CZ20355U1 - Farmaceutická formulace ibandronatu - Google Patents

Description

Farmaceutická formulace ibandronatu

Oblast techniky

Předkládané technické řešení se týká farmaceutických perorálních tabletových přípravků zahrnující ibandronat jako účinnou látku a pomocné látky různého složení.

Dosavadní stav techniky

Řada onemocnění u lidí a jiných savců vyvolává nebo je spojena s abnormální kostní resorpcí. Taková onemocnění zahrnují osteoporózu, Pagetovu nemoc, periprostetickou kostní ztrátu nebo osteolýzu a zhoubnou hyperkalcémii, ale nejsou omezeny pouze na ně. Nejběžnější z těchto onemocnění je osteoporóza, která se ve své nej frekventovanější podobě vyskytuje u postmenoio pauzálních žen. Osteoporóza je systémové onemocnění skeletu charakteristické chudou kostní hmotou a degradací mikrostavby kostní tkáně s následným zvýšením křehkosti kostí a náchylnosti k frakturám. Vzhledem k tomu, že osteoporóza, stejně jako jiná onemocnění spojená s kostní ztrátou jsou chronického charakteru, předpokládá se, že odpovídající terapie bude obecně vyžadovat trvalou léěbu.

Vícejademé buňky nazývané osteoklasty jsou odpovědné za způsobený kostní úbytek díky procesu známému jako kostní resorpce. Je dobře známé, že bis(fosfonáty) jsou selektivními inhibitory osteoklastické kostní resorpce, což dělá tyto látky důležitými terapeutickými Činidly v léčbě nebo prevenci řady všeobecných nebo lokalizovaných kostních onemocnění způsobených nebo spojených s abnormální kostní resorpcí.

Perorální terapie bis(fosfonáty) se všeobecně dělí do tří kategorií: (1) terapie využívající kontinuální denní léěbu, (2) terapie využívající cyklický režim léčby a klidová období, (3) terapie využívající relativně vysoké, pevné dávkovači jednotky při nízké relativní dávkovači frekvenci.

Režim kontinuální denní léčby normálně zahrnuje dlouhodobé podávání relativně nízkých dávek bisfosfonátové sloučeniny s cílem doručit požadovanou kumulativní terapeutickou dávku v prů25 běhu léčebného období. Kontinuální denní dávkování však prokazuje možné nevýhody zapříčiněné nepříznivými gastrointestinálními účinky, ke kterým dochází opakovaným, kontinuálním a aditivním drážděním gastrointestinálního traktu. Kromě toho, pro mnohé pacienty je denní užívání obtížné; bis(fosfonáty) by měly být užívány nalaěno, s následným půstem a podporou účinku ve vzpřímené poloze alespoň 30 minut. Tyto faktory mohou proto vadit při spolupráci pacien30 ta, v některých případech končí až přerušením léčby.

Cyklický režim je obecně charakterizován jako nesouvislý ve srovnání s kontinuálním léčebným režimem a zahrnuje jak léčebné období, během kterého je podáván bis(fosfonát), tak klidové období, které umožňuje vrátit systémovou hladinu bis(fosfonátu) na základní hodnotu. U cyklického dávkování, podobně jako u kontinuálního režimu se však objevuje pokles terapeutického antiresorpČního účinku. Navíc, cyklická dávkování neeliminují ani neminimalizují nepříznivé gastrointestinální účinky, protože pro takový režim jsou typická období několikanásobného denního dávkování. Také cyklický režim je obtížný z hlediska podávání léku a prokazuje nevýhody pri spolupráci s pacientem, a následně kompromisní terapeutický účinek.

Avšak režim, kdy bis(fosfonát) je podáván v relativně vysokých dávkách, ale s nízkou relativní dávkovači frekvencí se projevuje menšími nepříznivými gastrointestinálními účinky, především snížením esofageálního efektu ve srovnání s podáváním nižší relativní dávky pri vysoké relativní dávkovači frekvenci.

