CZ291945B6 - Použití oxazolidinonových antibakteriálních látek a derivátů argininu a farmaceutická kompozice - Google Patents
Použití oxazolidinonových antibakteriálních látek a derivátů argininu a farmaceutická kompozice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291945B6 CZ291945B6 CZ20004259A CZ20004259A CZ291945B6 CZ 291945 B6 CZ291945 B6 CZ 291945B6 CZ 20004259 A CZ20004259 A CZ 20004259A CZ 20004259 A CZ20004259 A CZ 20004259A CZ 291945 B6 CZ291945 B6 CZ 291945B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- halogen
- aryl
- alkoxy
- oxazolidinone antibacterial
- general formula
- Prior art date
Links
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 40
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 claims description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- IVGGLKLMSNTTIX-PMACEKPBSA-N (2S)-2-amino-N-[1-[(2S)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]naphthalen-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NC2=C(C3=CC=CC=C3C=C2)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)N IVGGLKLMSNTTIX-PMACEKPBSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- -1 for example Chemical group 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGTJLJZQQFGTJD-UHFFFAOYSA-N Carbonylcyanide-3-chlorophenylhydrazone Chemical compound ClC1=CC=CC(NN=C(C#N)C#N)=C1 UGTJLJZQQFGTJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 241001112695 Clostridiales Species 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000730040 Klebsiella pneumoniae Arylsulfatase Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
eÜen se t²k pou it oxazolidinonov²ch antibakteri ln ch l tek a deriv t argininu pro v²robu l iva pro l en infekc zp soben²ch gramnegativn mi organismy u savc . D le se t²k farmaceutick²ch kompozic pro zv²Üen · innosti proti gram-negativn m organism m.\
Description
Vynález se týká použití oxazolidinonových antibakteriálních látek a derivátů argininu pro zvýšení účinnosti proti gram-negativním organismům a farmaceutických kompozic.
Dosavadní stav techniky
Oxazolidinonové antibakteriální látky jsou novou třídou syntetických antimikrobiálních činidel s vysokou aktivitou proti velkému počtu lidských a veterinárních patogenů včetně grampozitivních aerobních bakterií, například široce rezistentních stafylokoků a streptokoků, anaerobních organismů, například zástupců bakteroidů a klostridií, a kyselinou se neodbarvujících organismů, například Mycobacterium tuberculosis a Mycobacterium avium. Zvláště u oxazolidinonových sloučenin vzorců I až V bylo zjištěno, že jsou zvláště účinné.
O II
F
O=S
S
O II \—ζ^ΝΗ-C-CHj
Některé oxazolidinony mají však obecně při použitelných množstvích látky nízkou aktivitu proti aerobním gram-negativním organismům, například E.coli, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa, nebo Klebsiella pneumoniae. Použití samotných těchto oxazolidinonů jako antibakteriálních látek je tedy omezeno na infekční stavy způsobené grampozitivními bakteriemi. Mezinárodní přihláška č. WO 96/33 285 uvádí metodu pro screening inhibitorů mikrobiálních efluxních pump, včetně těch které z buňky odstraňují antibiotika. Tato screeningová metoda je založena na zvýšení intracelulámí koncentrace sloučeniny, například antibiotikum, nebo barvivo, dostanou-li se buňky do kontaktu s inhibitorem efluxní pumpy. Navíc tento vynález uvádí farmaceutické kompozice obsahující tyto inhibitory efluxní pumpy,
-1 CZ 291945 B6 včetně jistých derivátů argininu, a způsob pro léčbu mikrobiálních infekcí a zvyšování antimikrobiální aktivity jistých antibiotik.
