CZ291763B6 - Farmaceutický prostředek k léčení ischemických chorob - Google Patents
Farmaceutický prostředek k léčení ischemických chorob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291763B6 CZ291763B6 CZ19982469A CZ246998A CZ291763B6 CZ 291763 B6 CZ291763 B6 CZ 291763B6 CZ 19982469 A CZ19982469 A CZ 19982469A CZ 246998 A CZ246998 A CZ 246998A CZ 291763 B6 CZ291763 B6 CZ 291763B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- carbon atoms
- group
- pharmaceutical composition
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 47
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 claims abstract description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- VUAFHZCUKUDDBC-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-[(2-methyl-2-sulfanylpropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(S)C(=O)N[C@H](CS)C(O)=O VUAFHZCUKUDDBC-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229960004272 bucillamine Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 19
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- -1 carboxyl ester Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 claims description 13
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- NKTHAXRIKIYOIU-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-[(2,2-dimethyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound SCC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NKTHAXRIKIYOIU-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 3
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000003918 Acute Kidney Tubular Necrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038470 Renal infarct Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 39
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 abstract description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 abstract 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 17
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical compound CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108010058907 Tiopronin Proteins 0.000 description 17
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 13
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 13
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 11
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 8
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 8
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 7
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 2
- ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N octoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N Carbonyl Cyanide para-Trifluoromethoxyphenylhydrazone Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N N,N'-Dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000012388 gravitational sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000008065 myocardial cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
Abstract
N-merkaptoalkanoylcysteinov deriv ty obecn ho vzorce I, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. nez visle na sob jsou v dy C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl; R.sup.3.n. je karboxylov skupina, nebo jej ester i amid; R.sup.4.n. je vod k, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkanoyl, pop° pad substituovan² fenyl-C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkylov nebo pop° pad substituovan² fenylkarbonyl; R.sup.5.n. je vod k, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkanoyl, pop° pad substituovan² fenyl-C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl nebo pop° pad substituovan² fenylkarbonyl; n je 0 nebo 1; a A je C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkylen; a jejich farmaceuticky p°ijateln soli lze pou t k l en ischemick²ch chorob nebo jin²ch stav , p°i kter²ch doch z k poÜkozen sav tk n reaktivn mi kysl kat²mi l tkami, nebo ke konzervaci org n nebo jin²ch tk n p°i transplantaci. V²hodn lze takto pou t bucillamin a N-(2,2-dimethyl-3-merkaptopropionyl)-L-cystein.\
Description
Farmaceutický prostředek k léčení ischemických chorob
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku na bázi N-merkaptoalkanoylcysteinových derivátů k léčení ischemických chorob nebo jiných stavů, při kterých dochází k poškození savčí tkáně reaktivními kyslíkatými látkami, nebo ke konzervaci orgánů nebo jiných tkání při transplantaci.
Dosavadní stav techniky
Při akutních stavech infarktu myokardu se srdeční tkáň poškodí dvěma následnými pochody: hypoxií v ischemické fázi a oxidativně ve fázi reperfuzní. Srdeční tkáň, poškozená v ischemické fázi, může být zachráněna znovuobnovením krevního toku do ischemické oblasti reperfuzi. Dodání krve obsahující kyslík však může způsobit poškození v důsledku tvorby reaktivních kyslíkatých látek (Biochem. Biophys. Acta, 890: 82-88 (1987)). Má se za to, že při poškození buněk myokardu, vystavených ischemii areperfuzi hrají zvláště významnou roli dvě kyslíkaté látky, peroxid vodíku a superoxidový radikál (Free Radical Res. Commun. 9: 223-232 (1990); Basic Res. Cardiol. 84: 191-196 (1989)). K poškození peroxidem vodíku a superoxidovým radikálem dochází, když v přítomnosti železa se tvoří vysoce toxické hydroxylové radikály (Am. J. Physiol. 266: H121-H127 (1994)). Hydroxylové radikály se též mohou tvořit současnou tvorbou superoxidového radikálu a kysličníku dusičitého a tato reakce by mohla rovněž způsobit poškození tkáně. (Biochemical J. 281: 419-424 (1992)). Pokud se peroxid vodíku, superoxidový radikál nebo jiné reaktivní kyslíkaté látky nahromadí během reperfuzní fáze, může dojít k různým toxickým reakcím, vedoucím k poškození buněk myokardu nebo k jejich smrti. Podobně se může poškodit srdeční tkáň i při srdeční chirurgii, kdy při bypassu nebo jiné manipulaci dojde k ischemické fázi, následované fází reperfuzní. V důsledku ischemie a reperfuze a tvorby reaktivních kyslíkatých látek může podobné dojít i k poškození jiných orgánů jako mozku, ledvin nebo střev (J. Appl. Physiol. 71: 1185-1195 (1991); Kidney Int. 40: 1041-1049 (1991)). Poškození v důsledku tvorby reaktivních kyslíkatých látek, které se pravděpodobně tvoří při ischemii a reperfuzi, se objevuje rovněž během transplantace orgánů jako srdce, ledvin, jater nebo plic (J. Thorax. Cardiovasc. Surgery 103: 945-951 (1992); Clinical Transplantation 9: 171-175 (1995)). Reaktivní kyslíkaté látky mohou také poškodit koronární tepny nebo jiné cévy buď jako důsledek vystavení ischemii a reperfuzi (Am. J. Physiol. 260: H42-H49 (1990)), nebo za jiných okolností, kdy mohou přispívat k ateroskleróze (Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 84: 2995-2998 (1987)). Ačkoliv ischemie a následná reperfuze jsou obvyklými příčinami tvorby reaktivních kyslíkatých látek v myokardu a cévách, mohou se tyto reaktivní kyslíkaté látky tvořit i jinými mechanizmy. Tak například hromadění reaktivních kyslíkatých látek hraje roli při selhání srdce (Free Radical Biology Med. 14: 643-647 (1993)). Tvorba superoxidového radikálu nebo jiných reaktivních kyslíkatých látek v cévní tkáni může způsobit toleranci k určitým lékům, užívaným k léčbě srdečních chorob, jako nitroglycerinu a příbuzných nitrátů (J. Clin. Invest. 95: 187—194 (1995)).