Přihláška WO 03/051373 zveřejňuje perorální tekuté přípravky bis(fosfonátu) s jednotným dávkováním, s intervalem dávkování vybraným podle dávkovacího plánu, a to s dávkováním jednou týdně, dvakrát týdně, po čtrnácti dnech, dvakrát měsíčně a jednou měsíčně. Přihláška WO 03/086415 zveřejňuje farmaceutickou substanci obsahující neaktivovaný metabolit vitaminu D2

-1 CZ 20355 Ul a/nebo D3_} a alespoň jeden bis(fosfonát), který je vhodný pro intervaly dávkování jednou týdně, jednou za čtrnáct dní, jednou měsíčně, dvakrát měsíčně a jednou za dva měsíce.

Přihláška WO 2004/056373 zveřejňuje vynález zabývající se farmaceutickou kompozicí pro perorální aplikaci obsahující jako aktivní látku vysokou dávku bis(fosfonátů) nebo jejich fyziolo5 gicky přípustných solí, a procesem přípravy takových kompozicí. Přesněji, farmaceutická kompozice obsahující jako aktivní látku do 250 mg bis(fosfonátů) nebo jejích fyziologicky přípustných solí pro perorální aplikaci, Výše zmíněné patenty nezveřejňují Žádné detaily o výrobě ibandronatu.

Přihláška WO 2004/056373 zveřejňuje tablety pro léčbu kostních onemocnění obsahující jako io aktivní látku do 250 mg ibandronové kyseliny nebo jejích fyziologicky přípustných solí, které se získávají mokrou granulovací technikou. Avšak mokrá granulovací technika má jisté nevýhody.

Mokrá granulace vyžaduje přídavek kapaliny a kapalina musí být následně odstraněna. Proto je nezbytný sušicí krok, který ještě více komplikuje výrobní proces a přináší větší kontaminaění rizika. Navíc, mokrá granulace se příliš nehodí k výrobě granulí obsahujících vodu absorbující rozmělňovadla, Je mnohem pravděpodobnější, že rozmělňovadla budou adsorbovat vodu za vzniku jednolité hmoty místo oddělených granulí. K řešení tohoto problému a vyhnutí se deaktivaci účinných látek citlivých na vodu může být použita granulace na bázi rozpouštědla. Rozpouštědlem používaným při této granulaci je obvykle těkavý uhlovodík nebo alkohol, který může být snadno odstraněn z granulí po jejich vytvoření. Avšak používání vysoce těkavých rozpouště20 del přináší novou řadu problémů. Například, tato rozpouštědla jsou obecně Škodlivá pro životní prostředí a při manipulaci s nimi hrozí riziko výbuchu.

Jedna z jiných granulaěních technik, taviči granulace se naopak vyvaruje problémům spojeným s přídavkem kapaliny při vpravování nízkotajícího pevného pojivá. Avšak pojivo s nízkým bodem tání musí být zahřáto alespoň na teplotu měknutí a roztaveno během granulačního procesu, který jasně určí množství aktivního materiálu, které může být granulováno.

Přímý kompresní proces předpokládá, že všechen materiál může být nakoupen nebo zpracován ve formě vyhovující jednoduchému míšení a tabletování. Nej významnější předností z hlediska kvality tablety je zpracování, které nevyžaduje vlhko a teplo, nezbytné ve většině procesů mokré granulace, a vyhnutí se vysokým tlakům spojeným s výrobou tablet, kdy se kompaktnosti dosa30 huje stloukáním nebo válcováním. Je známo, že rozmělňovadlo, jako je škrob, přidané před mokrou granulaci je méně účinné, než stejné činidlo přidané právě před kompresí. Při přímé kompresi je veškeré rozmělňovadlo schopno účinkovat optimálně, a jsou-li tablety přímou kompresí řádně připravené, měly by se rychle rozpadnout na původní částice. Je zřejmé, že na menší problémy s chemickou stabilitou se naráží při přípravě tablet přímou kompresí ve srovnání s proce35 sem mokré granulace. Prvotním důvodem nestability tablet je vlhkost.

Přihláška WO 94/12200 zveřejňuje proces přípravy farmaceutických kompozicí (bis)fosfonové kyseliny přímou kompresí (suché míšení) tabletového preparátu. V přihlášce WO 94/12200 je však popsána pouze výroba kompozice alendronatu s maximem účinné látky 50 mg. Avšak při pokusu aplikovat tuto kompozici pro vysokou dávku ibandronatu sodného byly pozorovány značné problémy, jako ulpívání na lisovací formě, nízká vazkost a tvrdost. Tablety s nízkou tvrdostí mají také velmi krátkou dobu rozmělňování, což není žádoucí pro bis(fosfonátové) preparáty díky možnému dráždění jícnu. Navíc, výsledný produkt nemá dostatečnou pevnost v tahu pro potahovací proces.

