CZ291763B6 - Farmaceutický prostředek k léčení ischemických chorob - Google Patents

Farmaceutický prostředek k léčení ischemických chorob Download PDF

Info

Publication number
CZ291763B6
CZ291763B6 CZ19982469A CZ246998A CZ291763B6 CZ 291763 B6 CZ291763 B6 CZ 291763B6 CZ 19982469 A CZ19982469 A CZ 19982469A CZ 246998 A CZ246998 A CZ 246998A CZ 291763 B6 CZ291763 B6 CZ 291763B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
carbon atoms
group
pharmaceutical composition
acceptable salt
Prior art date
Application number
CZ19982469A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ246998A3 (cs
Inventor
Lawrence D. Horwitz
Original Assignee
Board Of Regents Of The University Of Colorado
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Board Of Regents Of The University Of Colorado filed Critical Board Of Regents Of The University Of Colorado
Publication of CZ246998A3 publication Critical patent/CZ246998A3/cs
Publication of CZ291763B6 publication Critical patent/CZ291763B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06Free radical scavengers or antioxidants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)

Abstract

N-merkaptoalkanoylcysteinov deriv ty obecn ho vzorce I, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. nez visle na sob jsou v dy C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl; R.sup.3.n. je karboxylov skupina, nebo jej ester i amid; R.sup.4.n. je vod k, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkanoyl, pop° pad substituovan² fenyl-C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkylov nebo pop° pad substituovan² fenylkarbonyl; R.sup.5.n. je vod k, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkanoyl, pop° pad substituovan² fenyl-C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl nebo pop° pad substituovan² fenylkarbonyl; n je 0 nebo 1; a A je C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkylen; a jejich farmaceuticky p°ijateln soli lze pou t k l en ischemick²ch chorob nebo jin²ch stav , p°i kter²ch doch z k poÜkozen sav tk n reaktivn mi kysl kat²mi l tkami, nebo ke konzervaci org n nebo jin²ch tk n p°i transplantaci. V²hodn lze takto pou t bucillamin a N-(2,2-dimethyl-3-merkaptopropionyl)-L-cystein.\

Description

Farmaceutický prostředek k léčení ischemických chorob
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku na bázi N-merkaptoalkanoylcysteinových derivátů k léčení ischemických chorob nebo jiných stavů, při kterých dochází k poškození savčí tkáně reaktivními kyslíkatými látkami, nebo ke konzervaci orgánů nebo jiných tkání při transplantaci.
Dosavadní stav techniky
Při akutních stavech infarktu myokardu se srdeční tkáň poškodí dvěma následnými pochody: hypoxií v ischemické fázi a oxidativně ve fázi reperfuzní. Srdeční tkáň, poškozená v ischemické fázi, může být zachráněna znovuobnovením krevního toku do ischemické oblasti reperfuzi. Dodání krve obsahující kyslík však může způsobit poškození v důsledku tvorby reaktivních kyslíkatých látek (Biochem. Biophys. Acta, 890: 82-88 (1987)). Má se za to, že při poškození buněk myokardu, vystavených ischemii areperfuzi hrají zvláště významnou roli dvě kyslíkaté látky, peroxid vodíku a superoxidový radikál (Free Radical Res. Commun. 9: 223-232 (1990); Basic Res. Cardiol. 84: 191-196 (1989)). K poškození peroxidem vodíku a superoxidovým radikálem dochází, když v přítomnosti železa se tvoří vysoce toxické hydroxylové radikály (Am. J. Physiol. 266: H121-H127 (1994)). Hydroxylové radikály se též mohou tvořit současnou tvorbou superoxidového radikálu a kysličníku dusičitého a tato reakce by mohla rovněž způsobit poškození tkáně. (Biochemical J. 281: 419-424 (1992)). Pokud se peroxid vodíku, superoxidový radikál nebo jiné reaktivní kyslíkaté látky nahromadí během reperfuzní fáze, může dojít k různým toxickým reakcím, vedoucím k poškození buněk myokardu nebo k jejich smrti. Podobně se může poškodit srdeční tkáň i při srdeční chirurgii, kdy při bypassu nebo jiné manipulaci dojde k ischemické fázi, následované fází reperfuzní. V důsledku ischemie a reperfuze a tvorby reaktivních kyslíkatých látek může podobné dojít i k poškození jiných orgánů jako mozku, ledvin nebo střev (J. Appl. Physiol. 71: 1185-1195 (1991); Kidney Int. 40: 1041-1049 (1991)). Poškození v důsledku tvorby reaktivních kyslíkatých látek, které se pravděpodobně tvoří při ischemii a reperfuzi, se objevuje rovněž během transplantace orgánů jako srdce, ledvin, jater nebo plic (J. Thorax. Cardiovasc. Surgery 103: 945-951 (1992); Clinical Transplantation 9: 171-175 (1995)). Reaktivní kyslíkaté látky mohou také poškodit koronární tepny nebo jiné cévy buď jako důsledek vystavení ischemii a reperfuzi (Am. J. Physiol. 260: H42-H49 (1990)), nebo za jiných okolností, kdy mohou přispívat k ateroskleróze (Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 84: 2995-2998 (1987)). Ačkoliv ischemie a následná reperfuze jsou obvyklými příčinami tvorby reaktivních kyslíkatých látek v myokardu a cévách, mohou se tyto reaktivní kyslíkaté látky tvořit i jinými mechanizmy. Tak například hromadění reaktivních kyslíkatých látek hraje roli při selhání srdce (Free Radical Biology Med. 14: 643-647 (1993)). Tvorba superoxidového radikálu nebo jiných reaktivních kyslíkatých látek v cévní tkáni může způsobit toleranci k určitým lékům, užívaným k léčbě srdečních chorob, jako nitroglycerinu a příbuzných nitrátů (J. Clin. Invest. 95: 187—194 (1995)).
