CZ260093A3

CZ260093A3 - VERAPAMIL HCl PREPARATION AND OTHER OPHTHALMIC SOLUTIONS WITH A BUFFER SYSTEM FOR EYE ADMINISTRATION

Info

Publication number: CZ260093A3
Application number: CZ932600A
Authority: CZ
Inventors: Richard L Giovanoni
Original assignee: Coopervision Pharma
Priority date: 1992-03-18
Filing date: 1993-03-18
Publication date: 1994-07-13
Also published as: HUT67631A; WO1993018764A2; EP0589020A4; EP0589020A1; WO1993018764A3; SK143893A3; AU3926093A; CA2102110A1

Abstract

An aqueous ophthalmic solution is disclosed in which one or more acive ingredients in ionized form are gradually brought to undissociated, free base form by lacrimal solution acting against the affect of a plurality of buffers. The affect of each buffer is overcome sequentially by the lacrimal fluid. A preferred formulation includes verapamil HCl as the active ingredient in ionized form and includes as buffers: boric acid at 2.8 %, disodium edetate at 0.18 %, dextrose at 0.3 %, and polyvinylpyrrolidone at 2.0 %.

Description

Přípravek verapamiMHCl a jiné oftalmické-roztoky s-~pu£p©-=~~l vacím systémem pro oční podání ; 5/ > 3 ! ° \The preparation of verapam HCl and other ophthalmic solutions with an ocular administration system; 5 /> 3! ° \

Oblast techniky l· £ 3 ~~ ^y\?BACKGROUND OF THE INVENTION 1.

! . . . — '-R f! . . . - '-R f

Vynález se obecně týká oftalmických přípravků,· ob-~~ —sáhujících účinnou složku.The present invention generally relates to ophthalmic formulations containing the active ingredient.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Oftalmické roztoky jsou převážně léčiva na vodné bázi pro topickou aplikaci na vnější povrch oka. Jsou indikovány pro různé patologické podmínky a rovněž se používají jako diagnostická činidla pro vizualizaci vnějších očních struktur a abnormalit, které nejsou zřetelné pro případná pozorování prováděná očním lékařem.Ophthalmic solutions are predominantly water-based drugs for topical application to the outer surface of the eye. They are indicated for a variety of pathological conditions and are also used as diagnostic agents for visualization of external ocular structures and abnormalities that are not obvious to possible observations by an ophthalmologist.

V souvislosti s výše uvedeným, mohou aktivní složky očních roztoků obsahovat anestetika, mydriatica (činidla, která dilatují pupilu), miotika (činidla, která stahují pupilu), protiinfekční činidla, diagnostika Vjako jsou barviva pro vizualizaci neviditelných ploch očního povrchu jakož i jiných povrchů), adstringentia, demulcenty a lubrikanty pro dočasné zmírnění očních obtíží, jakož x protizánětlivá činidla a jiné složky, používané pro zvýraznění specifických farmakologických účinků.In connection with the above, the active components of the ophthalmic solutions may include anesthetics, mydriatica (agents that dilate the pupil), miotics (agents that dilate the pupil), anti-infective agents, diagnostics (such as dyes for visualizing invisible areas of the eye surface as well as other surfaces) , astringents, demulcent agents and lubricants for temporarily alleviating eye problems, as well as x anti-inflammatory agents and other ingredients used to enhance specific pharmacological effects.

Základními požadavky kladenými na přijatelný oční roztok jsou sterilita, čirost a nepřítomnost částic tak velkých, že působí dráždění a/nebo poškození oka. Dáleby vodné prostředí oftalmického produktu mělo poskytnout peostředí, které podporuje stabilitu aktivní složky (složek). Dále b.y výsledný oftalmický roztok (aktivní a neaktivní složky) neměl být výrazně nepříjemný po aplikaci do oka.The essential requirements for an acceptable ophthalmic solution are the sterility, clarity and absence of particles so large as to cause irritation and / or damage to the eye. FurtherThe aqueous environment of the ophthalmic product should provide an environment that promotes the stability of the active ingredient (s). Furthermore, the resulting ophthalmic solution (active and inactive ingredients) should not be significantly unpleasant after application to the eye.

-2Nepříjemný oční roztok má dvě hlavní nevýhody. -První, nevyvolává ochotu pacienta, je-li použit mimo profesionální zákrok, tím je ohrožen léčebný režim. Zadruhé, nepříjemný oftalmický roztok vyvolává dráždění oka, i když přechodné, které aktivuje ochrannou odezvu úporného slzení. Zřejmé slzení jako odezva na podráždění oka je označeno jako vymývání, když si tělo uvědomí podráždění oka. Naneštěstí, jestliže oční medikace je? vnímána jako dráždící, její doba prodlevy je redukována slzením, čímž se ohrožen její požadovaný účinek.An unpleasant ophthalmic solution has two major disadvantages. -First, does not induce patient willingness when used outside of professional intervention, thus jeopardizing the treatment regimen. Secondly, the unpleasant ophthalmic solution causes eye irritation, albeit transient, which activates the protective response of severe lacrimation. Apparent lacrimation in response to eye irritation is referred to as washout when the body realizes eye irritation. Unfortunately, if eye medication is? perceived as irritant, its residence time is reduced by lacrimation, thereby jeopardizing its desired effect.

Protože jedním z mediátorů pohodlí je pH, byl důfaz. kladen na pufrování očních roztoků na pH ve specifickém rozmezí pro poskytnutí maximálního pohodlí a nejvyšší praktičnost roztoku. pH normální kapaliny slz (lakrimální kapaliny) je přibližně 7,2 až 7,4 s variacemi spojenými s různými patologiemi. Výrazně nepohodlné podmínky nastávají, jestliže pH přesáhne 8 nebo je pod hodnotou 5. Takto bylo dlouho uvažováno, že jestliže oční roztoky budou být upraveny na rozmezí pH přibližně stejné jako mají normální slzy, bude výsledný roztok při použití méně dráždící. Nepříjemnost očních roztoků, pokud se objevuje, je typicky ve vztahu k vlastnostem aktivní látky(látek). Některé chemikálie jakož i některé chemické skupiny, jsou obecně drážníoí při očním použití.Because one of the mediators of comfort is pH, it was a concern. put on buffering ophthalmic solutions to a pH within a specific range to provide maximum convenience and utmost convenience. The pH of normal tear fluid (lacrimal fluid) is approximately 7.2 to 7.4 with variations associated with different pathologies. Significantly uncomfortable conditions occur when the pH exceeds 8 or is below 5. Thus, it has long been considered that if the ophthalmic solutions are adjusted to a pH range approximately equal to that of normal tears, the resulting solution will be less irritating when used. The discomfort of ophthalmic solutions, if any, is typically related to the properties of the active agent (s). Some chemicals, as well as some chemical groups, are generally irritating to ocular use.

Nicméně v r<»terých situacích je pH mimo ‘'pohodlnou zónu 6,8 - 7,2 nezbytné pro dosažení stabilita a v souvislosti s tím terapeutického účinku aktivní složky(složek) v přípravku. Jiné aktivní chemikálie stabilní v pH komfortní zóny mohou ještě být dráždící jako následek jejich disociačních vlastností a Drofilů. Shrnuto, je počet oftalmik, která jsou nepohodlná po podání významný. Zahrnují všechny látky používané v profesionálním ošetření, zejména mydriatika a anestetika. Navíc pro pacientaHowever, in certain situations, a pH outside the comfort zone of 6.8-7.2 is necessary to achieve stability and, consequently, the therapeutic effect of the active ingredient (s) in the formulation. Other active chemicals stable in the pH comfort zone may still be irritating as a result of their dissociation properties and Drophiles. In summary, the number of ophthalmic drugs that are inconvenient after administration is significant. They include all substances used in professional treatment, especially mydriatics and anesthetics. Plus for the patient

-3orientovaného na dlouhodobé používání léčiv jako je pilokarpin HCI nebo pilokarpin nitrát, je toto užívání také nepohodlné.-Oriented for long-term use of drugs such as pilocarpine HCl or pilocarpine nitrate, is also uncomfortable.