Je proto žádoucí najít léčebné metody, které nemají výše uvedené problémy při ischemii a reperfuzi. Konkrétně jsou žádoucí metody reperfuze, při kterých jsou neutralizovány efekty reaktivních kyslíkatých látek. Tento vynález se týká derivátů N-merkaptoalkanoylcysteinu, které zmírňují nebo zabraňují toxickému působení reaktivních kyslíkatých látek, včetně (ale nikoliv výhradně) peroxidu vodíku a superoxidického radikálu, aniž by samy tkáň poškozovaly.
Je známo, že N-merkaptoalkanoylcysteinové deriváty jsou užitečné při mnoha farmaceutických aplikacích, například při léčbě jatemích a autoimunních onemocnění jako revmatické artritidy (viz japonský vykládací spis č. 2-776).
N-Merkaptoalkanoylcystein bucillamin (N-(2-methyl-2-merkaptopropionyl)-L-cystein, též nazývaný 2-merkaptoisobutyroyl-l-cystein) (viz US patentový spis 4 305 958) následujícího vzorce ch3
I
CH3 --- C --- CO --- NH --- CH --- COOH
SH CH2 l
SH je užitečný v mnoha farmaceutických aplikacích: jako prostředek rozpouštějící hleny (viz japonský zveřejněný spis č. 53-5112), jako antireumatický prostředek (viz japonský zveřejněný spis č. 55-51020), jako prostředek pro léčbu zákalů (viz japonský zveřejněný spis č.55-92315), jako prostředek pro léčbu cukrovky (viz japonský zveřejněný spis č. 4-154721) a jako prostředek pro léčbu osteoporózy (viz japonský zveřejněný spis č. 4—154722). Jeho homolog, N-(2,2-dimethyl3-merkaptopropionyl)-L-cystein (viz US patentový spis 5 292 926), dále nazývaný sloučenina A, následujícího vzorce:
ch3 ch3 c I ch2 I
SH
CO --- NH--CH ch2 I SH
COOH je užitečný pro léčbu zákalů (viz japonský vykládací spis č. 6-56661). Žádná z citovaných farmaceutických aplikací, týkajících se bucillaminu, sloučeniny A nebo jiných N-merkaptoalkanoylcysteinů nepopisuje ani nenavrhuje použití těchto sloučenin pro prevenci nebo léčbu reperfuzního poškození.
2-Merkaptopropionylglycin (MPG) vzorce
CH3 --- CH --- CO --- NH --- CH2
I
SH
COOH a příbuzné sloučeniny, včetně bucillaminu, (nikoliv však sloučenina A) byly testovány na schopnost léčit mitochondiální disfunkci a postischemické myokardiální poškození (ArzneimForschung Drug Research 35: 1394-1402 (1985)). Tato studie naznačuje, že sloučenina, která je schopna chránit mitochondriální funkci (zjištěno několika in vitro testy) buď rovněž schopná chránit buňky před poškozením ischemií areperfuzí. Podle publikovaných výsledků všechny testované thioly alespoň částečně znovu spřažují mitochondrie, rozpřažené FCCP, a většina testovaných thiolů, včetně MPG a bucillaminu, chrání mitochondriální funkci před stárnutím. Při studiu zvýšení aortálního toku v preparátu pracujícího krysího srdce, které je zřejmě klíčovým experimentem, vyhodnocujícím schopnost testovaných sloučenin zlepšit poškozenou srdeční funkci, bylo však zjištěno, že MPG ajeho oxidovaný dimer významně zvyšují aortální průtok,
-2CZ 291763 B6 zatímco bucillamin a mnoho jiných thiolů měly pouze nepatrný efekt. Tato studie naznačuje, že MPG, ale nikoliv thioly všeobecně, ani bucillamin, nebudou terapeuticky vhodné pro léčbu reperfuzního poškození.
V protikladu k publikovaným výsledkům tento vynález ukazuje, že bucillamin, jeho homolog sloučenina A, a strukturně příbuzné N-merkaptoalkanoylcysteiny, jsou vysoce účinné pro ochranu kultivovaných srdečních myocytů proti oxidačnímu poškození a jsou v tomto testu asi dvakrát účinnější než MPG.
Podstata vynálezu
Vynález se týká použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu obecného vzorce I
R1
I
R2 --- C --- CO --- NH --- CH R
II (A)n CH2(I),
II
S — R4 S— R kde
R1 a R2 nezávisle na sobě jsou alkylové skupiny vždy s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 je karboxylová skupina nebo její ester či amid, přičemž tímto esterem karboxylové skupiny je buď (a) lineární, nebo rozvětvený alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo (b) fenylalkylester, jehož alkylová část je lineární nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a jehož fenylový kruh může být substituován alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a přičemž tímto amidem karboxylové skupiny je amid s amoniakem, s alkylaminem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo s fenylalkylaminem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jehož fenylový kruh může být substituován alespoň jedním substituentem zvoleným .ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbohylová skupina, přičemž fenylový kruh ve fenylalkylové skupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylkarbonylové skupině může být substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbonylová skupina, přičemž fenylový kruh ve fenylalkylové skupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části
-3CZ 291763 B6 a fenylkarbonylové skupině může být substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n je celé číslo, které je 0 nebo 1; a
A je alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení ischemických chorob nebo jiných stavů, při kterých dochází k poškození savčí tkáně reaktivními kyslíkatými látkami, nebo ke konzervaci orgánů nebo jiných tkání při transplantaci.