V tomto technickém řešení vysoká dávka ibandronatového preparátu obsahující 100 až 200 mg ibandronatu je zpracovatelná přímou kompresí za vzniku stabilních, hladkých, rovnoměrných a homogenních farmaceutických tablet.

Podstata technického řešení

Předkládané technické řešení se týká vysokodávkového perorálního preparátu ibandronatu nebo jeho farmaceuticky přípustné sole. Farmaceutická formulace podle předloženého technického

-2CZ 20355 Ul řešení je použita k léčení nebo prevenci poruchy kostí u savců, přičemž řešeni zahrnuje perorální podání farmaceuticky účinného množství ibandronatu nebo jeho farmaceuticky přípustné sole savcům v dávkovači jednotce, která je 150 mg tableta jako konečný produkt na kyselé bázi, v souladu s dávkovacím programem s intervalem dávkování jednou měsíčně.

Předložené technické řešení se týká farmaceutické tablety obsahující ibandronat nebo farmaceuticky přípustné sole jako účinnou složku a jako aktivní příměsi obsahuje plnidlo, pojivo, rozmělňovadlo, lubrikant a složku pro potahování tablet.

Cílem předkládaného technického řešení je poskytnout stabilní, tuhou perorální farmaceutickou tabletu obsahující 100 až 200 mg ibandronatu ve formě kyseliny nebo farmaceuticky přípustné ío sole.

Dalším cílem předkládaného technického řešení je poskytnout stabilní, hladkou, rovnoměrnou a homogenní farmaceutickou tabletu obsahující 100 až 200 mg ibandronatu s realizací použití hotových směsí a různých pomocných látek.

Podrobný popis technického řešení:

Farmaceutické formy běžně prodávaných bis(fosfonátů) jsou perorální preparáty (tablety nebo kapsle) nebo roztoky pro intravenózní injekce nebo infuze. Jsou v těle dobře snášeny, jestliže jsou podávány v terapeutických dávkách. Avšak bis(fosfonáty) jako skupina dráždí kůži a sliznice, a při kontinuálním perorálním podávání mohou mít vedlejší účinky na trávicí trakt, např, nepříznivé účinky na jícen nebo gastrointestinální poruchy.

2o Je zjištěno, že režim, při němž je bis(fosfonát) podávaný v relativně vysokých dávkách s nízkou relativní dávkovači frekvencí, přináší menší nepříznivé gastrointestinální účinky, především na jícen, ve srovnání s podáváním nízkých relativních dávek při vysoké relativní dávkovači frekvenci.

Za tímto účelem byla připravena nová kompozice obsahující vysokou dávku do 250 mg, nejlépe

150 mg derivátu bis(fosfonátu), především ibandronatu nebo jeho fyziologicky přípustné sole, která má zvýšený poměr aktivních látek ku pomocným látkám.

Předložené technické řešení se týká farmaceutické tablety obsahující ibandronat nebo farmaceuticky přípustné sole jako aktivní složku a jako aktivní příměsi obsahuje plnidlo, pojivo, rozměíňovadlo, lubrikant a složku pro potahování tablet.

Tuhé perorální farmaceutické tablety se získávají přímou kompresí pomocných látek a aktivní složky obsahující 100 až 200 mg ibandronatu ve formě kyseliny nebo její farmaceuticky přípustné sole.

Přímo stlačené tablety podle předkládaného technického řešení jsou založeny na laktózové předmíchané směsi. Výhodně tableta obsahuje 25 až 50 % hmotn. aktivní složky a 49,5 až

74,5 % hmotn. řečené předmíchané směsi. Různé typy laktózy, tj. anhydrid nebo monohydrát;

upravené nebo ne, mohou být použity pro tabletu. Výhodné je použití laktózy monohydrátu.

V jednom provedení je laktóza smíchána se škrobem, který slouží také jako rozmělňovadlo i jako pojivo. V tomto provedení se použije asi 10 až 20 % hmotn. škrobu v předmíchané směsi.