Mnoho oftalmických přípravků tak představuje kompromis mezi dvěma často protichůdnými požadavky: jmenovitě stabilitou složky a komfortem pacienta. V minulosti byl tento kompromis soustředěn na úpravu pH jednotlivých přípravků s cílem najít shodu s komfortem pacienta rovněž jako vyhovět požadavkům na stabilitu látky(látek) v přípravku. Při nutnosti a praktické aplikaci měly požadavky na komfort vždy menší důležitost.Thus, many ophthalmic formulations represent a compromise between two often contradictory requirements: namely stability of the component and comfort of the patient. In the past, this compromise has been focused on adjusting the pH of individual formulations in order to find compliance with patient comfort as well as to meet the stability requirements of the substance (s) in the formulation. Comfort and convenience have always been of lesser importance when necessary and practical.

Přehled disociačních profilů tradičně nekomfortních oftalmologických přípravků slouží k demonstraci, proč jejich fyziologická terapeutická účinnost působí jako nepohodlná pro oko. Oftalmologické přípravky jsou fyziologicky a terapeuticky aktivní v jejich nedisociovaném stavu (volné báze). Obecně však jejich disociované (ionizované) formy (nebo soli) se užívají při přípravě oftalmologických produktů, protože jsou nejrozpustnějáí. Příklady oftalmologických přípravků , které jsou terapeuticky účinné ve své nedisociované formě, ale jsou formulovány jako soli, jsou uvedeny v tabulce 1.An overview of the dissociation profiles of traditionally uncomfortable ophthalmological preparations serves to demonstrate why their physiological therapeutic efficacy appears to be inconvenient to the eye. Ophthalmic preparations are physiologically and therapeutically active in their undissociated state (free base). In general, however, their dissociated (ionized) forms (or salts) are used in the preparation of ophthalmic products because they are the most soluble. Examples of ophthalmic preparations that are therapeutically effective in their undissociated form but are formulated as salts are shown in Table 1.

-4Tabulka 1-4Table 1

Antihistaminika antazolin fosfát naphazolin fosfát pyrilamin maleát tetrahydrozolin hydrochlorid anestetika benoxinát hydrochlorid proparakain hydrochlorid tetrakain hydrochlorid' mydriatika atropin sulfát cyklopentolát hydrochlorid homatropin hydrobromid fen.yleffcin hydrochlorid skopolamin hydrobromid protizánětlivá činidla cromolyn sodium dexamethason sodný fosfát prednisolon sodný fosfát miotika demecarium bromid echothiofát jodid pilokarpin hydrochlorid pilokarpin nitráty protiinfenkčni činidla gentamycin sulfát neomycin sulfát polymyxin β sulfát sulfaacetamid sodný ,iiné timolol maleát betaxolol hydrochlorid verapamil hydrochloridAntihistamines antazoline phosphate phosphate naphazoline hydrochloride, pyrilamine maleate, tetrahydrozoline hydrochloride, benoxinate anesthetic proparacaine hydrochloride tetracaine hydrochloride 'mydriatics atropine sulfate, cyclopentolate hydrochloride, homatropine hydrobromide, hydrochloride, scopolamine hydrobromide fen.yleffcin antiinflammatory agents cromolyn sodium, dexamethasone sodium phosphate, prednisolone sodium phosphate miotics demecarium bromide, echothiophate iodide, pilocarpine hydrochloride, pilocarpine nitrate protiinfenkčni agents gentamycin sulfate neomycin sulfate polymyxin β sulfate sodium sulfaacetamide, other timolol maleate betaxolol hydrochloride verapamil hydrochloride

-5Po aplikaci na vnější povrch oka jsou tyto soli hydrolyzovány, což vede ke konverzi na formu volné báze a připojený aniont nebo kationt. Volná báze se absorbuje okem a je prvořadě odpovědná za fyziologickou aktivitu léčiva. Absorpce léčiva ve formě volné báze je pokládána za příčinu nepohodlnosti pro oko. Hydrolytické štěpení soli léčiva se objevuje, protože oči si udržují tlumící kapacitu povrchového pH obecně mezi 7,2 a 7,4. Další odlišení pH aplikovaného očního přípravku od rozmezí fyziologického pH oka, působí rychlejší a intenzivnější hydrolytickou aktivitu s možným doprovodným akutním, intenzivním nepohodlím. Ionizovaný oční přípravek může být stabilní v pufru při skladování. Nicméně, jakmile jednou se tlumící kapacita vehikula léčiva naru. í”, je ionizovaná forma okamžitě převedena na nedisociovanou formu (volná báze). V důsledku toho k intenzivnímu, akutnímu nepohodlí dochází při použití tradičních, jednoznačných pufrů.When applied to the outer surface of the eye, these salts are hydrolyzed, resulting in conversion to the free base form and the attached anion or cation. The free base is absorbed by the eye and is primarily responsible for the physiological activity of the drug. Absorption of the free base drug is believed to cause eye discomfort. Hydrolytic cleavage of the drug salt occurs because the eyes maintain a buffering capacity of surface pH generally between 7.2 and 7.4. Further distinguishing the pH of the applied ophthalmic preparation from the range of physiological pH of the eye causes faster and more intense hydrolytic activity with possible concomitant acute, intense discomfort. The ionized ophthalmic preparation may be stable in buffer upon storage. However, once the damping capacity of the drug vehicle is reduced. The ionized form is immediately converted to the undissociated form (free base). As a result, intense, acute discomfort occurs with the use of traditional, unambiguous buffers.

Dřívější vehikula očních léčiv se pokoušela řešit nežádoucí konverzi disociovaného léčiva na volnou bázi inkorporací chemických pufrů, o kterých je známo, že udržují pH očního povrchu u daného přípravku tak dlouho, jak je to možné. V případech, kdy pH produktu se výrazně liší od pH povrchu oka, tyto pufry pouze způsobují zvýšení nepohodlí přípravku vyvoláním zjevné fyziologické tlumící odezvy oční tekutinou uvolněnou z lakrimální žlázy, jak je schematicky znázorněno na obr. <.Previous ophthalmic drug vehicles have attempted to address the undesired free-base conversion of dissociated drug by incorporating chemical buffers known to maintain the ocular surface pH of the formulation as long as possible. In cases where the pH of the product differs significantly from the pH of the eye surface, these buffers merely increase the inconvenience of the formulation by inducing an apparent physiological cushioning response by the ocular fluid released from the lacrimal gland, as shown schematically in FIG.

V poslední době bylo zjištěno, že určité činidla, blokující kanálky vápníku, zvláště verapamil, jsou schopna snížení zvýšeného nitroočního tlaku, jestliže se podávají topicky na hypertenzivní oko v roztoku vhodného oftalmologického vehikula (Abelson US pat. 4981871, citovaný jako odkaz). Nicméně v praxi bylo obtížné získat oftalmické vehikulum pro varapamil, které by zajistilo pacientovi pohodlí.Recently, it has been found that certain calcium channel blocking agents, particularly verapamil, are capable of reducing elevated intraocular pressure when administered topically to the hypertensive eye in a solution of a suitable ophthalmic vehicle (Abelson US Pat. 4981871, cited by reference). However, in practice, it was difficult to obtain an ophthalmic vehicle for varapamil that would provide patient comfort.