Mezi ischemické choroby, které lze léčit za použití sloučenin podle vynálezu, patří infarkt myokardu, mozkový infarkt a příbuzné choroby jako je selhání srdce a ateroskleróza.
Preferovány jsou takové deriváty N-merkaptoalkanoylcysteinu, které jsou farmaceuticky podstatné účinnější než MPG při prevenci poškození buněk reaktivními kyslíkatými látkami, vznikajícími během reperfuze ischemických orgánů. Výhodné N-merkaptoalkanoylcysteinové deriváty jsou takové, ve kterých R1 a R2 jsou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; ve kterých R4 a R5 jsou atom vodíku nebo methylová skupina; a ve kterých A je skupina -CH2-. Výhodné Nmerkaptoalkanoylcysteinové deriváty pro léčbu ischemických chorob jsou bucillamin a sloučenina A.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, popřípadě spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči lze použít i pro přípravu farmaceutického prostředku pro ochranu živé savčí tkáně před poškozením v důsledku působení reaktivních kyslíkatých látek, zejména těch, které vznikají při obnovení krevního toku do orgánu po předchozím přerušení toku. Preferované sloučeniny vzorce I jsou bucillamin a sloučenina A. Živou savčí tkání může být například myokardium; a pak se prostředek používá například k léčbě myokardiální ischemie nebo infarktu, selhání srdce nebo při kardiopulmonámím bypassu, nebo mozková tkáň, a pak se prostředek používá k léčbě mozkové ischemie nebo infarktu, nebo koronární tepna nebo jiná céva, a pak se prostředek používá k léčbě nebo prevenci aterosklerózy nebo cévního poškození po reperfuzi ucpaných tepen, případné k prevenci tolerance k nitroglycerinu nebo příbuzným nitrátům, nebo ledvinová tkáň, a pak se prostředek používá k léčbě renálního infarktu nebo akutní tubulámí nekrózy, nebo střeva, a pak se prostředek používá k léčbě intestinální ischemie nebo infarktu.
Tento vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I pro konzervaci savčích orgánů, tkání orgánů nebo jiných tkání během transplantačních procedur. Taková sloučenina se přidá v účinném množství do konzervačního roztoku, ve kterém je orgán nebo tkáň uchovávána během transplantace. Výhodně lze takto chránit srdce, ledviny, plíce nebo plicní tkáň a játra nebo jatemí tkáň.
Některé ze sloučenin podle vynálezu mají ve vodě kyselou hodnotu pH, a proto může být nutné neutralizovat jejich vodné roztoky bází, jako je NaOH, aby se s výhodou dosáhlo fyziologické hodnoty pH.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou snadno aplikovat jakýmkoliv způsobem, vhodným pro léčbu dané ischemické poruchy, mezi jiným orálně nebo parenterálně. Mohou být okamžité podány například během reperfuze, aby se rychle neutralizovalo škodlivé působení reaktivních kyslíkatých látek.
-4CZ 291763 B6
Definice
Termíny, používané níže, mají následující významy:
Název „alkylová skupina“ má svůj standardní význam a znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu. Nižší alkylová skupina znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a zahrnuje například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, isopropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, isopentylovou skupinu, isohexylovou skupinu, terc-butylovou skupinu a terc-pentylové skupiny. Preferované nižší alkylové skupiny jsou methylová skupina a ethylová skupina.
Název „alkoxylová skupina“ má svůj standardní význam a znamená lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu. Nižší alkoxylová skupina znamená alkoxylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a zahrnuje například methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, propoxylovou skupinu, pentoxylovou skupinu, hexyloxylovou skupinu, isopropoxylovou skupinu, isobutoxylovou skupinu, isopentoxylovou skupinu, isohexyloxylovou skupinu, terc-butoxylovou skupinu a terc-pentoxylovou skupinu. Preferované nižší alkoxylové skupiny jsou methoxylová skupina a ethoxylová skupina.
Název „alkoxylová skupina“, „alkylenová skupina“ a „alkylendioxylová skupina“ mají standardní význam v oboru. Pokud jsou tyto názvy modifikovány slovem „nižší“, znamenají lineární nebo rozvětvené skupiny s počtem uhlíkových atomů od 1 nebo 2 (podle charakteru dané skupiny) do asi 6. Alkylendioxylové skupiny mají lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu mezi dvěma atomy kyslíku. Typické alkanoylové skupiny jsou mezi jiným: acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, valerylová skupina, nebo pivaloylová skupina. Preferovaná alkanoylová skupina je acetylová skupina. Typické alkenylové skupiny jsou methylenová skupina, ethylenová skupina, trimethylenová skupina, hexamethylenová skupina, propylenová skupina, (ethyi)methylenová skupina a (dimethyl)methylenová skupina. Typické alkylendioxylové skupiny jsou methylendioxylová skupina, ethylendioxylová skupina, propylendioxylová skupina a (diethyl)methylendioxylová skupina.
Název „fenyl-alkylová skupina“ znamená skupinu obsahující fenylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu. Fenyl-alkylová skupina může být k hlavní struktuře připojena buď alkylovou skupinou, jako například u benzylové skupiny, nebo může být připojena fenylovou skupinou, jako například u (4-methyl)fenylové skupiny. Fenylové jádro ve fenyl-alkylové skupině může být substituováno alespoň jedním substituentem ze skupiny obsahující atom halogenu (s výhodou atom fluoru, atom chloru nebo atom jodu), nižší alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylendioxylovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu a nižší alkylaminovou skupinu.
