CZ26693A3 - Pharmaceutical compositions - Google Patents

Pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
CZ26693A3
CZ26693A3 CZ93266A CZ26693A CZ26693A3 CZ 26693 A3 CZ26693 A3 CZ 26693A3 CZ 93266 A CZ93266 A CZ 93266A CZ 26693 A CZ26693 A CZ 26693A CZ 26693 A3 CZ26693 A3 CZ 26693A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
hydrogen
substituted phenyl
dihydro
Prior art date
Application number
CZ93266A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Brunavs
Colin Peter Dell
David Ronald Dobson
Peter Thaddeus Gallagher
Terence Alan Hicks
William Martin Owton
Colin William Smith
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929204302A external-priority patent/GB9204302D0/en
Priority claimed from GB929222650A external-priority patent/GB9222650D0/en
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of CZ26693A3 publication Critical patent/CZ26693A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/24—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
    • C07C225/26—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings
    • C07C225/32—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings of condensed quinone ring systems formed by at least three rings
    • C07C225/34—Amino anthraquinones
    • C07C225/36—Amino anthraquinones the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/88—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C66/00—Quinone carboxylic acids
    • C07C66/02—Anthraquinone carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Dosavadní- stav technik/ v odborní literát traohinon(i,10-ďihydro manitá použití. V brit něxolik typů těchto sl velni dobra známých sl
0ΪΪ7 3 j2 30 03 2010 -TluIO -i,10-dionoanorace stém patentu 1 575 oučenin, přičemž s oučenin uvedeného
2 typ
Podstata vynálezu louoenin anmajioíon rozje uvedeno ,<a oeravatu
»rf ' *,- *·* **
Α~1* * *»<» ' *3 t“ «***·“ Ί *4 e^sgg aTOSWeWWwSR^SW^ jac’- * k > - -, !5říS^‘íe*·* P ~ ' “ > - ' - “ 7 5- ‘ - -KfTSOxR kCír^&i:
1¾%¾¾
v. lAs, — ~M -^-¾^ —»-w^ť* rt ťř-<>h ·
4ĚiSW^7-®5«SSOt^SšBW
- 2- - &Bgg£Sg^^3@ ssmss^fewssjsss *5;^*
OSší.
_________.... ..“λ^κ^
SZrSSSžfcaifgfexý: δ^!ί3ξ»ί**?$ <ás--2' je vodíxknabo‘C^_-kalkyl a RÍ-·'je hyd:roxyl^i;G^..alkyii nebo/bouřípaděísubstituovanýjfenyl ^SSBassawrf&ega^.ZlsMBísfe^^-t ·.: ;·- zr-ftssSeSžbS«Si~j^s4<ía<^\^íí«s»tó^.£e»+í.í,· ~4saasBBsasš8KSS5^®ls^te!feÍ^^^^^^^^!is^toiáess«á®aiOffl^asSí2a&®assfe^ ?y~· „-ysj j^gggg,,;.
vany i J *#*» - ζ_ * 1 * w .·' ';... i’·, i?·;,·.·/’·. i:.
... -í<'7.':C?/(dR ^pa’de^ubs£itúóýíaýXf enýl’, ,p.. .
nsías&Tí^^^a^etatw^aotxoaaetsxiaéti tuo - ~)CO-H kde ?/ a 3. je“ tašdý' vodák,
CO2K kde R a R ' je každý vodík nebo ja popřípadě substituovaný fenyl, každý znamená vodík nebo
C- alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl, R je vodík, -CO-H nebo -C, ,alkylen-CO„H a R' ja vodík nebo aoyl,
-cr'r'íchr‘
C^-^alkyl a R'
-CR'RS(O) R' kde R' a R‘ n
C^_4alkyl, R' je popřípadě.substituovaný .fenyl a n je nula, l nebo 2, ......... ......~ ........
-ΡΟ-Κ'η· kde R' a R každý znamená vodík, C., .alkyl w i™ *i nebo popřípadě substituovaný fenyl, * · -r _ * _ * * * __, * * X «* v „ kas R , R , R a R xazay alvkl nebo oooříoadě substituovaný
-CR R -PO,R R w
znamená vodík, C.
j_— i. - fenyl,
-CH=CH-?C_R'r kde R' a R každý znamená vodík, C alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl, —CH=C—RO-.R R \ J ?o_r'r' kde R', R, R a R alxyl nebo popřípadě substituovaný fenyi,
-CH„CH-?O.R R - \ «5 ro.r' kde R , R , - kyl haboypcpí;
kazoy znamanc. vco-.\, Cn ..el* .oado su.osta .-uovany xenyx,
-CR=CHR' kde r' je -COjH, nitril, t-etrazolyl, popřípadě substituovaný., banzimidazol-2-yI, popřípadě substituovaný 2J-C^ alkyl benzimidazoI-5-yl, popřípadě substituovaný f
- o thiazol-o-yl, popřípadě substituovaný iscxazol-ó-yl, poJCi teeuovanv esotneazoi-z-v.
no ore substituovanýuoxadisbol-z-yi, _ tatrazoiyl, neoo pyridyl, popřípadě substituovaný benzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný h-C, aikylbenzimidazcl-2-yl, popřípadě substituovaný thiazol-5-yl, popřípadě substituovaný isozhiazol-5-yi n-οο popři paus substituovaný oradiazol-2-yl; a R“ a R3 znamená každý vodík, nydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, nitroskupinu, C^_^alkyl, C-_^alkoxy, nalogen, popřípadě substituovaný fenyl, -SO,H nebo kde R' a H,'' každý znamená vodík nebo C-j^alkyl;
ě podmínkou, že když R znamená -CR'R'áCER CO-E nebo tetra**2 ™* zolyl, Rx a Rz každý znamená hydroxy!, halogen, C^_4alkyl, C3_^alkoxy, aoyloxy, -O-glukosid, popřípadě substituovaný fenyl nebo popřípadě substituovaný fenyl C-j alkoxy ; a s podmínkou, že R^ je CO^E, je jádro 9,10-dihydro-S,10-dioxo anthracenové substituováno skupinou: (i) 1,4,5-trihydroxy, (2) i,4,5-friaoatcxy, (5) 1,4,5,3-tetraměthoxy, (4) 1,4,5,3-fatranydroxy, (5) '1,4,5 , o-tetraacstóxy, (5) 1,4-dimethoxy, (7) l-acetoxy-4-hydroxy, (e) 4,5-dinvdroxy-5-fluoro, (9) 4,5-aimethoxy-3-fluoro, (IQ) '4,5-dimethcxy-6-fluo.ro, (11) 4,5-dihyúroxy-6-fluoro, (12) 3,5-difluorc-4,5-dimethoxy, (12)
1,4,5-trimetnoxy, (14) 1,4—dihydrcxy, (15) 1,4-diacetoxy a (16) 4,5-dimetnoxy;
a jej ion soix soud-y· .3Ϊ73 jSGtl Zd.3 UVjíSíIŠ/ jsOp yC· ; L i. ± A Li J «L. Vi.i i «—.·*. f r;.rcnevvca, srdač• O v. '· aaxovczo sioucaniny, učitelne jako ieóivé přípravny, ooz naznačuje jejizn použití pr.
neon a sxeleeneon onemocněném, a fakt oři lézaní virových onsmccněni, diabetes a rom pieration,' to.pro vaz a jioeon nen.oates ivlaězé pan jsou účinné pri léčeni ravna-ického ziudiu rtouu u a — n a mu onu n e nu _j u / s v a u... u _j — — e u u u u. _ » — 3. .-2. .u a u..
surovina.
S-výjimkou malého počtu sloučenin, jsou sloučeniny.
C, , alkoxy, acyloxy, -O-glukosid, popřípadě substituovaný •L *í fenyl něho popřípadě substituovaný f enyl-C, _4alkyloky;
RJ znamená
-co2h, “NR'SO2R kde R' je vodík něho C^_^alkyl a A je _______hydroxylr_C^4alkyl_nebo—popřXpadě—substituovaný—ΐεηγί-ζ-------CONR'R'' kde R' a R každý znamená vodík, C^^alkyl, acyl nabo popřípadě substituovaný fenyl,
-CONR^OR kde R* je C^^alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl a R'' je C^_^alkyl nebo benzyl, —CR'R'ÍCR' (IIHR' ' ) GO7H kde R' a R znamená každý vodík., C-, ,alkyl nabo pooříoadě substituovaný fanvl,
A' je vodík, -CO„H nebo -G. _ .alkylen-CO-H, a ď je vodík nebo acyl,
-CR'r'ÍCHR'''CC-H kde R' a R každý znamená vodík nebo C^_^alkyl a R je popřípadě substituovaný fenyl,
-gr'rs(O) r' kde R n
C-. .alkyl, R .
X — <± je nula, 1 nebo a R Razný znamena vogix neo; je popřípadě substituovaný fenyl a n
-?C,R'R kde R' ad každý znamená vod; neoo popřípadě substituovaný fenyl,±-<i . alkyl t .A z i v 5. it Ξ'Λέχ.Λ 3Π5.
Každý vodík, alkyl aaao popřipadd substituovaný fsnyl,
každý znamená vodík, c.
-GR=Cn-?d-R R kde R a R alxyl ne.ao popřípadě snostituovaný ier.yi, \oík nazuv znamena vouur kvl asbo ooořipadě substituovaný ranvl, «_/ ·— -V Uk
JU-Z R kaa R , R , R , a R uazoý z n amen;
.:yi nabo popřípadě substituovaný fenyl,
VOUiUI . x j. O ci -u. x
-GR=GRR kde R ja -GG7H, nitrii, tetrazolyl, p: substituovaný benzimidazol-2-yl, popřípadě suosuituovaný ií-c., _^alkyl benzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný oxazol-5-yl, popřípadě substituovaný thiazol-5-yl, popřípadě substituovaný isoxazol-5-yl, popřípadě substi tuovaný isothiazol-5-yl nebo popřípadě substituovaný cxadiazol-2-yi, tetrazolyl, pyridyl, popřípadě substituovaný benzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný N-C., _ alkyl benzir.idaz ol-2-yl, popřípadě suossoiuuovaný oxazol-5-yi, popřípadě suosuituovaný thiazol-5-yi, popřípadě substituovaný isouazol-5-yl, popřípadě substituovaný isothiazoi-S-yi nebo popřípadě substituovaný oxadiazoi-2-yl,
-úím, na.oo ΐ 3 VOClu_ alkyl naoo akryl; a nažer namane vodím, nyuroxyi, aoyíoxyi, mores.
, — . a m o. i.y o , x a x> , / — * tuovaný ra.iyz, -c-m, aaoo ;aná vou_n neoo C, ainvi;
,zue x a R
- , ,·.' ťaf;
r- ? 'O^V^r*^·*fc**5>*, **^*^*^1
COCH, -Cirieio tatraz * >· s podmínkou, že když R je -CR R .CHR x 2ί zol/i, RA a R znamená každv hydr enyl, nalogsaz C,’ -. aixoi—*x -
almony;
s oodmínkou, ža když Rw ja CO„H, oax 9,10-dinydřo.y9,10-áioí:o— -. *^S'» ', .·. 2. anthracenové-jádro ne substituováno : ,, - * , - r \* . .·. . '- - ._ ·. '.' .--^. íT-as.* j·’-ry:-^-Lti,s?-»i-5í4-^híi' (1) 1,4, o,d-tetramethoxy, .--.-.
(2) I,4,5-dřinydroxy, (3) 1,4,5-triacetony, (4) i,4,5,o-tatrahydrcxy, (5) 1,4,5,3-tetraacatoxy, (ó) 1,4-dimethoxy, (7) l-acatoxy-4-hydrcxy, (8) 4,5-dihydroxy-S-řluoro, (9) 4,5-dimethpxyrLg-fluoro,__-——-—-—--*·^ £* ftfPl (10) 4,5-dime thoxy-o -fluóro, (11) 4,5-dihydroxy-5-fluoro, (12) 3,δ-difluoro-4,5-dimethoxy;
1 9 s podmínkou, za když R je -Ea„, R a R“ znamenají hydro- i 2 . 4 “ ny Π22Ο R a R jsou me-noxy a R a Rw znamenaní vcaik; a podmínkou, ža R znamená -CHO, znamenaní metnoxv, a R a R znamenají vodík;
a jejich soli a estery.
Zvláštní skupinou sloučenin podle tohoto vyncílezu jsou sloučeniny vyse uveaeneno ooacncno vzorce x, va xterem:
,x a :./ každý znamená vodík, nydroxyl, halogen, C-,_d aiyl, Ό^_λ alkoxy, aryl oxy·, -C-cl úkosí i něho popřípadě suhsticucvany renyl
-_x ---Y- ^oo popripaic su.
alkyl a R ja vodík, zu o v any r 3 ny i,
jmp?:
* e.^· !Ι·.ί<Ι-*τνί?τΑΎΓΓΑύηί
-CONR'r kde R' a R každý znamená vodík, C^_4alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl;
-ČONR'OR kde R' znamená alkyl a to C£_4 alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl a R znamená alkyl nebo benzyl;
-CR'R'ICH(NH2)CC>2H kde R' a R každý znamená vodík, alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl;
-CR'R'ÍCHR'CO2H kde R' a R každý znamená vodík, alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl;
-CR'r S(0) R kde R' a R každý znamená vodík nebo C^_4alkyl, R' je popřípadě substituovaný fenyl a n je 0, 1 nebo 2;
-PO2R'r'' kde R' a r každý znamená vodík, C^_4 alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl;
-CR'R-PO3R'R~ kde R', R, R' a R každý znamená vodík, C^_4 alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl;
-ch=c-po0r'r \ 3.......
PO3R r kde R', R, R ' a R' každý znamená vodík,
C^_4 alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl; -CH„CH-PO-,R'R
PO3R r kde R', R, R' a R** každý znamená vodík, 4 alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl;
-CH=CHR' kde R' je -CO2H, nitril, tetrazolyl, popřípadě substiutovaný benzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný N-C^_4 alkyl benzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný oxazol-5-yl nebo popřípadě substituovaný thiazol-5-yl; tetrazolyl; ...
pyridyl, popřípadě substituovaný benzimiuu_cl-2-yl, popřípadě substituovaný N-Cn_4 alkyl benzimidazol-2-yl, poořípadš substituovaný cxazol-5-yl nebo popřípadě substituovaný thiazol-5-yl, nebo
-CN , a
R* a PF každý znamená vodík, skupinu hydroxy, nitro, 0Ί alkyl, c- & alkoxy, popřípadě substituovaný fenyl nebo -IS'?, kde R' a ά'' každv znamená vodík nebo Carkýř;
'1-4 s podmínkou, že R-5 je -CR'R' IchR' CO_H, -CN nebo tetrazo, ' „ χ 2 - 2 řyr,. znamena R a R každý hydroxyl, halogen, c, , alkyl, C7alkoxy, acyloxy, -O-glukcsíd nebo popřípac váný fenyl;
a jejich soli a estery.
subspzpuoVýhodné skupiny sloučenin jsou takové sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém:
i 2
R“ a R každý znamená vodík, hydroxyl, halogen, C^_4 al-kyipy-c_4__3.1koxy, acyloxy, -O-gluko.sid.,_pop£ipadě.....s ubs-t-i------tuovaný fenyl nebo popřípadě substituovaný fenyl-C, . alko4 5 xy, a R a R každý znamená vodík, hydroxy, acyloxy, halogen, popřípadě substituovaný fenyl,C1_4 alkyl, C1-4 alkoxy, nitroskupinu, -SO-.H, nebo -NR'r kde R' a R'' každý znamena vodík nebo C1-4 alkyl, a R je:
1) -NR'SO„R kde R* znamená vodík nebo
Cl-4 . alxyi a
5) -CR'RS(O) R n Cl-4 alkY* 1 2 3 4' R
R je hydroxyl, C,_A alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl,
2) -CONR'r kde R' a R jsou vodík, c^_4 alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl,
3) -CONR OR kde R znamená alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl a R znamená alkyl nebo benzyl,
4) -CR R .CR (NHR ÍCO^s kde R' a R každý znamená ' vodík,.C^_4 alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl, Ř' je vodík, -CO^H nebo -C-^_4 alkylen-COOH a R . je· vodík nebo acyl, kde R' a Rkaždý znamená'vodík nebo je popřípadě substituovaný fenyl a n je 0, 1 nebo 2,
....._ ~ ........___ .........._..... - 9 6) -P0,r'r'' kde R* a R znamenají každý vodík C^_4 alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl,
7) -CH=CHR' kde R' je -CC>23, nitril, tetrazolyl, popřípadě šůbštituovaný benzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný n-C]__4 alkyl benzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný oxazol-5-yl nebo popřípadě substituovaný thiazol-5-yl, nebo
8) pyridyl, popřípadě substituovaný benzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný N-C^_4 alkyl benzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný oxazol-5-yl, popřípadě, substituovaný oxadiazol-2-yl, a jejich soli a estery.
Zvláště jsou výhodné sloučeniny, ve kterých znamená tetrazolyl. Výhodnou skupinu sloučenin tvoří sloučeniny obec3 .
něho výše uvedeného vzorce I, kde R znamená tetrazolyl,
2
R a R každý znamená hydroxyl, halogen, C^_4 alkyl, alkoxy, acyloxy, -O-glukosid, popřípadě substituovaný fe„ 4 nyl nebo popřípadě substituovaný fenyl-C^_4 alkoxy, a R a r5 jsou každý vodík, hydroxy, acyloxy, nitro, C^_4 alkyl,
C^_4 alkoxy, halogen, popřípadě substituovaný fenyl, -SO^H, nebo -SO3H, nebo -NR'R kde r' a r jsou každý vodík nebo alkyl; a jejich soli a estery. Uvedená tetrazolylová skupina je připojena k jádru přes uhlíkový atom a může být označena tetrazolyl-5-yl.
Když R^ je tetrazolyl, je více výhodná skupina slouče.12 ~ „ nin podle tohoto vynálezu, ve které R a R jsou každý vodík, halogen, C. . alkyl, C. . alkoxy, acyloxy, -O-glukosid nebo popřípadě substituovaný fenyl, a R a R každý znamena vodík, hydroxy, nitro, C^_4 alyl, C^_4 alkoxy, popřípadě substituovaný fenyl nebo -NR*R** kde R*a R. jsou každý vodík nebo C2_i alkyl. Výhodné je, jestliže R a R jsou každý vodík, * , , .-45
C^_4 alkoxy nebo acyloxy. Také je výhodné, jestliže S a R jsou každý vodík, hydroxy, acyloxy, C. , alkoxy nebo halogen,
5 . 4 a R a R -jsou s výhodou vodík.
Pro všechny skupiny sloučenin obecného vzorce I je vý— „ hodné, jestliže R a R jsou oba substituované, jinak řečeno, jsou jiné než vodík. Je výhodné, jestliže R a R“ jsou každý hydroxy 1 nebo c->_4 alkoxy nebo acyloxy, zvláště pak acetoxy, a také když s výhodou znamenají R * a R-' vodík.
Příklady takových nových sloučenin obecného vzorce I, které jsou substituovány v poloze 2 karboxylem (R5 je -CO^H), jsou tyto následující:
1) 9,10-dihydro-9,10-dioxo-l,4,5-trihydroxyanthracen-2karboxylová kyselina,
2) 9,10-dihydro-9,10-dioxo-l,4,5-triacetoxyanthracen-2karboxylová kyselina,
3) 9,10-dihydro-9,10-dioxo-l,4,5,8-tetramethoxyanthracen-2-karboxylová kyselina,
4) 9,10-dihydro-9,10-dioxo-l,4,5,8-tetrahydroxyanthracen-2-karboxylová kyselina,
5) 9,10-dihydro-9,10-dioxo-l,4,5,S-tetraacetoxyanthracen________-2-karboxylo.vá-ky-selina-,................_______________________________ .............
6) 9,10-dihydro-l,4-dimethoxy-9,iO-dioxoanthracen-2-karboxylová kyselina,
7) l-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-4-hydroxyanthracen-2-karboxylová kyselina,
8) 9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-8-fluoranthracen-2-karboxylová kyselina,
9) ·9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,lQ-dioxo-8-fluoranthracen-2-karboxylová kyselina,
10) 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxo-6-fluoranthracen-2-karboxylová kyselina,
11) 9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-6-fiuoranthracen-2-karboxylová kyselina,
12) 3,6-difluor-9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthra cen-2-karboxylová kyselina a jejich soli a estery.
