CZ243493A3 - Pharmaceutical compounds - Google Patents
Pharmaceutical compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CZ243493A3 CZ243493A3 CZ932434A CZ243493A CZ243493A3 CZ 243493 A3 CZ243493 A3 CZ 243493A3 CZ 932434 A CZ932434 A CZ 932434A CZ 243493 A CZ243493 A CZ 243493A CZ 243493 A3 CZ243493 A3 CZ 243493A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- formula
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 57
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 36
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 chloro, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical group C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 101100134927 Gallus gallus COR8 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000035040 seed growth Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 1-[(4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 0.000 description 1
- IAGXCFRBKLIQIR-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 IAGXCFRBKLIQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTYYICMDQAARKN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3,4-dichlorophenyl)-4h-pyrano[2,3-f]isoquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=NC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XTYYICMDQAARKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJEVYXHKIKYIOE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3,4-dichlorophenyl)-4h-pyrano[2,3-f]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3N=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 OJEVYXHKIKYIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQPGDHYALAQWKR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4h-pyrano[2,3-f]isoquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(C=CC=2C3=CC=NC=2)=C3OC(N)=C1C#N QQPGDHYALAQWKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJMLSADSTQEARL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4h-pyrano[2,3-f]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(C=CC=2C3=CC=CN=2)=C3OC(N)=C1C#N CJMLSADSTQEARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDUAEXYPFINLJJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-methoxyphenyl)-4h-pyrano[2,3-f]isoquinoline-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C2C3=C(C4=CC=NC=C4C=C3)OC(N)=C2C#N)=C1 MDUAEXYPFINLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMVHYGAEVIOWSI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-methoxyphenyl)-4h-pyrano[2,3-f]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C2C3=C(C4=CC=CN=C4C=C3)OC(N)=C2C#N)=C1 HMVHYGAEVIOWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLZAYKQEPBEHNQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-nitrophenyl)-4h-pyrano[2,3-f]isoquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=NC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZLZAYKQEPBEHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZPOXPKPCQFJCW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-nitrophenyl)-4h-pyrano[2,3-f]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3N=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HZPOXPKPCQFJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVFCEGTGKWUEN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-pyrano[2,3-f]isoquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=NC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PHVFCEGTGKWUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNPNHFYNGHHFDS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-phenyl-4h-pyrano[3,2-h]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=NC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC=C1 VNPNHFYNGHHFDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YEQNGHAGURSWSA-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yl-1-benzofuran Chemical class C1=CSC(C=2OC3=CC=CC=C3C=2)=C1 YEQNGHAGURSWSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000145 Bacillolysin Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 102000035092 Neutral proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005507 Neutral proteases Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- DWZQERDKHRULLQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-amino-3-cyano-4h-pyrano[2,3-f]isoquinolin-4-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C2C3=C(C4=CC=NC=C4C=C3)OC(N)=C2C#N)=C1 DWZQERDKHRULLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLCKPSYBVJKRA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-amino-3-cyano-4h-pyrano[2,3-f]quinolin-4-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C2C3=C(C4=CC=CN=C4C=C3)OC(N)=C2C#N)=C1 BWLCKPSYBVJKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- GYESAYHWISMZOK-UHFFFAOYSA-N quinolin-5-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=N1 GYESAYHWISMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká farmaceutických sloučenin, jejich přípravy a využití.
Dosavadní stav techniky
Dřívější práce tohoto oboru uvádějí některé pyranochi no 1 iny , např. 4H-pyrano(3,2h]chi no 1 iny, jak je popisuje Z.H. Khalil a kol, v Bu 11.Chem.Soc . Jpn . , 64, 668-670
| (1991), A.G.A. Elagamey a | kol. v | Collection | Czechos1ovak | Chem. | |
| Commun., 53(7), | 1534-8 | ( 1 988 ) , | F.M.A. | El-Taweel a | kol. |
| v Pharmazie, 49(9) | (1990) | a K.D. | Pau11 a | kol. v Cancer | Res. |
| 52(14), 3892-3900 | ( 1 992 ) . | ||||
| Podstata vynálezu | |||||
| S1oučen iny | obecného | vzorce I | lze využít | jako |
farmaceut ika:
R1 znamená fenyl nebo heteroaryl pocházející ze skupiny thienyl, pyridyl, benzothieny1, chinolinyl, benzofuranyl nebo benzimidazo 1 y 1 , uvedené fenylové a heteroary1ové skupiny jsou volitelně substituovány, nebo R1 je furanyl volitelně substituovaný alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku;
R2 znamená nitril, karboxyl, -C00R4, kde R4 je esterová skupina, -C0NR5R6, kde R5 a R6 jsou vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R7SOz-, kde R7 je alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaný fenyl;
R3 znamená -NR8R9, -NHCQR8, -N(C0R8)2, -N=CH0R8, kde R8 a R9 jsou vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 nebo -NHSO2R10, kde R10 je alkyl obsahující uhlíku nebo substituovaný fenyl; nebo atomy uhlíku, 1 až 4 atomy o
I!