-6Verapatnil představuje klasický oftalmologický přípravek, stabilní ve formě své soli (např. jako verapamil HC1) v prostředí o pH nižším než je pH oční tekutiny, ^a účelem udržení odpovídající doby použitelnosti, by měl být oftalmologický roztok verapamil-HCl výhodně udržován v rozmezí pH 5,0 - 5,5. Nicméně bez vhodného tlumícího vehikula, aplikace verapamil H01 ve stabilní formě z hlediska použitelnosti na oční povrch, který má fyziologické pH slzového filmu oka (pH 7,0), vede k takovému stupni pálení, že je pro pacienta nepřijatelný.Verapatnil is a classic ophthalmologic formulation, stable in the form of its salt (eg as verapamil HCl) in an environment below pH of the eye fluid, and to maintain adequate shelf life, the opapmil HCl solution should preferably be kept within the range of pH 5.0-5.5. However, without a suitable buffer vehicle, application of verapamil H01 in a stable form for use on an ocular surface having a physiological pH tear film of the eye (pH 7.0) results in a degree of burning that is unacceptable to the patient.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

V širším rozsahu je předloženým vynálezem oftalmologický přípravek pro topickou aplikaci na vnější povrch oka, který obsahuje účinnou látku, působící farmakologickou změnu v oku nebo působící jako diagnostikům při vizualizaci očních struktur?. Účinná látka se aplikuje na oko ve formě stabilní ionizované soli při pH, které je relativně nižší než je pH lakrimální tekutiny. Účinná látka je aktivní ve své nedisociované formě jako volná báze při pH v podstatě vyšším než ve své disooiované formě ve formě ionizované soli. Vynález také zahrnuje mnoho pufrů v množstvích dostatečných k zamezení) zvýšení pH aktivní složky, když se mění ze soli na volnou bázi za přítomnosti lakrimální kapaliny. Pufry jsou vzájemně diferenciovány svoji tlumící kapacitou, takže konverze aktivní složky z disooiované formy na formu volné báze je zpomalena a udržována následující neutralizací různými pufry. Tato postupná tvorba volné báze poskytuje pacientovi výrazně větší komfort než při přítomnosti pouze jediného pufru a změna v pH při změnách aktivní složky z disooiované formy na formu volné báze je rychlejší.More broadly, the present invention is an ophthalmic formulation for topical application to the outer surface of the eye, comprising an active agent that causes a pharmacological change in the eye or acts as a diagnostic agent in the visualization of ocular structures. The active ingredient is applied to the eye in the form of a stable ionized salt at a pH that is relatively lower than the pH of the lacrimal fluid. The active ingredient is active in its undissociated form as the free base at a pH substantially higher than in its dissociated form in the form of an ionized salt. The invention also encompasses many buffers in amounts sufficient to prevent the pH of the active ingredient from changing from salt to the free base in the presence of a lacrimal liquid. Buffers are differentiated by their buffering capacity so that the conversion of the active ingredient from the dissociated form to the free base form is slowed and maintained by subsequent neutralization with various buffers. This gradual formation of the free base provides the patient with much greater comfort than in the presence of only a single buffer, and the change in pH when the active ingredient changes from the dissociated form to the free base form is faster.

-7Specifičtěji, vynález může používat více pufrů, např. tři, čtyři, pět nebo více. Takové pufr.y budou mít různou tlumící kapacitu a, jeli to žádoucí stejná celková množství. Tímto způsobem pH přípravku bude ve stadiu, kdy kapacita pufru každého z oufrů bude převyšovat kapacitu lakrimální tekutiny a pH přípravku se bude zvyšovat směrem k pH slz. Ještě specifičtěji se uvažuje, že se použije více pufrů, zahrnujících kyselinu boritou, edetát dvojsodný a pol.yvinylpyrrolidon (PVP), je edetát nejslabšíf a kyselina boritá nejsilnější ze slabě disociovan.ých kyselin k překonání této kapacity. Jestliže se použijí čtyři pufry, může být dextroza čtvrtou je ještě slabší než edetát a bude jako první překonána slzami uživatele.More specifically, the invention may use multiple buffers, eg, three, four, five or more. Such buffers will have different buffering capacities and, if desired, the same total amounts. In this way, the pH of the formulation will be at a stage where the buffer capacity of each of the spheres will exceed the capacity of the lacrimal fluid and the pH of the formulation will increase towards the tear pH. More specifically, it is contemplated that multiple buffers, including boric acid, disodium edetate and polyvinylpyrrolidone (PVP), are the weakest edetate and boric acid is the strongest of the weakly dissociated acids to overcome this capacity. If four buffers are used, dextrosis may be the fourth is even weaker than edetate and will first be overcome by the user's tears.

Z jiného hlediska se vynález týká oftalmologického přípravku pro topickou aplikaci na vnější povrch oka, obsahujícího verapamil jako aktivní složku, ve formě stabilní, disociované soli (verapamil HC1) při pH, které je nízké ve srovnání s pH lakrimální tekutiny. Oftalmologiaký přípravek také zahrnuje tlumící systém, obsahující více pufrů v množstvích, dostačujících, ke kontrole zvýšení pH aktivní složky, při její změně ze soli na volnou bázi za přítomnosti lakrimální tekutiny. Pufry jsou odlišeny jeden od druhého svoji tlumící kapacitou takže konverze aktivní složky z formy disociované na formu volné báze je zpomalena a udržována následující neutralizací různými pufry. Tato postupná tvorba volné báze poskytuje pacientovi komfort výrazně větší než při přítomnosti pouze? jednoho použitého pufru a změna v pH aktivní složky při její změně z disociované formy na formu volné báze je rych lejší.In another aspect, the invention relates to an ophthalmic composition for topical application to the outer surface of the eye, comprising verapamil as an active ingredient, in the form of a stable, dissociated salt (verapamil HCl) at a pH that is low compared to the pH of the lacrimal fluid. The ophthalmological formulation also includes a buffer system comprising multiple buffers in amounts sufficient to control the increase in pH of the active ingredient as it changes from salt to the free base in the presence of a lacrimal fluid. Buffers are distinguished from each other by their buffering capacity so that the conversion of the active ingredient from the dissociated form to the free base form is slowed and maintained by subsequent neutralization with various buffers. This gradual formation of the free base provides the patient with comfort significantly greater than the presence of only? of one buffer used and the change in pH of the active ingredient when changing from the dissociated form to the free base form is faster.

-8Výhodně jsou pufry v tlumícím systému kyselina boritá v koncentraci 0,5 až 3,0 %, výhodněji 2,8 edetát dvojsodný v koncentrací 0,08 až 0,5 %, nejvýhodněji 0,18 %; dextroza v koncentraci 0,1 až 5,0 %, nejvýhodněji 0,3 a polyvinylpyrrolidon v koncentraci 1,0 až 4,0 %, nejvýhodněji 2,0 %. Všechny koncentrace jsou hmotnostní.Preferably, the buffers in the buffer system are boric acid at a concentration of 0.5 to 3.0%, more preferably 2.8 disodium edetate at a concentration of 0.08 to 0.5%, most preferably 0.18%; dextrosis at a concentration of 0.1 to 5.0%, most preferably 0.3, and polyvinylpyrrolidone at a concentration of 1.0 to 4.0%, most preferably 2.0%. All concentrations are by weight.