Je proto žádoucí najít léčebné metody, které nemají výše uvedené problémy při ischemii a reperfuzi. Konkrétně jsou žádoucí metody reperfuze, při kterých jsou neutralizovány efekty reaktivních kyslíkatých látek. Tento vynález se týká derivátů N-merkaptoalkanoylcysteinu, které zmírňují nebo zabraňují toxickému působení reaktivních kyslíkatých látek, včetně (ale nikoliv výhradně) peroxidu vodíku a superoxidického radikálu, aniž by samy tkáň poškozovaly.
Je známo, že N-merkaptoalkanoylcysteinové deriváty jsou užitečné při mnoha farmaceutických aplikacích, například při léčbě jatemích a autoimunních onemocnění jako revmatické artritidy (viz japonský vykládací spis č. 2-776).
N-Merkaptoalkanoylcystein bucillamin (N-(2-methyl-2-merkaptopropionyl)-L-cystein, též nazývaný 2-merkaptoisobutyroyl-l-cystein) (viz US patentový spis 4 305 958) následujícího vzorce ch3
I
CH3 --- C --- CO --- NH --- CH --- COOH
SH CH2 l
SH je užitečný v mnoha farmaceutických aplikacích: jako prostředek rozpouštějící hleny (viz japonský zveřejněný spis č. 53-5112), jako antireumatický prostředek (viz japonský zveřejněný spis č. 55-51020), jako prostředek pro léčbu zákalů (viz japonský zveřejněný spis č.55-92315), jako prostředek pro léčbu cukrovky (viz japonský zveřejněný spis č. 4-154721) a jako prostředek pro léčbu osteoporózy (viz japonský zveřejněný spis č. 4—154722). Jeho homolog, N-(2,2-dimethyl3-merkaptopropionyl)-L-cystein (viz US patentový spis 5 292 926), dále nazývaný sloučenina A, následujícího vzorce:
ch3 ch3 c I ch2 I
SH
CO --- NH--CH ch2 I SH
COOH je užitečný pro léčbu zákalů (viz japonský vykládací spis č. 6-56661). Žádná z citovaných farmaceutických aplikací, týkajících se bucillaminu, sloučeniny A nebo jiných N-merkaptoalkanoylcysteinů nepopisuje ani nenavrhuje použití těchto sloučenin pro prevenci nebo léčbu reperfuzního poškození.
2-Merkaptopropionylglycin (MPG) vzorce
CH3 --- CH --- CO --- NH --- CH2
I
SH
COOH a příbuzné sloučeniny, včetně bucillaminu, (nikoliv však sloučenina A) byly testovány na schopnost léčit mitochondiální disfunkci a postischemické myokardiální poškození (ArzneimForschung Drug Research 35: 1394-1402 (1985)). Tato studie naznačuje, že sloučenina, která je schopna chránit mitochondriální funkci (zjištěno několika in vitro testy) buď rovněž schopná chránit buňky před poškozením ischemií areperfuzí. Podle publikovaných výsledků všechny testované thioly alespoň částečně znovu spřažují mitochondrie, rozpřažené FCCP, a většina testovaných thiolů, včetně MPG a bucillaminu, chrání mitochondriální funkci před stárnutím. Při studiu zvýšení aortálního toku v preparátu pracujícího krysího srdce, které je zřejmě klíčovým experimentem, vyhodnocujícím schopnost testovaných sloučenin zlepšit poškozenou srdeční funkci, bylo však zjištěno, že MPG ajeho oxidovaný dimer významně zvyšují aortální průtok,
-2CZ 291763 B6 zatímco bucillamin a mnoho jiných thiolů měly pouze nepatrný efekt. Tato studie naznačuje, že MPG, ale nikoliv thioly všeobecně, ani bucillamin, nebudou terapeuticky vhodné pro léčbu reperfuzního poškození.
V protikladu k publikovaným výsledkům tento vynález ukazuje, že bucillamin, jeho homolog sloučenina A, a strukturně příbuzné N-merkaptoalkanoylcysteiny, jsou vysoce účinné pro ochranu kultivovaných srdečních myocytů proti oxidačnímu poškození a jsou v tomto testu asi dvakrát účinnější než MPG.
Podstata vynálezu
Vynález se týká použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu obecného vzorce I
R1
I
R2 --- C --- CO --- NH --- CH R
II (A)n CH2(I),
II
S — R4 S— R kde
R1 a R2 nezávisle na sobě jsou alkylové skupiny vždy s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 je karboxylová skupina nebo její ester či amid, přičemž tímto esterem karboxylové skupiny je buď (a) lineární, nebo rozvětvený alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo (b) fenylalkylester, jehož alkylová část je lineární nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a jehož fenylový kruh může být substituován alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a přičemž tímto amidem karboxylové skupiny je amid s amoniakem, s alkylaminem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo s fenylalkylaminem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jehož fenylový kruh může být substituován alespoň jedním substituentem zvoleným .ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbohylová skupina, přičemž fenylový kruh ve fenylalkylové skupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylkarbonylové skupině může být substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbonylová skupina, přičemž fenylový kruh ve fenylalkylové skupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části
-3CZ 291763 B6 a fenylkarbonylové skupině může být substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n je celé číslo, které je 0 nebo 1; a
A je alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení ischemických chorob nebo jiných stavů, při kterých dochází k poškození savčí tkáně reaktivními kyslíkatými látkami, nebo ke konzervaci orgánů nebo jiných tkání při transplantaci.
