční směs kodestiluje s toluenem (tak, aby se k reakční směsi nedostal vzduch). Reakční nádoba se znovu nasytí argonem a přidají se 4 mmol hydrochloridu esteru aminokyseliny, 2 ml suchého triethyíaminu a 8 ml suchého pyridinu; a reakční směs se pak zahřívá na 50 °C. Následně se pod argonem přidá roztok obsahující 6 mmol 2,2’-dithiopyridinu, 6 mmol tri fenyl fosfi nu a 10 ml suchého pyridinu a celá reakční směs se zahřívá na 50 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpaří na vakuové rotační odparce (40 °C, 200 Pa) a k získanému odparku se přidá 10 ml methanolu, 10 ml vody, 10 ml toluenu a 10 ml hexanu. Celá směs se pak přenese do dělicí nálevky, pomocí níž se následně oddělí vrchní vrstva organických rozpouštědel. Fáze obsahující methanol a vodu se pro odstranění nečistot 3x extrahuje směsí hexan a toluen (poměr rozpouštědel závisí na lipofilitě použité fosfonové kyseliny, např. v příkladu 2 byla použita směs o objemovém poměru 1:1 av příkladu 3 byl použit čistý toluen). Produkt se z fáze, obsahující methanol a vodu, získá extrakcí vhodným organickým rozpouštědlem (výhodně 3x ethylacetátem či dichlormethanem). Tyto spojené organické fáze se suší pomocí MgSO4 a následně se po filtraci odpaří. K pevnému odparku se přidá 20 ml směsi hexan/diethylether (1:1, obj./obj.) k odstranění další nečistoty. Pevný vzorek se následně rozpustí v minimálním množství ethanolu a poté se přidá diethylether za vyloučení pyridin-2-thiolu, který se po ochlazení směsi na 0 °C odsaje. Pevný pyridin-2-thiol se ještě promyje ledovou směsí ethanolu a diethyletheru (1:10, obj./obj,). Spojené organické frakce se odpaří, odparek rozpustí v ethylacetátu a požadovaný produkt se izoluje filtrací skrze malou vrstvu silikagelu (3 hmotnostní ekvivalenty vzhledem ke hmotě pevného odparku). Nečistoty se vyplaví 100% ethylacetátem a požadovaný produkt se vyplaví směsí ethylacetát/aceton/ethanol/voda (objem, poměr záleží na lipofilitě použité fosfonové kyseliny, např. pro příklad 1 = 30/3/4/3). Izolovaný produkt se suší ve vakuové sušárně při teplotě 30 °C a tlaku 10 Pa jeden týden.
Příklad 1 (2S,2 \S)-d iethy 1-2,2’-((((((/?)-1-(2,6-diamino-9/ř-purin-9-y I )propan-2-y I)oxy)methy I)fosforyl)bis(azanediyl)dipropanoát (1)
Byl získán 87% teoretický výtěžek. 'HNMR (DMSO-c/6, 500 MHz) δ 7,71 (s, 1 Η, H-8), 6,65 (bs, 2 Η, 6-NH?), 5,75 (bs, 2 H, 2-NH2), 4,51 (dd, 1 H, JH N.r = 12,1, JNH = 10,3, NH), 4,37 (dd, 1 H, JH N t> = 11,5, JNH ch = 10,4, NH), 4,13^1,01 (m, 5 H, COO-CH2 and H-l ’b), 3,96 (dd,
-6CZ 303164 B6
Η, 14,3, J/ t, 2 - 6,0, Η-Pa), 3,87-3,80 (m, 3 Η, H-2' and NH-CH), 3,62 (dd, 1 H, JKem - 13,0, J„ <,· = 8,3, O-CH2-P), 1,25-1,23 (m, 6 H, NH=CH-CH3), 1,19 (t, 3 H, JCH3 ch3= 7,1, COO-CH2-CH3), 1,16 (t, 3 H,Jrwr//2 = 7,l,COO-CH2-CH3), 1,01 (d, 3 H, ; = 6,3, H-3’); nC NMR (DMSO-tk 126 MHz) δ 174,3-174,2 (m, COO), 160,5 (C-2), 156,3 (C-6), 152,3 (C5 4), 138,4 (C-8), 113,0 (C-5), 75,6 (d, J2 /.= 12, C-2’), 65,8 (d, Jc ,.= 135, OCH2-P), 60,59 a
60,56 (COO-CH2), 48,33 a 48,30 (NH-CH), 46,5 (C-l ’), 21,0 (d, Λ c n i> = 4,6, NH-CH-CR), 20,8 (d, J<< n r -5.4. NH-CH-CH3), 17,0 (C-3’), 14,20 and 14,19 (COO=CH2-CH3). MS (ES1+), m/z (%): 501 (100) [M+H4], 523 (64) [Ma+Na4]. HR-MS (ESI+) pro C,9H34O6N8P vypočteno: 501,2333; nalezeno: 501,2331. Elementární složení pro C|9H33O6N8P bylo vypočteno io (v%): C 45,60; H 6,65; N 22,39; nalezeno (v %): C 45,73; H 6,78; N 22,10, [a20] = -55,7 (c 0,3 g/l 00 ml, voda).