Kromě toho zahrnuje farmaceutické použití karboxylové sloučeniny, uvedené navýše, napsaném seznamu a do vynálezu zahrnuje následující známé sloučeniny:
13) 9,10-dihydro-9,10-dioxo-l,4,5-trimethoxyanthracen-2-karboxýlovou kyselinu,
- 11 14) 9,10-dihydro-l,4-dihydrcxy-2,10-dioxoanthracen-2karboxylová kyselina,
15) 1,4-diacetoxy-9,10-dioxoanthracen-2-karboxylová kyselina,
16) 5,10-dihydro-4,5-dimethoxy-3,10-dioxoanthracen-2karboxylové kyselina a jejich soli a estery.
Halogenová skupina je s výhodou chloro, bromo nebo fluoro a skupina alkylová může být rozvětvená nebo nerozvětvená a například to může být methyl ethyl, propyl, butyl nebo terč.butyl, přičemž výhodný je methyl nebo ethyl. Jednou takovou alkylovou skupinou připojenou přes kyslík, je C^_4 alkoxy skupina. Acylová skupina má obecný vzorec XCO- a acvloxy skupina má obecný vzorec XCO.O-, kde X znamená s výhodou C^_4 alkyl, acetoxy a propionyoxy, což je zvláště výhodné.
Popřípadě substituovaná řenylová skupina je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty, jako je například C^_4 alkyl, zvláště methyl, C^_4 alkoxy, zvláště methoxy a ethoxy, karboxy, hydroxy, kyan, halogen trifluormethyl, nitro, tetrazolyl a amino. Zde je zvláště výhodné, je-li jeden až tři substituenty a výhodný je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním karboxylem nitro, C^_4 alkylem nebo trifluormethylovou skupinou.
Popřípadě substituovaná skupina fenyl-C^_4 alkoxy je takový fenyl spojený přes skupinu C2_-4 3·1'κθχΥ' jako je s výhodou ve formě kde n je 1 až 4. Výhodná skupina je popřípadě substituovaná benzyloxy a zvláště pak samotná benzyloxy.
Popřípadě substituovaný benzimidazol-2-yl, N-C^_4 alkyl benzimidazol-2-yl nebo oxadiazol-2-yl může být substituovaný jedním nebo více substituenty, s výhodou jedním substituentem, například jedním ze substituovaných fenylů, uvedených na seznamu' substituovaných fenylů.
Popřípadě substituovaný oxazol-5-yl, thiazol-5-yl, isoxazol-5-yl, isothiazol-5-yl nebo isothiadazol-2-yl je s výhodou substituovaný jednou hydroxylovou skupinou. Hetero12 cyklický substituent je s výhodou tetrazolyl, benzimidazol-2-yi, benzimidazol-2-yl nebo oxadiazol-2-yl.
Sloučeniny, ve kterých RJ je -CH=CHR'a -CH=CH-?O.R mohou být ve formě geometrických izomerů, přičemž takové geometrické izomery a jejich směsi jsou v tomto vynálezu zahrnuty. Obecně převládá forma trans. Cis izomery mohou být odděleny ze směsí konvenčními způsoby nebo se pro přípravu mohou použít speciální způsoby přípravy.
Sloučeniny, ve kterých R^ je -CR'r, CR' ' ' (NHR' ' '' )C0 mohou existovat jak ve formě R tak ve formě S a obecně je lze připravit preparativními způsoby, popsanými pro směsi.
V těchto formách mohou být uvedené sloučeniny připraveny konvenčními způsoby nebo mohou být připraveny speciálními způsoby takže lze získat pouze jeden žádaný izomer.
Rozumí se, že soli uvedených sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být rovněž připraveny jako takové a že tyto -s.ali_jsou—zah-rnu-ty— do—tohoto—vy náiezu-.-Mohou^to^být-nektěře' známé zásadité nebo kyselé soli. Takové zásadité soli jsou například odvozeny od hydroxidu amonného a alkalických hydroxidů a hydroxidů alkalických zemin - tedy kovů alkalických a kovů alkalických zemin - mohou to být také uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalic kýchl zemin a soli odvozené od aromatických aminů, alifatick diaminů a hydroxyalkylaminů. Zásadité látky jsou obzvláště vhodné pro použtií při přípravě takových solí, včetně hydro xidu amonného, uhličitanu draselného, hydrogenuhličitanu sodného, hydroxidu lithného, hydroxidu vápenatého, methylaminu, diethylaminu, ethylendiaminu, cyklohexylaminu a ethanolaminu. Zvláště výhodná jsou formy draselných, lithných a sodných solí.
Kyselé adiční soli .jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné, netoxické adiční soli s vhodnou kyselinou,, jako jsou anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, bromovodíkové, dusičná, sírová nebo orthofosforečná, nebo to mohou být' organické kyseliny jako jsou organické karboxy lové kyseliny, například kyselina glykolová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, salicylová nebo c-ace toxybenzoová, nebo organické sulfonové kyseliny, methansul-:.....- -.-. =: = ~ l 3 = ^ == ...... .....~ fonová, 2-hydroxyethansulfonová, toluen-jo-sulf onová nebo naftalen-2-sulfonová kyselina.
Kromě farmaceuticky přijatelných solí, jsou v tomto vynálezu zahrnuty i ostatní soli. Mohou sloužit jako meziprodukty při purifikaci sloučenin nebo při jejich přípravě a to i napříkald při přípravě farmaceuticky přijatelných solí, nebo jsou užitečné pro identifi nebo purifikaci.
Uvedené sloučeniny mohou být také užitečné ve formě esteru - takové estery mohou být alifatické nebo aromatické. Uvedené estery se v základě vztahují hlavně na takové .
estery, ktere jsou odvozeny od sloučenin, ve Kterých R je 3
-COOH nebo ve kterých nese skupina R jednu nebo více skupin -COOH. Nejvýhodnější estery jsou alkyl estery, odvozené od alkanolů, zvláště methylestery a ethy les tery. Jinými estery, které mohou být použity, jsou hydroxylované estery odvozené například od kyseliny glykolové, jablečné, vinné, citrónové, salicylové nebo od kyseliny 2-hydroxyethansulf onové .
Tento vynález rovněž zahrnuje způsob přípravy nových sloučenin podle obecného vzorce I, přičemž tento způsob přípravy v sobě zahrnuje:
1) pramenu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R je
124 5
-CO.H a 5 , R , R a R mají výše definovaný význam, na 3 x sloučeninu ve které R je -CONR'r nebo -CONR'or kde R' a R mají výše definovaný význam,
2) reagování sloučeniny obecného vzorce I, kde R je -NHR*
2 4 5 , _ a R , R , R a R mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce RSO_X II, kde X je odstupující „ „ 3 skupina, pricemz se získá sloučenina ve ktere R je -NR 30^^'' a R'a jR*'niají výše definovaný význam,
(III) kde R1, Rz definován a X je haloae
R ', R , R a R mají význam tak, jak je výše ;iouc kde R' _í-p p' js -Cr R CH (NH„.) CO-.H, -CI
PP , — .—p ' P ' _T>n p - -
- i i -ί. ί ι a o
Η''CHR' , nebo bez nebo vzc
4) oxidování sloučeniny obecného vzorce 1, kde R je
-CR R SR -CR'RS(O).
význam a n za vzniku sloučeniny ve které R je kqs λ , nebo 2, ma ί _ vy se a511nov anv
5) přeměnu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R“1 je , - . . -CHO na sloučeninu ve které R je -CH=CHR , -CH=CH-PO3R R , CH=C-PO3R'r
PO„R o
R , popřípadě substituovaný benzimidazol-2~yl nebo tetrazolyl, _61)—přeměnu—sloučeni n-y—obecného—vzorce—I-,—ve—k-fee-rém—R-—-je--NH2 na sloučeninu, ve které R je -ΡΟ^κ'κ,
7) přeměnu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 je -CN na sloučeninu ve které R3 je tetrazolyl, nebo
8) premenu R , R , R nebo R na hydroxy, C^_^ alkoxy nebo acyloxy.
Jak jS vyse popsáno, výchozí látkou vs způsobu podle varianty (1) je sloučenina obecného vzorce I, ve které RJ je -CC^H·. Sloučeniny toho druhu jsou bud známé, nebo je lze připravit způsoby, známými v dané oblasti techniky.
Mezi sloučeniny, které jsou snadno dostupné z komerčních zdrojů patří například rhein a diacetyl rhein, obecného vzor1 9 4 5 ce I, xde (1) R a R jsou hydroxy1, R a R jsou vodík a R3 je -CO2h, a (2) R1 a R2 jsou -OČOCH3 , R4 a R5 * 7 jsou vodík a R3 ja -CO H. Výchozí látky, ve kterých iT a jsou
-15 halogen a mohou být připraveny halogenací rhein nebo jejich
2 analog nebo pokud je to nezbytné jestliže R nebo R jsou hydroxylové skupina a tato skupina může být chráněna acylovou skupinou, nebo konvertována na skupinu alkoxy nebo fenylalkoxy podle známých způsobů.
Způsob podle varianty (1) v sobě zahrnuje reagování 3 .
sloučeniny obecného vzorce I, ve kterem R je -CO_H za o ' · · vzniku sloučeniny, ve které R je -CONR*R nebo -CONR^OR' známými způsoby a za standardních podmínek, jako například při teplotě od 0 °C do 200 °C a za přítomnosti některého organického rozpouštědla. V případě sloučenin, ve kterých R je -CONR'R meziprodukt obecného vzorce I ve kterém R2 je CC^H může být podroben reakci s vhodným aminem obecného vzorce HNR'R. V případě sloučenin, ve kterých R je CONR OR meziprodukt může být podroben reakci se sloučeninou obecného vzorce HNR'or'7 přičemž takovéto hydroxy1aminové deriváty jsou velmi dobře známé v dané oblasti techniky.
S úspěchem se používá způsobu podle varianty (2), reakce sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je -NHR' se sloučeninou obecného vzorce RSO_X za vzniku sloučeni3 ny obecného vzorce I, kde R je -NR^SO^R''. Skupina X je odstupující skupina, která může být například halogen, zvláště pak chloro nebo bromo. Typ reakce je standardní a obecně se používá teplota od - 50 °C do 100 °C, přičemž se používá některé organické rozpouštědlo. Meziproduktem je sloučenina, ve které RJ je NHR' a můše být připravena z korespondujícího karboxylového derivátu cestou přes isokyanát za vzniku volného aminu, ve kterém R2 je -NH_ f
který pak může být podroben alkylaci.
Pokud se týká sloučeniny obecného vzorce III, použití ve způsobu podle varianty .(3), mohou být sloučeniny tohoto typu připraveny ze sloučenin obecného vzorce IV:
a R
R~
λ. a R i 5 O u Ví je kome:
xv naxogenaoi. iako ie aostuona jaxo aloe-emoaxn, a aaisi vycnozx íatxy ooacneho vzorce IV mohou být připraveny standardními způsoby,
R' a R skupiny, pokud jsou jiné než vodík, se zavádí alkylací. Výhodné je, jestliže jsou takové hydroxylové skupiny alkylóvány na alkoxy formu přéd vlastní reakcí. Uvedené sloučeniny obecného vzorce III mohou být odvozeny od .uvedených sloučenin obecného vzore;
za použití konvenčního halogenačního činidl; chlorid fosforečný.
Sloučenina obecného vzorce III může být podrobena reakci s malononovou reakční látkou obecného vzorce
YNECHÍCC^R)2 kde Y je konvenční amino-chránící skupina a R je ester tvořící skupina, s výhodou C^_4 alkyl, nebo obecného v z or c.e~ rLLÍCHCC.O^SJ^-kde ~R - j e_e s t.er_ _tvoří_c.x_ skůr_____ pxna, s výhodou Č, 7 alky1, ža vzniku šToučénxňý-véútso X 4 . . * ré R je -CR'rCH(NH2)CO2H nebo -CR'rCHR'CO2H. Uvedená reakce se s výhodou provádí při teplotě od 0 C do teploty 200 °C za hydrolytických a dekarboxylačních podmínek.
Jestliže je -cr'rSR^ lze připravit thio-deriváty reakcí sloučeniny obecného vzorce III s vhodným merkaotanem obecného vzorce r'SH. Tato reakce se. s výhodou O o provádí při teplotě od-- 50 C do 100 C, v prostředí organického rozpouštědla jako je například dimethylformamid.
Jestliže R^ je methylen nebo vinyl derivát kyseliny fosforite, lze pro přípravu použít vhodné fosforite (fosforečné) činidlo jako je HOP(OR J(OR'''') nebo
H_C-?O(OR')0R') 2 \
PO(OR )(OR'
Pokud se týká způsobu podle varianty (4), uvedená sulfidová sloučenina obecného vzorce I ve které R je
-CR'r''SR může být oxidována za vzniku sloučenin, ve ,3 kterých R užití konvenčního oxidačního činidla 5 použitím vhodného množství se získá bud sulfoxid (n je 1) nebo sulfon (n je 2).
je -CR R S(O) r' kde n je 1 nebo 2, za ooJ - n J
- 17 Pokud se týká způsobu podle varianty (5) mohou být akrylové deriváty (RJ je -CH=CHR') připraveny z odpovídajících aldehydových derivátů reakcí s vhodným stabilizovaným ylidem nebo aktivovanou methylenovou sloučeninou jako je kyselina, malonová, za standardních podmínek při teplotě ode - 50 °C do 150 °C. Podobná oxidační činidla a podmínky mohou být použity při přeměně známých derivátů obecného vzorce III ve kterém R^ je -CI^OH na aldehydové meziprodukty, jak je popsáno ve způsobu podle varianty (4). ’····
Pokud se týká způsobu podle varianty (6), sloučeniny ve kterých RJ je -PO,R'R mohou být připraveny diazotací 3 J aminu (R je -NH2) a reakci s vhodným fosfornanem.
Pokud se týká způsobu podle varianty (7), tetrazolylové deriváty mohou být připraveny ze sloučeniny obec, 3 něho vzorce I, kde R je -CN, reakci s azidem kovu, například azidem sodným, s výhodou v některém organickém rozpouštědle jako je například dimethylformamid, a při teplotě od 0 °C do 200 °C. Nitrilový meziprodukt může být připraven z odpovídajícího aldoximu (RJ je -CH=NOH) dehydratací za použití trifluoracetanhydridu.
Je cenné, že lze použít konvenčních způsobů hydrolýzy, alkylace nebo acylace u sloučenin s vhodnými hodno12 3 4 tami R , R , R a R , například při alkylaci benzimidazol-2-ylu vzniká N-alkylovaný derivát. Když je
5
R nebo R .-SO^H sloučenina může být připravena reakcí jádra s kyselinou sírovou.
Osteoartritida a příbuzná onemocnění základní pojivové tkáně jako je například osteoporóza a revmatická arth ritis jsou často charakterizovány zvýšeným slučováním v základní tkáni a přeměňováním. Včleněním nově syntetizovaných látek do biologicky a biomechanicky funkční základní tkáně však často dochází k poklesu. Léky, které moduluj aktivitu buněk obsažených v takových základních pojivových tkáních a zajištují ji a upravují, jsou potenciálně použitelné pro léčení takovýchto onemocnění.
Uvedené sloučeniny vyvolávají v závislosti na použité dávce inhibici bujení in vitro nádorových buněk s hodnotami IC50 v rozmezí od 1 do 5.0 ^I-í. U některých sloučenin byly také zjištěny částečné inhibiční účinky kolem 30 % a to v případě nádorových buněk při syntéze prot;
nu při koncentracích 100 za použití způsobu, který je podobný způsobu použitému A. Floridi et al: Exp. Mol. Pathol., 1985, 42, 293-305. Většina uvedených sloučenin také inhibuje bujeni mitogenem indukovaných lymfocytů c hodnotou IC50 v rozmezí od 10 ydJ do 100 /iM.
Další modulativní účinky uvedených sloučenin byly pozorovány v in vitro modelových systémech, použitých ke studiu diferenciace chondrocytů z prechondrogenických kmenových buněk, jak popisuje D. F. Paulsen et al: In Vitro Cellular and Developmental Biology 24., 138-147. Ovéaehé^šů^pučehXhy^př^k^áTují^bYlnollalřrí^xoňcehtrarčrríefekty na produkci komponent základní tkáně - matrice - diferenciací zárodků chondrocytů v končetinách kuřete. Inhibiční vlivy dosahující až 95 % byly zjištovány při koncentracích od 10 do 100 yuM, přičemž při submikromolárních koncentracích dosahovaly uvedené sloučeniny až trojnásobné stimulace syntézy makromolekul matrice.
' K dalšímu zjištování účinnosti byly použity studie vlivu sloučenin podle tohoto vynálezu na léze u morčat. Spontánní léze osteoarthritis byly popsány u jednoho druhu kolenních kloubů u starých morčat Sil versteinem a Sokolovem : Arthritis Rheum. 1., S2-86 (1958). Bendele a Hulman: Arthritis Pheu. 31, 561-565 (1988) a Bendele, White a Kulman: Lab. Anim. Sci. 39., 115-121 (1989) studovali mladší zvířata a byli první, kteří popsali časový průběh vývoje osteoarthritis u samečků morčat. Tyto pozdější studie potvrdily výsledky studií, které popsali í-leacock, Bodmer a Billingham: J. Exp. Path. 71, 279-293 -.(1990) provedené rovněž s uvedeným, druhem samečků morčat.
To umožnilo,navrhnout bodovací systém pro vyhodnocování, založený na hodnocení v souvislosti s hloubkou lé- 19 ze (zánětu) na střední úrovni holenní a střední úrovni stehenního kloubního hrbolu (tj. 0 je normální, 15 je úplná ztráta chrupavky) a na počtu přítomných osteofytů (tj. 0 až 4). Tento způsob byl použit k posouzení léčivého účinku při zkouškách postupovaných podle depistáže in vivo. Takto se posuzoval léčivý účinek testovaných sloučenin které byly podávány morčatům ve věku třech měsíců po dobu tři a šest měsíců. Histologické části se preparovaly v šes· ti úrovních u každého kloubu, zbarvily se a poznamenávaly se slepé (nezbarvené). Po vyhodnocení se analyzovala průměrná stanovení z dvanácti úrovních z každého zvířete a poté se za pomoci.statistické analýzy změn a účinností se rozlišovalo, zda p < 0,05. Tento test potvrdil účinnost testovaných sloučenin.
Uvedené sloučeniny podle tohoto vynálezu takto prokázaly své účinky zvláště při použití pro léčbu osteoarthritidy a onemocněních sousedních základních pojivových tká ní jako je například osteoporosis a rheumatická arthritis. Dále zjištěné inhibiční vlastnosti ve vztahu k bujení nádorových buněk prokazují, že sloučeniny jsou potenciálně využitelné pro léčení nádorů a vředů.
Tento vynález zahrnuje též farmaceutické prostředky sestávající z farmaceuticky přijatelného ředicího prostřed ku nebo nosiče ve spojení se sloučeninou podle tohoto vyná lezu nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů těchto sloučenin.
Uvedené sloučeniny mohou být podávány různými způsoby, například orálním nebo rektálním způsobem, lokálně nebo parenterálně, například injekcemi nebo infúzí, jak se se obvykle používá u forem farmaceutických prostředků. Takové prostředky se připravují způsoby, dobře známými v oblasti techniky přípravy farmaceutických prostředků, přičemž obsahují alespoň jednu účinnou složku. Při přípravě prostředků podle tohoto vynálezu se obvykle účinná sloučenina mísí s nosičem nebo se ředí nosičovým ředidlem a/ne bo 32 zapouzdřuje s nosičem například do formy kapslí, sá ků, váčků, tobolek»a jiných obalů. Jestliže nosič slouží jako ředidlo, může být ve formě pevné, částečně pevné nebo kapalné látky, která působí jako vehikulum, m-stový zákiad nebo médium pro účinnou složku. Takovéto prostředky tedy mohou být ve formě tablet, pastilek, váčků, tobolek, léčebných nápojů, suspenzí, aerosolů (jak v pevném tak i v kapalném médiu), sestávat z mastí, například mohou obsahovat 10 % hmotnostních uvedené látky, mohou být ve formě tvrdých a měkkých želatinových tobolek a kapslí, ve formě čípků, injekčních roztoků a suspenzí a sterilních balených prášků.
Vhodnými nosiči jsou například laktosa, deztrosa, sacharosa, sorbitol, mannitol, škrob, klovatina, fosforečnan vápenatý, alginaty, želatina, sirup, methylcelulosa, methyl- a propyl- hydrobenzoat, talek magnesium stea-ra-t— a—minerálnú—ole-j-r—Prostředky-pro—irrj-skcs-mohou—být- formulovány, jak je dobře známo v dané oblasti techniky, tak aby byly vhodné pro rychlé použití, s trvalým nebo opožděným uvolňováním účinné látky po podání pacientovi.