Mezi ischemické choroby, které lze léčit za použití sloučenin podle vynálezu, patří infarkt myokardu, mozkový infarkt a příbuzné choroby jako je selhání srdce a ateroskleróza.
Preferovány jsou takové deriváty N-merkaptoalkanoylcysteinu, které jsou farmaceuticky podstatné účinnější než MPG při prevenci poškození buněk reaktivními kyslíkatými látkami, vznikajícími během reperfuze ischemických orgánů. Výhodné N-merkaptoalkanoylcysteinové deriváty jsou takové, ve kterých R1 a R2 jsou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; ve kterých R4 a R5 jsou atom vodíku nebo methylová skupina; a ve kterých A je skupina -CH2-. Výhodné Nmerkaptoalkanoylcysteinové deriváty pro léčbu ischemických chorob jsou bucillamin a sloučenina A.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, popřípadě spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči lze použít i pro přípravu farmaceutického prostředku pro ochranu živé savčí tkáně před poškozením v důsledku působení reaktivních kyslíkatých látek, zejména těch, které vznikají při obnovení krevního toku do orgánu po předchozím přerušení toku. Preferované sloučeniny vzorce I jsou bucillamin a sloučenina A. Živou savčí tkání může být například myokardium; a pak se prostředek používá například k léčbě myokardiální ischemie nebo infarktu, selhání srdce nebo při kardiopulmonámím bypassu, nebo mozková tkáň, a pak se prostředek používá k léčbě mozkové ischemie nebo infarktu, nebo koronární tepna nebo jiná céva, a pak se prostředek používá k léčbě nebo prevenci aterosklerózy nebo cévního poškození po reperfuzi ucpaných tepen, případné k prevenci tolerance k nitroglycerinu nebo příbuzným nitrátům, nebo ledvinová tkáň, a pak se prostředek používá k léčbě renálního infarktu nebo akutní tubulámí nekrózy, nebo střeva, a pak se prostředek používá k léčbě intestinální ischemie nebo infarktu.
Tento vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I pro konzervaci savčích orgánů, tkání orgánů nebo jiných tkání během transplantačních procedur. Taková sloučenina se přidá v účinném množství do konzervačního roztoku, ve kterém je orgán nebo tkáň uchovávána během transplantace. Výhodně lze takto chránit srdce, ledviny, plíce nebo plicní tkáň a játra nebo jatemí tkáň.
Některé ze sloučenin podle vynálezu mají ve vodě kyselou hodnotu pH, a proto může být nutné neutralizovat jejich vodné roztoky bází, jako je NaOH, aby se s výhodou dosáhlo fyziologické hodnoty pH.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou snadno aplikovat jakýmkoliv způsobem, vhodným pro léčbu dané ischemické poruchy, mezi jiným orálně nebo parenterálně. Mohou být okamžité podány například během reperfuze, aby se rychle neutralizovalo škodlivé působení reaktivních kyslíkatých látek.
-4CZ 291763 B6
Definice
Termíny, používané níže, mají následující významy:
Název „alkylová skupina“ má svůj standardní význam a znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu. Nižší alkylová skupina znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a zahrnuje například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, isopropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, isopentylovou skupinu, isohexylovou skupinu, terc-butylovou skupinu a terc-pentylové skupiny. Preferované nižší alkylové skupiny jsou methylová skupina a ethylová skupina.
Název „alkoxylová skupina“ má svůj standardní význam a znamená lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu. Nižší alkoxylová skupina znamená alkoxylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a zahrnuje například methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, propoxylovou skupinu, pentoxylovou skupinu, hexyloxylovou skupinu, isopropoxylovou skupinu, isobutoxylovou skupinu, isopentoxylovou skupinu, isohexyloxylovou skupinu, terc-butoxylovou skupinu a terc-pentoxylovou skupinu. Preferované nižší alkoxylové skupiny jsou methoxylová skupina a ethoxylová skupina.
Název „alkoxylová skupina“, „alkylenová skupina“ a „alkylendioxylová skupina“ mají standardní význam v oboru. Pokud jsou tyto názvy modifikovány slovem „nižší“, znamenají lineární nebo rozvětvené skupiny s počtem uhlíkových atomů od 1 nebo 2 (podle charakteru dané skupiny) do asi 6. Alkylendioxylové skupiny mají lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu mezi dvěma atomy kyslíku. Typické alkanoylové skupiny jsou mezi jiným: acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, valerylová skupina, nebo pivaloylová skupina. Preferovaná alkanoylová skupina je acetylová skupina. Typické alkenylové skupiny jsou methylenová skupina, ethylenová skupina, trimethylenová skupina, hexamethylenová skupina, propylenová skupina, (ethyi)methylenová skupina a (dimethyl)methylenová skupina. Typické alkylendioxylové skupiny jsou methylendioxylová skupina, ethylendioxylová skupina, propylendioxylová skupina a (diethyl)methylendioxylová skupina.