V dalším provedení je laktóza míchána s polyvinyl pyrrolidonem, výhodně typu kollidon 30, jako pojivém a krospovidonem, nejlépe typu kollidon CL nebo kroskarmelózou jako rozmělňovadlem. Jiný typ tzv. super rozmělňovadel, jako karboxyl methyl škrob, může být také použit v tomto provedení. V tom případě je nej lepší 2 až 5 % rozmělňovadla a 2 až 5 % pojivá.

Kompozice podle předkládaného technického řešení dále obsahuje 0,5 až 2 % kluzné látky, výhodně solí stearové kyseliny, výhodněji stearanu hořečnatého.

Na začátku trojice plnidlo, pojivo a rozmělňovadlo, tj. různé variace kompozice popsaných v přihlášce WO 94/12200, byla použita v preparátu při odděleném míchání, ale tato situace přetěžovala zařízení díky síle použité v kompresním stroji (stlačování tablet), aby bylo dosaženo po-3CZ 20355 Ul řadované tvrdosti. Navíc v preparátech, kde jsou uvedené substance použity odděleně, byla pozorována soudržnost při kompresi, hrubý vnější vzhled a tablety nedosahovaly dostatečné tvrdosti.

Avšak zjistilo se, že při použití preparátů podle výše popsaného technického řešení prášková 5 směs má lepší tekutost a stlačitelnost díky homogenitě a kulovité krystalové struktuře substancí v kompozici těchto činidel pro přímou kompresi. Během komprese se neobjevuje žádný problém na zařízení, a tablety získávají požadovanou tvrdost při průměrné kompresní síle bez přetížení kompresního stroje.

Výše popsaná předmíchaná směs může být připravena v hadici, nebo nejlépe může být získána 10 jako hotová směs k použití pod různými ochrannými značkami.

Příklady komerčně dostupných předmichaných směsí jsou popsány níže. Nejlepší složení předmíchané směsi představuje monohydrát laktózy, kollidon30 a kollidonCL, který je k dostání například pod ochrannou značkou Ludipress.

Potahování tablet může odstranit špatnou chuť aktivních složek a pomocných látek. Potahování 15 může také eliminovat nepříznivý účinek bis(fosfonátů), které jsou skupinou dráždící kůži a slíznice, a jsou-li podávány perorálně na kontinuální bázi, mohou mít vedlejší účinky na trávicí trakt, například nepříznivé účinky na jícen nebo gastrointestinální poruchy. Potahování také zabraňuje rozpadu tablety před dosažením cílového média a způsobem vedlejších účinků.

Potahový materiál může být vybrán ze skupiny Opadry Y -1 7000 White, Opadry Π, Opadry YS20 1-7040 White a Kollicoat IR white, které jsou založeny na HPMC (hydroxypropylmethylcelulóza), Kollidonu a PVA (polyvinylalkohol).

Předmět technického řešení bude nyní popsán na základě jeho preferovaných částí. Tyto části jsou vyloženy k lepšímu pochopení technického řešení, ale nejsou předkládány jako limitující. Příklady

Příprava tence potažené tablety obsahující 150 mg ibandronové kyseliny se provádí následovně:

Aktivní složka (ibandronat sodný, monohydrát), Starlac a stearan hořečnatý jsou prosáty samostatně přes vibrační síto 630 pm z antikorozní oceli. Pak ibandronat sodný monohydrát je míchán se Starlackem ve směšovací jednotce 10 minut při 19 ot/min. Stearan hořečnatý je přidán do směsi, a ta je dále míchána 5 minut při 19 ot/min. Pak je konečná směs stlačena do tablet o prů30 měrné hmotnosti 465 mg v kompresním tabletovacím přístroji.