N\ xx c
kde X je alkylen obsahující 2 až 4 atomu uhlíku; a skupina představuje pyridinový kruh kondenzovaný s benzopyranovým jádrem;
a soli uvedených látek.
Bylo zjištěno, že sloučeniny předkládaného vynálezu jsou účinné při testování léčby chorob imunitního systému, v nichž podstatnou roli má nadměrné buněčné bujení nebo tvorba enzymů.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou nové kromě sloučenin, v nichž skupina je (ii) (iii)
R1 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný v poloze para chlorem, hydroxylovou nebo methoxy skupinou, R2 je nitril a R3 je -NH2 ,
R1 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný v poloze para chlorem, hydroxylovou nebo methoxy skupinou, R2 je -COOC2H5 a R3 je -NH2 , nebo
R1 znamená fenyl, R2 nitril a R3 je -NHCOCH3 nebo
-N = CH0C2 H5 .
Specifickým příkladem látky, která nepatří do skupiny nových sloučenin je 2-amino-4-feny1-4H-pyráno[3,2-h ] chinolin-3-karbonitril .
Je výhodné, mohou-li se sloučeniny předkládaného vynálezu vyskytovat ve čtyřech formách representovaných následujícími strukturami:
(II)
Výhodné jsou struktury II, III a IV, zvláště výhodné II a IV. Některé nové látky struktury II mezi uvedené skupiny látek nepatří, jak je poznamenáno výše.
Ve sloučeninách obecného vzorce I patří mezi alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku například methyl, ethyl, propyl a butyl, velmi výhodné jsou methyl nebo ethyl.
Substituované fenyíové skupiny jsou substituovány jedním nebo více substituenty, výhodně jedním nebo dvěma, které pocházejí ze skupiny zahrnující například halogeny, trifluormethyl, alkoxy hydroxyl, nitro, alkyl alkylthio obsahující 1 obsahující 1 až 4 atomy -COOR11 kde R11 je esterová obsahující obsahující 1 až 4 atomy až 4 atomy uhlíku, až 4 atomy uhlíku, uhlíku, hydroxyalkyl uhlíku, trif1uormethoxy, karboxy, skupina, -CONR12R13 kde R12 a R13 jsou vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Je-li substituent -COOR11, R11 je např. aryl-CH2- (např. benzyl), výhodně alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště methyl nebo ethyl. Substituované naftylové a heteroary1ové skupiny jsou substituovány obdobným způsobem. Substituované fenyíové skupiny dále zahrnují fenyíové skupiny, v nichž jsou sousední atomy substituovány seskupením -0(CH2)m0-, kde m je 1, 2 nebo 3 .
Je-li R1 heteroaryl, jde především o skupiny 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-benzothieny1 , 3-benzothieny1, 2-chi no 1 iny1, 3 chinolinyl, 2-benzofurany 1 , 3-benzofurany 1, 2-benz i mídazo1y1, 2-furanyl nebo 3-furanyl. Naftylové skupiny jsou připojeny v polohách 1- nebo 2-. Tyto skupiny mohou být substituovány v libovolné přístupné poloze, ale výhodné jsou nesubstituované.
Výhodná skupina R1 je volitelně substituovaný fenyl, výhodně jedním substituentem, např. skupinou nitro, trif1uormethy 1, alkoxy- obsahující 1 až 4 atomy uhlíku zvláště methoxy- nebo -COOR11 kde R1 1 je alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methyl. Rovněž výhodná je skupina sloučenin v nichž R1 je fenyl substituovaný jedním substituentem v poloze meta, pocházejícím ze skupiny substituentů uvedených výše mezi příklady substituentů fenylové skupiny.
Skupina R2 je výhodně nitril. Pokud je R2 -COOR4, je R4 libovolná esterová skupina, např. aryl-CH2- (např. benzyl), výhodně alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště methyl nebo ethyl.
Skupina R3 je výhodně -NR8R9, především -NH2.
Dále jsou výhodné sloučeniny, v nichž R1 je volitelně substituovaný fenyl, R2 je nitril a R3 je -NH2.
Další výhodná skupina jsou sloučeniny obecného vzorce II, v nichž R1 je fenyl substituovaný jedním substituentem v poloze meta, R2 je nitril a R3 je -NH2.
Rovněž výhodná je skupina sloučenin obecného vzorce II, v nichž R1 je fenyl substituovaný skupinou nitro, trif1uormethy 1, methoxy nebo -COOMe, R2 je nitril a R3 je odvozené od a hydroxidů kovů a hydrogenuh1ičitanů, a aromatických aminů,
-NH2 .