Název „fenyl-alkylová skupina“ znamená skupinu obsahující fenylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu. Fenyl-alkylová skupina může být k hlavní struktuře připojena buď alkylovou skupinou, jako například u benzylové skupiny, nebo může být připojena fenylovou skupinou, jako například u (4-methyl)fenylové skupiny. Fenylové jádro ve fenyl-alkylové skupině může být substituováno alespoň jedním substituentem ze skupiny obsahující atom halogenu (s výhodou atom fluoru, atom chloru nebo atom jodu), nižší alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylendioxylovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu a nižší alkylaminovou skupinu.
Názvy „esterová skupina“ nebo „amidová skupina“ znamenají normální estery nebo amidy karboxylových kyselin. Nižší alkylestery zahrnují methylestery, ethylestery, isopropylestery, butytestery a hexylestery. Estery zahrnují fenyl-alkylestery jako například benzylestery. Amidy zahrnují amidy s amoniakem nebo s nižšími primárními nebo sekundárními alkylaminy jako jsou methylamin, dimethylamin, ethylamin, diethylamin; nebo amidy s fenyl-alkylaminy jako je benzylamin. Preferované estery jsou methylestery, ethylestery nebo benzylestery. Preferované amidy jsou amidy s amoniakem nebo amidy s methylaminem, dimethylaminem, ethylaminem nebo diethylaminem.
Farmaceuticky přijatelné soli látek podle vynálezu jsou takové, které mohou být použity v léčebných prostředcích podávaných savcům nebo lidem. Mezi jiným jsou to soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, amonné soli a soli s organickými aminy jako diethylaminem nebo triethanolaminem.
-5CZ 291763 B6
Látky podle vynálezu zahrnují diastereoizomery a optické izomery sloučenin, jejichž vzorce jsou specifikovány. Vynález rovněž zahrnuje sloučeniny specifikované ve formě jejich hydrátů.
Klinická užitečnost podávání výšepopsaných N-merkaptoalkanoylcysteinových derivátů byla demonstrována při jejich aplikaci na kardiální myocyty dospělých krys. Byla popsána metoda, určující stupeň poškození buněk v srdečním svalu při expozici reaktivním kyslíkovým látkám, která se zakládá na měření množství laktátdehydrogenázy uvolněné z kultivovaných myokardiálních buněk (viz Am. J. Physiol. 266: H121-H127 (1994)). Množství uvolněné laktátdehydrogenázy je kvantifikováno měřením aktivity tohoto enzymu v jamkách, v prostředí, ve kterém jsou tyto buňky kultivovány. Tímto způsobem může být poškození vyhodnoceno bud, přidáním peroxidu vodíku do jamek obsahujících kulturu myokardiálních buněk, nebo přidáním směsi xanthinu a xanthinoxidázy, používané ke generaci peroxidu vodíku a superoxidického radikálu v jamkách. S použitím této metody jsou sloučeniny podle vynálezu testovány na kulturách myokardiálních buněk, aby se zjistilo, zda zabraňují nebo zmírňují škodlivé působení samotného peroxidu vodíku, nebo působení směsi xanthinu a xanthinoxidázy, produkující peroxid vodíku i superoxidový radikál.
Metoda hodnocení vhodnosti sloučenin podle vynálezu pro léčbu ischemických poruch a ochranu před reaktivními kyslíkatými látkami
Hrudník krysího samce se rozřízne. Do hrudní dutiny se zavede modifikovaný, vápníku prostý, Krebsův Ringerův pufrový roztok, předchlazený ledovou vodou, a srdce s přilehlou částí aorty se vyřízne. Do aorty se zavede kanyla pro perfuzi srdce necirkulační Langendorfovou technikou za použití kolagenázy a hyaluronidázy v modifikovaném Krebsově Ringerově pufrovém roztoku, obsahujícím 50 μΜ Ca2+ o teplotě 37 °C, který byl nasycen kyslíkem a 5 % oxidu uhličitého. Pak se oddělí komory a rozřežou se na malé kousky, které se inkubují při teplotě 37 °C v modifikovaném Krebsově Ringerově roztoku, obsahujícím 50 μΜ Ca2+, který byl nasycen kyslíkem a 5 % oxidu uhličitého. Tkáň se pak promyje a přidá se při 4 °C trypsinový inhibitor, aby se strávila tkáň. Strávená tkáň se pak filtruje a centrifuguje. Buněčný koláč se suspenduje v modifikovaném Krebsově Ringerově pufrovém roztoku, obsahujícím 500 μΜ Ca2+. Aby se odstranily poškozené buňky a postupně se zvýšil obsah Ca2+, provedou se tři gravitační sedimentace v 500 μΜ, 1 mM a 1,4 mM Ca2+ při 37 °C. Buňky se pak suspendují v kultivačním mediu, obsahujícím 5% telecí fetální sérum a 1,4 mM Ca2+, v jamkách o průměru 17 mm.
Buňky se kultivují 48 hodin, pak se promyjí a do jamek se opět přidá modifikovaný Krebsův Ringerův pufrový roztok obsahující 5% telecí fetální sérum a 1,4 mM Ca2+. Do jamek se přidá buď 100 mM peroxidu vodíku (reagent grade), nebo směs 400 mM xanthinu a 8,8 mU xanthinoxidázy, spolu s testovanou sloučeninou nebo bez ní. Jamky, ke kterým nebylo přidáno žádné z činidel, slouží jako kontroly. Do jiných jamek se přidá detergent (polyoxyethylen(lO)oktylfenylether), který způsobí lýzi všech buněk.