Pro potahovací roztok, čištěná voda je naplněna do nádržky s míchadlem z antikorozní oceli. Pak se přidá Opadry YS-1-7040 White (potahovací proces) a směs se míchá 30 minut. Tablety jsou potahovány tímto roztokem až do dosažení průměrné hmotnosti tence potažené tablety 480 mg. Příklad 1: Složení tablety

	množství (%)	množství (mg/tableta)
ibandronat sodný, monohydrát	36,37	169,1 mg
Starlac (85 % monohydrát laktózy, 15 % kukuřičný škrob)	62,64	291,3 mg
stearan hořečnatý	0,99	4,6 mg
hmotnost tablety	100	465 mg
Opadry YS-1-7040 White		15 mg
hmotnost potažené tablety		480 mg

-4CZ 20355 Ul

Příklad 2: Složení tablety

	množství (%)	množství (mg/tableta)
ibandronat sodný, monohydrát	36,37	169,1 mg
Ludipress LCE (96,5 % monohydrát laktózy, 3,5 % Kollidon 30)	60,49	281,3 mg
sodná kroskarmelóza	2,15	10 mg
stearan horečnatý	0,99	4,6 mg
hmotnost tablety	100	465 mg
Opadry YS-1-7040 White		15 mg
hmotnost potažené tablety		480 mg

Příklad 3: Složení tablety

	množství (%)	množství (mg/tableta)
ibandronat sodný	36,5	169,60 mg
Ludipress (93 % monohydrát laktózy, 3,5 % Kollidon 30, 3,5 % Kollidon CL)	62,5	290,75 mg
stearan hořečnatý	1	4,65 mg
hmotnost tablety	100	465 mg
Opadry YS-1-7000 White		15 mg
hmotnost potažené tablety		480 mg

Příklad 4: Složení tablety

	množství (%)	množství (mg/tableta)
ibandronat sodný	36,5	169,60 mg
Ludipress (93 % monohydrát laktózy, 3,5 % Kollidon 30, 3,5% Kollidon CL)	62,5	290,75 mg
stearan hořečnatý	1	4,65 mg
hmotnost tablety	100	465 mg
Opadry II		15 mg
hmotnost potažené tablety		480 mg

Příklad 5: Složení tablety

	množství (%)	množství (mg/tableta)
ibandronat sodný	36,45	169,60 mg
Ludipress LCE (96,5 % monohydrát laktózy, 3,5 % Kollidon 30)	60,4	280,8 mg
sodná kroskaimelóza	2,15	10 mg
stearan hořečnatý	1	4,6 mg
hmotnost tablety	100	465 mg
Kollicoat IR white		15 mg
hmotnost potažené tablety		480 mg

-5CZ 20355 Ul

Claims (12)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   1. Formulace farmaceutické tablety, vyznačující se tím, že obsahuje 100 až 200 mg ibandronatu ve formě kyseliny nebo farmaceuticky přípustné sole a pomocné látky, pro

   5 terapii s intervalem dávkování jednou za měsíc.
2. 2. Formulace farmaceutické tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 25 až 50 % ibandronatu ve formě kyseliny nebo farmaceuticky přípustné sole, vztaženo na hmotnost tablety.
3. 3. Formulace farmaceutické tablety podle nároku 2, vyznačující se tím, že řečené io pomocné látky obsahují plnivo, kluznou látku, rozmělňovadlo a pojivo.
4. 4. Tableta podle nároku 3, vyznačující se tím, že řečené plnivo je laktóza monohydrát.
5. 5. Tableta podle nároku 4, vyznačující se tím, Že laktóza monohydrát je v množství 45 až 70 % hmotnosti tablety.

   15
6. 6, Tableta podle nároku 3, vyznačující se tím, Že řečená kluzná látka je stearan hořečnatý.
7. 7. Tableta podle nároku 6, vyznačující se tím, že stearan hořečnatý je v množství 0,5 až 2 % hmotnosti tablety.
8. 8. Tableta podle nároků laž7, vyznačující se tím, že řečené rozmělňovadlo je 20 vybráno ze skupiny tvořené sodnou kroskarmelózou a kollidonem CL.
9. 9. Tableta podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 5 % sodné kroskarmelózy vztaženo na hmotnost tablety nebo 2 až 5 % kollidonu CL vztaženo na hmotnost tablety.
10. 10. Tableta podle nároků laž9, vyznačující se tím, že řečené pojivo je výhodně 25 buď kollidon 30 nebo kukuřičný škrob.
11. 11. Tableta podle nároku 10, vyznačující se tím, že řečené pojivo je použito v množství 2 až 5 % hmotn.
12. 12. Tableta podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že obsahuje 3 až 15 % hmotn. kukuřičného škrobu jako pojivá nebo/a rozmělňovadla.