Abstrakt 36. ICAAC prezentovaný Pharmacia and Upjohn, lne. uvádí, že mutace AcrAB efluxní pumpy pro antibiotika propůjčuje citlivost k oxazolidinonovým antibakteriálním látkám.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu a farmaceutických kompozic pro léčbu infekcí způsobených gramnegativními organismy u savců, který zahrnuje podávání účinného množství oxazolidinonových antibakteriálních látek a derivátů argininu obecného vzorce A
kde
Ri je
a) aryl, případně substituovaný C]-C4alkyl, Cj-C4alkoxy, Ci-C4alkylthio, halogen nebo -NH2,
b) -(CH2)í- aryl, kde aiyl je substituovaný skupinou Ci-C4 alkyl, Cj-C4alkoxy, Ci-C4alkylthio, halogen, nebo -NH2,
c) thienyl, furyl, pyridyl, benzofuranyl, nebo benzothienyl; Z je R2, nebo -CHWR2;
R2 je
a) aryl, případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami C]-C4 alkyl, Ci-C4alkoxy, Ci-C4 alkylthio, halogen, nebo -NH2, Ci-C4 alkylamino, C]-C4 dialkylamino, nebo -NHOH,
b) C]-C4 alkyl, případně substituovaný fluorem,
c) C]-C4 alkoxy, Ci-C4alkylthio,
d) halogen
e) thienyl, furanyl, nebo pyridyl;
W je H, -NH2, Cj-C4 alkylamino, C]-C4dialkylamino, halogen, hydroxyl, Ci-C4alkoxy, alkylthio, nebo azaheterocyklyl;
aryl je fenyl, nebo naftyl;
azaheterocyklyl je n-morfolinyl, n-piperazinyl, n-pyrrolidinyl, n-imidazolyl, n-pyrrolyl, n-pyrazolyl, n-triazolyl, nebo n-tetrazolyl;
i je 0, 1, nebo 2; a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
-2CZ 291945 B6
Vynález ukazuje, že jsou-li oxazolidinonové antibakteriální látky podávané spolu s deriváty argininu, jsou tyto oxazolidinonv účinné proti aerobním gramnegativním organismům například E. coli, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa, nebo Klebsiella pneumoniae stejně jako proti gram-pozitivním aerobním bakteriím, například mnohonásobně rezistentním stafylokokům a streptokokům, anaerobním organismům například zástupcům bakteroidů a klostridií, a kyselinou se neodbarvujícím organismům, například Mycobacterium tuberculosis a Mycobacterium avium. Účinná množství oxazolidinonových antibakteriálních látek, které jsou plně účinné proti aerobním gram-negativním bakteriím, jsou mnohem nižší než by bylo třeba, kdyby byly oxazolidinony podávány bez těchto argininových derivátů.
Pro účely vynálezu termín „C]-C4alkyl“ znamená alkylovou skupinu mající od jednoho do čtyř uhlíkových atomů, například methyl, ethyl, propyl, butyl a jejich izomery.
Termín „C]-C4alkoxy“ znamená alkylovou skupinu mající od jednoho do čtyř uhlíkových atomů připojenou k atomu kyslíku hydroxylové skupiny, například methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy a jejich izomery.
Termín „Ci-C4alkylthio“ znamená alkylovou skupinu mající od jednoho do čtyř uhlíkových atomů připojenou k atomu síry.
Termín „C]-C4alkylamino“ znamená alkylovou skupinu mající od jednoho do čtyř uhlíkových atomů připojenou k aminoskupině; například methylamino, ethylamino, n-propylamino, n-butylamino a jejich izomery.
Termín „Ci-C4 dialkylamino“ znamená dvě alkylové skupiny mající od jednoho do čtyř uhlíkových atomů připojené k aminoskupině; například dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, dipropylamino, methylpropylamino, ethylpropylamino, dibutylamíno a jejich izomery.
Termín „halogen“ znamená fluor, chlor, brom, nebo jod, s výhodou fluor, chlor, nebo brom.
Termín „aryl“ znamená fenyl, nebo naftyl.
Termín „azaheterocyklyl“ znamená n-morfolinyl, n-piperazinyl, n-pyrrolidinyl, n-imidazolyl, n-pyrrolyl, n-pyrazolyl, n-triazolyl, nebo n-tetrazolyl.
Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ znamená soli vhodné pro podávání sloučeniny podle vynálezu a zahrnuje hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, fosfát, acetát, propionát, laktát, methansulfonát, maleinát, malát, sukcinát, vinan, citrát, 2-hydroxyethylsulfonát, fumarát a podobně. Tyto soli mohou být v hydratované formě.
Termín „savec“ znamená člověka nebo zvířata, o které se zajímá veterinární medicína.
Oxazolidinonové antibakteriální látky znamenají sloučeniny obecného vzorce B,
-3CZ 291945 B6 kde R] je methyl, ethyl, cyklopropyl, nebo dichlormethyl;
R? je vodík nebo fluor;
Het je 6-ti členná nasycená heterocyklická funkční skupina mající od jednoho do dvou atomů ze skupiny obsahující síru, dusík a kyslík. Dusíkový atom heterocyklů může být případně substituován vhodnou skupinou například hydroxyacetylem, a atom síry může být oxidován. Vzorec Y navíc zahrnuje všechny možné stereoizomery a geometrické formy. S výhodou jsou oxazolidinonové antibakteriální látky sloučeninami vzorců I až V, jak jsou uvedeny výše.