Je výhodné, pokud lze u sloučenin, kde R2 je například -COOH, vytvářet soli. Mohou být odvozeny od libovolných dobře známých baží. Mezi příklady bazických solí patří látky hydroxidu amonného, alkalických hydroxidů alkalických zemin, uhličitanů dále soli odvozené od alifatických alifatických diaminů a hydroxya 1 ky 1 aminů. Zvláště výhodné baze pro přípravu uvedených solí jsou hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuh1 ičitan sodný, hydroxid lithný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyk1ohexy1amin a ethanolamin. Draselné, sodné a lithné soli jsou zvláště výhodné.
vhodné, pokud pyridinové jádro
Je umožňuje adičních solí s kyselinami. Vhodné kyseliny pro tyto tvorbu adiční soli jsou anorganické kyseliny např. chlorovodíková, bromovodíková dusičná, sírová nebo fosforečná, organické kyseliny např. organické karboxylové kyseliny glykolová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, nebo o-acetoxybenzoová, organické např. methansu1fonová, 2-hydroxyethansu1fonová, to 1 uen-p-su1fonová nebo nafta 1en-2-su1fonová.
Vedle farmaceuticky přijatelných solí, sa 1 i c y 1 ová kyseliny jako jsou citrónová, sulfonové zahrnuje tento jiné soli. Slouží jako jako výchozí látky farmaceuticky přijatelných solí, adičních solí s kyselinami, nebo jsou vhodné při identifikaci, charakter isaci nebo pur i f i kac i .
Je vhodné, pokud sloučeniny předkládaného vynálezu obsahují asymetrický uhlíkový atom, který vede ke vzniku enantiomerů. Sloučeniny jsou obvykle připraveny jako racemáty být pohodlně použity rovnou, nebo jako individuální po oddělení běžnými postupy, je-li to žádoucí.
Racemické směsi i jednotlivé enantiomery jsou součástí předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález dále uvádí výrobní postup sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje kroky:
(1) reakce sloučeniny obecného vzorce VI vynález i sloučenin, a mohou enant i omery intermediáty při purifikaci při přípravě jiných např.
(VII) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je -NH2 , nebo (2) převedeni sloučeniny obecného vzorce VIII
(Vlil) na sloučeninu I, kde R3 je -NR0R9, -NHC0R8, -N(C0R8)2,
-N=CHOR®, -NHSOzR10 nebo o
II c
Podle postupu (1) probíhá reakce při 0 až 100°C v přítomnosti organického rozpouštědla, např. ethanolu. Sloučeniny obecného vzorce VI jsou známé nebo je lze syntetizovat známými postupy.
Reakčni složky vzorce VII lze připravit reakcí příslušného nitrilu
R2 CH2 cn s aldehydem
R1 CHO při teplotě 20 až 100°C, v přítomnosti organické baze jako katalyzátoru, např. piperidinu a v organickém rozpouštědle, např. v ethanolu. Nitrilové a aldehydové komponenty jsou známé, nebo je lze připravit známými postupy.
Volný enamin v postupu přípravy (2), lze připravit postupem uvedeným v bodě (1) a následně ho převést na sloučeniny s odlišným R3. Například volnou aminoskupinu lze alkylovat činidly obecného vzorce R8 X nebo R9X kde X je halogen, za vzniku mono- nebo di-a 1ky1 ováných produktů. Podobně lze aminoskupinu acylovat acylačními činidly R8 COX nebo (RaCO)2O, za vzniku sloučenin v nichž R3 je -NHCOR® nebo -N(C0R8)2. Sloučeniny, kde R3 je -N=CHOR8, lze připravit reakcí s příslušným tri a 1 ky 1 orthomravenčanem a sloučeniny, kde R3 je -NHSO2R10, lze připravit reakcí se su1fony 1 ha 1ogenidem obecného vzorce R1QS02X.
Jak již bylo uvedeno, předkládané sloučeniny jsou farmaceuticky účinné. Působí proti buněčnému růstu a lze je využít při léčbě chorob, jejichž podstatným patho1ogickým rysem je nadměrné buněčné bujení nebo tvorba enzymů.
Sloučeniny předkládaného vynálezu například inhibují přirozený růst 3T3 fibroblastů při koncentracích ICso do 10 m i kromo1ů.
Dále bylo pozorováno, že uvedené sloučeniny modifikují imunitní odpověď inhibováním růstu T-buněk indukovaného konkanava1 inem A v testu popsaném Lacombem a kol. v FEBS, 3048, ±91» 227-230.
Uvedené sloučeniny dále inhibují buněčný růst v NS-1 myší B-lymfatické linii a syntézu aktivátoru plasminogenu stimulovanou forbo 1 esterem v bovinních edotheliálních buňkách ze zrakových vlásečnic.
Dále byla pozorována inhibice tvorby neutrální proteázy indukované v chondrocytech v mediu upraveném pro makrofágy během testu popsaného autory K. Deshmukh-Phadke, M. Lawrence a S. Nanda, v Biochem. Biophys. Res. Commun., 1 978, 85, 490-496.
Uvedené vlastnosti nazančují, že předkládané sloučeniny mohou působit jako potenciální léčiva pro řadu onemocnění např. při revmatoidní artritidě, aterosk1 eroze, cirhóze, fibróze a rakovině, při léčbě auto-imunitních chorob např. systemické lupenky, a preventivně při riziku odmítnutí transplantátu. Též jsou indikovány při léčbě osteoartritidy a diabetických potížích.