Stupeň poškození buněk se měří jako index poškození (Cil) aje vyjádřen rovnicí
Cil (%) = [(A - B) / (C - Β)] χ 100, kde Aje aktivita laktátdehydrogenázy v prostředí v jamkách s testovanými sloučeninami, B je aktivita laktátdehydrogenázy v prostředí v kontrolních jamkách a C je aktivita laktátdehydrogenázy v prostředí v jamkách obsahujících polyoxyethylen(10)oktylfenylether.
S použitím metod, popsaných výše, může být určeno uvolňování laktátdehydrogenázy z kultur myokardiálních buněk pro specifikované podmínky v různých časových intervalech, může být určena odpovídající hodnota Cil a pro každý časový interval se mohou vypočítat individuální výsledky.
-6CZ 291763 B6
Výsledky
Příklady výhodnosti testovaných sloučenin jsou uvedeny níže a výsledky jsou shrnuty v tabulkách 1 a 2. Tabulka 1 ukazuje ochranný účinek bucillaminu nebo sloučeniny A vůči myokardiálním buňkám vystaveným peroxidu vodíku a tabulka 2 ukazuje ochranný účinek bucillaminu vůči myokardiálním buňkám vystaveným peroxidu vodíku a superoxidovému radikálu, generovaným směsí xanthinu a xanthinoxidázy.
Každý výsledek uvedený v tabulce 1 představuje střední hodnotu ze dvou experimentů, prováděných trojmo (n = 6 jamek). Při expozici vůči peroxidu vodíku bez testovaných látek je hodnota Cil rovná 81,6 % po 4 hodinách a menší hodnoty poškození byly naměřeny po expozici 1 a 2 hodiny. Přídavek bucillaminu nebo sloučeniny A zřetelně snížil hodnotu Cil po 4 hodinové expozici a také po jednohodinové nebo dvouhodinové expozici. Stupeň ochrany bucillaminem nebo sloučeninou A závisel na koncentraci přidané sloučeniny. To dokazuje, že bucillamin nebo sloučenina A inhibují uvolňování laktátdehydrogenázy z kultur myokardiálních buněk v důsledku poškození, vyvolaného expozicí vůči peroxidu vodíku.
Tabulka 1
Stupeň poškození buněk (%)
lh 2h 4h
Bez testované látky 36,5 74,7 81,6
Bucillamin 125 μΜ 17,8 32,6 41,0
250 μΜ 7,6 16,9 17,9
500 μΜ 3,9 6,6 8,8
Sloučenina A 125 μΜ 25,1 31,6 40,1
250 μΜ 10,6 16,9 20,2
500 μΜ 9,1 11,0 13,8
Tabulka 2
Stupeň poškození buněk (%)
lh 2h 4h
Bez testované látky 0,7 10,3 62,1
Bucillamin 125 μΜ 250 μΜ 1,0 0,9 0,3 -1,5 17,6 4,3
Každý výsledek v tabulce 2 je průměrem z experimentů, prováděných trojmo ve třech sadách (n = 9 jamek). Když nebyla přítomna žádná testovaná sloučenina, expozice vůči xanthin/xanthinoxidáze vedla k podstatnému poškození buněk (Cil = 62,1 %) po 4 hodinové expozici, ale jen k malému poškození při kratších expozicích. Přidání bucillaminu snížilo podstatně poškození buněk po čtyřhodinové expozici vůči xanthin/xanthinoxidáze. Stupeň ochrany záležel na koncentraci bucillaminu. Tyto výsledky potvrzují, že bucillamin inhibuje uvolňování laktátdehydrogenázy z kultur myokardiálních buněk v důsledku poškození xanthin/xanthinoxidázou, která generuje peroxid vodíku a superoxidový radikál.
Jak ukazují výše uvedené dva příklady, testované sloučeniny zabraňují poškození myokardiálních buněk při působení reaktivních kyslíkatých látek. Reaktivní kyslíkaté látky vznikají, když srdce nebo jiné orgány jsou podrobeny reperfuzi po přechodné ischemii.
Sloučeniny podle vynálezu mohou inhibovat uvolňování laktátdehydrogenázy zkultivovaných myokardiálních buněk, poškozených působením xanthin/xanthinoxidázy, která způsobuje tvorbu
-7CZ 291763 B6 peroxidu vodíku a superoxidového radikálu. Sloučeniny podle vynálezu jsou prospěšné pro léčbu infarktu myokardu, mozkového infarktu nebo jiných stavů, při kterých je přerušení krevního toku do orgánu následováno reperfuzí. Jsou rovněž prospěšné pro prevenci různých forem svalového poškození účinkem reaktivních kyslíkatých látek, včetně expozice ischemii a reperfuzí, a vývoje aterosklerózy. Protože existují důkazy, že reaktivní kyslíkaté látky způsobují selhání srdce, nezávisle na ischemii a reperfuzí, sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro prevenci nebo léčbu takového stavu. Protože existují důkazy, že tvorba superoxidového radikálu nebo jiných reaktivních kyslíkatých látek způsobuje toleranci na nitroglycerin a příbuzné sloučeniny, sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro prevenci nebo léčbu takových stavů.