Je k dispozici velký počet referenční uvádějících oxazolidinonové deriváty a metody jejich přípravy. Výše uvedené oxazolidinonové antibakteriální látky mohou být připraveny podle postupů popsaných v US patentech č. 5 652 238 a 5 688 792, mezinárodních přihlášek č. WO93/23 384, WO 97/09 328 a WO 98/54 161, jsou zde zahrnuty ve formě svých odkazů.
Deriváty argininu obecného vzorce A jsou známy a běžně dostupné, nebo mohou být připraveny metodami organické syntézy známými odborníkům v oboru. S výhodou je argininovým derivátem obecného vzorce A L-fenylalanyl-L-arginyl-fJ-naftylamid.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu zahrnují oxazolidinonové antibakteriální látky a deriváty argininu podle obecného vzorce A, spolu s jedním nebo více pevnými nebo kapalnými farmaceuticky přijatelnými nosiči a případně farmaceuticky přijatelnými adjuvans a nosiči. Pevné formy kompozic zahrnují prášky tablety, granule, kapsule a čípky. Pevné nosiče mohou být nejméně jednou substancí, které mohou rovněž plnit funkci zřeďovadla, chuťové látky, solubilizátoru, lubrikantu, suspendačního činidla, kovalentního, nebo nekovalentního nosiče, tablety dezintegrujícího činidla a enkapsulačního činidla. Inertní pevné nosiče zahrnují uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktózu, pektin, dextrin, škrob, želatinu, celulózové materiály, nízkotavné vosky, kakaové máslo a podobně. Kapalné formy kompozic zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Například mohou být připraveny roztoky sloučenin podle vynálezu jejich rozpuštěním ve vodě, směsi voda-propylenglykol a voda-polyethylenglykol, případně obsahující konvenční barviva, chuťové látky, stabilizátory a zahušťovadla.
Farmaceutické kompozice mohou být připraveny pomocí konvenčních technik. S výhodou jsou tyto kompozice v dávkových formách obsahujících účinná množství oxazolidinonové antibakteriální látky, tj. sloučeniny obecného vzorce B.
Množství oxazolidinonové antibakteriální látky ve farmaceutické kompozice a její dávkové formě se může lišit v širokém intervalu v závislosti na konkrétní metodě aplikace, účinnosti konkrétní látky, stavu, který je léčen a koncentraci, která je žádána. Obvykle se množství oxazolidinonové antibakteriální látky budou pohybovat mezi 0,5 % a 90 % hmotnostní směsi.
Při terapeutickém použití pro léčbu bakteriálních infekcí u lidí a zvířat, u kterých byla diagnostikována infekce gramnegativními bakteriemi jsou oxazolidinonové látky a deriváty argininu podle vynálezu podávány orálně, parenterálně, transdermálně a/nebo místně v takových dávkách, aby bylo dosaženo koncentrace, to je, množství, nebo hladiny aktivní látky v krvi zvířete podstupujícího léčení, která je antibakteriálně účinná. Výhodným způsobem podání je orální podání. Obecně je takové antibakteriálně účinné množství aktivní oxazolidinonové antibakteriální látky v rozmezí asi od 0,1 do 100 mg/kg normální tělesné hmotnosti, výhodněji asi od 3,0 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den. Je zřejmé, že dávky se mohou lišit v závislosti na požadavcích konkrétního pacienta, vážnosti bakteriální infekce a konkrétní použité sloučeniny. Je také zřejmé, že počáteční dávky, které jsou podávány mohou být zvýšeny nad uvedenou horní mez, aby bylo rychle dosaženo žádané hladiny v krvi, nebo může být počáteční dávka menší než optimální a denní dávky mohou být progresivně zvyšovány během léčby v závislosti na konkrétní situaci. Pokud je to žádoucí, může být rovněž denní dávka rozdělena do více dávek pro podání například od dvou do čtyř denně.