Názvy „esterová skupina“ nebo „amidová skupina“ znamenají normální estery nebo amidy karboxylových kyselin. Nižší alkylestery zahrnují methylestery, ethylestery, isopropylestery, butytestery a hexylestery. Estery zahrnují fenyl-alkylestery jako například benzylestery. Amidy zahrnují amidy s amoniakem nebo s nižšími primárními nebo sekundárními alkylaminy jako jsou methylamin, dimethylamin, ethylamin, diethylamin; nebo amidy s fenyl-alkylaminy jako je benzylamin. Preferované estery jsou methylestery, ethylestery nebo benzylestery. Preferované amidy jsou amidy s amoniakem nebo amidy s methylaminem, dimethylaminem, ethylaminem nebo diethylaminem.
Farmaceuticky přijatelné soli látek podle vynálezu jsou takové, které mohou být použity v léčebných prostředcích podávaných savcům nebo lidem. Mezi jiným jsou to soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, amonné soli a soli s organickými aminy jako diethylaminem nebo triethanolaminem.
-5CZ 291763 B6
Látky podle vynálezu zahrnují diastereoizomery a optické izomery sloučenin, jejichž vzorce jsou specifikovány. Vynález rovněž zahrnuje sloučeniny specifikované ve formě jejich hydrátů.
Klinická užitečnost podávání výšepopsaných N-merkaptoalkanoylcysteinových derivátů byla demonstrována při jejich aplikaci na kardiální myocyty dospělých krys. Byla popsána metoda, určující stupeň poškození buněk v srdečním svalu při expozici reaktivním kyslíkovým látkám, která se zakládá na měření množství laktátdehydrogenázy uvolněné z kultivovaných myokardiálních buněk (viz Am. J. Physiol. 266: H121-H127 (1994)). Množství uvolněné laktátdehydrogenázy je kvantifikováno měřením aktivity tohoto enzymu v jamkách, v prostředí, ve kterém jsou tyto buňky kultivovány. Tímto způsobem může být poškození vyhodnoceno bud, přidáním peroxidu vodíku do jamek obsahujících kulturu myokardiálních buněk, nebo přidáním směsi xanthinu a xanthinoxidázy, používané ke generaci peroxidu vodíku a superoxidického radikálu v jamkách. S použitím této metody jsou sloučeniny podle vynálezu testovány na kulturách myokardiálních buněk, aby se zjistilo, zda zabraňují nebo zmírňují škodlivé působení samotného peroxidu vodíku, nebo působení směsi xanthinu a xanthinoxidázy, produkující peroxid vodíku i superoxidový radikál.
Metoda hodnocení vhodnosti sloučenin podle vynálezu pro léčbu ischemických poruch a ochranu před reaktivními kyslíkatými látkami
Hrudník krysího samce se rozřízne. Do hrudní dutiny se zavede modifikovaný, vápníku prostý, Krebsův Ringerův pufrový roztok, předchlazený ledovou vodou, a srdce s přilehlou částí aorty se vyřízne. Do aorty se zavede kanyla pro perfuzi srdce necirkulační Langendorfovou technikou za použití kolagenázy a hyaluronidázy v modifikovaném Krebsově Ringerově pufrovém roztoku, obsahujícím 50 μΜ Ca2+ o teplotě 37 °C, který byl nasycen kyslíkem a 5 % oxidu uhličitého. Pak se oddělí komory a rozřežou se na malé kousky, které se inkubují při teplotě 37 °C v modifikovaném Krebsově Ringerově roztoku, obsahujícím 50 μΜ Ca2+, který byl nasycen kyslíkem a 5 % oxidu uhličitého. Tkáň se pak promyje a přidá se při 4 °C trypsinový inhibitor, aby se strávila tkáň. Strávená tkáň se pak filtruje a centrifuguje. Buněčný koláč se suspenduje v modifikovaném Krebsově Ringerově pufrovém roztoku, obsahujícím 500 μΜ Ca2+. Aby se odstranily poškozené buňky a postupně se zvýšil obsah Ca2+, provedou se tři gravitační sedimentace v 500 μΜ, 1 mM a 1,4 mM Ca2+ při 37 °C. Buňky se pak suspendují v kultivačním mediu, obsahujícím 5% telecí fetální sérum a 1,4 mM Ca2+, v jamkách o průměru 17 mm.
Buňky se kultivují 48 hodin, pak se promyjí a do jamek se opět přidá modifikovaný Krebsův Ringerův pufrový roztok obsahující 5% telecí fetální sérum a 1,4 mM Ca2+. Do jamek se přidá buď 100 mM peroxidu vodíku (reagent grade), nebo směs 400 mM xanthinu a 8,8 mU xanthinoxidázy, spolu s testovanou sloučeninou nebo bez ní. Jamky, ke kterým nebylo přidáno žádné z činidel, slouží jako kontroly. Do jiných jamek se přidá detergent (polyoxyethylen(lO)oktylfenylether), který způsobí lýzi všech buněk.
Stupeň poškození buněk se měří jako index poškození (Cil) aje vyjádřen rovnicí
Cil (%) = [(A - B) / (C - Β)] χ 100, kde Aje aktivita laktátdehydrogenázy v prostředí v jamkách s testovanými sloučeninami, B je aktivita laktátdehydrogenázy v prostředí v kontrolních jamkách a C je aktivita laktátdehydrogenázy v prostředí v jamkách obsahujících polyoxyethylen(10)oktylfenylether.
S použitím metod, popsaných výše, může být určeno uvolňování laktátdehydrogenázy z kultur myokardiálních buněk pro specifikované podmínky v různých časových intervalech, může být určena odpovídající hodnota Cil a pro každý časový interval se mohou vypočítat individuální výsledky.