Pokud se prostředek formuluje tak, aby byl připravován v jednotkové dávce, je výhodné, aby dávka obsahovala od 5 mg do 500 mg, například od 25 mg do 200 mg. Termín ve formě jednotkové dávky se vztahuje na.. fyzikálně diskrétní jednotku, která je vhodná pro lidské subjekty a živočichy, každá jednotka obsahuje předem určené množství účinné látky, které je vypočítané tak, aby se jím dosáhlo žádaného terapeutického účinku, přičemž se bere v úvahu též požadovaný farmaceutický nosič.
Účinné sloučeniny prokazují svůj účinek v širokém rozmezí dávek, například dávkování na den je ve velmi širokém rozmezí od 0,5 mg/kg do 300 mg/kg, přičemž obvyklejší je od 5 mg/kg do 100 mg/kg. Rozumí se, že podávané množs-í ví se určuje podle závažnosti onemocnění a mnoha okolností včetně daných/podmínek léčení, volby účinné sloučeniny, způsobu podávání a podobně, proto také rozmezí dávkování nikterak neomezuje obsah tohoto vynálezu a to žádným způsobem.
Tento vynález bude blíže vysvětlen na následujících Příkladech, které jej ilustrují, ale žádným způsobem neomez1.........- 21 Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1)9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanthracen-2-karboxylová kyselina
4,5-diacetoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-karboxylová kyselina (5 g) se míchá magnetickým míchadlem ve vodném roztoku (5 % w/v) uhličitanu sodného (100 mo) při teplotě 80 °C po dobu 2 hodiny 25 minut.
Uvedená suspenze se ochladí, poté se zředí vodou (100 ml) a pH se upraví na hodnotu 1 přidáním kyseliny chlorovodíkové. Po zfiltrování a promytí vodou (200 ml) se ziská_pevná žlutohnědá látka, která se suší při teplotě 64 °C, za sníženého tlaku (vakuum), t. t. > 260 °C.
2) Methyl 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-karboxylat
Směs 9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanthracen-2-karboxylové kyseliny (28,4 g), dimethyl sulfátu (59 ml; 79 g) a bezvodého uhličitanu draselného (207 g) v Drierite sušeném acetonu (1350 ml) a dioxanu (1200 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin za promíchávání mechanickým míchadlem. Po ochlazení se suspenze zfiltruje a promyje se horkým dioxanem (5 x 50 ml).
Ze spojeného výplachu a filtrátu se po stání usadí žlutá pevná látka. Tato pevná látka se odstraní filtrací a promyje se 40 - 60 benzinem (2 x 100 ml). Po sušení při teplotě 45 °C za sníženého tlaku (vakuum) se získá čistá pevná látka o hmotnosti 1.3,24 g, t. t. 211 až 212 °C.
Další várka čistého karboxylatu se získá z filtrátu odpařením, poté mícháním žluté zbytkové pevné látky ve vodě (200 ml). Produkt se filtruje, promyje se vodou (50 ml) a suší se při teplotě 73 °C za sníženého tlaku· (vakuum).
8BL
„_,· »».».> W^č AA·**··,.· - . . ^Utví>..u>·.—’!- i—*.-. . ,-í,U./^ft-·- ^.'^^*·“..^^!.'?· ÍSV-.·.. : -.,.·* 1'-V .-‘^rte <4S>Í. ·A-.<-»-·- 22 3) 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoantrhacen-2-karboxylová kyselina ; -' Methyl, 9,10-dihydror4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthrac'en-2-karboxy lat (10 g) a rozdrcené tablety hadroxidu sodného, (3r.675,'g) .se míchají magnetickým michadlem při teplotě místnosti po*dobu 19,5?hodin,v-dióxanu((100?ml)?a vodě (25 ml). Suspenze se pak odpaří dosucha za sníženého tlaku (vakuum), přičemž se získají žlutohnědé podíly pevné látky, které se rozpustí ve vodě (100 ml) a pH se upraví na hodnotu 1 přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
Po míchání s acetonem (50 ml) se směs zfiltruje a oddělí se hořčicově zbarvená pevná látka, která se poté promývá acetonem (50 ml) a suší se při teplotě 70 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum)
Uveděná~pevna ~látka~sě ~míchá~s~horkým~diOxanem~( 600-ml) a pak se filtrací za horka oddělí malé podíly nerozpustné pevné látky, které se promývají na filtru horkým dioxanem (150 ml). Filtrát a výplach se spolu spojí a poté se nechají stát po celou noc při teplotě místnosti, přičemž se během této doby oddělí žlutá krystalická pevná látka.
Čistá kyselina se oddělí filtrací, promytím acetonem (50 ml) a poté sušením při teplotě 98 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum), t. t. 288 až 289 °C.
Příklad 2
1) 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxo-2-hydroxymethyl-anthracen '
9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-2-hydroxymethylanthracen (aloe-emodin) (45 g) a bezvodý uhličitan draselný (225 g) se míchají mechanickým michadlem v Drierite bezvodém acetonu (2,51) ;a Drierite bezvodém dioxanu (11) dříve nežli se přidá dimethylsulfat (67,5 ml; 89,8 g). Směs se potom zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 20,5 hodin.
ochladí
Takto získaná hořčicově zbarvená suspenze sa poté zfiltruje aby se pddělily pevné podíly, která sa potom promyjí na-filtru-horkým -acetonem (5 x 250 ml). Tyto podíly z filtru se pak míchají ve vodě (3 1) po dobu 15 minut, filtrují, promyjí se vodou (3 x 500 ml) a suší se při teplotě 110 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum), čímž se získá čistá dimethoxy sloučenina, t. t. 230 C.
2) 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-karboxaldehyd
K suspenzi 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxo-2-hydroxymethyl-anthracenu (25,75 g) v bezvodém DMSO (250 ml) a trimethylaminu (360 ml) se z děličky po dobu 10 minut za stálého míchání mechanickým míchadlem přidává roztok komplexu oxid sírový-pyridin (136,73 g) v 4H molekulovém sítu sušeném DMSO (360 ml).
Uvedená se zahřeje a ztmavne. Míchání pokračuje po dobu 17 hodin při teplotě okolí, po kteroužto dobu se oddělují světle hnědé pevné podíly.
Tato směs se vlije do 0,5 N kyseliny chlorovodíkové, iiíchá se a po patnácti minutách se zfiltruje. Hořčicově zbarvené pevné podíly na filtru se promyjí vodou (4 1), potom potom se suší při teplotě 7O°C za velmi nízkého tlaku (vakuum) , čímž sa získá čistý karboxaldehyd, t. t. 235 až 236 °C.
Příklad 3
2-(lH-benzimidazol-2-yl)-9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen
Suspenze 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-karboxaldehyd (3 g) a disiřičitanu sodného (0,95 g) v absolutním alkoholu (60 ml) a vodě (12 ml) se zahřívá na parní lázni s ručním rozviřováním, což způsobí zcela dokonalý roztok.
- 24 Odpařenímpři teplotě 55 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum) se získají žlutohnědé podíly pevné látky, k nimž „ ' -♦··. ’
..... se přidá: roztok o-f enylendiaminus: (1, Oéí.g)^,y.?-l;-Eftethyl-2/: -pyrrolidinonu ?{30 ml).Po dvouhodinovém=míchání mágnetic;kýmimíghadlem:při teplotě 120 ?C pod“atmosférou?dusíku se _ λ získášhňědýsroztok,: který-se ochladí,ipotom sě~nalije na rozdrcený;led;(přibližně 400'ml). Přidá-sě voda (100 ml) s a vzniklá suspenze se míchá po dobu 30 minut a poté se zfiltruje. Podíly pevné hnědé látky, zadržené na filtru, se promyjí vodou (400 ml) a poté se suší při teplotě 110 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum).
Surový benzimidazol se spolu s odbarvujícím aktivním uhlím (2 g) promíchává ve vroucím dioxanu (600 ml) •po dobu 10 minut. Aktivní uhlí se odstraní odfiltrováním za horka přes Hyflo. Podíly, zbylé na filtru, se pro----myjí-horkým—dioxanem-dSO—mlú^^a^fíiťgáťna^v^láčK^e^spb^ jí a po odpařování do sucha za velmi nízkého tlaku (vakuum) se získá žlutohnědá pevná látka. Krystalizací z absolutního ethanolu (100 ml) se získá žlutavě zbarvená krystalická látka. Sušením při teplotě 120 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum)se získá čistý benzimidazol, t. t. 275 až 276 °C.
Příklad 4
2-(lH-benzimidazol-2-yl)-9,10-dioxo-5-hydroxy-4-methoxyanthracen
2-(lH-benzimidazol-2-yl)-9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen (3,36 g) se suspenzuje v 4,1 M kyselině bromovodíková v kyselině octové (250 ml) a míchá se magnetickým míchadlem pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin.
Takto získaná krémově zbarvená suspenze se nalije do vody (1,5 1), míchá se, potom se filtruje, čímž se získá surový monohyďroxyanthracen. Po promytí vodou (500 ml) a sušení při teplotě 110 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum) se získá světle hnědá pevná látka, která se podrobí působení aktivním uhlím (0,17 g) ve vroucím pyridinu (30 ml).
- 25 - ..
Aktivní uhlí se odstraní filtrací z horkého roztoku a promyje horkým pyridinem (2x5 ml). Filtrát a výplach se spojí a nechá se stát při teplotě místnosti po dobu 2 hodiny 40 minut, přičemž se během této doby oddělí červenavě hnědé pevné podíly. Tyto pevné podíly se oddělí filtrací, poté následuje promývání absolutním ethanolem (5 ml), vodou (2 x 25 ml), poté ethanolem (2 x 5 ml) a suší se při teplotě 110 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum), t. t. 295 až 297 °C.
Příklad 5
2-(lH-benzimidazol-2-yl)-9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanthracen
Směs 2-(lH-benzimidazol-2-yl)-9,10-dihydo-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracenu (0,4 g) a čerstvě vysušený lithiumjodid (0,474 g) v bezvodém pyridinu (2 ml) a sym.collidinu (2 ml) se míchá magnetickým míchadlem a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin.
Vzniklá purpurově zbarvená reakční. směs se ochladí a potom se nalije do vody (150 ml) a míchá se. Pro upravení hodnoty pH na pH = 1 se opatrně přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková.
Žlutohnědě zbarvená pevná látka se oddělí filtrací a na filtru se promyje vodou (200 ml). Po vysušení při teplotě 110 o-.
za, valmi nízkého tlaku (vakuum) se získá jen lehce znečištěný 2-(lH-benzimidazol-2-yl)-3,10-dihydrc-4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanthracen.
Jako účinná purifikace se jeví krystalizace z 1-methyl-2-pyrrolidinonu s nepatrným množstvím vody; t. t.
> 310 °C.
1) 3,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dicxoanthracen-2-aldehyd
K aloe-emodinu (5,0 g) v nezvodém dimethylsulfoxidu •z-ZAA.-·· «WS (55 ml) a triethylaminu (77 ml) še přidá roztok/suspenze komplexu oxid sírový-pyridin (29,4 g) v bezvodém sulfoxidu (100 ml), po kapkách za stálého míchání, po dobu 15 minut. Přidávání je poněkud exotermické a získá se tmavě hnědý roztok, který se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 až 3 hodiny. Potom se nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové (1 000 ml, 0,5M), míchá se po dobu 15 minut, poté w se nechá 15 minut stát. Takto získaná suspenze se filtruje (pomalu), promyje sa vodou (400 ml) a po sušení se získá >
hnědá pevná látka. Suší se při teplotě 50 °C ve vakuové * sušárně, t. t. 198 až 200'°C.
2) 2-(lH-benzimidazol-2-yl)-9,10-dihydro-4,5-dihydroxy. -9,10-dioxoanthrachinon
K částečnému roztoku 4,5-dihydroxyantrachinon-2-al-______.
·—- - ---------dehydu (4,0 g) -v-;l>-4-dioxanu— (-1ΌΘ ~~mlj·,“ zahřívaném na: “láz- ni s rozviřováním, se přidává vodný (30 ml) roztok disiřičitanu sodného (1,56 g). Roztok se zahušťuje a zahřívá za stálého rozviřování po dobu 30 minut, poté se ochladí na teplotu místnosti , filtruje a filtrační podložka (filtr) se promývá acetonem (50 ml), čímž se získá tmavě hnědá pevná látka. Suší se při teplotě 50 °C ve vakuové sušárně. Bisulfitový adukt a o-fenylendiamin (0,95 g) se pak rozpustí v l-methylpyrrolidin-2-onu (30 ml) a zahřívá se za stálého míchání na teplotu 100 °C po dobu 4 hodiny. Suspenze se poté nalije do směsi led (500 ml)/voda (100 ml), míchá se po dobu 10 minut, poté se nechá stát po dobu 30 πύΛ nut a filtruje se (pomalu), čímž se získá hnědá pevná látka. Suší se při teplotě 50 °C ve vakuové sušárně, t. t. je
300 °C.
3) 2-(lH-benzimidazol-2-yl)-4,5-diacetoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen
X 2-(lK-benzimidazol-2-yl)-9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanthracenu (1,9 g) se přidá koncentrovaná kyselina sírová (3,0 g). Potom se přidá acetanhydrid (60 ml)
'ŘS-řSí—n· .,,, _.. ._. . ......... - 27 - ,. ......
za stálého rozviřování a vzniklý hnědý roztok se míchá při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou po dobu dvě hodiny. Poté se zfiltruje a promyje vodou, čímž se získají žlutohnědé podíly pevné látky. Suší se při teplotě 50 °C ve vakové sušárně, t. t. >300 °C. X promývání, které bylo výše uvedeno, se použije 200 ml vody.
Příklad 7
9.10- dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxo-l-(1-methy1-lH-benzimidazol-2-yl)-anthracen
2- (lH-benzimidazol-2-yl)-9,10-dihydro-4,5-dimethoxy.-9,10-dioxoanthracen (0,4 g) se rozpustí za pomoci míchání magnetickým míchadlem v bezvodém DMF -10 ml.
Poté se přidá disperze 50 0 w/W (% hmotnostní) hydridu sodného v minerálním oleji a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 37 minut a potom se přidá jodmethan (0,25 ml). Míchání pokračuje po dobu 23 hodin. Takto získaná krémově zbarvená suspenze se nalije do vody (100 ml).
Po filtraci a promytí výplachu na filtru vodou (3 x 50 ml) a pak při teplotě 40 až 60 °C petroletherem (2 x 50 ml) a sušení při teplotě 110 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum) se získá 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxo-2-(l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-anthracen, t. t. 283 °C až 284 °C.
Příklad 8
9.10- dihydro-4,5-dihydroxy-2-(l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-9,10-dioxoanthracen
Suspenze 9,10-dÍhydrc-4,5-dimethoxy-2-(l-methyl-lH-berizimidazol-2-yl)-9 , lQ-dioxoanthracenu (0,31 g) a bezvodého lithiumjodidu (0,26 g) v N-methylpipridinu (2 ml) a 2,4,6-collidinu (2 ml) se nechá míchat magnetickým míchadlem pod zpětnýmchladičem za varu po dobu 19,5 hodin.
- 28 Purpurově zbarvená reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, potom se nalije do vody (75 ml). Pro úpravu hodnoty pH na 1 se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková a po ní ledová kyselina octová.
Výsledná hnědožlutě zbarvená sraženina pevné látky se oddělí filtrací, promyje se nafiltru vodou (100 ml), poté ethanolem (10 ml) a suší se při teplotě 110 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum), čímž se získá 0,28 g jen nepatrně znečištěného produktu.
Tato pevná látka (0,134 g) se míchá ve vroucí směsi chloroformu (10 ml) a methanolu (20 ml) po dobu 5 minut. Poté se nechá stát po dobu 45 minut při teplotě místnosti pak se zfiltruje a suší při teplotě 80 °C za velmi nízkéhotlaku (vakuum^. Takto se získá čistý 9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-2-(l-methyl-lE-benzimidazol-2-yl)-9,10-dioxoanthracen ve formě krémově zbarvené pevné látky, t. t. 266 ° až 267 °C.
Příklad 9
4,5-diacetoxy-9,10-dihydro-2-(l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-9, 10-dioxoanthracen
9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-2-(1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-9,10-dioxoanthracen (0,072 g) se zvlhčí koncentrovanou kyselinou sírovou (6 kapek) za míchání magnetickým míchadlem po dobu 5 minut.
Přidá se acetanhydrid (2 ml) a míchání pokračuje po dobu dalších 7,5 hodin a potom se nechá stát přes noc.
Výsledný čirý roztok se zředí vodou (10 ml) a po míchání po dobu 30 minut se oddělí filtrací žluté podíly pevné látky, promyjí se vodou (25 ml) a suší se při teplotě 75 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum), čímž se získá čistý 4,5-diacetoxy-9,10-dihydro-2-(1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-9,10-dioxoanthracen, t.t. 279 až 280 °C.
Příklad 10
2-(lH-benzimidazol-2-yl)-4,5-diacetoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracenová sůl kyseliny methansulfonové
Roztok kyseliny methansulfonové (0,09 g) v dioxanu (2 ml) se přidá k roztoku 2-(lH-benzimidazol-2-yl)-4,5-diacstoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracenu (0,124 g) v dioxanu (5 ml). Během jedné minuty začne krystalizovat světlehnědá pevná látka.
Po 1,5 hodině se světlehnědá krystalická sůl kyseliny odstraní filtrací, promyje se diethyletherem (25 ml) a suší při teplotě 60 °C za velmi nízkého tlaku, t. t.
310 °C, s předcházejícím měknutím při teplotě 160 °C.
Příklad 11
2-(lH-benzimidazol-2-yl)-4,5-diacetoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen hydrochloridová sůl
Jednomolární roztok methanolického chlorovodíku (10 ml) se přidá k roztoku 2-(lH-benzimidazol-2-yl)-4,5-diacetoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracenu (0,045 g).
Roztok se odpaří při teplotě 54 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum), což vede ke vzniku hydrochloridové soli, která se suší při teplotě 65°C za;velmi nízkého tlaku (vakuum).
Příklad 12
9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-aldoximin
Hydroxylaminhydrochlorid (2,432 g) se přidá k 9,10-dihydro-4 ,'5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-karboxaldehydu 910 g) a pyridinu (10 ml) v dioxanu (100 ml) a potom se vaří pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou za stálého míchání mechanickým míchadlem po dobu 16 hodin, filtruje a promývá diethyletherem (100 ml), potom se suší za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplotě 55 °C po dobu 24 hodin, přičemž se získá uvedený oxim, t. t. 254 °C až 256 °C.
Příklad 13
9,10-dihydro-4,5-dimetnoxy-9,10-dioxoanthracen-2-karbonitril
Trifluoracetanhydrid (4,62 ml, 6,87 g) se po kapkách přidává za míchání magnetickým míchadlem k suspenzi 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-aldoximu (10,74 ml, 9,24 g) v pyridinu (10,5 ml, 10,336 g) a ^ibxáliu~(rOO~ml) ~žá~~teploty místnostipoďdusíkovouátmbsférou. Teplota se zvýšila z 23°C na 31 °C. Uvedená směs se potomzahřívala na 65 °C po dobu 2 hodiny. Při teplotě 65 °C se přidal další trifluoracetanhydrid (4,62 ml, 6,87 g) a směs se míchá po další jednu hodinu při teplotě 65 °C. Přidá se další trifluoroctová kyselina (1 ml, 1,487 g) se při teplotě 65 °C a za stálého míchání, které pokračuje po dobu 16 hodin stále za teploty 65 °C, poté se směs ochladí, zfiltruje a promyje vodou (200 ml) a suší za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplotě 7O°C, čímž se získá uvedený nitril, t. t. 266 až 268 °C.
Příklad 14 · '
5-.( 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-yl) tetrazol
Tri-ň-butyltin azid (100 ml) se přidá k 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-karbonitrilu (5,75 g), zahřeje'se a míchá se při teplotě 150 °C po dobu 4 hodiny, poté se ochladí na teplotu místnosti a nalije se do ethylacetátu (1 000 ml). Přidá se kyselina octová (10 cm^)
_ .... .... .....,.. _ ....... -31 - ... ..........-. ....
a roztok se nechá stát po dobu 16 hodin, Vzniklá sraženina se filtruje a takto se získá uvedený dimethoxytetra zol, t. t. 262 až 264 °C.