Přípravek může také obsahovat ochranné látky jako nejvýhodněji benzalkoniumchlorid.The formulation may also contain preservatives, most preferably benzalkonium chloride.

Oftalmický přípravek podle vynálezu slouží ke zpomalení fyziologické tlumící odezvy lakrimálních kapalin. Narozdíl oď tradičních, tlumících chemikálií, které pouze krátkodobě upravují pH povrchu oka na pH přípravku, ale potom ihned dojde k “přerušení tohoto účinku“ působením očních tekutím, přípravek podle vynálezu poskytuje trvalou, řízenou, sestupnou, “rázovou**' tlumící odezvu. Místo pokusu o udržení předemjstanoveného pH produktu orientovaného na oční povrch, toto umožňuje umožňuje úpravu očního pH lafrimálními tekutinami do asi 60 sekund. Například se uvažuje, že přípravek uchovávaný při pH asi 3 by mohl dosáhnout pH většího než 6,5 po asi jedné minutě po aplikaci na oko a měl by mít pH menší než 6,5, dokonce menší než 6,0 nebo 5,5, 30 sekund po aplikaci. Tato rázová změna pH umožňuje trvalou spíše než bezprostřední konverzi disociovaného léčďva na nedisociovanou formu.The ophthalmic formulation of the invention serves to slow the physiological damping response of lacrimal fluids. Unlike traditional, buffering chemicals that only temporarily adjust the pH of the eye surface to the pH of the formulation, but then immediately "discontinue this effect" by ocular fluids, the formulation of the invention provides a sustained, controlled, descending "shock **" response. Instead of attempting to maintain a predetermined pH of the ocular surface oriented product, this allows the ocular pH to be adjusted by lafrimal fluids within about 60 seconds. For example, it is contemplated that a formulation stored at a pH of about 3 could reach a pH of greater than 6.5 after about one minute after application to the eye and should have a pH of less than 6.5, even less than 6.0 or 5.5, 30 seconds after application. This sudden change in pH allows a sustained rather than immediate conversion of the dissociated drug to the undissociated form.

Vyloučením okamžité konverze veškeré ionizované látky tento přípravek umožňuje postupnou konverzi disociované formy na nedisociovanou, která tvoří absorbovatelnou formu účinné látky. Pomalejší konverze má za následek nižší koncentraci nedisociovaného léčiva v oku v kterékoliv vBy eliminating the immediate conversion of all ionized substances, this preparation allows the gradual conversion of the dissociated form to the non-dissociated form, which forms the absorbable form of the active substance. A slower conversion results in a lower concentration of undissociated drug in the eye at any one of

době čímž zmenšuje nebo zabraňuje nepříjemným pocitům *reducing or preventing discomfort *

spojeným s nedisociovaným léčivem. Protože oko je méně drážděno nebo vůbec nedrážděno, je odezva tvorby slz zmenšena, čímž je umožněna delší doba medikace očního povrchu.associated with undissociated drug. Because the eye is less irritated or not irritated at all, the tear response is reduced, allowing a longer time to medicate the ocular surface.

-9Další rysy a výhody vynálezu budou zřejmé z následujícího popisu výhodného provedení a z nároků spolu s připojenými obrázky, kdeOther features and advantages of the invention will be apparent from the following description of the preferred embodiment and from the claims, together with the accompanying drawings, wherein

Qbr.1 představuje vztah tradičních kombinací pufr-léčivo vzhledem k nepříjemným pocitům a obr.2 představuje vztah nepříjemných pocitů a léčiva v pufrovacím systému podle vynálezu.Qbr.1 represents the relationship of traditional buffer-drug combinations to discomfort, and Fig. 2 represents the relationship of discomfort and drug in the buffer system of the invention.

Lakrimální aktivovaný pufrovací systém (LABS) podle? vynálezu je navržen pro řízení (zpomalením) fyziologické tlumící odezvy lakrimélních tekutin na pH připravených, oftalmických roztoků, obsahujících určité aktivní složky. Na rozdíl od tradičně pufrovaných přípravků, které pouze krátkodobě upravují pH očního povrchu na pH produktu ale pak se okamžitě rozruší”, jsou-li přetlumeny očními tekutinami, LABS je formulován pro poskytnutí udržované, řízené, sestupné”rázové” pufrovací odezvy.The lacrimal activated buffer system (LABS) according to? The invention is designed to control (slow) the physiological damping response of lacrimelic liquids to the pH of prepared ophthalmic solutions containing certain active ingredients. Unlike traditional buffered formulations that only temporarily adjust the ocular surface pH to the pH of the product but then immediately disrupt ”when overloaded with ocular fluids, LABS is formulated to provide a sustained, controlled, descending " shock " buffer response.

Místo pokusu o udržení předem stanoveného pH produktu orientovaného na oční povrch, poskytuje LA3S kontinuální úpravu očního pH lakrimálními tekutinami po dobu, která může být až do asi 60 sekund. 2 toho vyplývá, že tato vInstead of attempting to maintain a predetermined pH of the ocular surface-oriented product, LA3S provides continuous adjustment of ocular pH with lacrimal fluids for a period of up to about 60 seconds. 2, it follows that that v

rázová změna pH umožňuje trvalou, spíše než bezprostřední konverzi disociované (ionizované) formy účinné látky^rna její nedisociovanou (neionizovanou)formu. vyloučením okamžité konverze veškerého ionizovaného produktu, například verapamilu HG1, měřená změna LABS indukovaného pH prostředí oka umožňuje postupnou kopverzi disociované formy na nedisociovanou, absorbovatelnou, terapeuticky aktivní formu (např. verapamil) jak je schematicky znázorněno na obr. 2. Tato pomalejší konverze má za následek nižší koncentraci nedisociovaného léčiva na oku v kteroukoliv dobu, čímž je snížen nebo vyloučen nepříjemný pocit působený jeho přítomnosti. Protože oko je= méně drážděnothe shock pH change permits the permanent, rather than immediate, conversion of the dissociated (ionized) form of the active substance ^r to its undissociated (non-ionized) form. by eliminating the immediate conversion of any ionized product, such as verapamil HG1, the measured change in the LABS-induced pH of the eye environment allows for a gradual copersion of the dissociated form into an undissociated, absorbable, therapeutically active form (eg verapamil) as schematically shown in FIG. resulting in a lower concentration of undissociated drug on the eye at any time, thereby reducing or eliminating the discomfort caused by its presence. Because the eye is less irritated

-10nebo není vůbec drážděno, je odezva slz zmenšena nebo tato odezva není, čímž je umožněna delší doba medikace očního povrchu nedisociovaným léčivem.Or is not irritated at all, the tear response is diminished or not, thereby allowing a longer duration of medication of the ocular surface with the undissociated drug.