-6CZ 291763 B6
Výsledky
Příklady výhodnosti testovaných sloučenin jsou uvedeny níže a výsledky jsou shrnuty v tabulkách 1 a 2. Tabulka 1 ukazuje ochranný účinek bucillaminu nebo sloučeniny A vůči myokardiálním buňkám vystaveným peroxidu vodíku a tabulka 2 ukazuje ochranný účinek bucillaminu vůči myokardiálním buňkám vystaveným peroxidu vodíku a superoxidovému radikálu, generovaným směsí xanthinu a xanthinoxidázy.
Každý výsledek uvedený v tabulce 1 představuje střední hodnotu ze dvou experimentů, prováděných trojmo (n = 6 jamek). Při expozici vůči peroxidu vodíku bez testovaných látek je hodnota Cil rovná 81,6 % po 4 hodinách a menší hodnoty poškození byly naměřeny po expozici 1 a 2 hodiny. Přídavek bucillaminu nebo sloučeniny A zřetelně snížil hodnotu Cil po 4 hodinové expozici a také po jednohodinové nebo dvouhodinové expozici. Stupeň ochrany bucillaminem nebo sloučeninou A závisel na koncentraci přidané sloučeniny. To dokazuje, že bucillamin nebo sloučenina A inhibují uvolňování laktátdehydrogenázy z kultur myokardiálních buněk v důsledku poškození, vyvolaného expozicí vůči peroxidu vodíku.
Tabulka 1
| Stupeň poškození buněk (%) | |||
| lh | 2h | 4h | |
| Bez testované látky | 36,5 | 74,7 | 81,6 |
| Bucillamin 125 μΜ | 17,8 | 32,6 | 41,0 |
| 250 μΜ | 7,6 | 16,9 | 17,9 |
| 500 μΜ | 3,9 | 6,6 | 8,8 |
| Sloučenina A 125 μΜ | 25,1 | 31,6 | 40,1 |
| 250 μΜ | 10,6 | 16,9 | 20,2 |
| 500 μΜ | 9,1 | 11,0 | 13,8 |
Tabulka 2
| Stupeň poškození buněk (%) | |||
| lh | 2h | 4h | |
| Bez testované látky | 0,7 | 10,3 | 62,1 |
| Bucillamin 125 μΜ 250 μΜ | 1,0 0,9 | 0,3 -1,5 | 17,6 4,3 |
Každý výsledek v tabulce 2 je průměrem z experimentů, prováděných trojmo ve třech sadách (n = 9 jamek). Když nebyla přítomna žádná testovaná sloučenina, expozice vůči xanthin/xanthinoxidáze vedla k podstatnému poškození buněk (Cil = 62,1 %) po 4 hodinové expozici, ale jen k malému poškození při kratších expozicích. Přidání bucillaminu snížilo podstatně poškození buněk po čtyřhodinové expozici vůči xanthin/xanthinoxidáze. Stupeň ochrany záležel na koncentraci bucillaminu. Tyto výsledky potvrzují, že bucillamin inhibuje uvolňování laktátdehydrogenázy z kultur myokardiálních buněk v důsledku poškození xanthin/xanthinoxidázou, která generuje peroxid vodíku a superoxidový radikál.
Jak ukazují výše uvedené dva příklady, testované sloučeniny zabraňují poškození myokardiálních buněk při působení reaktivních kyslíkatých látek. Reaktivní kyslíkaté látky vznikají, když srdce nebo jiné orgány jsou podrobeny reperfuzi po přechodné ischemii.
Sloučeniny podle vynálezu mohou inhibovat uvolňování laktátdehydrogenázy zkultivovaných myokardiálních buněk, poškozených působením xanthin/xanthinoxidázy, která způsobuje tvorbu
-7CZ 291763 B6 peroxidu vodíku a superoxidového radikálu. Sloučeniny podle vynálezu jsou prospěšné pro léčbu infarktu myokardu, mozkového infarktu nebo jiných stavů, při kterých je přerušení krevního toku do orgánu následováno reperfuzí. Jsou rovněž prospěšné pro prevenci různých forem svalového poškození účinkem reaktivních kyslíkatých látek, včetně expozice ischemii a reperfuzí, a vývoje aterosklerózy. Protože existují důkazy, že reaktivní kyslíkaté látky způsobují selhání srdce, nezávisle na ischemii a reperfuzí, sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro prevenci nebo léčbu takového stavu. Protože existují důkazy, že tvorba superoxidového radikálu nebo jiných reaktivních kyslíkatých látek způsobuje toleranci na nitroglycerin a příbuzné sloučeniny, sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro prevenci nebo léčbu takových stavů.
Testovací metoda, uvedená výše, ukázala, že některé sloučeniny podle vynálezu jsou významně účinnější než MPG při prevenci poškození buněk. Exemplární výsledky jsou zobrazeny na obrázku 1 pro bucillamin a na obrázku 2 pro sloučeninu A, ve srovnání s MPG, a s použitím indexu poškození buněk na bázi uvolňování LDH z buněk poškozených H2O2. Tyto výsledky ukazují, že jak bucillamin, tak sloučenina A jsou dvakrát tak účinné (počítáno na hmotnost) než MPG.
Kultivované kardiální myocyty z dospělých krys byly 4 hodiny vystaveny působení peroxidu vodíku (H2O2) v přítomnosti bucillaminu (Buc) nebo MPG, nebo bez nich. Index poškození buněk (Cil) vyjadřuje uvolňování laktátdehydrogenázy z poškozených buněk. Jak MPG, tak bucillamin snižovaly Cil, ale bucillamin byl asi dvakrát účinnější na ekvimolámí bázi než MPG. Výsledky ukazuje obrázek 1.
