CZ2798A3 - Farmaceutický přípravek schopný snížit počet CD8+buněk - Google Patents

Description

Použití i-priflavonu ke snížení ροσΐΤΤ CD8+buněk

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických přípravků, vhodných pro snížení počtu CD8+buněk s tím, že obsahují jako účinnou složku 7-isopropoxyixoflavon (IPRIPLAVON)

Dosavadní stav techniky

Ipriflavon je známým činidlem proti prořídnutí kostí (osteoporosa). Příprava je popsána v mad.pat.spisech 162 377 a 196 981. Je známo, že organismus je vybaven dvěma základními ochrannými funkcemi, to jsou odezvy humorální a buněčně-zprostředkované. Posléze uvedená odezva je v prvé řade řízena proti endogenním antigenům v buňkách, v

infikovaných virem nebo parasitem uvnitř buňky, tumorovým buňkám, chemicky modifikovaným buňkám a cizím tkáním.

Imunitní odezva, zprostředkovaná buňkami, je svázána s tzv. lymfocity, závislými na brzlíku (dozrávání buněk v brzlíku), to jsou tzv. T-lymfocyty. Na konci postupu zrání jsou ovlňovány do periferního prostoru dva typy lymfocytů, to jsou jasné rozlišitelné podskupiny na základě jejich povrchového značení. Buňky CD4+, tzv.pomocné buňky jsou a ktivovány za přítomnosti exogenního antigenu a napomáhají imunitní odezvě 'zvýšenou produkcí cytokinu® Buňky' CD8f , tzv. cytotoxické buňky jsou aktivovány po zjištění endogenního antigenu, který potom zničí buňky - zjištěné jako cizí - a to cytolysou.

Asi dvě třetiny periferních lymfocytů tvoří buňky GD4+, třetinu buňky CD8+, to odpovídá normálnímu poměru ·· « 4 · ·

-2CD4+/CD8+ = 2 : 1, k tomu viz András Falus, Immunology,str111-138 TSMPUS ITG Bp/1993.

Cytotoxická imunitní odezva je základním ochranným mechanismem v případě intracelulárních infekcí, protože destrukcí infikovaných buněk se eliminuje možnost reprodukce pathogenního agens. Podobně důležitá úloha se takto jeví při destrukci fumorových buněk. V takových případech slouží cytotoxická imunitní odezva k ochraně integrity organismu.

Jsou také známé případy, kdy s ohledem na organismus je cytotoxická imunitní odezva nežádoucí, nebo i škodlivá.

V případě některých autoimunitnich onemocnění je cytotov xická reakce namířena proti vlstním buňkám organismu, a /výsledkem jsou těžké fukční poruchy. Charakteristickým příkladem imunitní odezvy vyvolané T-buňkami je rfeeumatická artritida. Pathologické cytotoxická reakce je zjistit v případě některých aplastických anemií a chronicky aktivní hepatitidě. Odmítavé reakce po tkáňových nebo orgánových transplantacích se rovněž zakládají na cytotoxická imunitní odezvě. V případě speciální transplantací některých orgánů, třeba kostního morku, je rovněž stav zvaný graf versus host založen na cytotoxická reakci. V takových případech poměr CD4+/CD8+ se sníží, v některých případech se obrátí, což je hlavně způsobeno zvýšením počtu buněk CD8+ než snížením počtu buněk CD4+. V případech autoimunních onemocnění a odmítavých reakcí po transplantacích tkání či orgánů je zpravidla nutná určitá forma zaobcházení k moderování imunitní odezvy, v některých případech jde o dokonce drastické její potlačení (tzv.imunosupresívní léčba).

Imunosupresivní léčbou se nejen sníží počet T lymfocytů, ale vede to i k normalizaci poměru buněk CD4+/CD8+.

V případě allogenního transplantování kostního morku, který neobsahuje buňka CDS+, lze pozorovat v podstatně menším počtu reakci graft versus host. Proto tedy při léčení výše uvedených nesnází a stavů by byla výhodná therapie, při které se podstatně sníží počet buněk CD8+.

Podstata, vynálezu xla základe výše uvedených theoretických úvah i praktic9 · · · · ♦ • ♦ 9 9

9999 · 9 • 9 9 9 9 » • · · · · ·· ·· ·· kých zkušeností jsme zjištovali způsob účinků ipriflavonu a léčby touto látkou na T lymfocyty, odpovědné zs odezvu, zprostředkovanou buňkami i na počet pomocných, buněk CD4+ a cytotoxických buněk CD8+_O K oddělení některých typů lymfocytů a podskupin jsme použili kapalinovou cytometrii.