Dále bylo zjištěno, že předkládané sloučeniny inhibují růst buněk hladkého svalstva. Tento fakt byl demonstrován na kultuře buněk hladkého svalstva z králičí aorty, růst byl stanoven měřením syntézy DNA. Buňky byly získány explantačním postupem podle Rosse, J. of Cell Bio. 50 : 172 (1971). Buňky byly nasazeny na mikrotitrační destičky s 96 jamičkami na 5 dnů. Kultury vytvořily souvislou vrstvu a růst se zastavil. Buňky byly poté přeneseny do Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium (DMEM), které obsahovalo 0,5 až 2% nasazovací chudé plasmy (platelet poor plasma), 2 mM L-glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 ug/ml streptomyci nu, 1 uC/ml 3H-thymidi nu , 20 ng/ml nasazovacího růstového faktoru a různé koncentrace testovaných sloučenin. Zásobní roztok sloučenin byl připraven v dimethylsulfoxidu a zředěn na vhodné koncentrace (0,01 až 10 ug/ml) ve výše uvedeném mediu testů. Buňky byly inkubovány při 37°C po dobu 24 hodin v atmosféře obsahující 5% CO2 a 95% vzduchu. Po uplynuti 24 hpdin byly buňky fixovány methanolem. Inkorporace 3H-thymidinu do DNA byla stanovována pomocí scintilátoru podle Bonina a kol., Exp. Cell Res. 181:475-482 ( 1982) .
Inhibice růstu buněk hladkého svalstva sloučeninami předkládaného vynálezu byla dále testována stanovením účinku na exponenciálně rostoucí z králičí jamičkami séra, 2 mM streptomyc inu. bylo nahrazeno DMEM mM L-glutaminu, streptomyci nu, 40 buňky.
aorty byly nasazeny na do DMEM, které obsahovalo L-glutaminu, 100 U/ml Po 24 hodinách byly obsahujícím 2%
Buňky hladkého svalstva ku 11 i vační misky s 12 10% fetálního bovinního penicilinu a 100 um/ml buňky přisedlé a medium nasazovací chudé plasmy, ug/ml faktoru
100 U/m1 pěni c i 1 i nu, 100 ng/ml nasazovacího růstového a indikované koncentrace testovaných sloučenin. Buňky rostly čtyři dny. Poté se nechaly reagovat s trypsinem a počet buněk jednotlivých kultur byl stanoven na počítadle ZM-Coulter.
Z výše uvedených testů vyplývá, že sloučeniny jscu potenciálními léčivy proti je charakter istická migrace a růst předkládaného vynálezu, restenóze. Pro restenózu buněk hladkého svalstva jako reakce na zranění.
Vynález dále zah.rnuje farmaceutické přípravky obsahující farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič ve spojení se sloučeninou obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelnou solí.
Sloučeniny lze podávat různými způsoby, např. orálně nebo rektálně, povrchově nebo parenterálně např. jako injekce, jak naznačují příslušné lékové formy farmaceutických přípravků. Tyto přípravky jsou součástí předkládaného vynálezu a lze je připravit běžnými farmaceutickými postupy. Obvykle obsahují nejméně jednu účinnou složku spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Při přípravě přípravku předkládaného vynálezu se obvykle míchá aktivní složka s nosičem, nebo se jím naředí a/nebo uzavře do nosiče, který v takovém případě slouží jako tobolka, papírový nebo jiný obal. Slouží-li nosič jako ředidlo, může být pevný, polopevný nebo kapalný fungující zároveň jako pojivo, excipient nebo prostředí pro účinnou složku. Lékové formy předkládaného přípravku jsou například tablety, pastilky, tobolky, elixíry, pevné nebo kapalné suspense, masti obsahující např. do 10% hmotnostních účinné složky, měkké a tvrdé želatinové tobolky, čípky, injekční roztoky a suspense a sterilně balené pudry.
Vhodné nosiče jsou například laktóza, dextroza, sacharoza, sorbit, mannit, škrob, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, syrup, methy1ce1u1óza, methyl- a propy1-hydroxybenzoát, mastek, magnesium stearát a minerální olej. Injekční přípravky mohou mít složení umožňující rychlé, dlouhodobé nebo postupné uvolňování účinné složky po ap 1 i kac i.
Přípravky v jednotkové lékové formě výhodně obsahují v každé jednotce 5 až 500 mg, například 10 až 200 mg účinné složky. Výrazem jednotková léková forma je míněna fyzicky diskrétní jednotka vhodná jako jednotkové množství pro lidi a zvířata, každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky poskytující žádaný terapeutický efekt a vhodný farmaceutický nosič.