Kultivované kardiální myocyty z dospělých krys byly 4 hodiny vystaveny působení peroxidu vodíku (H2O2) v přítomnosti sloučeniny A (Cpd A) nebo MPG, nebo bez nich. Jak MPG, tak látka A snižovaly Cil, vyjadřující uvolňování laktátdehydrogenázy z poškozených buněk. Sloučenina A byla asi dvakrát účinnější na ekvimolámí bázi než MPG. Výsledky ukazuje obrázek 2.
Legenda k obrázku 1
Uvolňování laktátdehydrogenázy působením 100 μΜ H2O2 při různých koncentracích bucillaminu (Buc)
Osa x.....čas (hod) osa y......index poškození buněk (Cil)
Legenda k obrázku 2
Uvolňování laktátdehydrogenázy působením 100 μΜ H2O2 při různých koncentracích sloučeniny A (Cpd A)
Osa x.....čas (hod) osa y.....index poškození buněk (Cil)
Na základě schopnosti sloučenin předcházet poškození kultivovaných kardiálních myocytů peroxidem vodíku nebo jinými kyslíkatými látkami je možno předvídat účinnost těchto sloučenin při prevenci reperfuzního poškození v intaktním zvířecím srdci. Tak například, dimethylthiomočovina a MPG jsou účinné při prevenci poškození kultivovaných kardiálních myocytů peroxidem vodíku (Am. J. Physiol. 266: H121-H127 (1994)) a obě sloučeniny rovněž účinně zmenšují rozsah infarktu myokardu u psího srdce, vystaveného ischemii a reperfuzí (Circ. Res. 6B: 1652— 1659 (1991); Circulation 89: 1792-1801 (1994)).
Sloučeniny podle vynálezu jsou komerčně dostupné, nebo se dají připravit dobře známými postupy ze snadno přístupných výchozích sloučenin. Detaily přípravy takových sloučenin je možno nalézt v patentových spisech US 4 305 958 a 5 292 926.
-8CZ 291763 B6
Sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat orálně nebo parenterálně. Formy pro orální podání sloučenin podle vynálezu mohou být tablety, kapsle, granule, prášky atd., snadno připravitelné známými postupy. Formy pro orální podání mohou popřípadě obsahovat vehikula, lubrikanty, pojivá, desintegrátory a potahové látky, vhodně zvolené pro tu kterou aplikaci. Parenterální formy se mohou připravit známými postupy s použitím příslušných pufrovaných \ehikulů. Dávkování sloučenin podle vynálezu se určuje, jak je obvyklé v oboru a v závislosti na stavu a stáří pacienta a na zvolené formě podání.
I když vynález je detailně popsán a pamatuje na specifické formy aplikace, odborníkovi v oboru je zřejmé, že jsou možné další změny a modifikace, aniž by došlo k odchýlení od duchu a rozsahu vynálezu. Všechny odkazy v tomto spisu jsou citovány jako celek a mezi jiným detailně popisují provedení testů a zdroje sloučenin podle vynálezu.
Claims (2)
1. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu obecného vzorce I
R2 --- C --- CO --- NH --- CH --- R3 ch2
I
S — R5 (I), kde
R1 a R2 nezávisle na sobě jsou alkylové skupiny vždy s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 je karboxylové skupina nebo její ester či amid, přičemž tímto esterem karboxylové skupiny je buď (a) lineární nebo rozvětvený alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo (b) fenylalkylester, jehož alkylová část je lineární, nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a jehož fenylový kruh může být substituován alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a přičemž tímto amidem karboxylové skupiny je amid s amoniakem, s alkylaminem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo s fenylalkylaminem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jehož fenylový kruh může být substituován alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbonylová skupina, přičemž fenylový kruh ve fenylalkylové skupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části
-9CZ 291763 B6 a fenylkarbonylové skupině může být substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbonylová skupina, přičemž fenylový kruh ve fenylalkylové skupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylkarbonylové skupině může být substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n je celé číslo, které je 0 nebo 1; a
A je alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení ischemických chorob nebo jiných stavů, při kterých dochází k poškození savčí tkáně reaktivními kyslíkatými látkami; nebo ke konzervaci orgánů nebo jiných tkání při transplantaci.
2. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 je karboxylová skupina aR4 aR5 jsou atomy vodíku a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku I, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případné spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení ischemických chorob nebo jiných stavů, při kterých dochází k poškození savčí tkáně reaktivními kyslíkatými látkami.
3. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R2 jsou methylové skupiny, A je skupina -CH2-, n je číslo 0 nebo 1 a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 2, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případné spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení ischemických chorob nebo jiných stavů, při kterých dochází k poškození savčí tkáně reaktivními kyslíkatými látkami.
4. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R2 jsou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; R4 a R5 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina, A je skupina -CH2- a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případné spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení ischemických chorob nebo jiných stavů, při kterých dochází k poškození savčí tkáně reaktivními kyslíkatými látkami.
5. Použití bucillaminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případné spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení ischemických chorob nebo jiných stavů, při kterých dochází k poškození savčí tkáně reaktivními kyslíkatými látkami.
6. Použití N-(2,2-dimethyl-3-merkaptopropionyl)-L-cysteinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení ischemických chorob nebo jiných stavů, při kterých dochází k poškození savčí tkáně reaktivními kyslíkatými látkami.
-10CZ 291763 B6
7. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k ochraně živé savčí tkáně před poškozením způsobeným reaktivními kyslíkatými látkami.