Příklad 15
5- (9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanthracen-2-yl) tetrazol
33%ní kyselina bromovodíková v ledové kyselině octové (200 ml) se přidá k 5-(4,5-dimethoxy-9,10-dihydro-9,10 dioxoanthracen-2-yl)tetrazolu (4 g) a tato směs se míchá při teplotě 100 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 15 ho din. Potom se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a promyje se vodou. Poté se suší za velmi nízkého tlaku (va kuum), takto se získá uvedený dihydroxytetrazol, t. t.
262 °C (rozklad).
Příklad 16
4,5-diacetoxy-S,10-dihydro-T-(i,l-dimethylsthyi)-.,IC-di320=?. thr a c - 2 - x cr boxami d
Je směsi 4,5-ciacetcxy-9,iO-dihydro-S,10-dioxoanthracen-2-karboxylové kyselině a thionylchloridu (3,6 litrů) se za stálého míchání přidává bezvodý pyridin (267,0 ml) po kapkách po dobu 15 minut. Tato směs se vaří pod zpětným chaldioem po dobu 4 hodiny a potom se ochladí na teplotu 40 °C. Přebytek thionylchloridu se odstraní destilací za velmi nízkého tlaku (vakuum) a nahradí se toluenem (6 litrů). Směs se pak ochladí na teplotu 15 a potom se přidá terc.butylamin (600 ml), který se přidává po dobu 10 minut. Směs se potom míchá při teplotě místnosti po celou npe. Přidá se další terc.butylamin (550 mi) a co tak, aby ve směsi nebyl již přítomen žádný výchozí reaktant. Směs se pak ochladí na teplotu 0 °C až 5 °C a vznik
- 32 lá pevná látka se oddělí filtrací a po vysušení Spečená vrstva se oddělí - tvoří ji pevná látka produkt - a utvoří břečkovitou suspenzi ve vodě během 15 minut. Surový produkt se izoluje a suší nízkého tlaku (vakuum) při teplotě 50 °C.
se speče, obsahující a to asi za velmi
Příklad 17
4,5-diacetoxy-S,lO-dihydro-2,lO-dioxoanthraeen-2-karbonitril
Za stálého míchání se směs 4,5-diacetoxy-9,10-dihydro-N-(1,1-dimethylethyl)-9,10-dioxoanthracen-2-karboxaniidu (337,0 g) a toluenu zahřeje na teplotu 105 °C a potom se filtruje přes předehřátou skleněnou fritu. Filtrát se poté míchá a znovu se zahře je, na.....10 0., £c_ a—po—dobu—15-mi--^-— nut se k němu po kapkách přidává chlorid fosforečný (278,0 g). Zahřívání se odstaví a směs se ochladí na teplotu místnosti. Směs se dále ochladí na teplotu 15 °C a látka se oddělí filtrací a promyje toluenem, vodným hydregenuhličitaném sodným (1,5 litrů) a voda (2 x 1,5 litru). Takto získaná zelená pevná látka se pak suší za velmi nízkého tlaku při teplotě 45 °C, t. t. 218 až 220 °C.
Příklad 18
5-(9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanthracen-2-yl)tetrazol
Směs 4,5-diacstoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-karbonitriÍu (31,4 g), DMF (750 ml), azidu sodného (20,4 g) a triethylaminhydrochloridu (44,0 g) se míchá pod dusíkovou atmosférou a zahřívá se na teplotu 110 °C až- 115 °c po dobu 3 hodiny a na teplotu 125 °C až 130 °C po další 4 hodiny. Po odstavení zahřívání a ochlazení této směsi na teplotu místnosti se matečné louhy dekantují z pevných podílů zbytků pevné látky a těkavé podíly se od- 33 dělí za velmi nízkého tlaku (vakuum). Zbytek se rychle zchladí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (03 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové b 1,1 litru vody). Získaná pevná látka se oddělí filtrací, promyje se vodou a suší se za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplotě 50 °C.
Takto získaná pevná tmavě hnědá látka se rozmělní na jemný prášek a utvoří se z ní suspenze v 1,4-dioxanu (3,5 litrů) po' dobu 30 minut. Tato suspenze se pak filtruje skrze podložní destičku z Celitu a filtrát se míchá s odbarvujícím aktivním uhlím (7 g) po dobu 10 minut. Vzniklá suspenze se opět filtruje přes destičku z Celitu a filtrát se koncentruje odpařením za velmi nízkého tlaku (vakuum). Vzniklý zbytek se rozmělní v dichlormethanu (700 ml) a poté se izoluje a suší za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplotě 50 °C, t. t. 242 až 244 °C.
Příklad 19
5-(4,5-diacetoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-yl)tetrazol
5- (9,10-dihydro-4,5-dihyaroxy-9,10-dioxoanthracsn-2-yl)tetrazol (160,0 g) se pokryje koncentrovanou kyselinou sírovou (ůOO g) a potom se přidá acetanhydrid (6 litrů).
Směs se pak míchá pod proudem dusíku při teplotě místnosti po dobu 3 hodiny. Přítomná pevná látka se pak oddělí filtrací a suší na vrstvičku pevné látky. Takto izolovaná pevná látka pak utvoří suspenzi v ledu na dobu 10 minut. Uvedená látka se opakovaně izoluje, promývá vodou a poté se suší. Získaná žluto-zelená látka se potom suší za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplete 25 °c t. t. 139 až 190 °c.
Příklad 20
5-(9,10-dihydro-9,10-dioxo-4,5-dipropionyloxyanthracen-2-yl)tetrazol
5-(9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanthracen-2-yl)tetrazol (0,308 g) sa suspenzuje v propionanhydridu (5,6 ml) a bezvodém pyridinu (0,34 ml). Tato směs ss míchá a zahřívá pod zpětným chladičem, pod nímž se vaří po dobu 3 hodiny a 20 minut. Potom se odpaří do sucha.
Získaný zbytek se míchá s etherem (25 ml), potom se filtruje, čímž se získá krémově zbarvená pevná látka, která se dále míchá a zahřívá pod zpětným chladičem, pod nímž se vaří v dioxanu (5 ml) a vodě (1,5 ml) podobu jedné.hodiny a 5 minut.
Po celonočním stání při teplotě místnosti se za míchání přidá voda a poté se směs filtruje, čímž ss oddělí pevné.látky. Pak následuje sušení při teplotě 30 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum), potom krystalizace a to opakovaná - rekrystalizace z isopropylalkoholu, pak filtrace a-sušani při teplote 7 5—C -za -velmi—ní zkého tlaku -(vakuum)čímž se získá 5-(9,10-dihydro-9,10-dioxo-4,5-dipropionyloxyanthracen-2-yl)tetrazol, t*. t. 176 až 173 °C - částečně ^1?·« i nn θ'-* x -x w w ·
Příklad 21
1— (4,5-diacetoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-yl)-5-methyl-l,3,4-oxadiazol
Acetanhydrid (160 ml) se přidá k 5-(4,5-diacetoxy“9,10-dihydro-9,10-dicxoanthracen-2-yl)tetrazolu (3,92 g) a zahřívá ss míchá, podobu 1 hodiny se vaří pod zpět ným chladičem pod dusíkovou atmosférou, potom se ochladí, nalije se do vody (1 200 ml), míchá se po dobu 30 minut a sražená pevná látka se poté odstraní filtrací, promyje vodou (300 ml) a suší se za velmi nízkého tlaku (vakuum) při t-eplotě 70 °C, čímž se získá pevná žlutá látka (3,57 g), t. t. 230 až 232 °C (toluen), — - = = — - ' --35- —- - ......
Příklad 22
1-(3,10-dihydro-4,5-dinydroxy-2,10-dicxoanthracen-2-yl) -5-methyl-l,3,4-oxadiazol
Hydroxid lithný monohydrát (0,158 g) se přidá ke směsi 1-(4,5-diacetoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-yl)-5methyl-l,3,4-oxadiazolu (0,20 g) v THF (9 ml) a vody (9 ml) a míchá sa po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou (2M, 4 ml). Sražená pevná látka se oddělí filtrací, promyje se vodou a suší se za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplotě 70 °C. Získá se žlutá pevná látka, t. t. 252 až 254 °C.
Příklad 23
1) Brommethyl-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen ' ·' 48%ní kyselina bromovodíková (350 ml) se přidá k 9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-2-hydroxymethyl-9,10-dioxoanthracenu (20 g) a zahřívá se za míchání mechanickým míchadlem a vaří se pod zpětným chladičem .za stálého míchání po dobu 4 hodiny, ochladí se, zfiltruje, promyje se vodou (3 x 80 ml), suší se za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplotě 40 °C. Takto se získá brommethyl-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen (Způsob popsán v J. Org. Chem., 1980, 45, 20.) t. t. 219 až 220 °C.
2) Ethyl-2-acetamido-2-karboxyethyl-3-(9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanthracen-2-ylJpropionat
Diethylacetamidmalonat (1,975 g) se po dávkách přidává k hexanu promytemu hydridu sodnému v oleji (50 %, 0,24 g) v bezvodém dimethylformamidu (60 ml). Táto směs se míchá ρο dobu 1 hodiny- při teplotě místnosti, potom se 2-brommethyl-9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanthracen (1 g) suspenzuje v bezvodém dimethylformamidu (20 ml), přidá se ke směsi a tento fialový roztok se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, nalije se do vody (300 ml) obsahující
Kyselinu chlorovodíkovou (2 mol dm , 50 ml), vzniklá oranžová sraženina se zfiltruje a suší se za velmi nízkého tlaku (vakuum); takto se získá acetamidomalonat, t. t. 190 °C až 192 °C
Příklad 24
Ethyl-2-acetamido-2-karboxyethyl-3-(9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanthracen-2-yl)propionat
X suspenzi hydridu sodného (23,2 g, 50 % v olejovité disperzi) v l-methylpyrrolidin-2-onu (500 ml) pod dusíkovou atmosférou při teplotě 0 až 10 °C se přidá roztok diethylacetamidomalonatu (113,5 g) v l-raethylpyrrolidin-2-onu (1 000 ml) po 45 minut (CARE přílišné pěnění). Tato suspenze se míchá potom, při teplotě 0 až 10 °C po dobu 90 mi-------— · .....— nut a pak se přidá roztok 2-bromethyl-9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanthracenu (58 g) v 1-methylpyrrolidin-2-onu (1 000 ml) v průběhu 20 minut. Takto se získá sytě purpurový roztok. Reakční směs se poté míchá po dobu 2 hodiny ?ři teplotě místnosti.a pak se nalije do vody (5 000 ml) obsahující kyselinu chlorovodíkovou (500 ml, 2Π). Pak se suspenze filtruje a po usušení se získá sytě červená pevná látka. Tato červená pevná látka se vaří pod zpětnýnr chladičem;, za stálého míchání mechanickým míchadlem v isopropanolu (3 500 ml) tak dlouho, až je rozpuštění úplné. Potom se reakč- * ní směs podrobí ochlazení na teplotu místnosti a poté se po filtraci získá světle červená pevná látka. Tato látka se suší pri teplotě 50 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum), t. t.
189 až 190 °C.
Příklad 25
2-aminc-3- ( 9 ,'10-dihydro-4,5-dihydroxy-S, 10-dioxoanthraceh-2-yl)propanová kyselina ., .., , ..., - 37 Směs ethyl-2-acetamido-2-karboethoxy-3-(9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxanthracen-2-yl)propanoatu (99,7 g) a 47%ní kyselina bromovodíková (i 500 ml) se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a filtruje se. Oddělená pevná látka se pak míchá s IN hydroxidem sodným (1 600 ml) po dobu 15 minut a směs se filtruje. Získaný filtrát se ochladí na teplotu 10 °C a okyselí se za použití ledové kyseliny octové(720 ml) Směs se potom míchá po dobu 10 minut a poté se filtruje. Oddělená pevná látka se promývá vodou (1 litr), usuší-se a dále se pak suší za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplotě 60 °C, t. t. 210 až 212 °C.
Příklad 26
2-acetamido- (4,5-diacetoxy-9 ,10-dihydro-9,10-dióxoanthracen-2-yl)propanová kyselina
Jemně mletá 2-amino-3-(9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanthracen-2-y1)propanová kyselina (60,0 g) se pokryje koncentrovanou kyselinou sírovou (50,0 g) a potom se přidá acetanhydrid (1 800 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti ρο dobu 3 hodiny pod dusíkovou atmosférou za přívodu dusíku. Po uplynutí uvedené doby se směs filtruje přes skleněnou fri tu a získaný filtrát se nalije do směsi ledu a vody (3 litry). Směs se potom míchá po dobu 15 minut a poté se přidá ethylacetát (2 litry) a míchání dále pokračuje po dalších 10 minut. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetatem (2x1 litr). Organické extrakty se spolu spojí, promyjí se solankou (2x2 litry) a suší se nad síranem hořečnatým. Dále následuje filtrace, koncentrování do sucha za velmi nízkého, tlaku (vakuum), přičemž se získá žlutá pevná látka. Tato látka se jemně rozetře s vodou a potom se oddělí· za.pomoci filtace a suší se za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplotě 50 °C.
Z rozdrcené uvedené pevné látky se utvoří suspenze (břečka) v 5%ní ledové kyselině octové ve vodě (500 ml), přičemž toto rozmíchávání na kašovitou suspenzi probíhá po dobu 2 hodiny při teplotě místnosti. Uvedená pevná látka se izoluje, promývá se vodou a suší se za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplotě 60 °C. tato pevná látka se pote suspenzuje v diethyletheru (600 ml) s acetonem (30 ml) po dobu 30 minut. Získaná látka se nakonec izoluje filtrací, promývá se etherem a suší se za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplotě 60 °C, t. t. 200 až 202 °C.
Příklad 27
2-(9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-yl) methylthiobenzoová kyselina
Thiosalicylová kyselina (1,388 g) v bezvodém dimethylformamidu (70 ml) se po dávkách přidává k hexanem promytému„ hydridu...sodnému-v— oleji ( 60 8, 0,432 g) v dimethylformamidu (70 ml). Tato směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, potom se po částech dávkuje 2-brommethyl-9,10-dihydro-4,5='dihydroxy-S,I0-dioxoanthracen (3 g) a potom se míchá po dobu 16 hodin za teploty místnosti, nalije se do vody (1 400 ml) obsahující kyselinu chlorovodíkovou (2 mol dm , 100 ml). Sražená oranžová pevná látka se filtruje a suší - takto se získá produkt, t. t. 235 až 237 °C.
Příklad 28
1) 9,10-dihydroxy-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-karbonylazid
9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-karboxylová kyselina (10 g) se suspenzuje v bezvodém DMF (130 ml) a ochladí se na teplotu 0 °c. Potom se opatrně přidává triethylamin (3,89 g), po kterém následuje roztok difenylfosf orylazidu (10,57 g) v bezvodém DMF (20 ml). Během dvanáctihodinovéno míchání za teploty místnosti dochází ke vzniku žluté sraženiny. Tato sraženina se shromažduje filtrací a promýváním nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (1.x 100 ml) a vodou (5 x 100 ml). Po sušení za velmi nízké ho tlaku (vakuum) nad silikagelem se získá 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-karbonylazid jakc žlutý o:
2) 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-Í3okyanat
9.10- dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-karboxylazid (3 g) se suspenzúje v bezvodém destilovaném 1,4-dioxaau (200 ml) a vaří se pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou po dobu 3 hodiny. Acylazid během této doby se úplně rozpustí. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,lC-dioxoanthracen-2-isokyanat jako oranžový jemný prášek.
3) 2-amino-9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen
9.10- dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-isokyanat (5,50 g) se suspenzuje do roztoku hydroxidu sodného (3 g, přebytek) ve vodě (100 ml) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Během této doby přejde oranžová barva suspenze na červenou. Směs se ochladí, pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou Í1 x 50 ml). Po sušení za velmi nízkého tlaku (vakuum) nad silikagelem. Takto se získá 2-amino-9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxcanthracen jako šarlatový prášek.
Příklad 29
LJ- ( 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-5,10-dioxoanthracen-2-yl ) methansulf onamid
2-amino-2,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen (1,5 g) se rozpustí v bezvodém pyridinu (30 ml) a pomalu se přidává čerstvě, destilovaný methansulfonylchlorid (0,61 g). Smšs se zahřívá na teplotu 90 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 3 hodiny a potom následuje ochlazení na teplotu místnosti. Směs se pak nalije do vody (150 ml), přičemž se utvoří hnědá sraženina, oevná látka se získá filtrací a suší se za velmi nízkého tlaku nad silikagelem, čímž se získá N-(4,5-dimethoxy-9,10-dihydro-S,10-dioxoanthracen-2-yl) methansulf onamid v čistotě 94 % (I-IPLC) jako hnědé lesklé krystaly. Pro zvýšení čistoty se tyto krystaly rozpustí v 2N hydroxidu sodném, promyji se CHCl^ a po filtraci se oddělí pevný zbytek.
Uvedený vodný filtrát se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se utvoří sraženina. Pevná látka se získá filtrací a poté se suší za velmi nízkého tlaku (vakuum) nad silikagelem, přičemž se získá sulfonamid jako hořčicově zbarvený prášek o čistotě 98 % (HPLC), s bodem rozkladu 233 °C.
Příklad 30
2-amino-9,10-dihydro-4,.5rdihydroxyn9,10-dioxoanthracen---------2-amino-9,10-dihydro-4,5-dimethoxy. 9,10-dioxoanthracen {1 g) se suspenzuje v 48%ním roztoku kyseliny bromovodíkové ve vodě (30 ml) a vaří se pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou po dobu 60 hodin. Červená suspenze se stává hnědou. Směs se pak nalije do vody (100 ml), přičemž se utvoří červená sraženina, která se oddělí při filtraci. Po sušení za velmi nízkého tlaku (vakuum) nad silikagelem se získá 2-amino-9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanthracen jako tmavě červený prásek, t. t. 25 0 až 252 °C.
Příklad 31
N-(9,10-dihydro-4,5-dihydroxý-9,10-dioxoanthracen-2-yl )methansulfonamid
N- ( 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-yl)methansulfonamid (1,45 g)se suspenzuje v 48%ním roztoku kyseliny bromovodíkové ve vodě (30 ml) a vaří se pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou po dobu 60 hodin, potom se tato směs nalije do vody (100 ml) za vzniku sraženiny,
- 41 která se oddělí filtrací. Po sušení za velmi nízkého tlaku (vakuum) se získá N-(9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxo anthracen -2-yl)methansulfonamid o čistotě 92 % (HPLC) jako hnědý prášek, t. t. 300 °C.
Příklad ,32 .
9,lO-dihydro-4,5-dimetnoxy-9,10-dioxo-8-nitro-anthracen2-karboxylová kyselina
Koncentrovaná kyselina sírová (20 ml) se ochladí na teplotu 5 C a po dobu 15 minut se po částech přidává 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-karboxylová kyselina (1 g), čímž dojde k sytě karmínovému zbarvení. Udržuje se nízká teplota a po částech se přidává dusičnan draselný (0,36 g) v průběhu 10 minut. Míchání při teplotě 5 °C pokračuje dalších 15 minut a potom se směs ohřeje na teplotu místnosti. Po dosažení teploty místnosti se směs za hřeje na teplotu 40 °C a po dobu 1 hodiny se na této teplotě udržuje. Potom se tento materiál nalije do směsi ledu a , vody (100 ml), přičemž dojde ke vzniku žluté sraženiny. Tato pevná látka se oddělí filtrací a promyje se vodou (1 x 100 ml). Po sušení za velmi nízkého tlaku (vakuum)nad silikagelem se získá 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxo-8-nitro-anthracen-2-karboxylová kyselina jako signálně žlutý prášek, bod rozkladu - 230 °C, ntzcmy-l, U-dioroanzh-acen-2-yl) sulamcvá kyselina
Komplax pyridin-oxiď sírový (0,25 g) se suspezuja v bacvcdém pyridinu (5 ml) z přidá, se. k 2-aminc-4,5-dimethomy-9,10-dihydro-S,10-dionoanthracenu (0,44 g) rozpuštěnému v bezvodém pyridinu (10 ml). Uvedená směs se zahřívá na tep lotu £0 C po dobu 1 hodiny pod dusíkovou atmosférou a pote
- 42 se ochladí na teplotu místnosti. Směs se pak nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a extrahuje se do ethylacetatu (3 x 50 ml). Organické extrakty se spojí, suší se pomocí síranu hořečnatého a odstraní se rozpouštědlo za velmi nízkého tlaku (vakuum). Takto se získá 9,10-dihydro-N-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-yl)sulfamová kyselina jako. šarlatově zbarvený prášek o čistotě 98,5 % (HPLC)·, s bodem rozkladu 210 °C.