Účinné složky jsou efektivní v širokém rozmezí dávek, denní dávka se například pohybuje v rozmezí 0,5 až 300 mg/kg, častěji 5 až 100 mg/kg. Je však zřejmé, že podávané množství předepsané lékařem závisí na podmínkách, na léčeném stavu, konkrétním podávaném léčivu a lékové formě. Výše uvedená rozmezí dávek nejsou míněna jako omezení předkládaného vynálezu.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Suspense malonnitrilu (7,52 g) a 3,4-dimethoxybenzaldehydu (18,95 g) v ethanolu (100 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem za stálého míchání. Oranžový roztok byl odstraněn z vařiče a chladičem byl přidán piperidin (0,5 ml). Po opadnutí silné reakce byla reakční směs dále zahřívána k varu pod zpětným chladičem a příslušná teplota udržována po 35 minut. Během této doby se tvořilo vydatné množství světle žluté pevné látky. Reakční směs byla ochlazena v ledové lázni během 10 minut, žlutá pevná látka odfiltrována, promyta ethanolem, diethyletherem a sušena ve vakuu při 70°C. Bod tání výsledného 3,4-dimethoxybenzy1 idenma1onnitri 1u byl 137°C.
Obdobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
3-Nitrobenzy1 idenma1onnitri 1 , b.t. 108°C
3-Methoxybenzy1 idenma1onnitri 1, b.t. 102°C
3-Karbomethoxybenzy1 idenma1onnitri 1, b.t. 125°C
3-Trif1uormethy1benzy1 idenma1onnitri 1, b.t. 81°C
3,4-Dich1orbenzy1 idenma 1 onnitri 1 , b.t. 154°C
Příklad 2
K suspensi 5-hydroxyi soch i no 1 i nu (2,90 g) a
3,4-dimethoxybenzy1 idenma1onnitri 1u (4,28 g) v ethanolu (11 ml) byl za míchání přidán po kapkách piperidin (1,70 g). Suspense byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1 hodinu za vzniku červeně zbarveného roztoku. Po ochlazení na laboratorní teplotu se z něho začala vylučovat hnědá pevná látka. Tato byla odfiltrována, promyta ethanolem, diethyletherem a sušena ve vakuu při 60°C. Bod tání výsledné žlutohnědě zbarvené pevné látky 2-amino-4-(3,4-dimethoxyfeny1)-4H-pyrano[2,3-f]i soch i no 1 in-3-karbon itri 1u byl 225228°C .
Obdobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
2-Amino-4-(3,4-dichlorfenyl)-4H-pyrano[2,3-f]isochinolin-3-karbonitri 1, b.t. 215-218°C
2-Amino-4-(3-methoxyfenyl)-4H-pyrano[2,3-f]isochinolin-3-karbonitri 1, b.t. 223-224°C
2-Amino-4-(3-nitrofenyl)-4H-pyrano[2,3-f]isochinolin-3-karbonitri 1, b.t. 239-243°C
2-Ami no-4-(3-tr if1uormethy1feny1)-4H-pyrano[2,3-f]isochinolin-3-karbon itri 1, b.t. 117—118°C
Methyl-3-(2-amino-3-kyano-4H-pyrano[2,3-f]isochinolin-4-yl) benzoát, b.t. 229-230°C
Přiklad 3
Suspense 8-hydroxychi no 1 i nu (2,90 g) a 3,4-dimethoxybenzy 1 i denma 1 onn i tr i 1 u (4,28 g) v ethanolu (15 ml) reagovala s piperidinem (1,70 g) za míchání 1 hodinu při laboratorní teplotě. Poté byla směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem 90 minut. Červený roztok přes noc vychladl. Vysrážená oranžová látka byla odfiltrována, promyta ethanolem, diethy1 etherem a sušena ve vakuu při 60°C. Bod tání výsledného 2-amino4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4H-pyrano[2,3-h]chinolin-3-karbonitrilu byl 118-120°C.
Obdobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
2-Amino-4-(3,4-dichlorfenyl)-4H-pyrano[2,3-h]chinolin-3-karbon itri 1 , b.t. 2 1 8-222°C
2-Amino-4-(3-methoxyfenyl)-4H-pyrano[2,3-h]chinolin-3-karbon itri 1 , b.t. 1 90-1 92°C
2-Am ino-4-(3-nitrofenyl)-4H-pyrano[2,3-h]chinolin-3-karbonitri 1 , b.t. 198-200°C
2-Amino-4-(3-trifluormethylfenyl)-4H-pyrano[2,3-h]chinolin-3-karbonitri 1, b.t. 228-23 1°C
Methyl-3-(2-amino-3-kyano-4H-pyrano[2,3-h]chinolin-4-yl) benzoát, b.t. 208-210°C
Příklad 4
Suspense 5-hydroxychi no 1 i nu ( 703 mg) a 3-trifluormethylbenzy1idenmalonnitri lu (1,07 g) v ethanolu (5 ml) reagovala za míchání s piperidinem (410 mg). Červený roztok byl míchán přes noc při laboratorní teplotě a zahuštěn ve byl chromatografován na florisilu s výtěžkem 188 mg 2-amino-4-(3-:trifluormethy 1)-4H-py ráno [ 2 , 3-h ] ch i no 1 i n-3-kar bon i tr i 1 u jako smetanově bílé pevné látky o b.t. 167-168°C.
vakuu. Zbytek v dichlormethanu
Obdobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
2-Amino-4-(3,4-díchlorfenyl)-4H-pyrano[2,3-f]chinolin-3-karbonitri 1 , b.t. 223-228°C
2-Amino-4-(3-methoxyfenyl)-4H-pyrano[2,3-f]chinolin-3-karbonítríl, b.t. 218-222°C
2-Amino-4-(3-nitrofenyl)-4H-pyrano[2,3-f]chinolin-3-karbonitri 1 , b.t. 200-202°C
2-Amino-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4H-pyrano[2,3-f]chinolin-3-karbonitri 1 , b.t. 160-163°C
Methyl-3-(2-amino-3-kyano-4H-pyrano[2,3-f]chinolin-4-yl) benzoát, b.t. 203-206°C
Příklad 5
Měkké želatinové tobolky
Každá tobolka obsahuje:
Účinná složka 150 mg
Podzemnicový olej 150 mg
Po smísení byla směs plněna do měkkých želatinových tobolek v příslušné aparatuře.