8. Použití bucillaminu nebo N-(2,2-dimethyl-3-merkaptopropionyl)-L-cysteinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k ochraně živé savčí tkáně před poškozením způsobeným reaktivními kyslíkatými látkami.
9. Použití bucillaminu nebo N-(2,2-dimethyl-3-merkaptopropionyl)-L-cysteinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k ochraně živé savčí tkáně před poškozením způsobeným reaktivními kyslíkatými látkami, které vznikají po obnovení krevního toku do orgánu po předchozím omezení toku do tohoto orgánu.
10. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k ochraně živé savčí tkáně, kterou je myokardium, před poškozením způsobeným reaktivními kyslíkatými látkami, k léčbě myokardiální ischemie nebo infarktu, selhání srdce nebo při kardiopulmonámím bypassu.
11. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k ochraně živé savčí tkáně, kterou je mozková tkáň, před poškozením způsobeným reaktivními kyslíkatými látkami, k léčbě mozkové ischemie nebo infarktu.
12. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případné spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k ochraně živé savčí tkáně, kterou je koronární tepna nebo jiná céva, před poškozením způsobeným reaktivními kyslíkatými látkami, k léčbě nebo prevenci aterosklerózy nebo cévního poškození po reperfuzi ucpaných tepen.
13. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k ochraně živé savčí tkáně, kterou je ledvinová tkáň, před poškozením způsobeným reaktivními kyslíkatými látkami, k léčbě renálního infarktu nebo akutní tubulámí nekrózy.
14. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku k ochraně živé savčí tkáně, kterou jsou střeva, před poškozením způsobeným reaktivními kyslíkatými látkami, k léčbě intestinální ischemie nebo infarktu.
-11 CZ 291763 B6
15. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutické-
5 ho prostředku k ochraně živé savčí tkáně, kterou je koronární tepna nebo jiná céva, před poškozením způsobeným reaktivními kyslíkatými látkami, k prevenci tolerance k nitroglycerinu nebo příbuzným nitrátům.
16. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde 10 jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku ke konzervaci orgánů nebo jiných tkání při transplantaci.
17. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde 15 R1 a R2 * jsou alkylové skupiny s až 6 atomy uhlíku: R4 a R5 nezávisle na sobě jsou atomy vodíku nebo methylové skupiny, A je skupina -CH2- a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku I, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případné spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku ke konzervaci orgánů nebo jiných tkání při transplantaci.
18. Použití bucillaminu nebo N-(2,2-dimethyl-3-merkaptopropionyl)-L-cysteinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku ke konzervaci orgánů nebo jiných tkání při transplantaci.
25 19. Použití N-merkaptoalkanoylcysteinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro přípravu farmaceutického prostředku ke konzervaci orgánů nebo jiných tkání při transplantaci, k ochraně srdce, ledvin, plic nebo plicní tkáně, nebo jater nebo jatemí tkáně.
2 výkresy
- 12CZ 291763 B6
Uvolňování LDH působením 100 μΜ H2O2 při různých koncentracích bucillaminu (Buc) index poškození buněk
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/598,926 US5670545A (en) | 1996-02-09 | 1996-02-09 | Method for the treatment of ischemic disease and reperfusion injury and the prevention of the adverse effects of reactive oxygen species |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ246998A3 CZ246998A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ291763B6 true CZ291763B6 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=24397503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982469A CZ291763B6 (cs) | 1996-02-09 | 1997-02-07 | Farmaceutický prostředek k léčení ischemických chorob |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5670545A (cs) |
| EP (1) | EP0910355B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001500104A (cs) |
| CN (1) | CN1097457C (cs) |
| AT (1) | ATE227125T1 (cs) |
| AU (1) | AU713754B2 (cs) |
| CA (1) | CA2246236C (cs) |
| CZ (1) | CZ291763B6 (cs) |
| DE (1) | DE69716914T2 (cs) |
| EA (2) | EA200000762A1 (cs) |
| ES (1) | ES2185909T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9901969A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997028792A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6391899B1 (en) * | 1998-07-17 | 2002-05-21 | North Shore—Long Island Jewish Research Institute | Compounds and compositions for treating tissue ischemia |
| EP1475434A1 (en) | 2003-05-09 | 2004-11-10 | Oncoscience AG | Method for storing tumor cells |
| US8735154B2 (en) | 2006-10-30 | 2014-05-27 | The University Of Kansas | Templated islet cells and small islet cell clusters for diabetes treatment |
| US20090263780A1 (en) * | 2008-04-17 | 2009-10-22 | Yanming Wang | Organ preservation fluid |
| WO2010014953A1 (en) * | 2008-08-01 | 2010-02-04 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Prolonged administration of a dithiol anti-oxidant protects against ventricular remodeling |
| EP2736536A4 (en) | 2011-07-27 | 2015-03-11 | Univ Kansas | TEMPLATE ISLAND CELLS AND SMALL ISLAND CELL PATTERNS FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
| WO2023184031A1 (en) * | 2022-03-30 | 2023-10-05 | Revive Therapeutics Ltd | Method and use of bucillamine in the prevention and treatment of stroke |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51148090A (en) * | 1975-06-12 | 1976-12-18 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Process for stabilizing an aqueous lysozyme solution |