Při klinických testech byl absolutní počet lymfocytů, jakož i změny určitých lymfocytových podskupin studovány na 60 pacientech s denní dávkou 400 mg ipriflavonu· V případě 51 pacientů byl pozorován mírný nebo zmírněný pokles absolutního poctu lymfocytů. Střední absolutní počet lymfocytů po léčení byl 0_o85 o ΙΟθ/l (rozsah 0,25-0,89), normální rozsah odpovídá 0,9 - 3,22 . 10^/1. V případě 9 pacientů byl zjištěn střední absolutní počet lymfocytů v normálním rozmezí, tedy 1,84 · 10^/1. V případě 51 pacientů s lymfopenií byl pokles charakteristický jen pro tzv_o T lymfocyty a mezi podskupinami primárně i vysloveně odpovídajícími pro CD8+_O Střední počet GD8+ Činil 0,08 _o ΙΟθ/l (rozmezí 0,02 - 0,23), což znamená více než podstatný pokles růstu buněk, bereme-li v úvahu normální rozsah 0,3 - 1,44 .10¹/!.

V případě 9 pacientů s normálním počte© lymfocytů odpovídal průměrný počet CD8+ 10,43 . 10^/1 (rozmezí 0,28 -0,64). Ačkoliv tato hodnota spadá do normálního rozmezí, spadá do nižšího kvartálu, což je důkaz selektivní povahy účinku.

Zjistili jsme tedy, že po podání ipriflavonu klesl počet T lymfocytů průměrně o 66,6%. Bereme-li v úvahu pomocné buňky CD4+ cytotoxickou podskupinu CD8+, pak byl průměrný pokles významně se lišící. Pokles pomocných buněk CD4+ se blíží k 50%, pokles cytotoxických buněk CD8+ odpovídal 77%_O Pofaěr CD4+/CD8+ , charakterizující lišící se počty buněk CD4+ a CD8+ se změnil na 5 : 1 v důsledku podávání iprifiha vonu.

Pokles počtu T-lymfocytů, pomocných buněk GD4+ a cytotoxických buněk CD8+, jakož i základní změna jejich vzájemných poměrů jsou pozoruhodné ze dvou hledisek. Během pochodu obvyklého imunosupresivního léčení byl pozorovaný počet, tedy klesající počet buněk obvykle nižší ve srovnání

• » · ♦ · 9 9

-4s podáváním v případě ipriflavonu. Dalším podstatným a závažným rozdílem je mnohem výraznější pokles počtu cytotoxických buněk CD8+ ve srovná s počtem pomocných buněk CD4+. Nh.základě těchto výsledků lze předpokládat^ že ipriflavon je schopen snížit, nebo inhibovat specificky cytotoxické reakce_o

Předmětem tohoto vynálezu je tedy farmaceutický přípravek, cschopný sníti počet buněk CD8+, obsahující jako účinnou složku 7-isopropoxyisoflavon ve směsi s vhodným inertním, pevným či kapalným nosičem, případně s dalšími farmaceuticky a lékařsky vhodnými přísadami a pomocnými činidly o

Výše uvedený přípravek je možno použít k léčbě lidských jedinců i zvířat ve stavech, kdy selektivní potlačení lymfocytů CD8+ je žádoucío

Přípravky dle tohoto vynálezu mohou být ve formě injekcí, infuzí, kapslí, tablet, roztoků, sirupů, transdermálních přípravků a ty se mohou připravovat jinak obecně známými postupy.

V případech onemocnění, nebo stavů, kde cytotoxická reakce má lékařskou cenu v závislosti na povaze, projevení se a průběhu choroby, je nutno dávku stanovit s přihlédnutím k diagnóze, počátečnímu počtu lymfocytů a poměru buněk CD 4+/CD 8+.

Claims (4)

1. PATENTOVÍ Ν / R Ο Κ Υ

   1. Farmaceutický přípravek schopný snížit počet buněk CD8+, obsahující therapeuticky účinné množství

   7-isoprop'oxyisoflavonu jako účinné složky ve směsi s vhodným inertním, pevným či kapalným nosičem, případně spolu s dalšími, therapeuticky vhodnými a obvyklými přísadami a pomocnými činidly.

   «
2. 2 o Farmaceutický přípravek podle nároku 1 ve formě injekcí, infuzí, kapslí, tablet, roztoků, sirupů nebo transdermálních přípravků.
3. 3. Použití 7-isopropoxyisoflavonu pro přípravu léků k léčení klinických stavů, kdy je žádoucí selektivní potlačení lymfocytů 0D8+.
4. 4o Způsob léčení lidských '.bytostí či zvířat ve stavech, kdy je žádoucí potlačení lymfocytů CD8+, zahrnující podávání účinného množství 7-isopropoxyisoflavonu ve směsi s vhodným inertním, pevným Či kapalným nosičem či nosiči, případně s dalšími therapeuticky obvyklými přísadami a pomocnými činidly₀