CZ279929B6 - Způsob přípravy N-(D-methyl-8-izoergolin-yl)-N`,N`-diethylmočoviny - Google Patents
Způsob přípravy N-(D-methyl-8-izoergolin-yl)-N`,N`-diethylmočoviny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279929B6 CZ279929B6 CS901114A CS111490A CZ279929B6 CZ 279929 B6 CZ279929 B6 CZ 279929B6 CS 901114 A CS901114 A CS 901114A CS 111490 A CS111490 A CS 111490A CZ 279929 B6 CZ279929 B6 CZ 279929B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- isoergolinyl
- formula
- azide
- dichloroethane
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 4
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 abstract description 7
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- TUMNHQRORINJKE-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethylurea Chemical compound CCN(CC)C(N)=O TUMNHQRORINJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Účelem vynálezu je dosažení ekonomizace procesu přípravy substance Tergurid, optimalizací podmínek klíčového stupně syntézy. K extrakci azidu dihydroizolysergové kyseliny a jeho převedení na isokyanát se používá 1,2-dichlorethan nebo jeho směs s inertními rozpouštědly za optimalizovaných podmínek reakcí.ŕ
Description
Řešení se týká způsobu přípravy N-(D-6-metyl-8-izoergolin-I-yl)N',N'-dietylmočoviny (Terguridu) vzorce I
C2H5
C2H5 (I)
Tato látka vykazuje významné antifertilitní a antilaktační vlastnosti a je používána v humánní a veterinární medicíně. Látku uvedeného vzorce je možno vyrábět několika postupy. Hydrogenací N-(D-6-metyl-8-izoergolenyl)-N',N'-dietylmočoviny (Lisuridu) na Raneyově niklu jako katalyzátoru vzniká současně izomerní N-(D-6-metyl-8-izoergolin-II-yl)-N',N'-dietylmočovina, která je prakticky neúčinná a je ji nutno z reakční směsi odstraňovat. Způsob podle patentu firmy Schering Ger 3001752 využívá k redukci N-(D-6-metyl-8-izoergolenyl)-N',N'-dietylmočoviny lithia v kapalném amoniaku. Postup je náročný na reakční podmínky (-70 °C, kapalný amoniak) a vychází také z drahého Lisuridu.
Druhou metodou přípravy Terguridu je kondenzace D-6-metyl-8-alfa-aminoergolunu s Ν,Ν-diétylkarbamoylchloridem. Vzhledem k obtížné přípravě výchozího aminoderivátu nemá tento postup dosud praktický význam.
Třetí způsob přípravy podle čs. autorského osvědčení č. 156 178 spočívá v převedení azidu kyseliny D-9,10-dihydro-izolysergové-I Curtiovým přesmykem na 6-metyl-8-alfa-izokyanatoergolin a jeho následující kondenzaci s dietylaminem. Nevýhodou tohoto postupu je provedení reakce v benzenu, ve kterém jsou reakční komponenty málo rozpustné a navíc je benzen vysoce toxický.
Námi prováděný výzkum sledoval nalezeni optimálních podmínek provedení jednotlivých výrobních stupňů a jejich vzájemné návaznosti s cílem dosažení ekonomizace výrobního postupu zejména při převodu výroby do provozního měřítka.
Na hledané rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel bylo kladeno několik požadavků:
- vysoká rozpustnost výchozího azidu, zajišťující zvýšení kapacity použité aparatury;
- optimální podmínky pro termický přesmyk a reakci s dietylaminem, zejména selektivita reakce;
- snadné zpracování reakční směsi;
-1CZ 279929 B6
- ekonomická regenerace použitých rozpouštědel.
Z mnoha testovaných rozpouštědel byly získány nej lepší výsledky s 1,2-dichloretanem a jeho směsi s dalšími rozpouštědly, jako je etylacetát nebo toluen. S výhodou bylo ověřeno použití samotného 1,2-dichloretanu, který zajišťuje dostatečnou rozpustnost azidu, až trojnásobnou oproti benzenu, velmi dobré oddělování fází, snadné sušení výtřepků a regeneraci rozpouštědla. Použití 1,2-dichloretanu k termickému přesmyku a k reakci s dietylaminem přináší další výhodu v tom, že potlačuje vznik doprovodného vnitřního uretanu vzorce II, který nelze dále využít pro přípravu Terguridu, a umožňuje jeho snadné oddělení krystalizací přímo z dichloretanového prostředí reakční směsi po částečném zakoncentrování.