| JPS535112A (en) * | 1976-03-08 | 1978-01-18 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | New cysteine derivatives |
| US4053651A (en) * | 1976-05-10 | 1977-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension |
| JPS545916A (en) * | 1977-06-17 | 1979-01-17 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Novel cystein derivative |
| JPS5912119B2 (ja) * | 1977-10-29 | 1984-03-21 | 参天製薬株式会社 | アミノ酸誘導体の製造方法 |
| JPS5551021A (en) * | 1978-10-11 | 1980-04-14 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Remedy for hepatic disorder |
| JPS6011888B2 (ja) * | 1978-10-11 | 1985-03-28 | 参天製薬株式会社 | リウマチ疾患治療薬 |
| JPS6058908B2 (ja) * | 1978-10-11 | 1985-12-23 | 参天製薬株式会社 | システイン誘導体 |
| JPS5756454A (en) * | 1980-09-20 | 1982-04-05 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Disulfide type cysteine derivative |
| US5292926A (en) * | 1988-01-25 | 1994-03-08 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Cysteine derivatives |
| JPH04154714A (ja) * | 1990-10-17 | 1992-05-27 | Shiseido Co Ltd | 毛髪還元剤及び毛髪化粧料 |
| JP2816500B2 (ja) * | 1990-10-17 | 1998-10-27 | 参天製薬株式会社 | 抗骨粗鬆剤 |
| JP3066608B2 (ja) * | 1991-01-16 | 2000-07-17 | 参天製薬株式会社 | 腎疾患治療剤 |
| JP2814033B2 (ja) * | 1992-01-10 | 1998-10-22 | 参天製薬株式会社 | シスチン尿症治療剤 |
| JP2843955B2 (ja) * | 1992-08-01 | 1999-01-06 | 参天製薬株式会社 | 抗白内障剤 |
| JP2899740B2 (ja) * | 1994-02-08 | 1999-06-02 | 参天製薬株式会社 | 炎症性腸疾患治療剤 |
-
1996
- 1996-02-09 US US08/598,926 patent/US5670545A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-07 EA EA200000762A patent/EA200000762A1/ru unknown
- 1997-02-07 EP EP97905855A patent/EP0910355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 DE DE69716914T patent/DE69716914T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 AT AT97905855T patent/ATE227125T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 CZ CZ19982469A patent/CZ291763B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 ES ES97905855T patent/ES2185909T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 CN CN97192118A patent/CN1097457C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 HU HU9901969A patent/HUP9901969A3/hu unknown
- 1997-02-07 EA EA199800665A patent/EA001800B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 CA CA002246236A patent/CA2246236C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 JP JP09528699A patent/JP2001500104A/ja active Pending
- 1997-02-07 AU AU22644/97A patent/AU713754B2/en not_active Ceased
- 1997-02-07 WO PCT/US1997/002024 patent/WO1997028792A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-23 US US08/862,534 patent/US5756547A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9901969A3 (en) | 2001-08-28 |
| CN1097457C (zh) | 2003-01-01 |
| EP0910355A4 (cs) | 1999-04-28 |
| CA2246236C (en) | 2006-12-19 |
| EA200000762A1 (ru) | 2001-04-23 |
| CN1210461A (zh) | 1999-03-10 |
| AU2264497A (en) | 1997-08-28 |
| EA001800B1 (ru) | 2001-08-27 |
| ATE227125T1 (de) | 2002-11-15 |
| JP2001500104A (ja) | 2001-01-09 |
| EP0910355A1 (en) | 1999-04-28 |
| AU713754B2 (en) | 1999-12-09 |
| DE69716914T2 (de) | 2003-07-03 |
| HUP9901969A2 (hu) | 1999-11-29 |
| EA199800665A1 (ru) | 1999-08-26 |
| ES2185909T3 (es) | 2003-05-01 |
| CA2246236A1 (en) | 1997-08-14 |
| DE69716914D1 (de) | 2002-12-12 |
| EP0910355B1 (en) | 2002-11-06 |
| WO1997028792A1 (en) | 1997-08-14 |
| US5670545A (en) | 1997-09-23 |
| CZ246998A3 (cs) | 1998-11-11 |
| US5756547A (en) | 1998-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2134679C (en) | Soluble analogs of probucol | |
| US20020016311A1 (en) | Nitrate esters and their use for neurological conditions | |
| EP1246625B1 (en) | Uses and compositions of nitrate esters for providing sedation | |
| Yue et al. | Carvedilol, a new antihypertensive drug with unique antioxidant activity: potential role in cerebroprotection | |
| CZ291763B6 (cs) | Farmaceutický prostředek k léčení ischemických chorob | |
| WO1996031211A1 (fr) | Agent protecteur pour organe ou tissu | |
| US20250134892A1 (en) | Combination of compounds for treating vascular diseases comprising pde5 inhibitor, arginine and n-acetylcysteine | |
| US5631234A (en) | Method for treating ischemia-reperfusion tissue injury | |
| CA2494503C (en) | Treatment of multiple sclerosis with brain targeted anti oxidant compounds | |
| CA2257898C (fr) | Utilisation de derives aminothiolesters dans le domaine pharmaceutique | |
| WO1992008453A1 (en) | Hydroxamic acids for preventing reperfusion injury | |
| US5550161A (en) | Substituted orally effective ION chelators related to deferoxamine | |
| WO1992004026A1 (en) | Use of 4-hydroxyphenyl-thioethers for stimulating superoxide generation | |
| AU1996192A (en) | Substituted orally effective ion chelators related to deferoxamine | |
| Yoshioka et al. | Pyruvate dehydrogenase complex-catalyzed formation of N-arylacetohydroxamic acids from nitroso aromatic compounds in rat isolated cells and perfused organs. | |
| AU2023225518A1 (en) | Chromanol compounds for treatment or prophylaxis of ageing-associated disorders | |
| AU733198B2 (en) | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases | |
| HK1050144B (en) | Uses and compositions of nitrate esters for providing sedation | |
| HK40027251A (en) | Cyclosporin analogues and uses thereof | |
| HK1076730A (en) | Use of nitrate ester compounds for treating pain or providing analgesia | |
| CA2404943A1 (en) | Soluble analogs of probucol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19970207 |