Příklad 2 (2,S'.2\Sy)-diethyl-2,2,-((((2-(2-amino-6-(cyklopropylamino)-97/'purin-9-yl)ethoxy)methyl)fosfory l)bis(azanedíy!))dipropanoát (2)
Byl získán 92% teor. výtěžek. ‘HNMR (DMSO-/4 500 MHz) δ 7,69 (s, 1 Η, H-8), 7,26 (bs,
1 Η, 6-NH), 5,82 (bs, 2 H, NH2), 4,56 (dd, 1 H, JHfn,= \2/2,JNHCh = 10,4, NHP), 4,48 (t, 1 H,
Λ/ v /· = Λ„ <h = 10,5, NHP), 4,12-4,00 (m, 6 H, COO-CH2 and H-P), 3,86-3,76 (m, 4 Η, H-2’ and CHCOO), 3,61 (d, 2 H, JH c /> = 7,8, OCH2-P), 3,08-2,96 (m, 1 H, CHCH2), 1,24 (d, 6 H, Jcm a/ — 7,1, NH-CH-CH3), 1,17 (t, 3 H, J(W Cm = 7,1, COO-CH2-CH3), 1,16 (t, 3 H, JřW Í W - 7,1, COO-CH2=CH3), 0,66-0,63 (m, 2 H, CHCH2), 0,57-0,55 (m, 2 H, CHCH2); ,3C NMR (DMSO-í/ň, 126 MHz) δ 174,1-173,9 (m, COO), 160,1 (C-2), 155,8 (C-4), 138,6 (C-8), 136,5 (C-6), 113,2 (C-5), 70,4 (d, J2-,,= 11, C-2’), 66,7 (d, JCI> = 131, O-CH2-P), 60,59 a 60,56 (COO-CH2), 48,70 a 47,40 (NH-CH), 43,3 (C-l ’), 21,8 (d, J( c n r = 4,5, NH-CH_CH3), 20,0 (d, J( < λ, ,. = 5,3, NH-CH-CH3), 14,59 and 13,32 (COO-CH^CH3), 6,42 (CHCH2). MS (ESI+), m/z (%): 527 (100 [M+H+], 549 (74) [Ma+Na+]. HR-MS (ESI+) pro C21H36O6N8P vy30 počteno: 527,2490; nalezeno: 527,2491. Elementární složení pro CnH^CLNeP bylo vypočteno (v%): C 47,90; H 6,70; N 21,28; nalezeno (v %): C 47,83; H 6,92; N 21,15. [a20] =-37,6 (c 0,4 g/100 ml, voda).