Řízený posun v rovnovážné reakci disociovaná/nedisociovaná účinná látka je' zprostředkován formulací přípravku, který využívá více a různé alabé, acidické látky, které v důsledku toho jsou pouze slabě disociovány ve vodném mediu. Nejčastěji tyto slabě disociované, acidické látky a jejich výhodné koncentrace zahrnují, ale nejsou jimi omezeny!The controlled shift in the equilibrium reaction of the dissociated / undissociated active agent is mediated by the formulation of a formulation that utilizes more and a variety of weak, acidic substances which, as a result, are only slightly dissociated in aqueous medium. Most often these weakly dissociated, acidic substances and their preferred concentrations include, but are not limited to, these!

kyselinu boritou, USP kvalita (0,5 - 3,0 %) edetát dvojsodný, USP kvalita (0,08-0,5 %) dextróza, USP kvalita (0,1-5,0 polyrinylpyrrolidQn, USP kvalita <0,1 až 5,0 %)boric acid, USP quality (0.5 - 3.0%) disodium edetate, USP quality (0.08-0.5%) dextrose, USP quality (0.1-5.0 polyrinylpyrrolidQn, USP quality <0.1 up to 5.0%)

VSeohny výše uvedené složky jsou známé a přijatelné pro oftalmické farmaceutické přípravky a ve skutečnosti jsou používány v mnoha dostupných oftalmických přípravcích Jejich použití je však provedeno z jiných důvodů, než jak je uvedeno v tomto vynálezu. Například kyselina boritá má antimikrobiální a jednoznačné pH upravující vlastnosti, je-li použita sama, edetát dvojsodný a dextróza mohou chemicky stabilizovat některé oftalicky aktivní složky a dále edetát dvojsodný vykazuje antimikrobiální aktivitu. PVP je typicky obsažen v přípravcích pro zvýšení viskozity a/nebo slouží jako suspendační činidlo.All of the above ingredients are known and acceptable for ophthalmic pharmaceutical formulations and, in fact, are used in many of the available ophthalmic formulations. However, their use is made for reasons other than those described herein. For example, boric acid has antimicrobial and unambiguous pH-adjusting properties when used alone, disodium edetate and dextrose can chemically stabilize some ophthalmically active ingredients, and disodium edetate also exhibits antimicrobial activity. PVP is typically included in viscosity enhancers and / or serves as a suspending agent.

Zatímco koncentrace mimo výhodná rozmezí jsou také účinné pro ovlivnění disociačních rychlostí některých aktivních, oftalmických složek, jsou uvedené koncentrace koncentracemi výhodnými. Je preferováno, když se všechny čtyři uvedené pufrovací složky použijí společně; nicméněWhile concentrations outside the preferred ranges are also effective to influence the dissociation rates of some active, ophthalmic components, these concentrations are preferred concentrations. It is preferred that all four of said buffer components be used together; however

-1 1použití alespoň dvou pufrovacích sloučenin ve specifickém přípravku je v souladu s poskytnutím řízené disociace určitých aktivních složek.The use of at least two buffer compounds in a specific formulation is consistent with providing controlled dissociation of certain active ingredients.

Počet pufrů a jejich koncentrace jsou obecně vztaženy k nepříjemným pocitům vyvolaným specifickou aktivní složkou. Navíc je možno použít jiných organických a/nebo anorganických látek mís·*·o některých nebo všech uvedených obvyklých pufrů. Tyto pufry doznávají největšího použití převážně proto, že jsou známy jako bezpečné pro oftalmické použití.The number of buffers and their concentrations are generally related to the discomfort caused by the specific active ingredient. In addition, other organic and / or inorganic substances may be used in addition to some or all of the aforementioned conventional buffers. These buffers are of the greatest use mainly because they are known to be safe for ophthalmic use.

Například mohou být použity jiné slabě disociující acidické substance jako je kyselina alginová, cyklámová kyselina, edetát vápenatý-dvojsodný, kyselina gluronová a kyselina sorbová, ve vhodných koncentracích v přípravcích podle předloženého vynálezu:.For example, other weakly dissociating acidic substances such as alginic acid, cyclamic acid, calcium disodium edetate, gluronic acid and sorbic acid may be used at appropriate concentrations in the compositions of the present invention.

Podobně současné použití silné báze jako je hydroxid sodný a/nebo silné kyseliny jako je kyselina chlorovodíková je možné pro zahrnutí do výhodných provedení za účelem uvedení přípravku do příslušné konečné formy rozmezí pH pro optimální dobu použitelnosti..Similarly, the simultaneous use of a strong base such as sodium hydroxide and / or a strong acid such as hydrochloric acid is possible for inclusion in preferred embodiments to bring the formulation into the appropriate final pH range for optimal shelf life.

Navíc mohou být zahrnuty farmaceuticky přijatelné antimikrobiálně účinné ochranné látky. Příklady kompatibilních ochranných látek zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, benzalkoniuchlorid⁷, dvojsodný edetát, fen.ylmerkurynitrát, stříbrné proteinové sol®, kyselinu sorbovou a thiomersal. Z uvedeného seznamu je zřejmé, že určitá činidla mohou plnit dvojí funkci - jako ochranné látky a pufr.In addition, pharmaceutically acceptable antimicrobially active preservatives may be included. Examples of compatible preservatives include, but are not limited to, benzalkonium chloride ⁷ , disodium edetate, phenyl mercurynitrate, silver protein sol ®, sorbic acid, and thiomersal. From the list above, it is clear that certain agents can fulfill a dual function of preservatives and buffer.

Volba ochranné látky je závislá na přítomných aktivních složkách a profilu použitých pufrů.The choice of preservative depends on the active ingredients present and the profile of the buffers used.

-12Ve výhodném provedení předloženého vynálezu se LABS formulace použije tak, že působí jako komfortní vehikulum pro verapamil HCl a výhodné koncentrace pufrovacích složek jsou následující:In a preferred embodiment of the present invention, the LABS formulation is used to act as a comfort vehicle for verapamil HCl and the preferred concentrations of buffer components are as follows:

kyselina boritá 2,8 % edetát dvojsodný 0,18 % dextróza 0,3 %boric acid 2,8% disodium edetate 0,18% dextrose 0,3%

PVP 2,0 %PVP 2,0%

Dále je ve výhodném LABS přípravku obsažen benzalkoniumchlorid (BAC). BAC slouží jako antimikrobiální činidlo pro udržení sterility baleného roztoku ve vícedávkových kontejnerech. Jestliže je roztok balen jako jednotka použití (jednorázové kontejnery), je BAC z přípravku vypuštěn, protože nepřispívá k flexibilním pufrovacím vlastnostem přípravku.Further, a preferred LABS formulation comprises benzalkonium chloride (BAC). BAC serves as an antimicrobial agent to maintain sterility of the packaged solution in multi-dose containers. If the solution is packaged as a unit of use (disposable containers), the BAC is discarded from the formulation as it does not contribute to the flexible buffering properties of the formulation.

aiechanismiB působení LABS přípravku je založeni na kapacitě jeho složek být pufrujícími až do rozsahu fyziologického pH očních tekutin se současně působící “nepříjemnou” aktivní složkou (složkami). Vzhledem: ke slabě kyselému charakteru chemikálií každá z LABS složek nabízí různý stupeň slabé rezistence k tlumící aktivitě oční tekutiny. LABS složka, mající nejslabší rezistenci (nejmenší tlumící vlastnosti) se neutralizuje první. Neutralizace dalších tlumících přisaď pokračuje od druhé nejslabší ke složce, mající nejvyšší odolnost ke změně pH. Specificky, jestliže jsou přítomny ve výhodném provedení čtyři běžné pufry, je teoretické pořadí neutralizace tohoto přípravku následující:aiechanismiB The action of the LABS preparation is based on the capacity of its components to be buffering up to the range of physiological pH of eye fluids with the concurrently acting "unpleasant" active ingredient (s). Due to the weakly acidic nature of the chemicals, each of the LABS components offers a different degree of poor resistance to the opacifying activity of the eye fluid. The LABS component having the weakest resistance (least damping properties) is neutralized first. Neutralization of additional damping agents continues from the second weakest to the component having the highest resistance to pH change. Specifically, if four conventional buffers are present in a preferred embodiment, the theoretical order of neutralization of the formulation is as follows:

dextróza---edetát dvojsodný---PVP--- kyselina boritá (nejslabší--------------------------nejsilnější) vztaženo k jejich in vitro tlumícím kapacitám.dextrose --- disodium edetate --- PVP --- boric acid (weakest -------------------------- strongest) related to their in vitro damping capacities.