Testovací metoda, uvedená výše, ukázala, že některé sloučeniny podle vynálezu jsou významně účinnější než MPG při prevenci poškození buněk. Exemplární výsledky jsou zobrazeny na obrázku 1 pro bucillamin a na obrázku 2 pro sloučeninu A, ve srovnání s MPG, a s použitím indexu poškození buněk na bázi uvolňování LDH z buněk poškozených H2O2. Tyto výsledky ukazují, že jak bucillamin, tak sloučenina A jsou dvakrát tak účinné (počítáno na hmotnost) než MPG.
Kultivované kardiální myocyty z dospělých krys byly 4 hodiny vystaveny působení peroxidu vodíku (H2O2) v přítomnosti bucillaminu (Buc) nebo MPG, nebo bez nich. Index poškození buněk (Cil) vyjadřuje uvolňování laktátdehydrogenázy z poškozených buněk. Jak MPG, tak bucillamin snižovaly Cil, ale bucillamin byl asi dvakrát účinnější na ekvimolámí bázi než MPG. Výsledky ukazuje obrázek 1.
Kultivované kardiální myocyty z dospělých krys byly 4 hodiny vystaveny působení peroxidu vodíku (H2O2) v přítomnosti sloučeniny A (Cpd A) nebo MPG, nebo bez nich. Jak MPG, tak látka A snižovaly Cil, vyjadřující uvolňování laktátdehydrogenázy z poškozených buněk. Sloučenina A byla asi dvakrát účinnější na ekvimolámí bázi než MPG. Výsledky ukazuje obrázek 2.
Legenda k obrázku 1
Uvolňování laktátdehydrogenázy působením 100 μΜ H2O2 při různých koncentracích bucillaminu (Buc)
Osa x.....čas (hod) osa y......index poškození buněk (Cil)
Legenda k obrázku 2
Uvolňování laktátdehydrogenázy působením 100 μΜ H2O2 při různých koncentracích sloučeniny A (Cpd A)
Osa x.....čas (hod) osa y.....index poškození buněk (Cil)
Na základě schopnosti sloučenin předcházet poškození kultivovaných kardiálních myocytů peroxidem vodíku nebo jinými kyslíkatými látkami je možno předvídat účinnost těchto sloučenin při prevenci reperfuzního poškození v intaktním zvířecím srdci. Tak například, dimethylthiomočovina a MPG jsou účinné při prevenci poškození kultivovaných kardiálních myocytů peroxidem vodíku (Am. J. Physiol. 266: H121-H127 (1994)) a obě sloučeniny rovněž účinně zmenšují rozsah infarktu myokardu u psího srdce, vystaveného ischemii a reperfuzí (Circ. Res. 6B: 1652— 1659 (1991); Circulation 89: 1792-1801 (1994)).
Sloučeniny podle vynálezu jsou komerčně dostupné, nebo se dají připravit dobře známými postupy ze snadno přístupných výchozích sloučenin. Detaily přípravy takových sloučenin je možno nalézt v patentových spisech US 4 305 958 a 5 292 926.
-8CZ 291763 B6
Sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat orálně nebo parenterálně. Formy pro orální podání sloučenin podle vynálezu mohou být tablety, kapsle, granule, prášky atd., snadno připravitelné známými postupy. Formy pro orální podání mohou popřípadě obsahovat vehikula, lubrikanty, pojivá, desintegrátory a potahové látky, vhodně zvolené pro tu kterou aplikaci. Parenterální formy se mohou připravit známými postupy s použitím příslušných pufrovaných \ehikulů. Dávkování sloučenin podle vynálezu se určuje, jak je obvyklé v oboru a v závislosti na stavu a stáří pacienta a na zvolené formě podání.
I když vynález je detailně popsán a pamatuje na specifické formy aplikace, odborníkovi v oboru je zřejmé, že jsou možné další změny a modifikace, aniž by došlo k odchýlení od duchu a rozsahu vynálezu. Všechny odkazy v tomto spisu jsou citovány jako celek a mezi jiným detailně popisují provedení testů a zdroje sloučenin podle vynálezu.

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu obecného vzorce I
R2 --- C --- CO --- NH --- CH --- R3 ch2
I
S — R5 (I), kde
R1 a R2 nezávisle na sobě jsou alkylové skupiny vždy s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 je karboxylové skupina nebo její ester či amid, přičemž tímto esterem karboxylové skupiny je buď (a) lineární nebo rozvětvený alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo (b) fenylalkylester, jehož alkylová část je lineární, nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a jehož fenylový kruh může být substituován alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a přičemž tímto amidem karboxylové skupiny je amid s amoniakem, s alkylaminem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo s fenylalkylaminem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jehož fenylový kruh může být substituován alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbonylová skupina, přičemž fenylový kruh ve fenylalkylové skupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části
-9CZ 291763 B6 a fenylkarbonylové skupině může být substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbonylová skupina, přičemž fenylový kruh ve fenylalkylové skupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylkarbonylové skupině může být substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n je celé číslo, které je 0 nebo 1; a
A je alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení ischemických chorob nebo jiných stavů, při kterých dochází k poškození savčí tkáně reaktivními kyslíkatými látkami; nebo ke konzervaci orgánů nebo jiných tkání při transplantaci.
2. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 je karboxylová skupina aR4 aR5 jsou atomy vodíku a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku I, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případné spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení ischemických chorob nebo jiných stavů, při kterých dochází k poškození savčí tkáně reaktivními kyslíkatými látkami.
3. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R2 jsou methylové skupiny, A je skupina -CH2-, n je číslo 0 nebo 1 a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 2, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případné spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení ischemických chorob nebo jiných stavů, při kterých dochází k poškození savčí tkáně reaktivními kyslíkatými látkami.
4. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R2 jsou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; R4 a R5 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina, A je skupina -CH2- a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případné spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení ischemických chorob nebo jiných stavů, při kterých dochází k poškození savčí tkáně reaktivními kyslíkatými látkami.
5. Použití bucillaminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případné spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení ischemických chorob nebo jiných stavů, při kterých dochází k poškození savčí tkáně reaktivními kyslíkatými látkami.
6. Použití N-(2,2-dimethyl-3-merkaptopropionyl)-L-cysteinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení ischemických chorob nebo jiných stavů, při kterých dochází k poškození savčí tkáně reaktivními kyslíkatými látkami.
-10CZ 291763 B6
7. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k ochraně živé savčí tkáně před poškozením způsobeným reaktivními kyslíkatými látkami.
8. Použití bucillaminu nebo N-(2,2-dimethyl-3-merkaptopropionyl)-L-cysteinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k ochraně živé savčí tkáně před poškozením způsobeným reaktivními kyslíkatými látkami.
9. Použití bucillaminu nebo N-(2,2-dimethyl-3-merkaptopropionyl)-L-cysteinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k ochraně živé savčí tkáně před poškozením způsobeným reaktivními kyslíkatými látkami, které vznikají po obnovení krevního toku do orgánu po předchozím omezení toku do tohoto orgánu.
10. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k ochraně živé savčí tkáně, kterou je myokardium, před poškozením způsobeným reaktivními kyslíkatými látkami, k léčbě myokardiální ischemie nebo infarktu, selhání srdce nebo při kardiopulmonámím bypassu.
11. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k ochraně živé savčí tkáně, kterou je mozková tkáň, před poškozením způsobeným reaktivními kyslíkatými látkami, k léčbě mozkové ischemie nebo infarktu.
12. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případné spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k ochraně živé savčí tkáně, kterou je koronární tepna nebo jiná céva, před poškozením způsobeným reaktivními kyslíkatými látkami, k léčbě nebo prevenci aterosklerózy nebo cévního poškození po reperfuzi ucpaných tepen.
13. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k ochraně živé savčí tkáně, kterou je ledvinová tkáň, před poškozením způsobeným reaktivními kyslíkatými látkami, k léčbě renálního infarktu nebo akutní tubulámí nekrózy.
14. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k ochraně živé savčí tkáně, kterou jsou střeva, před poškozením způsobeným reaktivními kyslíkatými látkami, k léčbě intestinální ischemie nebo infarktu.
-11 CZ 291763 B6
15. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutické-
5 ho prostředku k ochraně živé savčí tkáně, kterou je koronární tepna nebo jiná céva, před poškozením způsobeným reaktivními kyslíkatými látkami, k prevenci tolerance k nitroglycerinu nebo příbuzným nitrátům.
16. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde 10 jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku ke konzervaci orgánů nebo jiných tkání při transplantaci.
17. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde 15 R1 a R2 * jsou alkylové skupiny s až 6 atomy uhlíku: R4 a R5 nezávisle na sobě jsou atomy vodíku nebo methylové skupiny, A je skupina -CH2- a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku I, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případné spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku ke konzervaci orgánů nebo jiných tkání při transplantaci.
18. Použití bucillaminu nebo N-(2,2-dimethyl-3-merkaptopropionyl)-L-cysteinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku ke konzervaci orgánů nebo jiných tkání při transplantaci.
25 19. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku ke konzervaci orgánů nebo jiných tkání při transplantaci, k ochraně srdce, ledvin, plic nebo plicní tkáně, nebo jater nebo jatemí tkáně.
2 výkresy
- 12CZ 291763 B6
Uvolňování LDH působením 100 μΜ H2O2 při různých koncentracích bucillaminu (Buc) index poškození buněk
CZ19982469A 1996-02-09 1997-02-07 Farmaceutický prostředek k léčení ischemických chorob CZ291763B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/598,926 US5670545A (en) 1996-02-09 1996-02-09 Method for the treatment of ischemic disease and reperfusion injury and the prevention of the adverse effects of reactive oxygen species

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ246998A3 CZ246998A3 (cs) 1998-11-11
CZ291763B6 true CZ291763B6 (cs) 2003-05-14

Family

ID=24397503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982469A CZ291763B6 (cs) 1996-02-09 1997-02-07 Farmaceutický prostředek k léčení ischemických chorob