Příklad 3 (25,2 ’5)_d iethy 1-2,2 ’-((((2-(2-am ino-6-oxo-1 //-purin-9(677)-y l)ethoxy)methyl )fosfory 1 )bis(azanediyl))dipropanoát (3)
Byl získán 83% teor. výtěžek 'HNMR (DMSO-t/6, 500 MHz) δ 10,57 (bs, IH, NH), 7,73 (s,
I Η, H-8), 6,47 (bs, 2 H, NH2), 4,56 (dd, 1 H, JH N 12,0, Jnh,-h = 10,3, NHP), 4,48 (t, 1 H, jH N = (Ή = io,6, NHP), 4,11-4,02 (m, 6 H, COO~CH2 and H-l ’), 3,85-3,75 (tn, 4 H, H-2’ a CHCOO), 3,61 (d, 2 H, JH c /> 7,6, O-CH2-P), 1,22 (d, 6 H, JCH3 CH = 6,9, NH-CH-CH3), 1,17 (t, 3 H, Jetu < H2 = 7,1, COO=CH2-CH3), 1,16 (t, 3 H, JCH3 CH2 = 7,1, COO-CH2-CH3);
''CNMR(DMSM, 126 MHz) δ 173,8-173,7 (m, COO), 156,7 (C-2), 153,4 (C-4), 151,0 (C6), 137,6 (C-8), 116,3 (C-5), 70,2 (d, Jri> = 10, C-2’), 67,4 (d, Jc ,, 136, O-CH2-P), 60,2 (COO-CH2), 48,0 (NH-CH), 42,1 (C-P), 20,5 (d, J(cnp = 4,3, NH-CH-CH3), 20,5 (d, JcCN,.= 5,0, NH-CH-CH3), 13,8 (COO-CH2-CH3). MS (ESÍ+), m/z (%): 488 (38) [M+H+], 510 (100) [Ma+Na+]. MS (ESI+), m/z (%): 486 (100 [M-H+]. HR-MS (ESI+) pro C18H3iO7N7P vypočteno: 488,2017; nalezeno: 488,2016. Elementární složení pro C^íPiOyNjP bylo vypočteno (v%): C 44,35; H 6,20; N 20,11; nalezeno (v%): C 44,56; H 6,46; N 20,03. [a20] =-42,7 (c 0,3 g/100 ml, voda).
-7CZ 303164 B6
Příklad 4 (2N,2\S')-diethyl-2,2'-({((2 ((2,6 diaminopyrimidin ·4-yl)oxy)ethoxy)niethyl)fosťoryl)bis(azanediyl))dipropanoát (4)
Byl získán 90% teor. výtěžek. 'H NMR (DMSO-^, 500 MHz) δ 6,02 (bs, 2 H, NH2), 5,87 (bs, 2 H, NH2), 5,03 (s, 1 Η, H-5), 4,57 (dd, 1 H, J„ N /< — 11,2, JNH ,„ = 10,9, NHP), 4,50 (t, 1 H, Jh n p = Jnu cn = 10,3, NHP), 4,20 (t, 2 Η, H-l’), 4,10-4,00 (m, 4 H, COO-CH2), 3,88-3,82 (m, 2H, CHCOO), 3,71 (t, 2 H, H-2’), 3,62 (d, 2 H, J„ < = 7,8, O-CH2-P), 1,26 (m, 6 H, J<ΊΙ3 ct! = 6,9, NH-CH-CHj), 1,18 (t, 3 H, Jcui cm=U0, COO-CH2-CH3), 1,17 (t, 3 H, JCfl3 cm = 7,0, COO-CH2-CHj); nC NMR (DMSO-íA, 126 MHz) δ 173,9-173,8 (m, COO), 169,7 (C-2), 165,8 (C-4), 162,7 (C-6), 76,1 (C-5), 70,7 (d,= 9, C-2’), 67,8 (d, Jc ,» = 138, O-CH2-P), 63,54 (COO-CH2), 60,2 (C-Γ), 48,0 (NH-CH), 20,6 (d, Je cn p = 4,5, NH-CH-CHj), 20,4 (d, a/ /- = 4,8, NH-CH-CHj), 13,9 (COO-CH2-CH3). MS (ESI+), m/z (%): 463 (100) [M+H'],
485 (57) [Ma+Na']. HR-MS (ES1+) pro C17H32O7Nf,P vypoěteno:463,2065; nalezeno: 463,2064. Elementární složení pro Cl7H32O7Nf>P bylo vypočteno (v %): C 44,15; H 6,76; N 18,17; nalezeno (v %): C 44,46; H 6,93; N 17,96. [a2tl] =-20,1 (c 0,3 g/100 ml, voda).