Pří-klad 6
Tvrdé želatinové tobolky
Každá tobolka obsahuje:
Účinná složka 50 mg
PEG 4000 250 mg
PEG 4000 byl roztaven a smísen s účinnou složkou. Roztavená směs byla plněna do tobolek a tobolky ponechány při laboratorní teplotě.
Příklad 7
Tableta
Každá tableta obsahující 10 mg účinné složky byla připravena následujícím postupem:
Účinná složka mg
Škrob
Mikrokrystalická celulóza
Po 1yv iny1pyrro 1 i don (10% vodný roztok) Sodný karboxymethy1ový škrob Magnesium stearát
Celkem
| 160 | mg |
| 100 | mg |
| 1 3 | mg |
| 14 | mg |
| 3 | mg |
| 300 | mg |
Účinná složka, škrob a celulóza byly pečlivě srni seny. K výsledné směsi byl přimíchán roztok polyvinylpyrrolidonu a výsledná prášková směs přesáta sítem. Vzniklé granule byly znovu přesáty sítem. Ke granulím byl škrob vysušeny a sodný karboxymethy1ový komprimována v tabletovacím o hmostností 300 mg.
a po stroj i smi sem za vzniku dále přidán byla směs tab1et
Příklad 8
Jako primární in vitro test na stanovení účinku sloučenin předkládaného vynálezu byla použita reakce na konkanavalin
A krysích slezinných buněk. V postupů na stanovení reakce na postup vychází z práce Lacombea 227-230. Použili literatuře je popsána řada konkanavalin A. Zde použitý Pa kol . , FEBS 3048, 191, buněk na kultivační jamičku 1 ug/ml. 2-Merkaptoethano 1 byl hodin před sběrem buněk a konkanava1 in A jsme 2x105 v množství použit v koncentraci 2x10 M'5. Šest byl přidán 3H-thymidin (0,25 uCi).
Všechny sloučeniny předkládaného vynálezu uvedené v příkladech 1 až 4 inhibovaly buněčný růst a jejich ICso v tomto testu bylo nižší než 5 uM.
patentszrvis
Claims (3)
1. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I
R •Ί
R1 znamená skupiny thienyl, pyridyl, benzothieny1, chinolinyl, benzofuranyl nebo benzimidazolyl, uvedené fenylové a heteroary1ové skupiny jsou volitelně substituovány, nebo R1 je furanyl volitelně substituován alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku;
R2 znamená nitril, karboxyl, -COOR4, kde R4 je esterová skupina, -CONR5R8, kde R5 a R6 jsou vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R7S02-, kde R7 je alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaný fenyl;
R3 znamená -NRaR9, -NHCOR8, -N(COR8)2, -N=CH0R8 , kde R8 a R9 jsou vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo -NHSO
2R10, kde R10 je alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaný fenyl; nebo o
kde X je alkylen obsahující 2 až 4 atomu uhlíku; a skupina představuje pyridinový kruh kondenzovaný s benzopyranovým jádrem;
s výjimkou sloučenin, v nichž skupina (i) R1 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný v poloze para chlorem, hydroxylovou nebo methoxy- skupinou, R2 je nitril a R3 je -NH2, (ii) R1 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný v poloze para chlorem, hydroxylovou nebo methoxy- skupinou, R2 je -COOC2H5 a R3 je -NH2 , nebo (iii) R1 znamená fenyl, R2 nitril a R3 je -NHCOCH3 nebo -N = CHOC2H5 nebo soli uvedených látek;
vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
(1) reakce sloučeniny obecného vzorce VI
OH (VI) se sloučeninou obecného vzorce VII
Y=CHR1 (VII)
NO za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je -NH2, nebo (2) převedení sloučeniny obecného vzorce VIII (Vlil) na sloučeninu obecného vzorce I, kde R3
-NHC0R8 , -N(C0R8)2, -N=CH0R8, -NHSOaR10 nebo o je -NR8R9,
P-o s t ΐφ přípravy podle nároku 1, vyznačující se t í m , že vede k sloučenině obecného vzorce II:
O (II)
3 . -£©-«Xup přípravy podle nároku 1 , v y z n a č u j í c í t í m , že vede k sloučenině obecného vzorce IV:
(IV)
substituentem v poloze meta, R2 je substituovaný jedním n i tr i 1 a R3 je -NH2 .