Příklad 34
9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxo-N-hydroxy-N-methylanthracen-2-karboxamid
Směs 9,10-dihydro-4,5-dimethcxy-9,10-dioxoanthracen-2________rkarboxylo-V-é-ky.seliny—(-4-,-0-_g-)-,--benzyl-trieth-ylamoni-umchlor-i-------------du (0,4 g) a thionylchloridu (4,6 ml) v 1,2-dichlorethanu (150 ml) se míchá s použitím refluxu s vylučováním vlhkosti po dobu 4 hodiny. Výsledný hnědý roztok se ochladí a koncentruje za velmi nízkého tlaku (vakuum), čímž se získá ze. lená pevná látka. Tato látka se potom odpařuje s toluenem (3 x 100 ml) a pevná látka suspenzuje v bezvodém dimethylformamidu (100 ml). X této smšsi, ochlazené na teplotu 0 °C se přidá suspenze N-methylhydroxylaminhydrochloridu (2,0 g) v triethylaminu (2 ml) a dimethylformamid (20 ml). Tato směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a poté se zahřeje na teplotu místnosti. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se směs filtruje a získaný filtrát se zředí vodou (400 ml). Potom se extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml), vzniklé extrakty se spojí a promyjí se 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 150 ml) a vodou (3 x 150 ml), dále se suší (pomocí MgSOd), filtruje a odpařuje, čímž se získá znečištěný produkt jako žluto-oranžová pevná látka. Poté se jemně rozetře s dichlormethanem','- nerozpuštěné podíly se odfiltrují a filtrát se koncentruje, čímž se získá sloučenina, uvedená v titulu, ve formě pevné žluté látky, t. t. 132 °C.
- 43 Příklad 35
N-benzyloxy-4,5-diacetoxy-9,10-dihydro-3,10-dioxoanthracen-2-karboxamid
X míchanému roztoku 4,5-diacetoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracsn-2-karboxylové kyseliny (6,14 g) v bezvodém dimethylformamidu (1,1 1) v prostředí dusíkové atmosféry a při teplcté - 15 °C se po kapkách přidává N-methyImorfolin (3,71 g) ve formě roztoku v dimethylformamidu (20 ml) v průběhu 5 minut. Míchání při teplotě - 15 °C pokračovalo po dobu 40 minut a potom se po kapkách přidává isobutylchloroformat (2,51 g) ve formě roztoku v dimethylformamidu (10 ml) po dobu 10 minut. Uvedená směs se pak míchá při teplotě - 15 C po dobu 45 minut, pročež se po kapkách přidá roztok O-benzylhydroxylaminuhydrochloridu (2,93 g) v dimethylformamidu (20 ml). Míchání pokračuje po dobu dalších 5 hodin při teplotě - 15 °C a potom se směs zahřeje na teplotu místnosti. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se výsledný tmavý roztok koncentruje za velmi nízkého tlaku (vakuum). Gumovitý zbytek se jemně rozetře s ethylacetátem, přičemž se získá světle žlutá pevná látka. Tato látka se rozetře s tetrahydrofuranem a nerozpuštěná látka se potom promyje 5%ním roztokem kyselého uhličitanu sodného ve vodě. Nerozpuštěná pevná žlutá látka se promyje vodou a suší se za velmi nízkého tlaku (vakuum), čímž se získá sloučenina uvedená v titulu, t. t. 192 až 194 °C.
Přiklad 35
N-benzyloxy-9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxo-N-methyl-anthracen-2-karboxamid
X míchanému roztoku 3,10-dihydro-4,5-dimetnoxy-9,10-dioxoanthracen-2-karboxylové kyselině (2,00 g) v tetrahydrofuranu (900 ml) za teploty místnosti se pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidává N-methylmorfolin. (1,36 g). Tento roztok se pak ochladí na teplotu - 15°C a v průběhu 5 minut
W
- 44 se přidá roztok isobutylchlorformatu (0,92 g) v tetrahydrofuranu (5 ml). Čirý roztok se zakalí. Směs se míchá při teplotě - 15 °C po dobu 1 hodiny. Pak se k němu po částech v průběhu 5 minut N-methy1-O-benzylhydroxylamin hydrobromid (1,50 g). Zakalený roztok se míchá při teplotě - 15 °C po dobu 3 hodiny a poté se ohřeje na teplotu místnosti. Po 1S hodinách při teplotě místnosti se směs zfiltruje a získaný filtrát se koncentruje za velmi nízkáho tlaku (vakuum).
Získaná pevná látka se převede do ethylacetátu (300 ml) a zfiltruje se, aby se tak odstranily nerozpustné podíly.
Roztek se pak promyje 10%ním vodným roztokem uhličitanu sodného (třikrát), vodou (dvakrát), dále se suší (pomocí síranu hořečnatého), po filtraci a odpaření se získá sloučenina, uvedená v titulu, jako světle žlutý prášek, t. t. 170 až 171 °C.
Pří klad 3 7______________________________________________________-___________________________________
1) 2-(2,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-3,6-dimethoxybenzoová kyselina
1,4-dimethoxy-2-methylbenzen (4 g) se rozpustí v bezvodém dichlormethanu (130 ml). Pak se přidá roztok k uvedenému roztoku, který se míchá při teplotě okolí, chlorid hlinitý (7,1 g) a po něm následně 3,ž-dimethoxyftalanhydrid (5,5 g) a míchání pokračuje po dobu 24 hodin.
Přidá se 2M kyselina chlorovodíková a roztok se ochladí. Směs se rozdělí na dvě fáze. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, promyje se solankou a potom se extrahuje do roztoku uhličitanu draselného (8 g) ve vodě (130 ml). Vodný extrakt se promyje malým množstvím chloroformu, zfiltruje se. okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a získá se krámová pevná látka, která se filtruje, promaje se vodou a suší se. Tato pevná látka obsahuje žádanoukyselinu jako směs konformerů. Body tání - teploty tání - se pohybují od 125 °C do 151 °C pro různé podíly (šarže) v závislosti na složení této směsi.
- 45 - \ ..
Podobně se připraví:
2- ( 2,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)benzoová kyselina, která se obvykle vyskytuje ve spojení se svým izomerem 2-(2,5-cimethoxy-3-methylbenzoyl)benzoovou kyselinou, t. t. 136 až 141 °C, v závislosti na složení směsi.
2) 3,6-dimethoxybenzen-l,2-dikarboxylová kyselina
X roztoku 3,6-dimethoxybenzen-l,2-dinitrilu (20 g) v ethanolu (200 ml)a voda (100 ml) se přidává k vodnému roztoku hydroxidu sodného (100 ml, 10 M) a vzniklá suspenze se zahřívá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, poté se ochladí a odstraní se ethanol za sníženého tlaku. Přidá se voda (120 ml) a směs se míchá v lázni, tvořené vodou a ledem, poté se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková, která se přidává po dávkách 1 ml, dokud se nedosáhne hodnoty pH 1. Produkt se získá filtrací, promyje se vodou a suší se při teplotě 50 °C ve vakuové sušárně. Takto se získá produkt jako bílá pevná látka, t. t. 185 až 136 °C
3) 3,6-dimethoxyftalanhydrid
3,6-dimethoxybenzen-l,2-dikarboxylová kyselina (20 g) se rozpustí v pyridinu (100 ml) při teplotě místnosti. Roztok se potom ochladí v lázni se studenou vodou a v průběhu 10 minut se přikapává acstanhydrid (27 g, 25 ml)- teplota se přitom zvýší z 23 °C na 25 °C. Reakční směs se pak míchá po dobu 90 minut při teplotě 12 °C, filtruje se, prcmývá se etherem (100 ml) a po vysušení se získá svělte krémová psv? ná látka. Suší se dále při teplotě 50 -°C ve vakuové sušárně. Získá se produkt, t. t. 263 až 269 °C.
) 2- ( 2,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-3,ó-dimethoxybenzoová kyselina
X míchané kašovité suspenzi bezvodého chloridu hlinitého. (35,9 g) .v dichlorethanu (430 ml) při teplotě místnosti se přidává 3,S-aimethoxyftalanhydrid (15 g) a pomalu se tvoří světle oranžová směs, která se míchá pod dusíkovou at mosférou po dobu 2 hodiny. Přidá se roztok 1,4-aimethoxy-2
- 46 -methybenzah (23,4 g) v 1,2-dichlorethanu (80 ml) a roztok se míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 4 hodiny. Potom se přidá další část 1,4-dimethoxy-2-methylbenzenu (11,7 g) v 1,2-dichlorethanu (50 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin.
Výsledný tmavě oranžově hnědý roztok se nalije do ledem (2 000 ml) zředěné kyseliny chlorovodíkové (500 ml,2M) čímž vznikne světle žlutá směs, která se zředí dichlormethanem (2 000 ml), rozdělí se a vodná fáze se dvakrát promyje dichlormethanem (2 x 500 ml). Objemná organická fáze se pak promyje nasyceným roztokem solanky (1 000 ml), extrahuje se vodným uhličitanem draselným (3 χ 1 300 ml, přičemž každá dávka obsahuje 8 g uhličitanu draselného). Objemná zásaditá směs se promyje dichlormethanem (500 ml), potom se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu _ ' pH~17~fTItruje~se, promývá vodou (250 ml) ..a po předběžném-------- — vysušení se získá,světlá krémová pevná látka. Dále se suší při teplotě 50 °C ve vakuové sušárně, t. t. 220 až 222 °C.
5) 9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-methyl-l, 4,5,8-tetramethcxyanthracen (sloučenina je známa z literatury - J.Crg. Chem.1973, 44 . (25), 4202-43CC)'.
3més rotamerí; 2-( ( 2,3-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-2,5dimethcxybenzcové kyseliny (7 g) se míchá v koncentrované kyselině sírové (50 ml) při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Tento tmavě zeleny roztok se rychle zchladí vodou a ledem.a extrahuje se do chloroformu. Tento organický roztek se promývá roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se síranem horečnatým, filtruje se a odpařuje. Získaný oranžový zbytek se rozpustí v 2-butanonu (150 ml) a vaří se pod zpětným Chladičem za přítomnosti dimethylsulfatu (5,4 ml) a uhličitanu .draselného (3,4 g) po dobu 2 hodiny. Tento roztok i- filtruje, odpaří se do sucha, rozetře se s vodou, poté se susí, rozpustí se v chloroformu, filtruje se přes silikagelovou přepážku (řritu) a poté se odpaří. Získaný zbytek se rekrystaluje z toluenu, čímž se získají krystaly, t. t. 241 až 242,5 D.
luto-oranžové
Podobně byl-připraven:
9,10-dihydro-l,4-dimethoxy-9,10-dioxo-2-methylánthracen, t. t. 132 °C. (Sloučenina známá z literatury - C. A. Vol. 9, Reg. No. (52541-72-7)).
6) 9,10-dihydro-S,10-dicxo-l,4,5,3-tetramethoxyanthracen2-karboxylová kyselina
R roztoku manganistanu draselného (6,7 g) ve vodě (100 ml) se přidá horká suspenze 9,10-dihydro-l,4,5,3-tetrametnoxy-9,10-dioxo-2-methylanthracenu (2,9 g) v terč butanolu (100 ml). Tato směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Roztok se filtruje a filtr se promyje vodou, roztokem uhličitanu draselného, vodu a methanolem. Spojené filtráty se vysuší téměř do sucha, rozpustí se ve vodě, zfiltrují, promyjí chloroformem a okyselí se koncent rovanou kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka se odfiltru je, promyje vodou a suší. Tato látka se pak rekrystaluje z ethanolu, přičemž se získají oranžové krystaly, t. t. 236 až 238 °C.
Podobně se připraví:
9.10- dihydro-9,10-dioxo-l,4,5-trimethoxyanthracen-2-karboxylová kyselina, t. t. 220 až 223 °C z 1,4,5-trimethoxy-2-methyl anthrolu (Tet. Letts 1979, 4, 331 až 334).
9.10- dihydro-l,4-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-karboxylo vá kyselina, t. t. 192 až 194 °C z 9,10-dihydro-l,4-dimethoxy-9,10-dioxo-2-methyl-9,10-anthracenu.
7) 9,10-dihydro-9,10-dioxo-l,4,5-trihydroxyanthracen-2-kar boxylová kyselina
9,10-dihydro-9,10-dioxo-l,4,5-trimethoxy-anthracen-2-karboxylová kyselina (1,05 g) se rozpustí v 45%ní směsi bromovodíku a kyseliny octové a zahřívá se po dobu 2 hodiny. Tento roztok se pak rychle ochladí směsí vody a ledu, , ·,« · - · ·> — , - ...;ί £ ί
- 48 přidá ss malé množství ethanolu pro povzbuzení koagulace koloidní suspenze. Tmavá pevná látka se filtruje a poté se promyje vodou. Tato pevná látka se suspenzuje ve vodě a přidá se k ní 211 hydroxid sodný - potom se odfiltruje nerozpuštěná pevná látka. Inkoustově modrý filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Přidá se opět ethanol pro koagulaci pevné látky, poté se odfiltruje, promyje se vodou a rozmělní s ethanolem. Získá se intenzívně tmavá purpurová pevná látka, t. t. 260 °C.
Podbně se připraví:
9.10- dihydro-l, 4-dihydroxy-9,10-dioxoanthracen-2-karboxylová kyselina, t. t. 251 až 253 °C, a
9.10- dihydro-9,10-dioxo-l,4,5,8-tetrahydroxyanthracen-2-karboxylová kyselina, t. t. >-260 °C.
8)~9~, i0-dihýdro-9,10-dioxo-l, 4,5-triacetoxyanthracen-2-karboxylová kyselina
9,10-dihydro-9,10-dioxo-l, 4,5-trihydroxy-antrhracen-2-karboxylové kyselina (2,3 g) se vaří pod zpětným chladičem v acetanhydridu (100 ml) za stálého míchání a přidá se roztok koncentrované kyselina sírové a kyseliny octové v poměru 1 : 1 (čtyři kapky). Teplota refluxu se udržuje po dobu 30 minut - během této doby se pevná látka rozpustí a utvoří žlutý roztok. Roztok se ochladí, nelije se do směsi vody a ledu a potom se roztok třepá tak dlouho, dokud nekrystalují hořčicově žluté krystalky pevné látky. Ty ae pak odfiltrují, intenzívně promyjí vodou a potom ethynolem a poté se suší, t. t. 179 až 180 °C.
Podobně se připraví:
9.10- dihydro-S,10-dioxo-l,4,5,8-tetraacetoxyanthracen-2karboxylová kyelina, t. t. 209 až 211 °C, l-acetoxý-9>10-dihydro-9,10-dioxo-4-hydroxyanthracen-2-karboxylová kyselina, 163 až 165 °C, a
1,4-diacetoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-karboxy
....................... . -.....49 lová kyselina, t. t. 174 až 176 °C.
Příklad 38
1) 4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)butanová kyselina
4-fluoranisol (20 g) a ethylsukcinylchlorid (28 g) se rozpustí v nitromethanu (70 ml). Tento roztok se ochladí, v lázni, tvořené vodou a ledem a míchá se pod dusíkovou atmosférou. 'Po 30 minutách se přidává‘chlorid hlinitý (30 g v 3 x 10 g částech). Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 5 hodin. Poté se reakční směs nalije do ledu a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se shromáždí a koncentruje se za sníženého tlaku. Surový produkt se přemístí do ethylacetátu (150 ml) a promyje se 2N roztokem hydroxidu sodného (2 x 100 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se rozpustí v kyselině octové (200 ml) obsahující 47 % kyseliny chloristé (10 ml) a hydrogenuje se na katalyzátoru složeném z 10 % palladia na aktivním uhlí, přičemž se počítají cva ekvivalenty vodíku;
akční směs se potem filiruje a kon centruje za sníženého tlaku. Surový produkt se pak přemístí do ethylacetátu a vody. Přidává se hydrogenuhličitan dokud není reakce zcela ukončena a potom se shromáždí organická fáze, suší se a filtruje se. ‘Rozpouštědlo se odstraní za sní ženého tlaku a výsledný tmavý olej se rozpustí v methanolu (120 ml). Přidá se hydroxid sodný (3 g) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodiny. Přidá se voda (50 ml) a směs se promývá směsí ether : hexan v poměru 1:1 (150 ml). Vodná fáze se okyselí a produkt se extrahuje do ethylacetatu. Organická fáze se suší, filtruje se a,odpařuje se za sníženého tlaku. Takto se získá produkt (19,5 g) ve' formě tmav.éhp oleje, který při stání tuhne.,
2) 3-fluor-5-methoxy-l-tetraIcn
4-(5-fluor-2-methoxyfanyl)butanová kyselina (15 g) se se míchá s kyselinou polyfosforečnou (60 g) a míchá se shora umístěným míchadlem. Reakční směs se pak zahřeje na teplotu 30 °C a při táto teplotě se míchá po dobu 45 minut. Pote se reakční směs ochladí a přidá se voda (100 ml) a ethylacetat (100 ml). Tato směs se neutralizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se pak shromáždí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakční podíly se pak suší nad síranem hořečnatým, fitrují se a koncentrují se za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt. Tato látka se pak rekrystalizuje ze směsi hexan-15 % -ethylacetát, čímž se získá čistý produkt.
3) 8-fluor-l-hydroxy-5-methoxy-naftalen
8-fluor-5-methoxy-l-tetralon (20 g) se rozpustí v isopropylacetatu· ( 70- ml ) ,· přidá se £-toluensulfonová- kyselina (1 g) a tato směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 dní. Reakční směs se pak nalije do vodného roz4— Λ r Tr, « * >3 rr^^r^rrr . r Ir T r R 4* —> rR »R· Q *3 «R λ Ir ^r / O C Π ^r TI “R ^,R xxjr oxx ixxx.1.JL 14 ouuiiciiu ntx i ca. ς.
se extrahuje do ethylacetátu (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Výsledný tmavý olej se převede do dioxanu (200 ml) a přidá se dichlorkyanbenzocninon (DDQ) (25 g). Tento roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 13 hodin a pak se filtrací odstraní zbylý DDQ. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se čistí chromatograficky na oxidu křemičitém (eluční činidlo., je směs hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1). Výsledný červený olej se rozpustí v methanolu (100 ml) a vaří se pod zpětným chladičem s hydroxidem sodným (9 g) po dobu jedné hodiny. Přidá se voda (100 ml) a směs se promyje směsí etheru a hexanu v poměru 1 : 1 (200 ml). Vodná fáze se okyselí a produkt se shromáždí filtrací přičemž se získá po sušení pevná tmavá látka.
4) 8-fluor-5-methoxy-l,4-naftachinon
l-hydroxy-5-methoxy-8-fluornaftalen (2,3 g) se rozpustí ve směsi acetonitrilu a vody (v poměru 9 : 1) (50 ml). Tento roztok se mícha při teplotě místnosti a po částech se k němu přidává his(trifluorecetoxy)jodbenzen (6,45 g). Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin a potom se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatograficky za použití oxidu křemičitého (eluční činidlo - směs hexanu a EtOAc v poměru 3 : 2), čímž se získá produkt jako oranžově žlutá pevná látka, t. t. 135 °C až 133 °C.
5) 8-fluor-5-hydroxy-l,4-naftachinon
8-fluor-5-methoxy-l,4-neftachinon (300 mg) se přidá k roztoku chloridu hlinitého (1,5 g) v nitromethanu při teplotě 0 °C. Roztok se míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 3 hodiny a potom se nalije do studené zředěné kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml) a spojené organické extrakty se suší (síranem hořečnatým), filtrují a koncentrují se za sníženého tlaku, čímž se získá produkt ve formě tmavé pevné látky.
6) E-ethyl-3-karboxaldehydbut-2-anoatethylenacetal
E-ethyl-3-karboxaldehydbut-2-enoat (20 g), bezvodý ethylenglykol (17,5 g) a o-toluensulfonová kyselina (stopové množství) se rozpustí v toluenu (100 ml) avaří se pod zpětným chladičem za podmínek podle Dean-Starkcvýchpodmínek ρο dobu 3 hodiny. Směs se potom ochladí a promyje se nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (1 x 50 mi). Toluenová fáze se suší (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo se odstraní za velmi nízkého tlaku (vakuum), čímž se získá E-ethyl-3-karboxaldehydbut-2-enoatethylenacetal ve formě žlutého oleje.