Příklad 5 (25',2\S)-diethyl-2,2,-((((2-(2-amino-6-(cyklooktyÍamino)-9H-purin-9-yl)ethoxy)methyl)fosforyl)bis(azanediyl))dipropanoát (5)
Byl získán 94% teor. výtěžek. 'H NMR (DMS(W6, 500 MHz) δ 7,65 (s, 1 Η, H-8), 6,83 (bs, I II, 6-NH), 5,76 (bs, 2 H, NH2), 4,56 (t, 1 H, JH N JNH <H - 10,3, NHP), 4,48 (t, 1 H, Ju n p = Jnh ch = 10,7, NHP), 4,33-4,19 (m, 1 H, CHCH2), 4,12-4,00 (m, 6 H, COO-CH2 a H1 ’), 3,87-3,75 (m, 4 H, H-2’ and CHCOO), 3,61 (d, 2 H, JH < ,. = 7,8, O-CH2-P), 1,80-1,40 (m, 14 H, 7x CH2), 1,22 (d, 6 H, JCHi < H = 7,3, NH-CH-CHj), 1,18 (t, 3 H, JCH3 Cii2 = 7,1, COOCH2-CH3), 1,17 (t, 3H, «7(7/3 (7/? — 7,1, COO-CH7-CH3); nCNMR (DMSO-t/ó, 126 MHz) δ 173,9-173,8 (m, COO), 160,0 (C-2), 153,8 (C^l), 137,2 (C-8), 136,5 (C-6), 113,3 (C-5), 70,3 (d, Λ ,>= 10, C-2’), 67,6 (d, Jc t> = 135, O-CH2-P), 66,2 (CH2), 60,24 a 60,21 (COO-CH2), 48,00 a 47,97 (NH-CH), 41,8 (C-l ’), 26,8, 25,0 a 23,6 (3x CH2), 20,6 (d, Jc c n p = 4,8, NHCH-CH3), 20,5 (d, J( ( /vz- = 5,l, NH42H-CH3), 14,52 and 13,36 (COO-CH2-CH3), 6,42 (CHCH2). MS (ESI+), m/z (%): 597 (100) [M+H+], 619 (58) [Ma+Na+]. HR-MS pro C^H^OfeNsP vypočteno: 597,3272; nalezeno: 597,3271. Elementární složení pro C26H45O6N8P bylo vypočteno (v %): C 52,34; H 7,60; N 18,78; nalezeno (v %): C 52,54; H 7,82; N 18,63. [a20] = -16,7 (c 0,4 g/100 ml, voda).
Průmyslová využitelnost
Způsob výroby podle předkládané přihlášky vynálezu lze použít pro přípravu proléčiv biologicky aktivních fosfonových kyselin.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin, vyznačující se tím, že příslušné bis(trialkylsilyl)estery fosfonových kyselin se ponechají reagovat se substituovaným esterem kódované aminokyseliny C3-C|6, popřípadě s hydrochloridem takové sloučeniny, v přítomnosti polárního organického rozpouštědla, organické báze a reaktantů pro aktivaci a záměnu kyslíku na fosfonové funkcí, za zahřívání reakční směsi po dobu 1 až 6 hodin na teplotu 40 až 100 °C v závislosti na objemnosti zaváděné aminokyseliny, ke vzniku požadovaných produktů.
- 2. Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin podle nároku 1, vyznačující se tím, že substituovaný ester kódované aminokyseliny C3-C)6 se zvolí zalkylnebo arylesteru takové sloučeniny,
- 3. Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako trialkyIsilylové funkce se použije C3-C]8 trialkylsilyl a zvláště výhodně trimethyIsilyl či triethyIsily 1.
- 4. Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že jako organická báze se použije C3-C|2 nenukleofilní dusíkatá báze.