-13Proto jak se každá složka LASS neutralizuje (pufruje na přibližně pH 7,0), pH očních tekutin se postupně zvyšuje. Jak se pH zvyšuje (nebo jak se snižuje kyselost) koncertuje se více disociovaného produktu , např. verapamil. HCl, hydrolyticky na nedisociovaný produkt, např. absorbovatelnou- volnou bázi verapamilu. Protože tato konverze je zpomalována a udržována postupnou neutralizací LA3S složek (rázový pufrový fenomen), oční nepříjemné pocity spojené s okamžitou, celkovou konverzí na volnou bázi se většinou redukují nebo jsou odstraněny.. Průměrná koncentrace volné báze postupně stoupá se zvyšováním pH očního povrchu (díky neutralizaci LABS složek) až dosáhne maximální koncentrace a pak se snižuje. K tomu dochází proto, že použité pufry musí být kvalitativně a kvantitativně voleny tak aby byly přizpůsobeny disociačnímu profilu aktivních složek přítomných ve specifickém přípravku.As each LASS component is neutralized (buffered to about pH 7.0), the pH of the eye fluid gradually increases. As the pH increases (or decreases in acidity), a more dissociated product, e.g., verapamil, is concerted. HCl, hydrolytically to the undissociated product, e.g., the absorbable verapamil free base. Because this conversion is slowed and maintained by the gradual neutralization of LA3S components (shock buffer phenomenon), eye discomfort associated with immediate, total free base conversion is usually reduced or eliminated. The average free base concentration gradually increases with increasing eye surface pH (due to neutralization of the LABS components) until it reaches a maximum concentration and then decreases. This is because the buffers used must be qualitatively and quantitatively selected so as to match the dissociation profile of the active ingredients present in the specific formulation.

Současně zde působí tři faktory, které napomáhají vyloučení zjevné koncentrace volné báze na povrchu oka:At the same time, there are three factors that help eliminate the apparent free base concentration on the eye surface:

1) jak se tvoří volná báze, je absorbována z povrchu· oka do vnitřní tkáně oka,1) as the free base forms, it is absorbed from the surface of the eye into the internal tissue of the eye,

2) aktivita slzního filmu konstantně odstraňuje léčivo z očního povrchu a2) the tear film activity constantly removes the drug from the ocular surface; and

3) volné báze se tvoří postupně.3) the free base is formed successively.

První dva fenomény jsou běžné při aplikaci všech očních kapek, a je zde třetí fenomen, který odlišuje aktivitu LABS od jiných pufrových přípravků použitých pro to, aby oční přípravky nepůsobily nepříjemné pocity.The first two phenomena are common in the application of all eye drops, and there is a third phenomenon that distinguishes the activity of LABS from other buffer formulations used to prevent ocular formulations from causing discomfort.

Pufrovací systém podle vynálezu může být přesně sestaven pro pohodlné přijetí specifického oftalmického přípravku úpravou koncentrace každého pufru a změnou počtu pufrů. Výsledkem je, že může být použit téměř nekonečnýThe buffer system of the invention can be precisely designed to conveniently receive a specific ophthalmic formulation by adjusting the concentration of each buffer and changing the number of buffers. As a result, it can be used almost infinite

-14počet komfortních modelů pro uskutečnění řízené konverze disociaovaného léčiva na léčivo nedisociované.-14 number of comfort models for effecting the controlled conversion of dissociated drug to undissociated drug.

Stupeň komfortu, který je vyžadován, je funkcí disociačního profilu aktivních složek s ohledem na charakteristiv ky a stupen vytvořené volné báze v prostředí přibližně rovném nebo o něco nižším než je pH 7. Stabilita velké většiny aktivních oftalmických složek je zvýšena v tomto rozsahu pH. Farmaceutický produkt tak může být upraven na pH v rozmezí, ve kterém je zaručena i když je výrazně poď hodnotou pH oka. V důsledku toho mohou být požadavky na stabilitu a pohodlí řešeny bez vzájemných kompromisů.The degree of comfort that is required is a function of the dissociation profile of the active ingredients with respect to the characteristics and degree of free base formed in an environment approximately equal to or slightly below pH 7. The stability of the vast majority of the active ophthalmic components is increased within this pH range. Thus, the pharmaceutical product can be adjusted to a pH in the range in which it is guaranteed, even though it is substantially at the pH of the eye. As a result, stability and comfort requirements can be addressed without compromising each other.

V jiném provedení může být oftalmický roztok podle vynálezu považován za vodný roztok léčiva ve vodném oftalmickém vehikulu, obsahujícím množství oftalmologicky přijatelného acidifikačního činidla dostačujícího pro udržení roztoku na kyselém pH v rozmezí 4,5 až 5,5 během skladování a množství oftalmologicky přijatelného pufru, majícího rozmezí pH mezi pH roztoku a normálním pH oka savce, dostačující k tomu, že způsobí, že se pH oční tekutiny postupně vrací na svoji normální hodnotu po aplikaci dávky oftalmického vehikula do oka.In another embodiment, an ophthalmic solution of the invention may be considered an aqueous solution of the drug in an aqueous ophthalmic vehicle comprising an amount of an ophthalmologically acceptable acidifying agent sufficient to maintain the solution at an acidic pH of 4.5 to 5.5 during storage and an amount of an ophthalmologically acceptable buffer having a pH range between the pH of the solution and the normal pH of the mammal's eye sufficient to cause the pH of the ophthalmic fluid to gradually return to its normal value after application of the ophthalmic vehicle dose to the eye.

Oftalmické vehikulum podle vynálezu může být použito pro formulaci léčiv pro topické podáni na oko, když kvůli stabilitě byly aktivní složky uchovávány při relativně nízkém pH, ale jsou výrazně absorbovány pouze z roztoků blízkých fyziologickému pH.The ophthalmic vehicle of the invention can be used to formulate drugs for topical administration to the eye when, for reasons of stability, the active ingredients have been stored at a relatively low pH, but are only substantially absorbed from solutions close to physiological pH.

Výsledkem je, že oftalmický roztok podle předloženého vynálezu bude obsahovat acidifikační činidlo, často označované v tomto oboru jako pufr, které bude upravovat pH vehikula na rozmezí vhodné pro dlouhodobé skladování aktivní složky, typicky pH 4,5-5,5. Acidifikační činidlo bude typicky slabá kyselina jako je kyselina boritá, kyselina sorbová nebo podobně.As a result, the ophthalmic solution of the present invention will contain an acidifying agent, often referred to in the art as a buffer, that will adjust the pH of the vehicle to a range suitable for long term storage of the active ingredient, typically pH 4.5-5.5. The acidifying agent will typically be a weak acid such as boric acid, sorbic acid or the like.