-4CZ 291945 B6
Množství derivátů argininu obecného vzorce A, které má být použito, závisí na zesilovacím účinku konkrétního derivátu argininu a jeho absorpci organismem, který je léčen. Je nutno použít takové množství derivátu argininu, které je dostatečné, aby způsobilo, že se gram-negativní organismy stanou citlivými k farmaceuticky přijatelným hladinám oxazolidinonových antibakteriálních látek v savčím organismu. Toto množství konkrétního derivátu argininu může být jednoduše stanoveno testováním minimální inhibiční koncentrace (MÍC) oxazolidinonové antibakteriální látky a srovnání MÍC samotné této antibakteriální látky a MIC kombinace antibakteriální látky a derivátu argininu. Obvykle může být molámí poměr argininového derivátu a oxazolidinonové antibakteriální látky, která je podávána asi od 0,01 do 10, výhodněji asi od 0,1 do 1,0. Denní dávka derivátu argininu pro zvýšení účinnosti oxazolidinonových antibakteriálních látek proti gram-negativním organismům pro léčení infekcí u savců se tedy může pohybovat asi od 0,01 do 100 mg/kg normální tělesné hmotnosti, s výhodou asi od 0,3 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Deriváty argininu mohou být podávány jednu až čtyři hodiny před podáním oxazolidinonových antibakteriálních látek, nebo jsou podávány současně s oxazolidinonovými antibakteriálními látkami.
Biologické testy
Potenciální antibakteriální aktivita oxazolidinonových látek proti gram-negativním organismům v kombinaci s deriváty argininu obecného vzorce A byla stanovena dvěma způsoby:
a) konvenční „checkerboard“ uspořádání; a
b) stanovení množství radioaktivně značené oxazolidinonové antibakteriální látky v E.coli centrifugací se silikonovým olejem.
I. Stanovení indexu frakční inhibiční koncentrace (FIC) pomocí techniky „checkerboard“.
Technika „checkerboard“ je in vitro metodou nejčastěji používanou pro stanovení účinnosti kombinace antimikrobiálních látek (Lorian, V., editor. Antibiotics in Laboratory Medicine, třetí vydání, strana 432, Williams & Wilkins. Baltimore, Maryland 21202, USA). Při mikrozřeďovací metodě je „checkerboard“ uspořádání realizováno v jamkách mikrotitračních destiček, které obsahují paralelní série dvojnásobných ředění testované látky. Testovaná ředění jsou v rozmezí koncentrací, které jsou nad a pod minimální inhibiční koncentrací (MIC) každé testované látky pro daný testovací organismus. Odpověď na každý testovaný poměr (růst nebo žádný růst) byla použita pro výpočet indexu frakční inhibiční koncentrace (FIC). Interakce obou látek je definována jako aditivní, když výsledky obou látek dohromady jsou rovny sumě výsledků pro každou látku zvlášť (FIC index = 1,0). Interakce je popsána jako antagonismus, když účinky kombinace obou látek jsou významně menší než aditivní odpověď (FIC index > 1,0). Interakce je popsána jako synergická, je-li účinek kombinace obou látek signifikantně větší než aditivní odpověď (FIC index < 1,0).
II. Stanovení akumulace radioaktivně značených oxazolidinonových antibakteriálních látek vzorce II v E.coli. po působení argininových derivátů vzorce A na bakteriální buňky.
Stanovení akumulace radioaktivně značených oxazolidinonových antibakteriálních látek vzorce II v E.coli bylo provedeno podle postupu popsaného v Thanassi, D.G., G.S.B. Suh, H. Nikaido,
J. Bacteriology, 1995, p. 177, (4): 998-1007. Zkráceně, buňky byly kultivovány do střední log fáze (OD530 0,5-0,7) vLB/0,2% glukóza při 37 °C, sklizeny centrifugací, dvakrát promyty a resuspendovány na OD53o = 8,0 v 50 mM fosfátu draselném pH 7,0, lmM MgSO4 a 0,2% glukóze. l,0ml alikvoty buněčné suspenze byly preinkubovány při 37 °C 10 minut před přidáním derivátu argininu. Jako pozitivní kontrola byl použit karbonylkyanid m-chlorfenylhydrazon (CCCP). Po přidání derivátu argininu, L-fenylalanyl-L-arginyl-|3-naftylamidu, byly buňky inkubovány 30 minut před přidáním radioaktivně značené antibakteriální látky vzorce I,
-5CZ 291945 B6 aby finální koncentrace byla 25 μΜ. Buňky byly poté inkubovány dalších 15 minut. 50μ1 alikvot byl přenesen a navrstven na 300 μΐ silikonového oleje (70 % kapaliny č. 550 a 30 % kapaliny č. 510 silikonového oleje, Dow Coming Corp. Midland, MI). Zkumavky byly zcentrifiigovány při 12 000 otáčkách za minutu 3 minuty, 22 °C, poté zmrazený ponořením do kapalného N2. Konce zkumavek obsahující pelety buněk byly odřezány a přeneseny do scintilačních vialek. Po roztavení byly pelety buněk rozsuspendovány v 200 μΐ destilované vody a bylo přidáno 4 ml scintilační kapaliny. Vzorky byly dobře promíchány a změřeny v scintilačním čítači. Byla provedena korekce na nespecifickou vazbu látky na povrch buněk a byl proveden kontrolní experiment s buňkami inkubovanými pouze s přídavkem vehikul a radioaktivně značených antibakteriálních látek vzorce II.