- 5. Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin podle nároku 4, vyznačující se tím, že C3-Ci2 nenukleofilní dusíkatá báze se zvolí ze skupiny, zahrnující tricthylamin, diisopropylethylamin, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5en, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, pyridin, 2,6-dimethylpyridin a2-methylpyridin.
- 6. Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že použité polární organické rozpouštědlo se svýhodou zvolí ze skupiny, zahrnující dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, ΛζΛΓ-d i methy lacetamid a Y-methylpyrolidon, popřípadě nenukleofilní dusíkatou bázi podle nároku 5.
- 7. Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin podle kteréhokoliv z nároků 1 až6, vyznačující se tím, že alkyl- či arylester kódované aminokyseliny C3-C|6 či jeho hydrochlorid se zvolí ze skupiny, zahrnující hydrochlorid ethylester-L-alaninu, hydrochlorid ethy lester-L-fenylalan inu, hydrochlorid butylester-L-alaninu či hydrochloridisopropylester-L-alaninu a jako reaktanty pro aktivaci a záměnu kyslíku na fosfonové funkci se použijí trifenylfosfin a 2,2’-dithiopyridin.
- 8. Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin podle kteréhokoliv z nároků 1 až7, vyznačující se tím, že substituovaný ester kódované aminokyseliny C3-Ci6, nebo jeho hydrochlorid, se přidá v množství 2,5 až 4,5 ekvivalentu a reaktanty pro aktivaci a záměnu kyslíku na fosfonové funkci se přidají v množství 2 až 5 ekvivalentů.
- 9. Způsob výroby substituovaných diamidů fosfonových kyselin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se získají diamidy biologicky aktivních C(-Ci6 fosfonových kyselin, jako jsou fosfonáty acyklických ěi cyklických nukleosidů, zahrnující i adefovir; cidovovir; tenofovir; 6-(alkoxy)-, 6-(alkyIamino)-, 6-(dialkylamino)-, 6-amino-či 6-hydroxy2-aminopurin-9-yleth-2-yloxymethylfosfonáty nebo 6-(alkoxy)-, 6—(al kýlami no)-, 6-(dialkylamino)-, 6-amino- či 6~hydroxypurin-9-y1eth-2-yloxy methyl fosfonáty.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110026A CZ201126A3 (cs) | 2011-01-18 | 2011-01-18 | Zpusob výroby substituovaných diamidu fosfonových kyselin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110026A CZ201126A3 (cs) | 2011-01-18 | 2011-01-18 | Zpusob výroby substituovaných diamidu fosfonových kyselin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ303164B6 true CZ303164B6 (cs) | 2012-05-09 |
| CZ201126A3 CZ201126A3 (cs) | 2012-05-09 |
Family
ID=46021926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20110026A CZ201126A3 (cs) | 2011-01-18 | 2011-01-18 | Zpusob výroby substituovaných diamidu fosfonových kyselin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ201126A3 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013095684A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Geron Corporation | Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors |
| US12398162B2 (en) | 2022-03-04 | 2025-08-26 | Geron Corporation | Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5186733A (en) * | 1991-11-12 | 1993-02-16 | Imperial Chemical Industries Plc | Arylphosphonodiamide compounds and herbicidal compositions thereof |
| US5232895A (en) * | 1991-11-12 | 1993-08-03 | Imperial Chemical Industries Plc | Alkylphosphonodiamide herbicides |
| EP1496063A1 (en) * | 2002-03-04 | 2005-01-12 | Japan Science and Technology Agency | Novel phosphonamides, process for producing the same, and use thereof |
-
2011
- 2011-01-18 CZ CZ20110026A patent/CZ201126A3/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5186733A (en) * | 1991-11-12 | 1993-02-16 | Imperial Chemical Industries Plc | Arylphosphonodiamide compounds and herbicidal compositions thereof |
| US5232895A (en) * | 1991-11-12 | 1993-08-03 | Imperial Chemical Industries Plc | Alkylphosphonodiamide herbicides |