7) 1-ethcxy-l-(terč.butyldimathylsilyloxy)-buta-1,4-dien'-3-kérboxaldehydethylenacetal
Lithium-di-isoprcpylaminmono(tetrahydrofuran) (32 ml, 1,511 v cyklohexanu, 43 mmol) se zředí bezvodým tetrahydrofuranem (20 ml), a ochladí se na teplotu - 73 °C. Rotě se přidá N,N'-dinethyIpropylenmočovina (12,4 g) a směs se míchá po dobu 5 minut. Po této době se po kapkách přidává R-ethyl-3-karbo;;aldehydbut-2-enoatethylenacetal (5,0 g) , který je rozpuštěný v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml), přičemž se stále míchá a to při teplotě - 78 °C a to po dobu 30 minut. Výsledkem je získaný tmavě červený roztok.
Potom se přikapává terc.butyldimethylsilylchlorid (4,3 g), rozpuštěný v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a to za stálého míchání, které pokračuje dalších 15 minut při teplotě - 78 °C. Poté se smšs zahřeje na teplotu místnosti po dobu někokika hodin. Směs se potom zředí n-hexanem (100 ml) a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml). Vodné výplachy se zpětně extrahují n-hexanem (1 x 50 mi). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (4 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml) a suší se (za
-po-uži-tí—uhl-iči-tanu-drasal-ného-)-.------—--------------Rozpouštědla se odstraní za velmi nízkého tlaku (vakuum) a získá se tak l-ethoxy-l-(terc.bútyldinethylsilylox\ý-buta-1,4-dien-3-karbcxaldehydethylenacetal jako oranžový olej o čistotě 80 až 90 % podle ^H-NMR. Pokusy purifikovat uvedenou látku další destilací nebo pomocí kolonové chromatograf ie vedly k destrukci látky.
3) 9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-8-fluoranthracen-2-karboxylová kyselina
8-fluor-5-hydroxy-l,4-naftachinon (2 g) a 1-ethoxy-l-(terč.butyldimethylsilyloxy)-buta-1,4-dien-3-karboxaldehydethylenacetal (3,5 g) se míchá pod dusíkovou atmosférou v toluenu (50 mi) a zahřívá se a vaří pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se tmavý olej. Tato látka se rozpustí v acetonitrilu obsahujícího 40 % vodného fluorovodíku (9 : 1)
950 ml) a míchá se po dobu 4 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a nahradí se 30%ní vodnou kyselinou octovou'(50 ml). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a olejovitý tmavý produkt se
rozpustí v dimethylsulfoxidu (30 ml). Přidá se dihydrogenřosforečnan sodný (500 mg) ve vodě (3 ml). Chloritan sodný se rozpustí ve vodě (10 ml) a po kapkách se přidává po dobu jedné hodiny. Reakční směs se míchá oo dobu 15 hodin a pak se nalije do vody. Vzniklá sraženina se odstraní použitím filtrace a shromážděná pevná látka - původní sraženina - se rozpustí v horkém methanolu a čistí se preparativním způsobem HPLC (eluční činidlo 30 % vody v methanolu), 0,1 % kyselina octová,LP1-ODS, Hichrom). Tímto způsobem se získá čistý produkt.
^H-ÍC-ÍR (d°DříSO) 7,48 1H (dd), 7,75 1H (dd), 7,77 1H (d), 8,10 1H (d).
Vysoké rozlišení hmotnostní spektrometrie - počítáno pro C15S8FO6 303,0349, nalezeno 303,03283 odchylka 7,7 ppm.
' Příklad 39
V
8-fluor-2-formyl-5-methoxytetralon
Hydrid sodný (12,7 g) (50%ní disperze, promyto hexanem) se suspenzuje v bezvodém tetrahydrofuranu pod dusíkovou atmosférou. Přidá se ethylformiat (27 g) a směs se míchá po dobu 20 minut v lázni, tvořené směsí vody a ledu. 5-methoxy-3-fluor-l-tetralon (J. Med. Chem. (1973) 1003) (17 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu a přidá se ke směsi a směs se zahřeje na teplotu místnosti. Směs se míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Přidá se methanol a po něm voda. Směs se nalije do vody, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se do CHCl^. Organická fáze se suší (síranem hořečnatým), filtruje a koncentruje se, přičemž se získá tmavý olej, který stáním tuhne - oleje se získá 22 g. Tato látka se rakrystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se takto sloučenina, uvedená výše, t. t. 5-5 až 53 °C.
8-f luor-l-hydroxy-5-rnethoxynaftalsn-2-karboxaldehyd
............. ........ Λ ' -- - 54 oddělily pcdí2 snaz-eneho dar
8-fluor-2-formyl-5-methoxy-l-tetralon (20 g) se rozpustí v dioxanu. Přidá se 2,3-dichlor-5,6-dikyanbenzochiaon (21 g) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodiny. Potom se směs ochladí a přefiltruje zr, aby zr ? pevné látky. Rozpouštědlo se odstraní za u a získaný zbytek se převede do ethylacetatu. Roztok produktu šě promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (líanCO, , aq - 3 χ) , suší se síranem horečnatým,, filtruje se a pak se odpaří za vzniku tmavé pevné látky. Tato látka se rekrystalizuje z ethylacetátu ve směsi s hexanem a získá se l-hydroxy-5-methcxy-3-fluor-2-naftaldehyd, t. t. 15C ~~ °'
1,5-dimethoxy-3-fluornaftalen-2-karboxaldehyd
8-f luor-l-hydroxy-5-metho:ry-2-naf talen-l-karboxalde^hyd^í .5l,._S_g.)_s.e_r_o.zpus.tí_v_-b.ez-vodém-me-thyl]tyani.du—. (MeCN-)—pod“dusíkovou^atmosférou7~Pridá se uhličitan draselný (5 g) a jodmethan (7,5 g) a směs se vaří pod zpětným chladičem za velmi intenzivního míchání po dobu 2 hodiny. Roztok se filtruje pro odstranění podílů pevných látek a poté se koncentruje. Získaný zbytek se převede do ethylacetátu a promyje se vodou (2 x). Organická fáze se suší (síran hořečnatý), filtruje se a odpařuje. Získá se žlutá pevná látka (5,75 g). Tato látka se rekrystalizuje ze směsi acatatu a hexanu - získá se 1,5-dimethoxy-3-fluor-2-naftaldehyd, t. t. 129 až 131 °C.
Terč.butyl-3-karboxyethyl-3-fosfodiethylpropionat
Triethylfcsfohacetat (sušený nad bezvodým síranem horečnatým) (49,28 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) se přidává po kapkách za stálého míchání pod dusíkovou atmosférou při teplotě 0 C v průběhu 30 minut k hexanu (200 ml) promytému 50%ním hydridem sodným (11,074 g,
5,537 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (200 ml) a směs se míchá po celou noc. ?o uplynutí této coby se přidává po kapkách v průběhu 30 minut oři teolotě 0 a ood dusíkovou atmosférou terč.butylbromacetat (45 g) a potom násle
- 55 duje zahřívání na teplotu místnosti po celou noc. Koncentrace rozpouštědla se sníží za velmi nízkého tlaku (vakuum) na 50 ml (viskozní bílý roztok Na3r v organickém rozpcuštědle)potom se nalije do smšsi“ vody a ethylacetátu-(200 + 500 ml). Vodný roztok se oddělí a extrahuje se ethylacetatem (2 x 250 ml), spojí se s ethylacetátem (dá se 800 ml EtOAc), promyje se solankou (200 ml), suší se pomocí síranu hořečnatého, filtruje se a odpaří za velmi nízkého tlaku (vakuum). Takto se získá světle žlutá destiluje do.dvou frakcí (nejprve frakce látka, která se jímaná při teplotě 120 až 132
Οχ, κ* t potom frakce jímaná při teplotě 132 0) přičemž obě poskytují žádaný produkt o vysoké čistotě.
3-karboxyethyl-4-(1,5-dimethoxynaftalen-2-yl)-but-3-enoová kyselina
Terč.butyl-3-karboxyethyl-3-fosfonodiethylpropionat (7,5 g) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (THF) pod dusíkovou atmosférou a ochladí se v lázni, tvořené vodou a ledem. Přidá se lithiumdiisopropylamidový roztok (15 ml, 1,5N) a roztok se dále míchá po dobu 20 minut. Přidá se . 1,5-dimethoxy-3-fluor-2-naftaldehyd (5 g) v bezvodém tetrahydrofuranu a směs se ohřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin a.přidá sa voda. Roztok se dále.koncentruje za sníženého tlaku a rozdělí se mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze se shromáždí, suší se po.mocí síranu hořečnatého, filtruje se a odpaří za sníženého tlaku a takto se získá tmavý olej (10,9 g). Tento produkt se převede do směsi trifluoroctové kyseliny a vody v poměru 9 : 1 (30 ml) a míchá se za teploty místnosti po dobu dvě hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a přidá se tetrachlormethan. Odstraní se rozpouštědlo za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku uhličitanu sodného. Vodný roztok, se promyje diethylethe rem, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou (2N-HC1 (ac)) a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se suší pomocí síranu horečnatého, filtruje se a koncentruje se, čímž se získá 4(2'-(l,5-dimethoxy-S-fluor-naftyl))-3-karbcxyethyl-but-3-enoová kyselina.
5ο
Ethyl 4-acetoxy-5,10-dimethoxy-8-fluoranthracen-2-karboxylat { 2 '- (1,5-dimethoxy-8-fluor-naftyl) ) -3-karbcxyethylbut-3-enoová kyselina (7 g) se rozpustí v aoetanhydridu (30 ml) s bezvodým acatatem sodným (6 g). Reakční směs se míchá za varu pod zpětným chladičem, přičemž míchání je velmi intenzívní, pod dusíkovou atmosférou, po dobu 18 hodin. Reakční směs se pak ochladí a nalije do ledu. Směs se neutralizuje pomocí uhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (4 x 100 ml). Organická fáze se suší za pomoci síranu hořečnatého, filtruje se a koncentruje, čímž se získá tmavý olej. Kolonovou chromatogarfií na silikagelu (eluční činidlo je směs ethylacetátu a hexanu) se získá žlutá pevná látka, l-acetoxy-3-karboxyethylč,S-dimethcxy-6-fluoranthracen.
-E-t-hyí—4—hy dr oxy-S-rřC-dime thoxy ^3-~f 1 uoran t hr aceh-2-kar bo::y 1 a t ’
4-acetoxy-2-karboxyethyl-5,10-dimethoxy-S-fluoranthracen (5 g) se rozpustí v ethanolu při teplotě místnosti a přidá se roztok ethoxidu sodného v ethanolu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut, potom se okyselí pomocí kyseliny chlorovodíkové (217-RC1 (ac)). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, získaný zbytek se převede do ethylacetátu a promyje se vodou. Roztok se dále suší za pomoci síranu hořečnatého, filtruje se,přidá se hexan a po ochlazení se vysráží žlutá pevná látka, ethyl 4-hydroxy-5,10-dimethoxy-S-fluoranthracen-2-karboxylat.
Ethyl 9-fluor-4,5,10-trimethoxyanthracen-2-karboxylat
Ethyl 4-hydroxy-5,10-dimethoxy-S-fluoranthracen-2-karboxylat (4 g) se.rozpustí v acetonitrilu. Přidá se uhličitan draselný (2,5 g) a jodmethan (3 g). Směs se vaří pod zpětným chladičem za velmi intenzivního míchání pod dusíkovou atmosférou oo
Lobu 2 hodiny. Filtrací roztoku.se odstraní pevné podíly a následuje promytí vodou. Organická fáze se promyje, suší se pomocí síranu horečnatého, filtruje se a koncentruje. Takto se získá výše uvedená sloučenina jako žlutá pevná látka.
- 57 Ethyl 3,10-dihydro-4, 5-dimethoxy-9,10-dioxo-3-fluoranthracen-2-karboxylat
4,5,10-trimethoxy-2-karboxyethyl-S-fluoranthracen (2 g) se rozpustí v acetonu (20 ml) a ochladí se pomocí lázně složená z vody a ledu. Dichroman sodný (3 g) se rozpustí ve 30%ním vodném roztoku kyseliny sírová (10 ml) a pak se po kapkách přidává k míchanému acetonovému roztoku. Reakční s směs se potom ohřeje na teplotu místnosti. Po dvou hodinách se přidá 2-propanol (5 ml) a směs se nalije dc ethylacetatu. Výsledný roztek se promyje 'solankou, suší se pomocí síranu hořečnatého, filtruje a koncentruje za sníženého .tlaku na červeně zbarvenou olejovitou pevnou látku (3,5 g).
Tato látka se rozpustí v acetonitrilu a vaří se.pod: zpětným chladičem s uhličitanem draselným (2 g) a dimethylsulfatem 91,5 g). Po dvou hodinách se směs zfiltruje a koncentruje se na červený olej. Ten se pak čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (eluční činidlo je směs ethylacetátu a hexanu), čímž se získá žlutá pevná látka, t. t. 201 až 203
Příklad 40
Methyl 3,6-difluor-3,10-dihydrc-4,5-dimethoxy-3,10-dioxoantnracen-2-karboxylat a methyl 9., 10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dióxo-6-rf lubr anthracen-2-karboxy lat
Suspenze methyl 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-karboxylatu (10 g) a Selectfluor (21 g) v bezvodém acetonitrilu (125 ml) se míchá na olejové lázni při teplotě 35 °C po. dobu 10 dní. Během této doby se přidávají další části Selectfluor'' (3 g po 56 hodinách, 6,9 g po 90 hodinách, 5,1 g po 140 hodinách). Suspenze se potom ochladí a pevná látka se odfiltruje a dobře promyje dichlormethanem. X červeně zbarvenému filtrátu se již nic nepřidává a koncentruje se, přičemž se získá 13 g pevné látky. Teto látka se suspenzuje v dichlormethanu (50 ml) a pak se nechá procházet přes destičku 3 x 4 z oxidu křemičitého, s elučním činidlem ethylacetatem. Takto sa získá žlutá pěna, která se podrobí rechromatografii na oxidu křemičitém s elučním činidlem, které je směsí ethylacetátu a hexanu v poměru.
: 1, čímž se nejprve získá methyl 2,6-difluor-9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-S,10-dioxoanthracsn-2-karboxylat, t. t. 204,5 až 205 °C a pak methyl 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxo-5-fluoranthracen-2-karboxylat, t. t. 199 až 201 °C, přičemž obojí je lehce nadýchaná žlutá pevná látka.
Příklad 41
9,10-dihydro-4,5-dihydroxv-9,10-dioxo-S-fluor-anthracen-2-karboxylová kyselina
Suspenze methyl 4,5-dimethoxy-6-fluor-9,10-dihydro-9,10- dioxoanthracen 2-karboxylat (306 g) v 47%ním vodném roztoku kyseliny bromovodíkové se míchá a vaří pod zpětným ^hladičem_.po_dobu_18_ho_din.._Z.ís.kaná—žl-Utá_s-us-penz.e_se—ochla^--lií^á“”kohm^ntrujě”sě’za~ získání žluté pevné látky. Tato látka se rozetře s vodou, filtruje se, dobře se promyje vodou a sušením se získá 9,10—dihydro—4,5—dihydrcxy—9,10—dioxo—5—
-fluor-anthracen 2-karboxylová kyselina jako sytě žlutá pevná látka, t. t. > 275 °C.
Příklad 42
9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2- | N-2-.(nitrofenyl)1karboxamid
9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-karboxylová kyselina (4 g) se suspenzuje v 1,2-dichlorethanu (30 ml). Přidá se benzyltriethylammoniumchlorid (0,4 g) , po němž následuje thionyl chlorid (7,55 g). Směs se míchá porno.cí magnetického míchadla a vaří ss pod zpětným chladičem ec dobu 2 hodin 20 minut.· Ptham této doby dojde k dokonalému
Rozpouštědlo a přabýtak thienyl chloridu 33 odstraní odpařením za velmi nízkého tlaku (vakuum). Získá sa světle nnecá pevné látka, které se následně suspenzuje v bezvodém
toluenu (28 ml) dohromady s 2-nitroanilinem (1,42 g). Tato směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 minut.
, = = Suspenze se odpaří za velmi nízkého tlaku (vakuum), čímž se získá tmavě hnědá gumovitá látka, která se pak krátkodobě míchá ve vroucí směsi acetonu (150 ml) a vody (50 ml). Po stání při teplotě místnosti, trvajícím 1,5 hodin, se získá hořčicově zbarvená pevná látka, která se dále filtruje a suší při teplotě 120 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum).
Rekrystalizací této pevné látky z nitrobenzenu (40. ml) při teplotě 110 °C se získá 2,63 g čistého karboxamidu, t. t. 237 až 238 °C, po promytí petroletherem. při teplotě 40 až 60 °C a sušení při teplotě 100 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum).
Příklad 43
4,5-diacetoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-|N-4-(methylfenyl)[karboxamid
4.,5-diacetoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthraoen-2-karboxylová kyselina (5 g) se suspenzuje v dichloridu thionylu (58,14-g).Přidá se bezvodý'pyridin (2,5 ml) a směs se míchá pomocí magnetického míchadla za varu pod zpětným chladičem po dobu 2,8 hodin.
Výsledný roztok se odpaří při teplotě 45 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum) a získá se žlutohnědá pevná látka. Přidá se bezvodý toluen (50 ml) a potom se opět odpařuje při teplotě 50 °C za velmi nízkého tlaku ívakuum) až se odstraní veškerý dichlorid thionylu. K získanému zbytku se přidá roztok o-toluidinu (1,75 g) v bezvodém toluenu (75 iňl) a směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 35. minut.
Po ochlazení na teplotu místnosti se směs filtruje aby se tak odstranila a oddělila ze směsi hořčicově zbarvená pevná látka, která se promyje studeným toluenem (50 ml) potom petroletherem při teplotě 40 až SO °C (50 ml petroletheru) ,a suší při teplotě 110 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum).
Tato suchá látka (5,19 g) se pak v Soxhletově přistrč· ji extrahuje toluenem (250 ml)po dobu 26 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se extrakt zředí petroletherem ?ři teplotě 40. až 60 °C (200 ml petroletheru) a přemístí se do ledové lázně na dobu 0,5 hodiny.Získaná hořčicově zbarvená látka se oddělí filtrací a promyje se petroletherem (50 ml) při teplotě 40 až 60 °C, suší se při teplotě θ
110 C za velmi nízkého tlaku.
Uvedená pevná látka (4,1 g) se rozpustí ve vroucím dioxanu (150 ml). Přidá se voda (50 ml), čímž dojde k zakalení a míchání pokračuje po dobu 0,75 hodiny při teplotě okolí. Po celonočním stání se oddělí filtrací hořčicově zbarvená pevná látka a potom se míchá s 50%ním vodným et---------hanolem—(-60—ml-)—po--několik—minut.—Suspenze se pak -fil-tru-je a pevná látka se promývá vodou (50 ml), suší při teplotě 110 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum). Takto se získá čis tý karboxamid, t. t. 271 až 273 °C.
Příklad 44
9,10-d.ihyd.ro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanthracen-2- j N-2-(trifluormethyl)fenyl|karboxamid
Suspenze 4,5-diacetoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-karboxylová kyselina (6 g) v dichloridu thionylu (35,7 ml, 53,14 g) a bezvodém pyridinu (2,5 ml) se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodin.
Po odpaření při teplotě 56 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum) se získá žlutohnědá pevná látka. Přidá se roztok 2-aminobenzotrifluoridu (2,63 g) v bezvodém toluenu (75 ml Směs se vaří.oočL-zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, potom se nechá stát oři teolotě místnosti po celou ncc.
;vcl, ira se promyje n= ϊγ se oddělila :ru oři teoloi:
>2C
- si rcletherem (2 x 50 ml), suší při teplotě 110 nízkého tlaku (vakuum).
za valní .skana o evná látka sa oak na Soxhletcve oras og a extrahuj a toluenem (200 ml) po dobu 43 hodin a extrakt sa pak ochladí na taplotu místnosti.
Po filtraci se látka (3 g), která s při teplete 40 aš 50 obdrží světle zeleně zbarvená pevná a promyje petroletherem (2 x 50 ml) °C a suší se oři teplotě 110 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum).