-15Oftalmický roztok podle vynálezu bude zahrnovat jeden nebo víoe přechodných pufrů, tj, sloučenin, majících pufrovací kapacitu při pH mezi kyselým pH, na kterou je vehikulum upraveno pro dlouhodobou stabilitu aktivní složky a normálním pH oka, tj. 7,2 až 7,4. Roztok pufru, jak je dobře známo odborníkům, je takový který dozná relativně malé změny v pH, jestliže se k němu přidá kyselina nebo báze. Pufrovací roztoky typicky obsahují vodný roztok substance, která může reagovat s přidanou kyselinou nebo bází pro zabránění rychlé změny v pH při přídavku kyseliny nebo báze. Teorie a praktické použití pufrů je dobře známé. Vhodným pufrem může být směs slabé kyseliny a její soli, tj. částečně neutralizované slabé kyseliny. Typicky takové směsi vykazují maximum své tlumící kapacity,tj. své největší odolnosti ke změně v pH přidanou kyselinou nebo bází, při pH, při kterém je kyselina asi z poloviny neutralizována. Nicméně mohou pufry zahrnovat materiály, např. ve vodě rozpustné polymery nebo organické sloučeniny, pro které teorii jejich tlumící kapacity není tak snadné vyjádřit matematicky. Přesto však mohou tyto materiály být hodnoceny experimentálně a charakterizovány jejich odolností ke změně v pH při přidání kyselina nebo báze k vodnému roztoku, který je obsahuje. Odborník v oboru tak může snadno zvolit vhodné tlumící materiály pro použití v přípravcích podle vynálezu. Například praktický lékař může zvolit pufrovací směs odvozenou od slabé kyseliny, která bude částečně neutralizována na požadované pH pufru,tj. kyseliny, mající pKa velmi blízkou zvolenému pufrovému pH. Alternativně, praktický lékař může využít známých vlastností ve vodě rozpustných polymerů jako je póly(vinylpyrrolidon) nebo organických sloučenin jako je dextroza.The phthalmic solution of the invention will comprise one or more intermediate buffers, ie, compounds having a buffering capacity at a pH between an acidic pH to which the vehicle is adjusted for long-term stability of the active ingredient and a normal eye pH, i.e., 7.2 to 7.4. . A buffer solution, as is well known to those skilled in the art, is one that will experience relatively small changes in pH when an acid or base is added thereto. Buffer solutions typically contain an aqueous solution of a substance that can react with added acid or base to prevent rapid change in pH upon addition of acid or base. The theory and practical use of buffers is well known. A suitable buffer may be a mixture of a weak acid and a salt thereof, i.e. a partially neutralized weak acid. Typically, such compositions exhibit maximum damping capacity, i. its greatest resistance to change in pH by the added acid or base, at a pH at which the acid is about half neutralized. However, buffers may include materials, such as water-soluble polymers or organic compounds, for which the theory of their buffering capacity is not so easy to express mathematically. However, these materials can be evaluated experimentally and characterized by their resistance to change in pH when the acid or base is added to the aqueous solution containing them. Thus, one skilled in the art can readily select suitable buffering materials for use in the compositions of the invention. For example, the practitioner may select a buffer acid derived from a weak acid that will be partially neutralized to the desired pH of the buffer, i. acids having a pKa very close to the selected buffer pH. Alternatively, the practitioner may utilize known properties of water-soluble polymers such as poly (vinylpyrrolidone) or organic compounds such as dextrosis.

Evidentě může praktik vybrat jeden nebo více oftalmologicky přijatelných pufrovacích materiálů a upravit jejich koncentrace v oftalmickém roztoku pro dosažení požadovanéObviously, the practitioner may select one or more ophthalmologically acceptable buffering materials and adjust their concentrations in the ophthalmic solution to achieve the desired

-16postupné neutralizace při aplikaci do oka. Může být použito více intermediárních pufrů, kde každý má účinné pufrovací působení při různých pH v rozsahu od kyselého pH, při které, je oftalmický roztok udržován pro zvýšení jeho doby použitelnosti a normálním pH oka, tj, v rozmezí od asi 4,5 do asi 7,2. V takové pufrovací směsi bude pH postupně stoupat tak, jak oko postupně neutralizuje každý pufrovací materiál.-16 gradual neutralization when applied to the eye. Multiple intermediate buffers may be used, each having effective buffering action at different pHs ranging from acidic pH at which the ophthalmic solution is maintained to increase its shelf life and normal eye pH, ie, in the range of about 4.5 to about 7.2. In such a buffer mixture, the pH will gradually increase as the eye gradually neutralizes each buffer material.

Výhodné materiály použitelné v oftalmickém vehikulu podle vynálezu zahrnují kyselinu boritou jako okyselující činidlo a jako intermediární pufry, edetét dvojsodný, dextrozu a póly(vinylpyrrolidon) (PVP). Z takových pufrů byl PVP zjištěn jako mající významnou pufrovací kapacitu při pH mezi původním acidickým pH vehikula, tj. asi 4,5 až 5,5 a pH lakrimélních tekutin, tj. 7,2 ažPreferred materials useful in the ophthalmic vehicle of the invention include boric acid as acidifying agent and as intermediate buffers, disodium edetate, dextrosis and poly (vinylpyrrolidone) (PVP). Among such buffers, PVP was found to have significant buffering capacity at a pH between the original acidic pH of the vehicle, i.e. about 4.5 to 5.5 and the pH of the lacrimal fluids, i.e., 7.2 to 5.5.

7,4. Podobně edetát dvojsodný, který má pKa v tomto rozsahu, bude považován za mající pufrovací kapacitu v tomto rozsahu pH. -^extroza může být použita jako pufr v rozsahu pH slabě kyselém vztaženo k přirozenému pH lakrimálních kapalin.7.4. Similarly, disodium edetate having a pKa in this range will be considered to have a buffering capacity in this pH range. The extrosis can be used as a buffer in a pH range slightly acidic relative to the natural pH of the lacrimal fluids.

Ve vehikulech podle vynálezu mohou být také použity jiné oftalmologicky přijatelné pufry, např. fosfátové pufry a citrátové pufry, jakož i jiné slabě disociující acidické substance jako je kyselina alginová, cyklámová kyselina, edetát vépenato-dvojsodný, glykuronová kyselina, kyselina sorbová a podobně.Other ophthalmologically acceptable buffers, such as phosphate buffers and citrate buffers, as well as other weakly dissociating acidic substances such as alginic acid, cyclamic acid, dibasic edetate, glycuronic acid, sorbic acid and the like can also be used in the vehicles of the invention.

Množství intermediárního pufru, zabudovaného do oftalmického vehikula podle vynálezu by mělo být dostačující pro poskytnutí dostatečné kapacity pufrování pro vyvolání relativně pomalého navrácení precorneální lakrimální tekutiny k normálnímu fyziologickému pH. Trvání tohoto postupného zvýšení pH zvolené pro jednotlivé léčivo, bude záviset na jednotlivém použitém léčivu, koncentraci léčiva vyžado-17vané pro terapeutické účely a tendenci léčiva vyvolávat nepříjemné oční pocity. Typicky trvání asi 60 sekund bude poskytovat dobu dosti dlouhou pro podstatnou absorpci léčiva při udržování okamžité koncentrace volné báze tak malé, aby byl minimalizován nepříjemný pocit. Nicméně delší nebo kratší trvání mohou být ovlivněna úpravou koncentrace intermediárních pufrů. Volba koncentrace intermediárních pufrů pro dané léčivo a jeho terapeutickou koncentraci je snadno stanovitelná pro praktika-oďborníka.The amount of intermediate buffer incorporated into the ophthalmic vehicle of the invention should be sufficient to provide sufficient buffering capacity to cause the relatively slow return of the precoreral lacrimal fluid to normal physiological pH. The duration of this gradual increase in the pH selected for a particular drug will depend upon the particular drug used, the concentration of drug required for therapeutic purposes, and the tendency of the drug to induce discomfort to the eye. Typically, a duration of about 60 seconds will provide a time long enough for substantial drug absorption while keeping the instantaneous free base concentration so small as to minimize discomfort. However, longer or shorter durations may be affected by adjusting the concentration of intermediate buffers. The choice of the concentration of intermediate buffers for a given drug and its therapeutic concentration is readily determined by the practitioner.