III. Výsledky
Oxazolidinonová antibakteriální látka vzorce II samotná vykazuje velmi malou antibakteriální aktivitu, vyžadující koncentraci 256 pg/ml pro inhibici E.coli 31700. L-fenylalanyl-L-arginylβ-naftylamid samotný také vykazoval velmi slabou antibakteriální aktivitu, což je zřejmé z koncentrace zastavující růst vyšší než 256 pg/ml.
Jsou-li však obě látky zkombinovány, je vidět dramatickou potenciaci aktivity oxazolidinonové antibakteriální látky vzorce II přítomností L-fenylalanyl-L-arginyl-fJ-naftylamidu. Například v přítomnosti 16 pg/ml L-fenylalanyl-L-arginyl-|3-naftylamidu byla pro růst bakterií inhibiční koncentrace oxazolidinonové antibakteriální látky 16 pg/ml. Výpočet FIC indexu poskytl hodnotu 0,23 jasně indikující synergickou interakci.
Claims (19)
1. Použití oxazolidinonových antibakteriálních látek a derivátů argininu obecného vzorce A kde:
Ri je
a) aryl, případně substituovaný C1-C4 alkylem, C1-C4 alkoxylem, Q-C4 alkylthiolem, halogenem nebo -NH2,
b) -(CH2)r aryl, kde aryl je substituovaný skupinou C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, halogen, nebo -NH2,
c) thienyl, furyl, pyridyl, benzofuranyl, nebo benzothienyl; Z je R2, nebo -CHWR2;
-6CZ 291945 B6
R2 je
a) aryl, případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami C]-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy,
C1-C4 alkylthio, halogen, nebo -NH2, C1-C4 alkylamino, C]-C4 dialkylamino, nebo -NHOH,
b) C1-C4 alkyl, případně substituovaný fluorem,
c) C1-C4 alkoxy,
d) C1-C4 alkylthio,
e) halogen-
f) thienyl, furanyl, nebo pyridyl;
W je H-, -NH2, C1-C4 alkylamino; C,-C4 dialkylamino, halogen, hydroxyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, nebo azaheterocyklyl;
aryl je fenyl, nebo naftyl;
azaheterocykl je n-morfolinyl, n-piperazinyl, n-pyrrolidinyl, n-imidazolyl, n-pyrrolyl, n-pyrazolyl, n-triazolyl, nebo n-tetrazolyl;
i je 0, 1, nebo 2; a jejich farmaceuticky přijatelných solí; pro výrobu léčiva pro léčení infekcí způsobených gramnegativními organismy u savců.
2. Použití podle nároku 1, kde oxazolidinonová antibakteriální látka je sloučenina obecného vzorce B kde, R! je methyl, ethyl, cyklopropyl, nebo dichlormethyl;
R2 je vodík, nebo fluor; a
Het je 6-ti členná nasycená heterocyklická funkční skupina mající od jednoho do dvou atomů ze skupiny obsahující síru, dusík a kyslík.
3. Použití podle nároku 2, kde oxazolidinonová antibakteriální látka je sloučenina vzorce I, II, III, IV nebo V
4. Použití podle nároku 2, kde oxazolidinonová antibakteriální látka je sloučenina vzorce II (Π)
5. Použití podle nároku 1, kde derivát argininu obecného vzorce A je L-fenylalanyl-L5 arginyl-p-naftylamid.
6. Použití podle nároku 1, kde oxazolidinonové antibakteriální látky a derivátu argininu obecného vzorce A je 10:0,01.
to
7. Použití podle nároku 1, kde poměr oxazolidinonové antibakteriální látky a derivátu argininu obecného vzorce A je 1:1.
8. Použití podle nároku 1, kde účinné množství oxazolidinonové antibakteriální látky je od 0,1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti a den.