| EP1496063A1 (en) * | 2002-03-04 | 2005-01-12 | Japan Science and Technology Agency | Novel phosphonamides, process for producing the same, and use thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Journal of Molecular Structure, 978 (2010) 67û73; Synthesis and characterization of the first phosphonic diamide containing... * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013095684A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Geron Corporation | Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors |
| JP2015502979A (ja) * | 2011-12-22 | 2015-01-29 | ジェロン・コーポレーションＧｅｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | テロメラーゼ基質およびテロメア長作用因子としてのグアニンアナログ |
| US9593137B2 (en) | 2011-12-22 | 2017-03-14 | Geron Corporation | Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors |
| US10035814B2 (en) | 2011-12-22 | 2018-07-31 | Geron Corporation | Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors |
| US10562926B2 (en) | 2011-12-22 | 2020-02-18 | Geron Corporation | Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors |
| US11279720B2 (en) | 2011-12-22 | 2022-03-22 | Geron Corporation | Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors |
| US12398162B2 (en) | 2022-03-04 | 2025-08-26 | Geron Corporation | Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ201126A3 (cs) | 2012-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU762757B2 (en) | Antiviral purine derivatives | |
| CN103987712B (zh) | 2’，3’-二脱氧-2’-α-氟-2’-β-C-甲基核苷和其前药 | |
| US20130253181A1 (en) | Methods of preparing substituted nucleotide analogs | |
| WO2016041877A1 (en) | Methods for the preparation of diastereomerically pure phosphoramidate prodrugs | |
| CA2656427A1 (en) | Modulators of toll-like receptor 7 | |
| AU2012236476A1 (en) | Systhesis of 5-azacytidine | |
| MX2012011324A (es) | Sintesis estereoselectiva de activos que contienen fosforo. | |
| Baszczyňski et al. | Synthesis and antiviral activity of N9-[3-fluoro-2-(phosphonomethoxy) propyl] analogues derived from N6-substituted adenines and 2, 6-diaminopurines | |
| EP0454427A1 (en) | Antiretroviral bases | |
| CN106660992B (zh) | 二甲基吡啶胺衍生物及其医药用途 | |
| US20090299048A1 (en) | Reactive pyrophosphoric and bisphosphonic acid derivatives and methods of their use | |
| CN102532199A (zh) | 核苷类化合物之新型苄基胺基磷酸酯前药的结构与合成 | |
| Jeffery et al. | Synthesis of acyclic nucleoside and nucleotide analogues from amino acids: a convenient approach to a PMEA–PMPA hybrid | |
| CZ303164B6 (cs) | Zpusob výroby substituovaných diamidu fosfonových kyselin | |
| Rejman et al. | Pyrrolidine N-alkylphosphonates and related nucleotide analogues: synthesis and stereochemistry | |
| CN102816197B (zh) | 一种新的嘧啶并嘧啶类核苷类似物、制备方法及其形成的超分子结构和应用 | |
| Holý | Synthesis of 3-amino-and 3-azidoanalogs of 9-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl) adenine (HPMPA) | |
| EP3548087A1 (en) | Nucleoside triphosphate and nucleoside triphosphate analogue prodrugs | |
| US3940423A (en) | 1,2-O-dialkylmethylidene-glycero-3-phosphatides | |
| Petrová et al. | 5′-Epimeric 3′-deoxy-3′, 4′-didehydronucleoside-5′-C-phosphonates: synthesis and structural assignment by NMR and X-ray analyses | |
| JP7641918B2 (ja) | 炭素環ヌクレオシド類似体 | |
| Herdeis et al. | Oligonucleotide Analogues with Integrated Bases and Backbone. Part 27: Synthesis and Association of Thiomethylene‐Linked Cytidine‐Derived Dinucleosides and Tetranucleosides | |
| US20240352056A1 (en) | Improved methods for production of cyclic guanosine-monophosphate analogues | |
| US11192915B2 (en) | Synthesis of polyphosphorylated molecules from polyphosphates | |
| Nair et al. | Synthesis of the 5′-phosphonate of 4 (S)-(6-amino-9H-purin-9-yl) tetrahydro-2 (S)-furanmethanol [S, S-IsoddA] |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210118 |