Využití vynálezuUse of the invention

Verapamil HCI v LABS pufrovém přípravku může být podáván topicky na vnější povrch oka ke snížení zvýšeného nitroočního tlaku. Použitá účinná dávka se bude měnit v závislosti na jednotlivém pacientovi. Nicméně bude typická dávka v rozmezí od asi 10 mikrogramů do asi 1 miligramu na oko a den.Verapamil HCl in the LABS buffer formulation can be administered topically to the outer surface of the eye to reduce elevated intraocular pressure. The effective dose employed will vary depending on the individual patient. However, a typical dose will range from about 10 micrograms to about 1 milligrams per eye per day.

Typicky, koncentrace verapamil HCI v tomto pufrovacím roztoku se bude měnit od asi 0,1 mg/ml do asi 5 mg/ml. Výhodně je koncentrace roztoku upravena pro doručení požadované dávky verapamil HCI v jedné kaDce, např. asi 40 mikrolitrů.Typically, the concentration of verapamil HCl in this buffer solution will vary from about 0.1 mg / ml to about 5 mg / ml. Preferably, the concentration of the solution is adjusted to deliver the desired dose of verapamil HCl in a single vial, eg, about 40 microliters.

Jiná provedení jsou v nárocích.Other embodiments are in the claims.

Claims

PATENTOVÉ N A'R O K ϊ

An aqueous, ophthalmic formulation for topical application to the outer surface of a mammal's eye for reducing elevated intraocular pressure, comprising verapamil, wherein said verapamil is applied to the eye in the form of a stable, dissociated salt, verapamil HCl at pH which is low compared to the pH of the lacrimal fluid about

7,

2 to 7.4, and a pharmaceutically acceptable ophthalmic vehicle buffered to said pH which is low compared to the pH of the lacrimal fluid, said vehicle being capable of controlling the pH increase of said formulation in the presence of the lacrimal fluid, wherein the vehicle contains boric acid at 0; 5 to 3.0%, disodium edetate at 0.08 to 0.5 dextros at 0.1 to 5.0%, and polyvinylpyrrolidone at 1.0 to 4.0

4. The composition of claim 1 wherein the concentration of said boric acid in the vehicle is 2.8

3. A composition according to claim 1 wherein the concentration of disodium edetate in the vehicle is 0.18.

4. The composition of claim 1 wherein the concentration of dextrosis in the vehicle is 0.3

-195. The composition of claim 1 wherein the concentration of polyvinylpyrrolidone in the vehicle is 2.0

6. The formulation of claim 1 wherein said vehicle is a solution and the boric acid concentration is 2.8%, the disodium edetate concentration is ,18%, the dextrosis concentration is 0.3%, and the polyvinylpyrrolidone concentration is 2.0

The composition of any one of claims 1 to 6, wherein said vehicle further comprises benzalkonium chloride.

The composition of claim 1, wherein said vehicle is a solution and wherein the concentration of verapamil HCl in said solution is such that a therapeutically effective amount of said verapamil HCl can be contained in one drop of said solution - about 40 microliters.

An aqueous, ophthalmic preparation for topical application to the outer surface of the eye, with reduced unpleasant pooitus in patients, comprising an active ingredient for effecting a pharmacological change in the eye or for the diagnostic purpose of visualizing eye structures, and said active ingredient being applied to the eye in the form of an atable, dissociated salt at a pH that is low relative to the β-lacrimal fluid of about 7.2 to 7.4, said active ingredient being pharmacologically or diagnostically active in its undissociated form as the free base at a pK substantially higher than is the pH of its dissociated form as an ionized salt; and

-20 more buffers in an amount sufficient to stop the pH of said active ingredient from changing from salt to free base in the presence of said lacrimal fluid, and said buffers differ in their buffering capacities so that conversion of said active ingredient from dissociated form to free base form It is slowed by the progressive neutralization of different buffers at different pH levels and the progressive form of the free base provides the patient with comfort significantly higher than when only a single buffer is present and the change in pH when the active ingredient changes from dissociated to undissociated is faster.

10. The composition of claim 9, wherein said buffers are at least three.

11. The composition of claim 10, wherein said buffers are selected from the group consisting of boric acid, disodium edetate, polyvinylpyrrolidone, and boric acid.

12. The composition of claim 11 wherein said spheres are boric acid, disodium edetate, and polyvinylpyrrolidone.

13. The composition of claim 9, wherein said buffers are at least four.

14. The composition of claim 13 wherein said buffers are boric acid, disodium edetate, polyvinylpyrrolidone, and boric acid.

An aqueous, ophthalmic formulation for topical application to the outer surface of the eye, with a reduced discomfort in a patient, comprising:

-21 an active ingredient selected from the group consisting of antihistamines, anesthetics, miotics, mydriatics, anti-inflammatory agents, anti-infective agents, timolol maleate, betaxolol HCl and verapamil HCl, said active ingredient being applied to the eye as a stable, dissociated salt at pH, which is low relative to the pH of the lacrimal fluid of about 7.2 to 7.4, said active ingredient being pharmacologically or diagnostically active in its undissociated form as the free base at a pH substantially higher than the pH of its dissociated form as an ionized salt and multiple buffers in amounts sufficient to stop the pH increase of said active ingredient as it is changed from the free base salt in the presence of a lacrimal fluid, wherein said buffers differ from each other in their buffering capacities so that the conversion of said active ingredient from dissociated form to free base is slowed by successive neutralization of buffers at r Different pH levels and gradual formation of the free base provide the patient with comfort significantly higher than if only one buffer is present and the change in pH when the active ingredient changes from the dissociated form to the non-dissociated form is faster.

16. The composition of claim 15, wherein said buffers are at least three.

17. The composition of claim 16 wherein said buffers are selected from the group consisting of boric acid, disodium edetate, polyvinylpyrrolidone, and bpritpic acid.

18. The composition of claim 15 wherein said buffers are present in substantially equal amounts.

19. The composition of claim 15 wherein the pH of said solution prior to administration is about 3.

-2220. The composition of claim 1 wherein the β ^{H of} said solution one minute after administration is greater than 6.5.

21. The composition of claim 20 wherein the pH of said solution 30 seconds after application is less than 6.5.

22. An aqueous ophthalmic formulation for topical administration to a mammalian eye comprising an ophthalmic drug in a vehicle comprising an aqueous solution containing an amount of an ophthalmologically acceptable acidifying agent sufficient to maintain said solution in an acidic pH range of 4.5 to 5.5 during storage and an amount of an ophthalmologically acceptable buffer having a buffered pH range between the pH of the solution and the normal pH of the mammal's tears sufficient to cause gradual neutralization of the vehicle with the tears of the eye when the ophthalmic vehicle dose is applied to the eye.

^The medicament in any vehicle containing an amount of ophthalmologically acceptable acidifying agent is sufficient to maintain said solution in an acidic pH of between 4.5 and 5k during storage and an amount of an ophthalmologically acceptable buffer having a buffered range. The pH between the pH of the solution and the immortal pH of the mammalian eye sufficient to induce a gradual neutral of vehicle with tears of the eye / application of the ophthalmic vehicle dose to εp. A method for treating ophthalmic conditions by topically administering said solution in the eye.

Use according to verapamil hydrochloride and treatment of glaucoma.

wherein said medicament is a solution to be used for