Způsob přípravy Terguridu je doložen následujícími příklady provedení, aniž by tím byl předmět vynálezu jakkoli omezen.
(Π)
Příklad 1
Do skleněné baňky se předloží 3 ml 0,2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a za míchání se přidá 0,6 g hydrazidu kyseliny dihydroizolysergové. Po rozpuštění hydrazidu kyseliny dihydroizolysergové se roztok ochladí na 0 °C a přidá se roztok 1 N dusitanu sodného. Po pěti minutách míchání se přidá 15 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného a pH se upraví roztokem uhličitanu sodného na hodnotu 7,5 až 8,0. Vzniklý azid se vyextrahuje do směsi etylacetátu s 1,2-dichloretanem v poměru 4:1. Spojené organické fáze se vysuší a přilijí do 8,5 vroucího toluenu. Po 15 minutách varu se reakční směs ochladí na 50 °C a přidá se 0,45 g dietylaminu. Po vychlezení reakční směsi vykrystaluje surová báze Terguridu, která se opakovanou krystalizací a chromatografií převede na čistou krystalickou bázi Terguridu. Výtěžek: 0,43 g tj. 60 % teorie.
Příklad 2
Do skleněné baňky se předloží 134 ml 0,2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a za míchání se přileje suspenze 6 g
-2CZ 279929 B6 hydrazidu kyseliny dihydroizolysergové ve 100 ml 0,2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po rozpuštění hydrazidu kyseliny dihydroizolysergové se roztok ochladí na 0 °C a během 30 minut se přikape 1 N vodný roztok dusitanu sodného (14,5 g NaNO2 ve 210 ml destilované vody), ochlazeného na 0 °C. Po 10 minutách míchání se do reakční směsi řidá 17 g NaCl a dále roztok 150 ml nasyceného roztoku NaHCO3 a 200 ml vychlazeného dichloretanu. pH vodné vrstvy se upraví na hodnotu 7,5 až 8,0 pomocí nasyceného roztoku Na2CO3 (cca 15 min). Po oddělení organické vrstvy se vodná vrstva extrahuje vychlazeným dichloretanem 1 x 70 ml a 4 x 50 ml. Spojené organické vrstvy se vysuší Na2SO4. Vysušené organické vrstvy se během 1 min přidají k 50 ml vroucího dichloretanu. Reakční směs se dále zahřívá k varu 15 minut, potom se ochladí na cca 55 °C a nakonec se najednou přidá 6,58 ml dietylaminu a směs se opět zahřívá k varu cca 5 minut. Po ukončení reakce se reakční směs přihustí na objem 50 ml a po zchlazení se odfiltruje vnitřní uretan (0,15 g). Matečné louhy se za sníženého tlaku odpaří do sucha a odparek se zkrystaluje z etanolu.
Výtěžek: 5,2 g tj. 72,4 % teorie
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
1. Způsob přípravy N-(D“6“metyl-8-izoergolinyl)-N',N'-dietyImočo viny vzorce I z hydrazidu dihydroizolysergové kyseliny vzorce III diazotací kyselinou dusitou, termickým přesmykem vzniklého azidu IV na intermediární izokyanát vzorce V, který reaguje s dietylaminem, vyznačující se tím, že extrakce azidu kyseliny dihydroizolysergové a termicky iniciovaný Curtiův přesmyk se provádí v 1,2-dichloretanu, popřípadě ve směsi
1,2-dichloretanu s etylacetátem a nebo toluenem.
-3CZ 279929 B6 αν) (V)
2. Způsob výroby N-(D-6-metyl-8-izoergolinyl)-N',N'-dietyImočoviny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako další inertní rozpouštědlo pro extrakci azidu dihydroisolysergové kyseliny vzorce IV a provedení Curtiova přesmyku použije etylacetát v koncentraci 20 až 80 % objemových, počítáno na celkový objem použitých rozpouštědel, popřípadě toluen v koncentraci 10 až 20 % objemových, počítáno na celkový objem použitých rozpouštědel.