přípravy farmaceutického vyznačující se tím, k přípravku obsahujícímu směs farmaceutického nebo nosiče se sloučeninou obecného vzorce I:
přípravku, že vede ředidla (I)
R1 znamená fenyl nebo heteroaryl pocházející ze skupiny thienyl, pyridyl, benzothieny1, chinolinyl, benzofuranyl nebo benzimidazo1y1, uvedené fenyíové a heteroarylové skupiny jsou volitelně substituovány, nebo R1 je furanyl volitelně substituován alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku;
R2 znamená nitril, karboxy!, -COOR4, kde R4 je esterová skupina, -CONR5R6, kde R5 a R6 jsou vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R7SO2-, kde R7 je alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaný fenyl;
R3 znamená -NR8R9, -NHC0R8, -N(C0R8)z , -N=CHORa, kde R8 a R9 jsou vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo -NHSO2R10, kde R10 je alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaný fenyl; nebo o
II “N\ c x
II o
kde X je alkylen obsahující 2 až 4 atomu uhlíku; a skupina představuje pyridinový kruh kondenzovaný s benzopyranovým jádrem;
nebo s farmaceuticky přijatelnou solí uvedených sloučenin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929224169A GB9224169D0 (en) | 1992-11-18 | 1992-11-18 | Pharmaceutical compounds |
| GB939302367A GB9302367D0 (en) | 1993-02-06 | 1993-02-06 | Pharmaceutical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ243493A3 true CZ243493A3 (en) | 1994-06-15 |
Family
ID=26301995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932434A CZ243493A3 (en) | 1992-11-18 | 1993-11-15 | Pharmaceutical compounds |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5434160A (cs) |
| EP (2) | EP1004584A3 (cs) |
| JP (1) | JPH06199862A (cs) |
| KR (1) | KR940011465A (cs) |
| CN (1) | CN1040982C (cs) |
| AU (1) | AU668602B2 (cs) |
| CA (1) | CA2103203A1 (cs) |
| CO (1) | CO4130335A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ243493A3 (cs) |
| FI (1) | FI103727B (cs) |
| HU (1) | HU9303261D0 (cs) |
| IL (1) | IL107627A (cs) |
| NO (1) | NO304890B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ250195A (cs) |
| PL (1) | PL301059A1 (cs) |
| TW (1) | TW289755B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9306062D0 (en) * | 1993-03-24 | 1993-05-12 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| FR2795071B1 (fr) * | 1999-06-16 | 2001-07-27 | Adir | Nouveaux derives de carboxylate de 7-oxo-2,3,7,14- tetrahydro-1h-benzo[b]pyrano[3,2,h] acridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ES2216987T3 (es) | 1999-11-05 | 2004-11-01 | Cytovia, Inc. | 4h-cromeno sustituido y analogos como activadores de caspasas e industores de la apoptosis, y uso de los mismos. |
| EP1392683B1 (en) | 2001-05-16 | 2009-12-02 | Cytovia, Inc. | Substituted 4h-chromenes and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and their use as anticancer agents |
| WO2002092076A1 (en) | 2001-05-16 | 2002-11-21 | Cytovia, Inc. | Substituted coumarins and quinolines as caspases activators |
| US6858607B1 (en) | 2001-05-16 | 2005-02-22 | Cytovia, Inc. | 7,8-fused 4H-chromene and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| WO2003097806A2 (en) * | 2002-05-16 | 2003-11-27 | Cytovia, Inc. | Substituted 4-aryl-4h-pyrrolo[2,3-h]chromenes and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| WO2003096982A2 (en) | 2002-05-16 | 2003-11-27 | Cytovia, Inc. | Substituted 4h-chromenes, 2h-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| ES2403340T3 (es) | 2004-09-09 | 2013-05-17 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Inhibidores de aminopeptidasa regulada por insulina (IRAP) y usos de los mismos |
| US7843312B2 (en) * | 2006-12-12 | 2010-11-30 | Honeywell International Inc. | Wireless control of security system with key-operated key fob |
| NZ585338A (en) | 2007-11-19 | 2012-08-31 | Howard Florey Inst | Insulin-regulated aminopeptidase (irap) inhibitors and uses thereof |
| AU2011328074B2 (en) | 2010-11-12 | 2016-05-05 | Deutsches Krebsforschungszentrum (Dkfz) | Chromene derivatives and their analoga as Wnt pathway antagonists |
| WO2023099589A1 (en) * | 2021-12-01 | 2023-06-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Irap inhibitors for use in the treatment of inflammatory diseases |
| CN115028643B (zh) * | 2022-06-10 | 2024-03-22 | 中国药科大学 | 吡喃并喹啉衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4243674A (en) * | 1978-06-12 | 1981-01-06 | Pfizer Inc. | 9-Hydroxydibenzo[b,d]pyrans and intermediates therefore |
| JPS61502124A (ja) * | 1984-05-09 | 1986-09-25 | ジ オ−ストラリアン ナシヨナル ユニヴア−シテイ− | 免疫応答の調節方法 |
