CZ292404B6 - 3-Aminopyrrolidin-1-yltrifluormethylpyridinový derivát - Google Patents
3-Aminopyrrolidin-1-yltrifluormethylpyridinový derivát Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292404B6 CZ292404B6 CZ20014373A CZ20014373A CZ292404B6 CZ 292404 B6 CZ292404 B6 CZ 292404B6 CZ 20014373 A CZ20014373 A CZ 20014373A CZ 20014373 A CZ20014373 A CZ 20014373A CZ 292404 B6 CZ292404 B6 CZ 292404B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- aminopyrrolidin
- group
- mmol
- pyridine derivative
- Prior art date
Links
- JASFYTFYPIDJJA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical class NC1CN(CC1)C=1C(=NC=CC1)C(F)(F)F JASFYTFYPIDJJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- -1 4-trifluoromethyl pyridin-2-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- YSMPURKYECKBKX-QMMMGPOBSA-N (3s)-1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1[C@@H](N)CCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YSMPURKYECKBKX-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- HPRZVCKLRVFFOX-QMMMGPOBSA-N (3s)-1-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1[C@@H](N)CCN1C1=CC(C(F)(F)F)=CC=N1 HPRZVCKLRVFFOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 8
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical group CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NGXSWUFDCSEIOO-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-amine Chemical compound N[C@H]1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- JFZJMSDDOOAOIV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)N=C1 JFZJMSDDOOAOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- CYQUDBMUSMESEC-JTQLQIEISA-N n-[(3s)-1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetamide Chemical compound C1[C@@H](NC(=O)C)CCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 CYQUDBMUSMESEC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HDCCJUCOIKLZNM-LURJTMIESA-N n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CCNC1 HDCCJUCOIKLZNM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- SLFZPSKIMUPQSR-VIFPVBQESA-N tert-butyl (3s)-3-acetamidopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 SLFZPSKIMUPQSR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CMIBWIAICVBURI-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (3s)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](N)C1 CMIBWIAICVBURI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Je pops n 3-aminopyrrolidin-1-yltrifluormethylpyridinov² deriv t obecn ho vzorce A, ve kter m Z znamen 4-trifluormethylpyridin-2-yl nebo 5-trifluormethylpyridin-2-yl, kter² nach z pou it p°i p° prav farmaceuticky · inn²ch slou enin.\
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových 3-aminopyrrolidin-l-yltrifluormethylpyridinových derivátů, které nacházejí použití při syntéze adenosinových derivátů.
Dosavadní stav techniky
Adenosin se vyznačuje širokým rozsahem fyziologických a farmakologických účinků a způsobuje význačné změny funkcí orgánů. U zvířat i lidí dochází například po intravenózní injekci adenosinového nukleotidu khypotenzi. Nežádoucí jsou také kardiovaskulární, ischemické a lipolytické hodnoty dosahované při podání této sloučeniny.
Nyní byla nalezena skupina adenosinových derivátů, které mají neočekávaně žádoucí antihypertenzní, kardioprotektivní, antiischemické a antilipolytické vlastnosti s jedinečným terapeutickým profilem.
Jde o adenosinové deriváty obecného vzorce I
ve kterém
K znamená dusík, N —> O nebo skupinu CH,
Q znamená methylenovou skupinu nebo kyslík,
Re znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, allylovou, 2-methylallylovou, 2-butenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku a
X znamená skupinu vzorce
kde dusíkový atom kruhu ve významu X je substituován Y,
E znamená kyslík nebo síru,
Y znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku substituovanou fenylem nebo nafitylem, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku substituovanou substituovaným fenylem nebo naftylem, čtyř- až šestnáctičlennou heterocyklylovou skupinou obsahující alespoň jeden atom vybraný ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, čtyř- až desetičlennou alespoň monosubstituovanou heterocyklylovou skupinou, obsahující alespoň jeden atom, který je vybrán ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, kde substituenty jsou vybrány ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, karbonylovou skupinu, kyanoskupinu, halogen, čtyř- až desetičlennou heterocyklylovou skupinu, obsahující alespoň jeden atom, který je vybrán ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, trihalogenmethylovou skupinu, hydroxyskupinu, merkaptylovou skupinu, alkylmerkaptylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku a nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku substituovanou čtyř- až desetičlennou heterocyklylovou skupinou, obsahující alespoň jeden atom, který je vybrán ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, nebo alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku substituovanou čtyř- až desetičlennou alespoň monosubstituovanou heterocyklylovou skupinou obsahující alespoň jeden atom, který je vybrán ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, kde substituenty jsou vybrány ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbonylovou skupinu, kyanoskupinu, halogen, čtyř- až desetičlennou heterocyklylovou skupinu, obsahující alespoň jeden atom, kteiý je vybrán ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, trihalogenmethylovou skupinu, hydroxyskupinu, merkaptylovou skupinu, alkylmerkaptylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku a nitroskupinu, nap znamenají vzájemně nezávisle nulu, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že součet n + p činí nejméně 1,
T znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkyl-C=O skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-C=S skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, halogen, karboxylovou skupinu, skupinu vzorce
nebo R3O-CH2,
Ri, R2 a R3 znamenají vzájemně nezávisle vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku,
A znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku nebo OR',
B znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku nebo OR',
R' a R znamenají vzájemně nezávisle vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku substituovanou fenylem nebo naftylem, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-C=O skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku
-2CZ 292404 B6 v alkoxylové části, fenyloxykárbonylovou nebo naftyloxykarbonylovou skupinu substituované alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, fenyloxykárbonylovou nebo naftyloxykarbonylovou skupinu, nebo pokud
A a B znamenají OR' nebo OR,
R' a R mohou dohromady tvořit skupinu vzorce
kde Re znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce
kde Rd a Re znamenají vzájemně nezávisle vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku nebo spolu s atomem uhlíku, na kterém jsou vázány, mohou tvořit 1,1-cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelné prekurzory léčiva, Noxidy, hydráty nebo solváty.
Tyto deriváty lze připravit o sobě známými postupy, založenými na několika výrobních krocích. Výchozí látky přitom používané jsou většinou známé a obchodně dostupné a dají se připravit známými postupy nebo specifickými reakcemi.
Výše uvedené adenosinové deriváty obecného vzorce I jsou předmětem WO 9801426, kde jsou také popsány způsoby jejich přípravy.
Bylo nalezeno, že některé výchozí sloučeniny nepatří k dosavadnímu stavu techniky.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou nové 3-aminopyrrolidin-l-yltrifluormethylpyridinové deriváty obecného vzorce A
ve kterém
Z znamená 4—trifhiormethylpyridin-2-yl nebo 5-trifluormethylpyridin-2-yl.
Mezi zvláště výhodné deriváty patří 2-[(3S)-3-aminopyrrolidin-l-yl]-5-trifluormethylpyridin a2-[(3S)-3-aminopyrrolidm-l-yl]-4-trifluormethylpyridin.
-3CZ 292404 B6
Způsob přípravy těchto sloučenin včetně základních pracovních opatření při tom používaných je zřejmý z dále zařazených experimentálních údajů.
Výše uvedené deriváty nacházejí použití při syntéze výchozích látek pro přípravu adenosinových derivátů obecného vzorce I.
Příklad provedení vynálezu
Příklad g (232 mmol) (3S)-(-)-3-ammopyrrolidinu a 26 ml (255 mol, 1 ekv.) benzaldehydu se uvede do styku s 250 ml toluenu a reakční směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem asi 4,5 hodiny za použití Dean-Starkova nástavce. Po ochlazení na 0 °C se k reakční směsi přidá 55,7 g (255,2 mmol, 1 ekv.) di-terc-butylesteru kyseliny uhličité a míchá se za teploty místnosti. Směs se odpaří ve vakuu, odparek se rozmíchá s roztokem hydrogensíranu draselného s následující trojí extrakcí etherem. Vodná vrstva se alkalizuje, potom extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu k získání Nl-BOC-(3S)-(-)-3-aminopyrrolidmu.
34,25 g (183,9 mmol) výše uvedeného produktu se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a přidá se 25 ml (183,9 mmol, 1 ekv.) triethylaminu. Pod dusíkem se přikapává 34,7 ml (367,8 mmol, 2 ekv.) anhydridu kyseliny octové, reakční směs se míchá za teploty místnosti a roztřepe mezi roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a filtrát odpaří ve vakuu. Získaný produkt se čistí mžikovou chromatografii za eluování 2 až 8 % methanolu v methylendichloridu za vzniku Nl-BOC-(3S)-(-)-3-acetylaminopyrrolidmu.