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5670545A (cs)
EP (1) EP0910355B1 (cs)
JP (1) JP2001500104A (cs)
CN (1) CN1097457C (cs)
AT (1) ATE227125T1 (cs)
AU (1) AU713754B2 (cs)
CA (1) CA2246236C (cs)
CZ (1) CZ291763B6 (cs)
DE (1) DE69716914T2 (cs)
EA (2) EA200000762A1 (cs)
ES (1) ES2185909T3 (cs)
HU (1) HUP9901969A3 (cs)
WO (1) WO1997028792A1 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6391899B1 (en) * 1998-07-17 2002-05-21 North Shore—Long Island Jewish Research Institute Compounds and compositions for treating tissue ischemia
EP1475434A1 (en) 2003-05-09 2004-11-10 Oncoscience AG Method for storing tumor cells
US8735154B2 (en) 2006-10-30 2014-05-27 The University Of Kansas Templated islet cells and small islet cell clusters for diabetes treatment
US20090263780A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Yanming Wang Organ preservation fluid
WO2010014953A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Prolonged administration of a dithiol anti-oxidant protects against ventricular remodeling
EP2736536A4 (en) 2011-07-27 2015-03-11 Univ Kansas TEMPLATE ISLAND CELLS AND SMALL ISLAND CELL PATTERNS FOR THE TREATMENT OF DIABETES
WO2023184031A1 (en) * 2022-03-30 2023-10-05 Revive Therapeutics Ltd Method and use of bucillamine in the prevention and treatment of stroke

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51148090A (en) * 1975-06-12 1976-12-18 Santen Pharmaceut Co Ltd Process for stabilizing an aqueous lysozyme solution
JPS535112A (en) * 1976-03-08 1978-01-18 Santen Pharmaceutical Co Ltd New cysteine derivatives
US4053651A (en) * 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
JPS545916A (en) * 1977-06-17 1979-01-17 Santen Pharmaceutical Co Ltd Novel cystein derivative
JPS5912119B2 (ja) * 1977-10-29 1984-03-21 参天製薬株式会社 アミノ酸誘導体の製造方法
JPS5551021A (en) * 1978-10-11 1980-04-14 Santen Pharmaceut Co Ltd Remedy for hepatic disorder
JPS6011888B2 (ja) * 1978-10-11 1985-03-28 参天製薬株式会社 リウマチ疾患治療薬
JPS6058908B2 (ja) * 1978-10-11 1985-12-23 参天製薬株式会社 システイン誘導体
JPS5756454A (en) * 1980-09-20 1982-04-05 Santen Pharmaceut Co Ltd Disulfide type cysteine derivative
US5292926A (en) * 1988-01-25 1994-03-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Cysteine derivatives
JPH04154714A (ja) * 1990-10-17 1992-05-27 Shiseido Co Ltd 毛髪還元剤及び毛髪化粧料
JP2816500B2 (ja) * 1990-10-17 1998-10-27 参天製薬株式会社 抗骨粗鬆剤
JP3066608B2 (ja) * 1991-01-16 2000-07-17 参天製薬株式会社 腎疾患治療剤
JP2814033B2 (ja) * 1992-01-10 1998-10-22 参天製薬株式会社 シスチン尿症治療剤
JP2843955B2 (ja) * 1992-08-01 1999-01-06 参天製薬株式会社 抗白内障剤
JP2899740B2 (ja) * 1994-02-08 1999-06-02 参天製薬株式会社 炎症性腸疾患治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9901969A3 (en) 2001-08-28
CN1097457C (zh) 2003-01-01
EP0910355A4 (cs) 1999-04-28
CA2246236C (en) 2006-12-19
EA200000762A1 (ru) 2001-04-23
CN1210461A (zh) 1999-03-10
AU2264497A (en) 1997-08-28
EA001800B1 (ru) 2001-08-27
ATE227125T1 (de) 2002-11-15
JP2001500104A (ja) 2001-01-09
EP0910355A1 (en) 1999-04-28
AU713754B2 (en) 1999-12-09
DE69716914T2 (de) 2003-07-03
HUP9901969A2 (hu) 1999-11-29
EA199800665A1 (ru) 1999-08-26
ES2185909T3 (es) 2003-05-01
CA2246236A1 (en) 1997-08-14
DE69716914D1 (de) 2002-12-12
EP0910355B1 (en) 2002-11-06
WO1997028792A1 (en) 1997-08-14
US5670545A (en) 1997-09-23
CZ246998A3 (cs) 1998-11-11
US5756547A (en) 1998-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2134679C (en) Soluble analogs of probucol
US20020016311A1 (en) Nitrate esters and their use for neurological conditions
EP1246625B1 (en) Uses and compositions of nitrate esters for providing sedation
Yue et al. Carvedilol, a new antihypertensive drug with unique antioxidant activity: potential role in cerebroprotection
CZ291763B6 (cs) Farmaceutický prostředek k léčení ischemických chorob
WO1996031211A1 (fr) Agent protecteur pour organe ou tissu
US20250134892A1 (en) Combination of compounds for treating vascular diseases comprising pde5 inhibitor, arginine and n-acetylcysteine
US5631234A (en) Method for treating ischemia-reperfusion tissue injury
CA2494503C (en) Treatment of multiple sclerosis with brain targeted anti oxidant compounds
CA2257898C (fr) Utilisation de derives aminothiolesters dans le domaine pharmaceutique
WO1992008453A1 (en) Hydroxamic acids for preventing reperfusion injury
US5550161A (en) Substituted orally effective ION chelators related to deferoxamine
WO1992004026A1 (en) Use of 4-hydroxyphenyl-thioethers for stimulating superoxide generation
AU1996192A (en) Substituted orally effective ion chelators related to deferoxamine
Yoshioka et al. Pyruvate dehydrogenase complex-catalyzed formation of N-arylacetohydroxamic acids from nitroso aromatic compounds in rat isolated cells and perfused organs.
AU2023225518A1 (en) Chromanol compounds for treatment or prophylaxis of ageing-associated disorders
AU733198B2 (en) Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
HK1050144B (en) Uses and compositions of nitrate esters for providing sedation
HK40027251A (en) Cyclosporin analogues and uses thereof
HK1076730A (en) Use of nitrate ester compounds for treating pain or providing analgesia
CA2404943A1 (en) Soluble analogs of probucol

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19970207