9. Použití podle nároku 1, kde účinné množství oxazolidinonové antibakteriální látky je od 3 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den.
10. Použití podle nároku 1, kde účinné množství derivátu argininu obecného vzorce A je od
20 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti a den.
-8CZ 291945 B6
11. Použití podle nároku 1, kde účinné množství derivátu argininu obecného vzorce A je od 0,3 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den.
12. Použití podle nároku 1, kde oxazolidinonová antibakteriální látka a derivát argininu obecného vzorce A jsou podávány současně.
13. Použití podle nároku 1, kde derivát argininu obecného vzorce A je podán jednu až čtyři hodiny před podáním oxazolidinonové antibakteriální látky.
14. Použití podle nároku 1, kde léčivo je v dávkové formě pro orální, parenterální, transdermální nebo topické podání.
15. Použití podle nároku 1, kde gram-negativními organismy jsou aerobní gram-negativní organismy.
16. Použití podle nároku 15, kde aerobní gram-negativními organismy jsou E.coli, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa, nebo Klebsiella pneumoniae.
17. Farmaceutická kompozice pro léčbu infekcí způsobených gram-negativními organismy u savců, vyznačující se tím, že obsahuje oxazolidinonovou antibakteriální látku obecného vzorce B, »
H kde Ri je methyl, ethyl, cyklopropyl, nebo dichlormethyl;
R2 je vodík, nebo fluor; a
Het je 6-ti členná nasycená heterocyklická funkční skupina mající od jednoho do dvou atomů ze skupiny obsahující síru, dusík a kyslík a derivát argininu obecného vzorce A kde
R1 je
a) aryl, případně substituovaný C1-C4 alkylem, C1-C4 alkoxylem, C1-C4 alkylthiolem, halogenem, nebo -NH2,
-9CZ 291945 B6
b) -(CH2)í- aryl, kde aryl je substituovaný skupinou C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, halogen-, nebo -NH2,
c) thienyl, furyl, pyridyl, benzofuranyl, nebo benzothienyl; Z je R2, nebo -CHWR2;
R2 je
a) aryl, případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, halogen, nebo -NH2, C1-C4 alkylamino, C1-C4 dialkylamino, nebo -NHOH,
b) C1-C4 alkyl, případně substituovaný fluorem,
c) C1-C4 alkoxy,
d) C]-C4 alkylthio,
e) halogen-,
f) thienyl, furanyl nebo pyridyl;
W je H, -NH2, C1-C4 alkylamino, CH4 dialkylamino, halogen, hydroxyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, nebo azaheterocyklyl;
aryl je fenyl, nebo naftyl;
azaheterocyklyl je n-morfolinyl, n-piperazinyl, n-pyrrolidinyl, n-imidazolyl, n-pyrrolyl, n-pyrazolyl, n-triazolyl, nebo n-tetrazolyl;
i je 0, 1, nebo 2; a farmaceuticky přijatelný nosič.
18. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že oxazolidinonová antibakteriální látka je sloučenina vzorce I, II, III, IV nebo V
-10CZ 291945 B6
19. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že derivát argininu obecného vzorce A je L-fenylalanyl-L-arginyl-[3-naftylamid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8116498A | 1998-05-18 | 1998-05-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004259A3 CZ20004259A3 (en) | 2001-05-16 |
| CZ291945B6 true CZ291945B6 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=22162494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004259A CZ291945B6 (cs) | 1998-05-18 | 1999-05-13 | Použití oxazolidinonových antibakteriálních látek a derivátů argininu a farmaceutická kompozice |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6251869B1 (cs) |
| EP (1) | EP1077718B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002515450A (cs) |
| KR (1) | KR20010043695A (cs) |
| CN (1) | CN1170584C (cs) |
| AT (1) | ATE222115T1 (cs) |
| AU (1) | AU746606B2 (cs) |
| BR (1) | BR9910443A (cs) |
| CA (1) | CA2327100A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291945B6 (cs) |
| DE (1) | DE69902526T2 (cs) |
| DK (1) | DK1077718T3 (cs) |
| EA (1) | EA003458B1 (cs) |
| ES (1) | ES2182521T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0101958A3 (cs) |
| IL (1) | IL139437A0 (cs) |
| NO (1) | NO20005813D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ508256A (cs) |
| PL (1) | PL344049A1 (cs) |
| PT (1) | PT1077718E (cs) |
| SK (1) | SK283038B6 (cs) |