;ato oevna.as
Ct.u.
se stalého mi c a ve vroucím dioxanu (100 ml) a potom se filtruje za horka přes přepážku z odbarvujícího aktivního uhlí. Obsah filtru se pak promyje horkým dioxanem (20 ml).. Filtrát a výplachy se spojí, zředí se vedou (50 ml) a umístí se do ledové lázně na dobu 15 minut. Pak se žlutá pevná látka oddělí filtrací.
Filtrát sa odpaří za velmi nízkého tlaku (vakuum) a získá se žlutě zbarvený karboxamid, který se suší při teplotě 110 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum), t. t. r-310 °C.
Příklad 45
Ij-acetyl-4,5-diacetoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-jN-2-(trifluormethy1)fenyljkarboxamid
Suspenze 9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-S,10-dioxoanthracen-2-jΠ-2-(trifluormethylfenylIkarboxamidu (0,39 g) v acetanhydridu (4,5 ml) a bezvodém pyridinu (2 ml) se míchá pomocí magnetického míchadla lázni na teplotu lázně 100 a potom se aahřívá 3 2 + 1 °C po dobu 2 na olejové hodin.
Roztok se nalije do rozdrceného ledu (40 ml snceaz se vysráží gumovitá látka. Získaná krémově .zbarvená p promývá se vodou (150 ml), tlaku (vakuum) při teplotě
Po vrypu gumovitá látka ϊ evná látka se oddělí fiit: potom se' suší za velmi nj uhne. ací a zxého
Uvedená pevná látka se opět zpracuje s acetanhydridern (4 ml) a bezvodým pyridinem (2 ml) po dobu 19 hodin při teplotě lázně 85 °G.
Poté následuje ochlazení roztoku, který se nalije do vody (75 ml). Výsledný triacetylovaný karboxamid se oddělí filtrací, promyje se vodou (200 ml) a suší se při teplotě 75 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum), t. t. 210 až 212 °C.
Příklad 45
Di-O-išopropyl-2-(9,lO-dihydro-4,5-dimethoxy-S,10-dioxoanthracen-2-yl)ethenylfosfat
Tetraisopropylmethylendifosfonat (1,931 g) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml). Po kapkách se přidá n-butyllithium (3 ml) a směs se dále míchá pod dusíkovou
-atmos-f-érou- -po- dobu .15—mán-u-t-i--- Při tepl otě 0 °C se—přidá ·9-,-1-0 -dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-karboxyaldehyd (1,204 g) ve formě roztoku v tetrahydrofuranu (100 ml) po dobu 5 minut. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a poté se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin.
Směs se ochladí a přidá se voda (40 ml), poté se směs koncentruje za velmi nízkého claku (vakuum). Vodné zbytky se extrahují dichlormethanem (4 x 100 ml), oddělí se a suší se nad síranem hořečnatým. Anorganické podíly se odfiltrují a organický roztok se koncentruje za velmi nízkého’tlaku (vakuum), přičemž se získá tmavý olej. Tento olej se rozetře s etherem (10 ml) a získaná hořčicově zbarvená pevná látka se filtruje a promývá etherem (2 x 10 ml). Potom se suší za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplotě .55 °C, t. t. 132 až 134 °C.
Příklad 47
Di-G-isopropyl-2-( 9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanchracen-2-yl) ethenylf osf onat
- 53 Tetraisopropymethylendifosfonat (0,839 g) se rozpustí v tetranydrofuranu (20 ml) a míchá se magnetickým míchad lem pod dusíkovou atmosférou. K této směsi se za teploty místnosti přidává' po kapkách n-butyllithium (1,1 ml). Směs se neustále míchá a po ukončení přikapávání se teplota sníží ná 0 °C.
50%nihc hydridu ml) a dimathylsulse míchá oo dobu
9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,lO-dioxoanthracen-2-karboxaldehyd (0,503 g) se přidá k suspenzi sodného (0,190 g) v tetranydrofuranu (30 foxidu (8 ml). Výsledný purpurový roztok hodiny předtím, než se přikape při teplotě 0 °C difcsfonatový anion (popsaný výše). Po spojení se směsi ohřejí na teplotu místnosti a potom se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin.
Po ochlazení na teplotu místnosti se směs nalije do 2N kyseliny chlorovodíkové (150 ml). Výsledná oranžová sraženina se filtruje a suší za velmi nízkého tlaku (vakuum při teplotě 65 °C, t. t. 168 až 170 °C.
Příklad 48
2- ( 9,1C-dihydro-4,5-dihydroxy-S,10-dioxoanthracen-2-yl)ethenylfosfonová kyselina
Di-O-isopropyl-2-(9,10-dihydro-4,5-9,10-dioxoanthracen-2-yl)ethenylfosfonat (1,00 g) se suspenzuje v 47%ní vodné kyselině bromovodíkové a potom se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. . Roztok se pak ochladí, nalije vody (150 ml), filtruje a sučí při teplotě 30 °C. Tak se d;
eo sa získá světlá hořčicově zbarvená pevní o „ isoeroey..--: (, lu — uiny< xoanthracen-2-yI)eehanylfosfonai hydroxy-9
230
Míchaná směs di-0-isopropyl-2-(3,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-yl)ethenylfosfonatu (1,0 g) v dioxanu (20 mi) a 2M roztoku hydroxidu sodného (50 ml) sa vaří pod zpětným, chladičem po dovu 2 hodiny. Výsledný roztok se ochladí na teplotu místnosti a poté se ochladí v lázni, tvořené vodou a ledem a okyselí sa na hodnotu pH = 2 přikapáváním ION kyseliny chlorovodíkové. Směs se pak zředí solankou (50 ml) a extrahuje se dichlormethanem (5 x 50 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou (2 x 50 ml) a potom se suší nad síranem horečnatým a koncentrují se za. velmi nízkého tlaku (vakuum). Výsledná směs oleje a pěny se míchá při teplotě 100 °C v toluenu (40 ml), dekantuje se pro odstranění dehtovitých· zbytků a pak se. ochladí na teplotu 5 °C. Pevná látka se shromáždí pomocí filtrace, prcmyje se toluenem (20 ml), etherem (20 ml) a suší se za velmi ní zkého tlaku „..(.vakuum )__při—teplotě- 25—°C,-t .- -t 183 · a ž · 186 C (rozklad).
Příklad 50
2- ( 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-yl) ethenylf ósf onová kyselina
Di-O-methyl-2-(9,10-dihydro-4,5—dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-yl)ethenylfosfonat (0,900 g) se rozpustí v bezvodém dichlormethanu (20 ml). Tento roztok se míchá pomocí magnetického míchadla pod dusíkovou atmosférou. Při teplotě 0 °C se po kapkách přidá bromtrimethylsilan (0,6 ml), tato směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2 hodiny předtím, než se přidá methanol (10 mi). Získaná žlutá sraženina se.míchá po celou noc a pak-se zfiltruje a promyje se methanolem (5 ml). Pevná látka se suší za velmi nízká •ho tlaku (vakuum) při teplotě -55 cC.
'V.
Příklad 51
1) 5-(trifenylfosfoniomethyl) tetrazolid
Míchaná suspenze kyanmet-hyltrif enylf osf oniumchloriáu
- 55 •Ί (13,5 g), azidu sodného (5,2 g) a chloridu amonného (4,23 g) v dimethylformamidu (40 ml) sa zahraje a míchá se při teplotel20 C po dobu 1,5 hodiny, poté se ochladí, nalije se do nasyceného kyselého uhličitanu sodného (100 ml) a ledu (100 g). Hodnota pH roztoku se upraví na pH = 10 a výsledná bílá sraženina se izoluje filtrací, přičemž se získá bílá pevná látka (3,3 g). Tato pevná látka se rozpustí v horkém ethanolu (50 ml) a filtruje se. Ma ochlazení se přidá ethylacetat (100 ml) a poté diethylether (100 ml) a výsledná bílá sraženina se izoluje filtrací, čímž se získá 5,3 g betainu, t. t. 230 °C.
2) 5-(2-(9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2*
-yl)ethen-l-yl)tetrazol
X suspenzi 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-karboxaldehydu (0,538 g) a 5-(trifenylfosfoniomethyl)tetrazolidu (0,75 g) v methanolu (20 ml) se přidá uhličitan draselný (0,375 g) a směs se vaří pod zpětným chladičem a pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Potom se ochladí. Za velmi nízkého tlaku (vakuum) se odpaří rozpouštědlo a získaný zbytek se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (214, 50 ml). Utvoří se sraženina, která se oddělí za pomoci filtrace a suší sa na vzduchu. Takto získaná pevná látka sa promyje na sintru dichlormethanern (5 :: 80 ml) a sušením na vzduchu se získá výše uvedená sloučenina jako světlehnědá pevná látka, t. t. 223 až 230 °C.
Podle tohoto vynálezu lze připravit následující formulace aktivních sloučenin:
Příklad 52
Měkké želatinová tobolky každá měkká želatinová tobolka obsahuje:
oo
Aktivní složka 50 mg
PEG 4000 250 mg
PEG 33 roztaví a smíchá se 5 aktivní složkou. Roztavená směs se plní do pouzder tobolek a ta se pak ochladí.
Příklad 54
Tabletky, z nichž každá obsahuje 10 mg aktivní složky, se připraví následujícím způsobem:
Aktivní složka 10 mg
Škrob ISO mg
líikrokrystalická celulosa 100 mg
Polyvinylpyrrolidon (jako 10%ní
roztok ve vodě) 13 mg
Natriumkarboxymethylcelulosový škrob 14 mg
Magnesiumstearať 3 mg
Celkem
300 mg
Aktivní složka, škrob a celulosa se intenzívně míchají. S takto získanou práškovitou směsí se smíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a protlačuje se sítem. Takto se utvoří granule, se ořidá které se suší a opětně se protlačují sítem. Potom natriumkarboxymethylcelulosový škrob o magnesiumje dc tablet na tabletovacím lisu. Takto se získají tabletky, z nichž každá obsahuje 10 mg aktivní složky a má hmotnost
300 mg.
;růmy sleví wo itelnos:
Podle tohoto vynále tioké sloučeniny, přičem lékových forem těchto sl u lze připravit významné .farmaoeu-
vno;
Ό podáváni pacientům taoietxy kv aood.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Faraacauíioks prostředky, obsahující sloučeninu obočního vzoroe I: i ; JAl0 ! 4 u.Ξ v ΊΛ ΟΗ,ΛΓ 3:gHd ! o
    8 6 At Ί Z kdí (I) , I g (. !' Z >
    T’3
    1 2
    R a R znamena každý vodík, hydroxylovou skupinu, halogenovou skupinu, C1_4alkyl, C-^alkoxy, acyloxy, -O-glukosid, popřípadě substituovaný fenyl nebo popřípadě substituovaný fenyl-C^_4alkoxy;
    R' znamená
    -co2h,
    -NR'SO_,r kde R* je vodík nebo C^_4alkyl a R je hydroxyl, 0- .alkyl nebo oopřípadš substituovaný fenyl,
    -CONp/R kde R a r každý znamená vodík, ^alkyl, acyl nebo popřípadě substituovaný fenyl,
    -CCNR'OR kde R' je C^_4alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl a R je Cn_£aikyl nebo benzyl,
    -CR R .CR (NHR' )CO2E kde R' a R'' každý znamená vodík, C-j^alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl,
    R je vodík, -CC^H nebo Cn _4_álkylen—CO2R, a R' ge vo<
    .-A.-V -i;
    bo acyl,
    CC_H kde R' a R každá znamená vodík ·· · - zí - · neb-> ^-,_4alxyl a R popmoade subsuituovany zenyl,
    -CR R SÍOJ^R kde R* a R každý znamená vodík nebo C^_ýalkyl, r' je popřípadě substituovaný fenyl a n znamená d, nula nebo 2,
    -?O.r'r kde r' a R každý znansná vodík, C-^alkyi naho popřípadě substituovaný fenyl, ’R' kde λ', R, R' znamená vodík, C^_^alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl,
    R -RO-R
    O a R kazdy
    -CH=CK-PO_R'r kde R' a R každý znamená vodík, C-, 3 jalkýl nebo popřípadě substituovaný fenyl,
    -CH=C-?CkR R
    RCkR R kde R', R, R a R každý znamená vodík, C.
    ř —> 2 alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl,
    -CH_CH-PO_R'R 2 \ 3.......
    po3r 'r
    -kďe R r—,_R-a—Rdkldd -každý—znamená—vodáky— alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl,
    -CH=CHR' kde r' je -CO„K, nitril, tetrazolyl, popřípadě substituovaný benzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný N-C1_^alkýlbenzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný oxazol-5-yl, popřípadě substituovaný thiazol-5-yl, popřípadě substituovaný isoxazol-5-yl, popřípadě substituovaný isothiazol-5-yl nebo popřípadě substituovaný oxadiazol-2-yl, tetrazolyl, nebo pyridyl, popřípadě substituovaný benzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný N-C^_^alkyl benzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný oxazol-5-yl, popřípadě substituovaný thiazol-5-yl, popřípadě substituovaný isoxazol-5-yl, popřípadě substituovaný isoxazol-5-yl, popřípadě substituovaný isothiazol-5-yl nebo popřípadě substituovaný oxadiazol-2-yl; a .4,4-· = „ , , , . .
    .· λ · -a ,r kazcy znamena vodík, nydroxy, aoyioxy, moro,
    .. -í alkyl, alkoxy, halogegeny, popřípadě substituovaný fenyl, -SCkS nebo -NR*R kde R* a R každý znamená vodík nebo Cn_^ . alkyl;
    3 podmínkou, žs SJ je -CR R .CHR CO_H nebo tetrazolyl,
    1 2 - . - Z R a R kazdy znamena hydroxyl, halogenovou skupinu, C-, _z, alkyl, C^_^alkoxy, acyloxy, -O-glukosid, popřípadě substituovaný fenyl nebo popřípadě substituovaný fenyl-C,_4alkoxy; a s podmínkou, že R2 je COgB, je 9,10-dihydro-9,lC-dioxoanthracenové jádro substituované těmito následujícími skupinami: (l)l,4,5-trihydroxy, (2) 1,4,5-triacetoxy, (3) 1,4,5,3-tetrthydroxy, (4) 1,4,5,3-tetranethoxy, (5) 1,4/5,3-ietraacdbxy, (5) 1,4-dimethcxy, (7) l-ačetoxy-4-hydrcxy, (3) 4,5-dihydroxy-3-fluor, (S) 4,5-dinethcxy-3-fluor,(10) 4,5-dimethoxy-S-flůor. (11) 4,5-dihydroxy-c-fluor, (12) 3,6-difluor-4,5-dimethoxy, (13) 1,4,5-trimethoxy, (14) 1,4-dihydroxy, (15)
    Γ,4-diacetoxy a (16) 4,5-dimethoxy;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery;
    dohromady s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo farmaceuticky přijatelným nosičem.
    2. Sloučenina obecného vzorce I:
    í* kde
    T o
    Rx a R“ každý znamená vodík, hydroxy, halogenovou skupinu, C, .alkyl, C, . alkoxy, acyloxy -O-glukosid, poořípadě substituovaný fenyl—Cn_£alkyoxy;
    «Ί
    2' js k
    s·
    z. t
    -JR'3O7R kde R' je vodík nebo Cn_t,alkyl a R je hydroxyl, C, ..alkyl nebo popřípadě substituovaný -fenyl,
    NR R kde R a R každý znamená vodík, C^_^alkyl, acyl řtebo popřípadě substituovaný fenyl,
    -cohr'or‘ tuovaný fenyl a R je C^_4alkyl nebo benzyl, —CR'R'7CR (NHR' )c°2H kda R' a R každý znamená vodík, C^_ialkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl, ?/ je vodík, -CO2H nebo -C-,_4alkylen-CO2-- a R ' kde R' znamená C. .alkyl nebo oopříoadě substi1—4 * znamena vodix neoo acyl,
    -CR'?/ICKR CO„H kde R' a R znamená vodík nebo z alkyl a R je popřípadě substituovaný fenyl,
    -CR'rS(O) R' kde R' a r každý znamená vodík nebo n 2
    C^_4alkyl, R' je popřípadě substituovaný fenyl a-n' je nula, 1 nebo 2,
    -PO^R R kde R____a R každý znamená vodík, C^_ 4alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl,
    -CR R -PO3R
    R kde R , R , R a R každý znamená vodík, C^^alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl, —CH=CH-?O-,r'r'' kde R'a R''každý znamená vodík, ΟΊ ,
    Z -u Aš alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl, —CH—C—PO^R R X?O.R'r o
    kde R', R, R a R každý znamená vodík, alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl,
    -choch-?o,r'r>' \?0;s—r '
    Ά:
    kde R , R, R a R každý znamená vodík, alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl,
    -CH=CHR' kde R' je -CO2r, nitril, tetrazolyl, popřípadě substituovaný benzimidazcl-2-yl, popřípadě substituovaný N-C^_4alkyl b-ehzimidazol-2-yl, popřípadě oxazol-5-yi, popřípadě substituovaný thiazol-5-yl, popřípadě substituovaný isoxazol-5-ylm popřípadě substituovaný isothiazol-5-yl nebo popřípadě substituovaný oxadiazoI-2-yl,
    tetrazolyl, pyridyl, popřípadě substituovaný benzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný N-C. _dalkyl benzimidazol-2• -yl,. popřípadě substituovaný oxazol-5-ýl,. popřípadě .... /substituovaný s5.thiazol?5ryl ».> popřípadě;; substituovaný <.ě isoxazol45ryl,< popřípadě/substituovaný (isothiáž‘ol-5-yl nebo popřípadě substituovaný oxadiazol-2-ryl.
    -NHz
    -CHO,
    -CN, nebo <*
    -CH=UOR' kde R'je vodík, C^_4alkyl nebo acyl; a.
    4 5
    R a R každý znamená vodík, acyloxy, nitro, C^_4alkyl, C^_4alkoxy, halogenovou skupinu, popřípadě substituovaný fenyl, -SO^H, nebo -NR'r'/ kde R' a R** každý znamená vodík nebo C^_4alkyl;
    s podmínkou, že R je -CR'R'TCHR'CO_H, -CN nebo tetrai 2 , Z zolyl, R a R každý znamená hydroxyl, halogenovou skupinu, C^_4alkyl, C^_4alkoxy, acyloxy, -O-glukcsid, popřípadě substituovaný fenyl nebo popřípadě substituovaný fanyl—C1_4alkoxy;
    s podmínkou, že R^ je CC^H, je S,10-dihydro-9,10-dioxoanthracenové jádro substituováno těmito následujícími skupinami; (1) 1,4,5-trihydroxy, (2) 1,4,5-triacetoxy, (3) 1,4,5,3-tetramethoxy, (4) 1,4,5,3-tetrahydroxy, (5) 1,4,5,8-tstraacetoxy, (β) 1,4-dimethoxy, (7) l-actoxy-4-hydroxy, (3) 4,5-dimethoxy-3-ílucr, (S) 4,5-dihydrcxy-3-fluor, (10) 4,5-dimethoxy-5-fluor, (11) 4,5-dihydroxy-o-fluor, a (12) 3,6-difluor-4,5-dimethoxy;
    •3 s podmínkou, že R' je vou skupinu nebo R^ a
    1 2 . ~ , -NH-, R a R kazdy znamena
    2 - · 4
    R jsou netnoxyskupiny a R hydroxyloa R°jsou nydroxylcvé skupiny; a s podmínkou, že R' j jsou vodíky;
    -CHO, R a R jsou methoxy a R* a R* nebo jejich soli a estery.
    Sloučenina podle nároku 2, kde 1 2
    R a R každý znamená vodík, hydroxyl, halogenovou skupenu, alkyl, C^_4alkoxy, acyloxy, -O-glukcsid nebo popřípadě substituovaný fenyl;
    “x
    R” znamená nebo popřípadě substituovaný fenyl,
    -C0MR'0R kde R' je C^^^alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl a R je Cn .alkyl nebo benzyl, —SR-R—,GH(RH-^-)-GO-2H—i^de—R—a—R—k-a-ž-d-ý—z-n-a-me-n-á—vod-i-Je,—:Cn_4alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl,
    -CR'R'ICHR CC„a kde R* a R každý znamená vodík nebo z
    Cn_Aalkyl a R' je popřípadě substituovaný fenyl,
    5(0 ),k' kde R' a r' každý znamená vodík nebo yiz R--- je poprapac.e substituovaný fenyl a n f *“ neoo
    -?O-R'r kde R' a R každý znamená vodík, 0^_4alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl, :a z dy
    -CR R -?0-,R o o v-q-i o o p = o
    Ádw u. f -.V t £\ d ii znamená vodík, 0, ,alkyl nebo pcoříoadš substituovaný fenyl,
    \.