| JP2631710B2 (ja) * | 1988-08-16 | 1997-07-16 | 日本ヘキスト・マリオン・ルセル株式会社 | ピラノ〔ｆ〕キノリノン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬組成物 |
| US4931221A (en) * | 1988-12-30 | 1990-06-05 | Ppg Industries, Inc. | Photochromic spiropyran compounds |
| US5284868A (en) * | 1991-10-09 | 1994-02-08 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compounds |
| GB9306062D0 (en) * | 1993-03-24 | 1993-05-12 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
-
1993
- 1993-11-11 EP EP99204310A patent/EP1004584A3/en not_active Withdrawn
- 1993-11-11 EP EP19930308999 patent/EP0599514A3/en not_active Ceased
- 1993-11-12 US US08/150,945 patent/US5434160A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-15 AU AU50671/93A patent/AU668602B2/en not_active Ceased
- 1993-11-15 TW TW082109528A patent/TW289755B/zh active
- 1993-11-15 CZ CZ932434A patent/CZ243493A3/cs unknown
- 1993-11-15 PL PL93301059A patent/PL301059A1/xx unknown
- 1993-11-15 NZ NZ250195A patent/NZ250195A/en unknown
- 1993-11-16 CA CA002103203A patent/CA2103203A1/en not_active Abandoned
- 1993-11-16 FI FI935065A patent/FI103727B/fi active
- 1993-11-16 NO NO934145A patent/NO304890B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-11-16 IL IL107627A patent/IL107627A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-16 KR KR1019930024262A patent/KR940011465A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-11-17 JP JP5287139A patent/JPH06199862A/ja active Pending
- 1993-11-17 CN CN93115028A patent/CN1040982C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-17 HU HU9303261A patent/HU9303261D0/hu unknown
- 1993-11-17 CO CO93418738A patent/CO4130335A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO934145D0 (no) | 1993-11-16 |
| CO4130335A1 (es) | 1995-02-13 |
| NO934145L (no) | 1994-05-19 |
| FI935065A (fi) | 1994-05-19 |
| EP1004584A2 (en) | 2000-05-31 |
| PL301059A1 (en) | 1994-05-30 |
| IL107627A (en) | 1997-04-15 |
| EP0599514A2 (en) | 1994-06-01 |
| EP1004584A3 (en) | 2000-07-05 |
| NZ250195A (en) | 1995-12-21 |
| AU668602B2 (en) | 1996-05-09 |
| CN1092072A (zh) | 1994-09-14 |
| FI103727B1 (fi) | 1999-08-31 |
| CN1040982C (zh) | 1998-12-02 |
| IL107627A0 (en) | 1994-02-27 |
| CA2103203A1 (en) | 1994-05-19 |
| EP0599514A3 (en) | 1994-07-06 |
| JPH06199862A (ja) | 1994-07-19 |
| FI103727B (fi) | 1999-08-31 |
| US5434160A (en) | 1995-07-18 |
| HU9303261D0 (en) | 1994-03-28 |
| NO304890B1 (no) | 1999-03-01 |
| KR940011465A (ko) | 1994-06-21 |
| FI935065A0 (fi) | 1993-11-16 |
| TW289755B (cs) | 1996-11-01 |
| AU5067193A (en) | 1994-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8143274B2 (en) | 1-(2H)-isoquinolone derivative | |
| EP0159566B1 (en) | Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient | |
| CZ243493A3 (en) | Pharmaceutical compounds | |
| JP2004532834A (ja) | ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストである非イミダゾール系アリールアルキルアミン化合物、その製造および治療的使用 | |
| WO2012117421A1 (en) | Histone deacetylase inhibitors | |
| US20080027071A1 (en) | Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use | |
| IL103356A (en) | History of Neptopyrins Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them | |
| EP0237573B1 (en) | Novel benzothiazine derivatives | |
| JP2001512727A (ja) | ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物 | |
| WO1997041108A1 (en) | Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents | |
| US5576325A (en) | Pyrrolyl-4h-pyranoquinolines | |
| RU2083572C1 (ru) | Производные дигидронафтопиранов или их соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, подавляющая пролиферацию клеток | |
| AU2002344949A1 (en) | Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use | |
| US4677104A (en) | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives | |
| IE59201B1 (en) | Pyridinylpiperazine derivatives | |
| RU2125573C1 (ru) | Производные пирано-хинолинов, способ получения и фармацевтическая композиция | |
| KR100909746B1 (ko) | 신규의 1-[1-(헤테로)아릴-1-퍼히드록시알킬메틸]-피페라진 화합물들과 이들의 제조방법 및 이 화합물들을 포함하는 약제들 | |
| AU8818298A (en) | 1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepine derivatives as ampa/kainate receptor inhibitors | |
| CS266586B2 (en) | Method of new racemic or optically active berbane derivatives production | |
| GB2279951A (en) | Naphthopyran derivatives | |
| SK284893B6 (sk) | Triazepinóny, spôsob ich výroby a ich terapeutické použitie | |
| EP0229467A1 (en) | 1,5-Benzoxathiepin derivatives, their production and use | |
| CZ2000947A3 (cs) | Substituované chromanové deriváty |