| TR (1) | TR200003384T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999059616A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200005923B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2794974B1 (fr) * | 1999-06-16 | 2001-08-17 | Exsymol Sa | Composition cosmetique pour l'amincissement a base de l-arginine, d'un analogue de l-arginine ou d'un de leurs derives, applicable par voie topique |
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| GB0005703D0 (en) | 2000-03-09 | 2000-05-03 | Alpharma As | Compounds |
| GB0009803D0 (en) | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| DE10129725A1 (de) | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| US20050255538A1 (en) * | 2002-03-15 | 2005-11-17 | Buxser Stephen E | Methods for screening for AcrAB efflux pump inhibitors |
| DE10300111A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
| KR100854211B1 (ko) * | 2003-12-18 | 2008-08-26 | 동아제약주식회사 | 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물 |
| MXPA06015106A (es) * | 2004-06-30 | 2007-02-08 | Novartis Ag | Metodo para aumentar la susceptibilidad de los inhibidores de la peptidil-desformilasa mediante la utilizacion de inhibidores de la bomba de eflujo. |
| DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
| EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
| DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| PT1934208E (pt) | 2005-10-04 | 2011-06-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Nova forma polimorfa de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3- oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2- tiofenocarboxamida |
| DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| DE102005047558A1 (de) * | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
| DE102006051625A1 (de) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| US20170258816A1 (en) | 2014-09-12 | 2017-09-14 | Antibiotx Aps | Antibacterial Use of Halogenated Salicylanilides |
| GB201509326D0 (en) | 2015-05-29 | 2015-07-15 | Antibio Tx Aps | Novel use |
| GB201604484D0 (en) | 2016-03-16 | 2016-04-27 | Antibiotx Aps And Københavns Uni University Of Copenhagen | Topical antibacterial compositions |
| WO2020176067A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Rhode Island Hospital | Methods for treating diseases or infections caused by or associated with h. pylori using a halogenated salicylanilide |
| US11419834B2 (en) | 2019-02-25 | 2022-08-23 | Rhode Island Hospital | Methods for treating diseases or infections caused by or associated with H. pylori using a halogenated salicylanilide |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5989832A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-23 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Method for screening for non-tetracycline efflux pump inhibitors |
| CN1211384C (zh) * | 1997-07-11 | 2005-07-20 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 噻二唑基和噁二唑基苯基噁唑烷酮抗菌剂 |
| US6068972A (en) * | 1997-10-03 | 2000-05-30 | Trustees Of Tufts College | Methods and compositions for reducing bacterial tolerance to antibacterials, disinfectants and organic solvents |
| US6790856B2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments |
-
1999
- 1999-05-13 CZ CZ20004259A patent/CZ291945B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-13 TR TR2000/03384T patent/TR200003384T2/xx unknown
- 1999-05-13 BR BR9910443-1A patent/BR9910443A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-13 ES ES99921365T patent/ES2182521T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-13 SK SK1625-2000A patent/SK283038B6/sk unknown
- 1999-05-13 EP EP99921365A patent/EP1077718B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-13 AT AT99921365T patent/ATE222115T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-13 AU AU38601/99A patent/AU746606B2/en not_active Ceased
- 1999-05-13 CA CA002327100A patent/CA2327100A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-13 KR KR1020007012910A patent/KR20010043695A/ko not_active Ceased
- 1999-05-13 HU HU0101958A patent/HUP0101958A3/hu unknown
- 1999-05-13 WO PCT/US1999/007038 patent/WO1999059616A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-05-13 DE DE69902526T patent/DE69902526T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-13 CN CNB998052183A patent/CN1170584C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-13 JP JP2000549280A patent/JP2002515450A/ja active Pending