3. Způsob přípravy N-(D-6-metyl-8-izoergolinyl)-N',N'-dietylmočoviny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se termický přesmyk azidu vzorce IV provádí v teplotním intervalu od 60 °C do teploty varu reakční směsi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS901114A CZ279929B6 (cs) | 1990-03-07 | 1990-03-07 | Způsob přípravy N-(D-methyl-8-izoergolin-yl)-N`,N`-diethylmočoviny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS901114A CZ279929B6 (cs) | 1990-03-07 | 1990-03-07 | Způsob přípravy N-(D-methyl-8-izoergolin-yl)-N`,N`-diethylmočoviny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9001114A2 CS9001114A2 (en) | 1991-09-15 |
| CZ279929B6 true CZ279929B6 (cs) | 1995-08-16 |
Family
ID=5344685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS901114A CZ279929B6 (cs) | 1990-03-07 | 1990-03-07 | Způsob přípravy N-(D-methyl-8-izoergolin-yl)-N`,N`-diethylmočoviny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ279929B6 (cs) |
-
1990
- 1990-03-07 CZ CS901114A patent/CZ279929B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS9001114A2 (en) | 1991-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105873938A (zh) | 制备瑞加德松的方法 | |
| JP2008526728A (ja) | ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた還元による、プラミペキソール及びその光学異性体混合物の新規製造方法 | |
| CN114040906A (zh) | 帕拉米韦三水合物的新制备方法及其水系干燥 | |
| WO2019037161A1 (zh) | 一种合成氯法齐明关键中间体n-(4-氯苯基)-1，2-苯二胺的方法 | |
| CN109836424B (zh) | 一种环保型茶碱钠盐甲基化制备咖啡因的方法 | |
| CZ279929B6 (cs) | Způsob přípravy N-(D-methyl-8-izoergolin-yl)-N`,N`-diethylmočoviny | |
| CN115490694B (zh) | 一种四嗪稠环含能化合物及其制备方法 | |
| CN107573263B (zh) | 一种ω-取代缩二脲类化合物的合成方法 | |
| CZ2004416A3 (cs) | Nové bezvodé krystalické formy gabapentinu | |
| JPS5824569A (ja) | イミダゾ−ル誘導体の精製方法 | |
| JP2015526507A (ja) | フルボキサミン遊離塩基の精製方法およびそれを用いた高純度フルボキサミンマレイン酸塩の製造方法 | |
| CN115260092A (zh) | 一种2-氯烟酰胺及其n取代衍生物的合成方法 | |
| Pazdera et al. | 4-Substituted 2-nitrophenylguanidines I. Synthesis and cyclization of 4-substituted 2-nitrophenylguanidines | |
| CN113135862A (zh) | 一种6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸的合成方法 | |
| CN113072514A (zh) | 轮环藤宁及其中间体的制备方法 | |
| CN107382898B (zh) | 一种基于anpz含能母体结构的含能材料及其合成方法 | |
| CN105111209B (zh) | 一种氮杂吲哚啉化合物及其制备方法 | |
| CN114957244B (zh) | 一类呋咱NO供体型β-卡波林衍生物及应用 | |
| JPS6388184A (ja) | α―Ｎ―〔（ハイポキサンチン―９―イル）―ペンチルオキシカルボニル〕―アルギニンの製造方法 | |
| JPS5951288A (ja) | 新規な９−ニトロカンプトテシン及びその製造法 | |
| Shaw | Serotonin Analogs. The Synthesis of 5-Dimethylaminoindoles | |
| US2970159A (en) | Hydrazine derivatives | |
| CN118063368B (zh) | 一种水溶性虾青素衍生物及其合成方法 | |
| CN105037374B (zh) | N‑丁基‑9H‑嘧啶并[4,5‑b]吲哚‑2‑甲酰胺的制备方法 | |
| CN104496885B (zh) | 一种n‑甲基‑4‑氨基‑5‑硝基靛红的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080307 |