    ;C.R □
    kde R , R , R a R' každý znamená vodil:, alkyl, nebo popřípadě- substituovaný fenyl, a n kazoy znamena voaak, alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl,
    I ,; ί..
    - 73 -CH=NCR' kde R' je vodík, C-^alkyl nebo ecyl,
    -CN=CNR kde R* je -COoH, nitril, tetrazolyl, popřípadě subs.titncvaný,-1-banzioidazol-r·2-yl, popřípadě? substituovaný alkyl·; benzinidázbí-2-yl,. popřípadě substituovaný oxazoírSŤyl/nebo popřípadě substituovaný. thiazcl-o-yl/A·; ·.
    * r ' - - ·χΧ·-;:3ύ 7yJ.y taťrážólýl,·'·-. . <..'··’ v. \μ, «. ϊ r ’ /.
    a.,-.. I'·» 5 γ·- - - »·<-··.·-& · - ' · . - · · ' pyridyl,'popřípadě substituovaný benziaiáazol-2-yl, popřípadě substituovaný Π-C-, _<ialkyl benzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný oxazol-5-yl nebo popřípadě substituovaný thiazol-5-yl, nebo
    -CN, a
    4 5 , - - .
    R a R znamena každý vodík, hydroxy, nitro, C1_^alkyl, C^_^alkoxy, popřípadě substituovaný fenyl nebo -NR'Rkde R~ a R každý znamená vodík nebo C^^alkyl;
    s podmínkou, že R^ je -CR'R' ÍCHR'CO_H, -CN nebo tetrazo1 2 ~ Z lyl, R a R každý znamená hydroxyl, halogenovou skupinu, C^_4alkyl, C^_4alkoxy, acyloxy, -O-glukosid nebo popřípadě substituovaný fenyl;
    nebo jejich soli nebo estery.
    4. Sloučenina podle nároku 2, kde 1 2
    R a R každý znamená vodík, hydroxyl, halogenovou skupinu, C^_^alkyl, Cn_^alkoxy, acyloxy; -O-glukosid, popřípadě substituovaný fenyl nebo popřípadě substituovaný fenyl-C3 .ala 5 koxy, a R‘ a R každý znamená vodík, hydroxyl, acyloxy, nitro, Cn_^alkyl, C.alkoxy, halogenovou skupinu, popřípadě substituovaný fenyl, -SC^H, nebo -NR'r kde R' a R každý znamená vodík nebo C, .alkyl, a R^je
    1) -NR'309r kde, r' je vodík‘nebo C1_z,alkyl a R je .hydroxyl, C. alkyl nebo oooříoadě substituovaný fenvl, · . -L—4 ~ ~
  2. 2) —20NR'r kde R' a R každý znamená vodík, C1_^alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl.
  3. 3) -CO£iR'OR'' kde R' je C^_/!alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl a R je C. ralkyl nebo benzyl, •L *x )CO_H kde R' ) -cr'r':cr'(i«ir' z n ananají voc.ik
    Cn_.alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl, R. ' ' je vodík, -CC^H nebo -C-, _áalkylen-CCOH, a nebo acyl, je vodík
    5) -CR'rS(O) R' n
    kde R' a r každý znamená vodík nebo je .popřípadě substituovaný fenyl a n Cl-4alkylř R je nula, 1 nebo 2,
    5) -?O3R'R kde R a R každý znamená vodík, C^_z,alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl,
    7) -CE=CHR' kde R' je -CO^H, nitril, tetrazolyl, popřípadě substituovaný benzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný M-C^_^alkyl benzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný oxazol-5-yl nebo popřípadě substituovaný thiazol-5-yl, nebo
    8) pyridyl, popřípadě substituovaný benzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný N-C^_^alkyl benzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný oxazol-5-yl, popřípadě substituovaný oxadiazol-2-yl, nebo jejich soli a estery.
    1 7
    Sloučenina podle jednoho z nároků 3 a 4, kde R a R“ známi íná každý nydroxyl, C^_4alkoxy nebo acyloxy.
    5. Sloučenina podle některého z nároků 3 až 5, kde znamenají vodík.
    Sloučenina podle nároku 2, kde R je tetrazolyl, R a ?/ každý znamená nydroxyl, halogenovou skupinu, C1_z,alkoxy, ac.yloxy, -O-glukosid, popřípadě substituovaný fenyl nebo
    Λ X popřípadě· substituovaný fenyl-C, alkoxy, a R** 1 a R každý ·· ·' t Zí. · ” znamená vodík, hydroxy!, acyloxy, nitro, C^_^alkyl, halogenovou skupinu, popřípadě substituovaný fenyl, -SO^R, nebo -NR'r kde R' a R každý znamená vodík nebo C-^^alkyl.
    rtV*··1 v^i-*·’· *' *~r— «fr^St ur1. *Ύ ř^v1v Λ.- J <-x-.·, -Ř,; X.·· .··· -< - .- . — v-.
    - · ; .' χ- H, Z‘!“£~ ~ - · - . · '-·. · ·<: ----- '-.Λ *- ♦ · *λ*ι· <^ , λρ^»·,-- - : *.· ·:Γ ..«·. Z . Jý J ,ζ -γ _ _ 75 ~......77.' =...... - _ - 123.Sloučenina-podle nároku 7, kde R a R kazdy znamená hyd.roxyl, halogenovou skupinu, C^_4alkyl,' C^j,alkoxy, acyloxy
    Tí^xx-S-^Sf^^si^áSs-·??5?40^1’'5’,1- v-í--’--'---------v ^7-,, 'Έβίΐτ?- v4*'^ňr* »*‘ ** ** w « - / t 7«-. Λ»Λ* ΐ.Λ*·\ί*- k>. ,.-..J*ft«»** ís'*- - -.- ·*·· -· ' :>.·. Ví -O?· ·. V ' . - 'Sloučenina podle nároku 7 nebo 3, kde R‘ nyorcxy, C., _^al;:o:;y neoo ecyloxy.
    -5 ' -· ' ' a R“ kaž:
    2Σ12.ι?..3Ώ.
    10. Sloučenina podle nároku 7 až 9, kde R* a R^ každý znamená vodík, hydroxyl, acyloxy, C. _4alkoxy nebo halogenovou skupinu.
    11. Sloučenina podle některého z nároků 7 až 10, kde R~ a R’ znamená vodík.
    12. Sloučenina podle nároku 2, substituovaná ve dvou polohách karboxylem, což.je tedy:
    1) 9,10-dihydro-9,10-dioxo-l,4,5-trihydroxyanthracen-2-kar boxylová kyselina,
    2) S,iC-dihydroxy-9,10-dioxo-l,4,5-iriaceicxyanthracen-2-karboxylová kyselina,
    3) 9, lO-dihydro-9,10-dioxo-l,4,5,S-tetramethoxyanthracen-2-karboxylová kyselina,
  4. 4) 9,10-dihydro-9,10-dioxo-l,4,5,8-tetrahydroxyanthracen-2-karboxylová kyselina,
  5. 5) 9,lQ-dihydro-9,10-dioxo-l,4,5,3-tetraacetoxyanthracen-2-karboxylová kyselina,
    5)9,10-dihydro-l,4-methoxy-9,10-dioxoanthracen-2-karboxylová kyselina,
  6. 7) l-acetoxa-9,10-dihydro-S,10-dioxo-4-hydroxyanthracen-2-karbóxylová kyselina,
    3 ) S , 10-»dihýdro-4,5-dihydroxy-S , lO-dioxo-3-fluoranthraoen-2-karbcxylová kyselina,
    9) 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-2,l -2-karboxylová kyselina,
    0-dioxo-S-íluoranthracen75
    10) 9,10-dihydro-4,5-dimethoxy-9,10-dioxo-6-fluoranthracen-karboxylcvá kyselina,
    11) 9,iO-dihydro-4,5-dihydroxy-3,10-dioxo-5-flucranthracen-2-karboxylová:kyselina, .
    12) 3,5-difluor-9,10-dihydroxy-4,5-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2rkarboxylová-'kyselina, — nebo jejich soli nebo estery.
    13. Sloučenina definovaná v nároku 1,vyznačujíc i t i m, že se používá jako farmaceutický přípravek.
    14. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 2, vyznačuj íc í se t i m, že jej tvoří:
    „ _ 3
    1) přeměna sloučeniny obecného vzorce I, kde R je -C0_3 a
    R , R , R , 3x a R° mají výše definovaný význam, na slour3ceninu , v ní z R_je -ČOKR R nebo -CONR OR kde R a
    R mají výše definovaný význam,
    2) reagování sloučeniny obecného vzorce I, kde R je -NHR a R^, R^, r\ a r5 maj£ výse definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce II -. RS09X - kde X je odstupující skupina, za vzniku sloučeniny, kde R a ?/ a R mají výše definovaný význam,
    3) přeměna sloučeniny obecného vzorce III:
    je -NR 302R :r R ±i
    R5 , R' a R (III)
    1 2 ie R , R máji vyznám vvse aerinovaný a X znamená halogenovou skupinu, na sloučeninu obecneno Ί
    -or'r , kde R , -CR'R-?O,R' v2C~C2 ·/-/ jA j * *-,-,*** ___ «*_·*·*
    CHC nebo -CH_CH-?O,R'R‘ 2 K 3 * tf ?0_R o
    - 77 ,3 .
    4) oxidování sloučeniny obecného vzorce I, kde R je .3
    -CR'rS(O) r •w.» λ 3R za vzniku sloučeniny, kde R je
    - - _ * ~ *» * _*»*»*· xce R , R a R maje vyss csnnovaný význam a n je nula, 1 nebo 2,
    5) přeměna sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je -CHO na sloučeninu ve které R^ je -CE=CEŘ*·, -CH^CH-RO^R^R'' ,
    CH=C-PC-.R R
    PO-.R'r' , popřípadě substituovaný benzimidazol-2-yl nebo tetrazolyl,
    5) přeměna sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^je -1-1¾ na sloučeninu, ve které R“ je -ΡΟ,η'η'Γ
    7) premena sloučeniny obecného vzorce I, va kterém R je
    -CN na sloučeninu, ve které R je tetrazolyl, nebo
  7. 8) přeměna r\ R^, R^ nebo R^ skupiny na skupinu hydroxy, C^_4alkoxy nebo acyloxy.
    - οχ Vzorec oro anotaci:
    S 5. Al L Z
    ?€9B9 !»eraMHSaíBMJB«fflSSS?raeSaSBW!Bř5BWB5WRSB8^^S^^mH^^235 rwyreg
CZ93266A 1992-02-28 1993-02-24 Pharmaceutical compositions CZ26693A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929204302A GB9204302D0 (en) 1992-02-28 1992-02-28 Pharmaceutical compounds
GB929222650A GB9222650D0 (en) 1992-10-28 1992-10-28 Pharmaceutical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ26693A3 true CZ26693A3 (en) 1993-12-15

Family

ID=26300391

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ93266A CZ26693A3 (en) 1992-02-28 1993-02-24 Pharmaceutical compositions

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5480873A (cs)
EP (1) EP0570091A1 (cs)
JP (1) JPH07285855A (cs)
KR (1) KR930017576A (cs)
CN (1) CN1079732A (cs)
AU (1) AU666704B2 (cs)
CA (1) CA2090743A1 (cs)
CZ (1) CZ26693A3 (cs)
FI (1) FI930882A7 (cs)
HU (1) HUT64734A (cs)
IL (1) IL104852A0 (cs)
MX (1) MX9301032A (cs)
NO (1) NO179941C (cs)
NZ (1) NZ245989A (cs)
PH (1) PH30215A (cs)
TW (1) TW235959B (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9316912D0 (en) * 1993-08-13 1993-09-29 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB9316923D0 (en) * 1993-08-13 1993-09-29 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB9417102D0 (en) * 1994-08-24 1994-10-12 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US20070141181A1 (en) 1998-02-13 2007-06-21 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US6451771B1 (en) 1999-02-12 2002-09-17 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents anti-catabolic agents and antioxidant agents for protection treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US6797289B2 (en) * 1998-02-13 2004-09-28 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US6600057B2 (en) * 2000-12-29 2003-07-29 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Matrix metalloproteinase inhibitors
US6800615B2 (en) * 2002-04-15 2004-10-05 Board Of Trustees Of Michigan State University Antihelminthic anthraquinones and method of use thereof
AU2003230891A1 (en) * 2002-04-15 2003-11-03 Michigan State University Anticancer anthraquinones and method of use thereof
RU2228924C1 (ru) * 2002-12-02 2004-05-20 Ивановский государственный химико-технологический университет Способ получения 2,3,-дикарбокси-9,10-антрахинона
US20040127519A1 (en) * 2002-12-12 2004-07-01 Pharmacia Corporation Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
US20040127511A1 (en) * 2002-12-12 2004-07-01 Pharmacia Corporation Tricyclic aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
GB2398779A (en) * 2003-02-26 2004-09-01 Arakis Ltd 1,8-dihydroxyanthraquinone-6-carboxamide derivatives as modulators of IL-10 production for treatment of autoimmune or inflammatory conditions
GB2398780A (en) * 2003-02-26 2004-09-01 Arakis Ltd 1,8-dihydroxyanthraquinone-6-carboxamide derivatives as inhibitors of T-cell proliferation for treatment of autoimmune or inflammatory conditions
US7199144B2 (en) 2003-04-21 2007-04-03 Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
WO2004089359A1 (ja) * 2003-04-08 2004-10-21 Kirin Beer Kabushiki Kaisha 骨密度減少の抑制または予防用組成物および飲食品
WO2004094392A1 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of valsartan
EP1556363A2 (en) * 2003-04-21 2005-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
ITMI20040347A1 (it) * 2004-02-26 2004-05-26 Pharma Medical Ltd Nuovo farmaco di associazione
RU2282617C1 (ru) * 2005-04-26 2006-08-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ивановский государственный химико-технологический университет" 2,3-дикарбокси-6-бром-7-метоксиантрахинон
EP2060562A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-20 Laboratoire Medidom S.A. Dioxoanthracene sulphonate derivatives
WO2011030350A1 (en) * 2009-09-08 2011-03-17 Lupin Limited Eco-friendly method for catalytic aerial oxidation of aloe-emodin to rheinal
CN102225896B (zh) * 2011-04-07 2013-10-30 栗进才 大黄酸的醚衍生物以及它们的治疗用途
CN102627593A (zh) * 2012-02-23 2012-08-08 河南师范大学 具有抗癌活性的1，4-二羟基-2-甲酰基-9，10蒽醌缩氨硫脲新化合物及制备方法
CN110526827A (zh) * 2012-07-10 2019-12-03 佐治亚州立大学研究基金会公司 蒽醌类似物以及其制备和使用方法
CN103709052B (zh) * 2014-01-12 2016-01-27 何黎琴 一种大黄酸胺基醇酯类化合物、其制备方法及医药用途
CN103936788B (zh) * 2014-02-22 2016-03-30 福州大学 具有抗肿瘤活性的大黄素季鏻盐及其制备方法
CN104892453A (zh) * 2015-01-27 2015-09-09 邵阳学院 大黄类抗菌、抗肿瘤化合物及其应用
CN105884645B (zh) * 2016-05-06 2018-06-26 上海市伤骨科研究所 一类大黄酸类化合物及其用途
CN107698434A (zh) * 2016-08-09 2018-02-16 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 一种大黄酸的合成工艺
CN110317137B (zh) * 2018-03-29 2022-04-19 复旦大学 9,10-蒽醌类化合物或其药学上可接受的盐及其药物用途
CN110668961B (zh) * 2018-07-02 2022-12-23 成都阿奇生物医药科技有限公司 芦荟大黄素衍生物
WO2021110177A1 (zh) * 2019-12-05 2021-06-10 中检科医药科技(北京)集团有限公司 一类大黄酸衍生物及其抗病毒用途
CN118084744A (zh) * 2024-03-22 2024-05-28 广西民族大学 一种芦荟大黄素衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU50233A1 (cs) * 1966-01-10 1967-07-10
US3752813A (en) * 1969-06-25 1973-08-14 Merck & Co Inc Ortho hydroxy dihydro phenozine carboxylic acids and derivatives
US3984429A (en) * 1970-11-27 1976-10-05 Allen & Hanburys Limited Pharmaceutically active compounds
US3984534A (en) * 1970-11-27 1976-10-05 Allen & Hanburys Limited Tetrazolyl anthraquinones for inhibiting the release of spasmogen mediators
ZA761627B (en) * 1976-03-16 1978-01-25 C Friedmann Improvements in or relating to the treatment of arthritis
DE2652940C2 (de) * 1976-11-22 1985-12-05 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Röntgendiagnostikgenerator mit direkt geheizter Röntgenröhre
IT1189097B (it) * 1986-05-02 1988-01-28 Proter Spa Sali di diacetilreina e loro impiego terapeutico nel trattamento dell'artrosi
JPH0652327B2 (ja) * 1986-06-17 1994-07-06 三菱化成株式会社 偏光フイルム
IT1244886B (it) * 1990-12-11 1994-09-13 Gentili Ist Spa Dicarbonati e uretani dell'acido 4,5-diidrossi- e 4,5,8-triidrossi- 9,10-diidro-9,10-diosso-2-antracencarbossilico ad azione terapeutica
IT1244773B (it) * 1991-03-12 1994-08-08 Gentili Ist Spa N-(4,5-diidrossi-e 4,5,8-triidrossi-9,10-diidro-9,10-diosso-2- antracen-il)carbonil) amminoacidi utilizzabili nella terapia delle affezioni osteoarticolari

Also Published As

Publication number Publication date
JPH07285855A (ja) 1995-10-31
EP0570091A1 (en) 1993-11-18
US5480873A (en) 1996-01-02
AU3373293A (en) 1993-09-02
NO179941C (no) 1997-01-15
KR930017576A (ko) 1993-09-20
HU9300536D0 (en) 1993-05-28
CN1079732A (zh) 1993-12-22
CA2090743A1 (en) 1993-08-29
FI930882A7 (fi) 1993-08-29
IL104852A0 (en) 1993-06-10
TW235959B (cs) 1994-12-11
NO930677D0 (no) 1993-02-25
HUT64734A (en) 1994-02-28
NZ245989A (en) 1995-02-24
NO930677L (no) 1993-08-30
NO179941B (no) 1996-10-07
FI930882A0 (fi) 1993-02-26
MX9301032A (es) 1993-09-01
PH30215A (en) 1997-02-05
AU666704B2 (en) 1996-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ26693A3 (en) Pharmaceutical compositions
KR0174752B1 (ko) 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법
DE60204718T2 (de) 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
CA2472479C (en) Deazapurines and uses thereof
FI102611B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(4-asyyliaminofenyyli)-ja /tai-3-asyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini-johdannaist en valmistamiseksi
JP4836396B2 (ja) ナフタレン誘導体
DE69828276T2 (de) Neue cyclische Diaminverbindungen und Heilmittel das diese enthält
CA3064794A1 (en) Lactam compound as fxr receptor agonist
CN109475528A (zh) 用于egfr降解的双功能分子和使用方法
KR20220141328A (ko) 소분자 sting 길항제
WO2006128184A2 (en) Pyrimidine or triazine fused bicyclic metalloprotease inhibitors
CA2104883A1 (fr) Derives d&#39;acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant
EP2460787A1 (en) Amide compounds and their use as PGE2 antagonists.
CZ256795A3 (en) Derivatives of cycloalkanoindole and cyclalkanoazaindole, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use
KR20000035324A (ko) 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
JPH01503233A (ja) 製薬活性化合物
CN118125997A (zh) 紫檀芪丹皮酚查尔酮酰胺类衍生物、其制法及医药用途
PL208673B1 (pl) Pochodne indolu, sposób wytwarzania pochodnych indolu, zastosowanie pochodnych indolu do wytwarzania leków oraz lek zawierający pochodną indolu
US6030983A (en) Lavendamycin analogs, quinoline-5,8-diones and methods of using them
HK1006570A1 (en) 1,7-fused 1h-indole-2-carboxylic n-(1,4-benzodiazepin-3-yl)-amides
HK1006570B (en) 1,7-fused 1h-indole-2-carboxylic n-(1,4-benzodiazepin-3-yl)-amides
NZ554469A (en) Non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom
US5023261A (en) Acylated benzofuro[3,2-c]quinoline compounds with utility as treatments for osteoporosis
AU2006305769A1 (en) Salts of modulators of PPAR and methods of treating metabolic disorders
JPH07267936A (ja) 抗腫瘍組成物および治療法