- 1999-05-13 IL IL13943799A patent/IL139437A0/xx unknown
- 1999-05-13 NZ NZ508256A patent/NZ508256A/en unknown
- 1999-05-13 PL PL99344049A patent/PL344049A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-05-13 PT PT99921365T patent/PT1077718E/pt unknown
- 1999-05-13 DK DK99921365T patent/DK1077718T3/da active
- 1999-05-13 EA EA200001197A patent/EA003458B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-17 US US09/313,465 patent/US6251869B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-10-23 ZA ZA200005923A patent/ZA200005923B/xx unknown
- 2000-11-17 NO NO20005813A patent/NO20005813D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3860199A (en) | 1999-12-06 |
| ATE222115T1 (de) | 2002-08-15 |
| HUP0101958A2 (hu) | 2001-10-28 |
| KR20010043695A (ko) | 2001-05-25 |
| CA2327100A1 (en) | 1999-11-25 |
| PL344049A1 (en) | 2001-09-24 |
| DE69902526T2 (de) | 2003-04-03 |
| ZA200005923B (en) | 2001-10-23 |
| CZ20004259A3 (en) | 2001-05-16 |
| EA003458B1 (ru) | 2003-06-26 |
| NO20005813L (no) | 2000-11-17 |
| DE69902526D1 (de) | 2002-09-19 |
| US6251869B1 (en) | 2001-06-26 |
| NO20005813D0 (no) | 2000-11-17 |
| EA200001197A1 (ru) | 2001-04-23 |
| ES2182521T3 (es) | 2003-03-01 |
| HUP0101958A3 (en) | 2003-07-28 |
| TR200003384T2 (tr) | 2001-03-21 |
| SK283038B6 (sk) | 2003-02-04 |
| BR9910443A (pt) | 2001-01-02 |
| IL139437A0 (en) | 2001-11-25 |
| WO1999059616A1 (en) | 1999-11-25 |
| AU746606B2 (en) | 2002-05-02 |
| EP1077718A1 (en) | 2001-02-28 |
| NZ508256A (en) | 2003-08-29 |
| PT1077718E (pt) | 2002-12-31 |
| EP1077718B1 (en) | 2002-08-14 |
| HK1036222A1 (en) | 2001-12-28 |
| CN1170584C (zh) | 2004-10-13 |
| CN1297355A (zh) | 2001-05-30 |
| DK1077718T3 (da) | 2002-11-11 |
| JP2002515450A (ja) | 2002-05-28 |
| SK16252000A3 (sk) | 2001-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291945B6 (cs) | Použití oxazolidinonových antibakteriálních látek a derivátů argininu a farmaceutická kompozice | |
| Barbachyn et al. | Oxazolidinone structure–activity relationships leading to linezolid | |
| US5883074A (en) | Potentiators of antibacterial agents | |
| CN108349968A (zh) | 抗菌治疗剂和预防剂 | |
| Stein | The 4‐Quinolone Antibiotics: Past, Present, and Future | |
| NZ232809A (en) | Pharmaceutical compositions comprising therapeutically effective amounts of a cycloserine and d-alanine | |
| US10857138B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents | |
| US10758529B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing azaquinone for inhibiting clostridium difficile activity | |
| Drake et al. | Value of serum tests in combined drug therapy of endocarditis | |
| Cottagnoud et al. | Fluoroquinolones in the treatment of meningitis | |
| Bayer et al. | Chemoprophylactic efficacy against experimental endocarditis caused by beta-lactamase-producing, aminoglycoside-resistant enterococci is associated with prolonged serum inhibitory activity | |
| Angehrn | Antibacterial Properties of Carumonam (Ro 17–2301, AMA-1080), a New Sulfonated Monocyclic β-Lactam Antibiotic | |
| Smith et al. | Daptomycin versus vancomycin treatment for Staphylococcus aureus bacteremia in a murine model | |
| HK1036222B (en) | Enhancement of oxazolidinone antibacterial agents activity by using arginine derivatives | |
| US12285407B2 (en) | Bis-indolylmethane derivatives and uses thereof | |
| MXPA00011359A (en) | Enhancement of oxazolidinone antibacterial agents activity by using arginine derivatives | |
| BR112016008979B1 (pt) | Composições farmacêuticas compreendendo agentes antibacterianos e seus usos | |
| Giamarellos-Bourboulis et al. | In vitro activity of quinupristin/dalfopristin and newer quinolones combined with gentamicin against resistant isolates of Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium | |
| JP4914200B2 (ja) | 感染症の予防又は治療のための薬剤及びその製造方法、評価方法及びスクリーニング方法、並びに、病原性細菌の病原性の評価方法及び感染症の検査方法 | |
| BR112017003444B1 (pt) | Composições farmacêuticas compreendendo ertapenem e um composto de fórmula (i) | |
| Nassar | Are all fluoroquinolones created equal: review of respiratory quinolones | |
| JP2021516230A (ja) | 新規の抗マイコバクテリア複素環式アミド | |
| BE601523A (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060513 |