39,2 g (171,7 mmol) výše uvedeného produktu rozpustí ve 400 ml methylenchloridu a za chlazení na 0 °C se pod dusíkem přikape 26,46 ml (343,4 mmol, 2 ekv.) kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se zahřeje do varu pod zpětným chladičem, přidá se znovu 26 ml a pak ještě 10 ml kyseliny trifluoroctové, vše se zahřívá do varu pod zpětným chladičem další 3 hodiny, načež se použitá kyselina trifluoroctová vydestiluje za vysokého vakua. Odparek se rozmíchá s alkalickou pryskyřicí Amberlite IRA-400, filtruje se a filtrát zředí methanolem, filtruje se pomalu uvedenou alkalickou pryskyřicí a odpařením filtrátu se získá (3S)-(-)-3-acetylaminopyrrolidin.
g (31,2 mmol) výše uvedeného produktu a 5,19 (40,6 mmol) 2-chlor-5-trifluormethylpyridinu se uvede do styku s 50 ml ethanolu a přidá se 13 ml (93,6 mmol, 3 ekv.) triethylaminu. Reakční směs zahřívá 18 hodin do varu pod zpětným chladičem, odpaří se za vakua a odparek se roztřepe mezi methylendichlorid a roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí mžikovou chromatografii za eluování 2 až 5 % methanolem v methylendichloridu. Jako pevná látka se získá 2-[(3S)-3-acetylaminopyrrolidm-l-yl]-5-trifluor-methylpyridin.
7,52 g (27,5 mmol) produktu získaného výše a 75 ml 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se uvede do styku a vzniklá směs se zahřívá asi 18 hodin do varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, neutralizuje se přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného a roztřepe mezi zředěný roztok hydroxidu sodného v methylendichlorid. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a filtrát se odpaří ve vakuu za vzniku 2-[(3S)-3-aminopyrrolidin-l-yl]5-trifluormethylpyridinu.
Claims (2)
1. 3-Aminopyrrolidin-l-yltrifluormethylpyridinový derivát obecného vzorce A ve kterém
Z znamená 4-trifluormethylpyridin-2-yl nebo 5-trifluormethylpyridin-2-yl.
2. Derivát podle nároku 1, kterým je 2-[(3S)-3-aminopyrrolidin-l-yl]-5-trifluormethylpyridin nebo 2-[(3S)-3-aminopyrrolidin-l-yl]-^4-trifluomiethylpyridin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2136696P | 1996-07-08 | 1996-07-08 | |
| CZ199924A CZ291785B6 (cs) | 1996-07-08 | 1997-07-01 | Adenosinový derivát a jeho použití a farmaceutická kompozice s jeho obsahem |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ292404B6 true CZ292404B6 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=27805967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014373A CZ292404B6 (cs) | 1996-07-08 | 2001-12-05 | 3-Aminopyrrolidin-1-yltrifluormethylpyridinový derivát |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ292404B6 (cs) |
-
2001
- 2001-12-05 CZ CZ20014373A patent/CZ292404B6/cs not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2657760B2 (ja) | ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 | |
| DK169409B1 (da) | Vanduopløselige, farmaceutisk acceptable salte af substituerede derivater af rapamycin og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant salt | |
| US5587383A (en) | Imidazopyridine derivatives and their use | |
| JPS62198683A (ja) | 置換チエノイミダゾ−ル誘導体およびその製法 | |
| CZ289536B6 (cs) | Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy | |
| DE2656344A1 (de) | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung | |
| JPH01186872A (ja) | ３，６−ジヒドロ−１，５（２ｈ）−ピリミジンカルボン酸エステル類 | |
| CS241549B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
| AU715751B2 (en) | New benzimidazole, benzoxazole and benzothiazole compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6025423B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジンの製法 | |
| AU2002358535B2 (en) | Use of pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for selective collagenase inhibition | |
| EP2210881A1 (en) | Derivatives of syringolin A | |
| EP0233760B1 (en) | Sulfenamide derivatives and their production | |
| EP0246774A1 (en) | Chemical compounds | |
| CS250248B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
| CZ292404B6 (cs) | 3-Aminopyrrolidin-1-yltrifluormethylpyridinový derivát | |
| US5017588A (en) | 5-(ω-ammonio acyloxy methylene) tetrahydrofurans and tetrahydrothiophenes and a therapeutic composition containing same | |
| NO137999B (no) | Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive oxofurylestere av 6-(alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyre | |
| US4157340A (en) | N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives | |
| JP2668259B2 (ja) | 複素環化合物および抗潰瘍剤 | |
| JP3009716B2 (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| JPH01121269A (ja) | １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物 | |
| KR100399463B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조 방법 | |
| US4076717A (en) | Derivatives of 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid | |
| KR900000367B1 (ko) | 치환된 이소퀴놀린 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 항궤양제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19970701 |