CZ20292U1 - Síťka z polykaprolaktonu nebo z polyglykolové kyseliny nebo ze směsi kyseliny polymléčné a polygly kolové s nanovlákny - Google Patents

Description

Oblast techniky

Technické řešení se týká síťky a to pletené, tkané či háčkované obohacené nanovlákny, která mohou sloužit jako nosiče léčiv s řízeným uvolňováním především v tkáňovém inženýrství. Dosavadní stav techniky

Rozvoj tkáňového inženýrství je spojen především s vytvářením tkání či celých orgánů z buněk na vhodném nosiči. Úspěchů bylo již dosaženo při vývoji arteficiální chrupavky. Nové metody tkáňového inženýrství vedou například ke zmírnění a zpomalení osteoartrózy. Metody spočívají to v odebrání buněk z chrupavky z nemocného kloubu pacienta, jejich namnožení v laboratoři a poté přenesení zpět do kloubu na speciální hmotě, která slouží jako „nosič“. Nej modernější přístupy zahrnují implantace složených biodegradovatelných nosičů, které se obohacují autologními buňkami až v těle pacienta.

V tkáňovém inženýrství se jeví velmi slibně materiály ve formě nanovláken. Nanomateriály se připravují pomocí různých technik, kterými jsou zejména elektrostatické zvlákňování, technika „šelf- assembly“ a fázová separace. Tyto techniky založené na různých fyzikálních principech se využívají k přípravě nanomateriálů s jedinečnými vlastnostmi. Upřednostňované polymery pro vlákna použitá v popisované vlákenné kompozicí jsou jednoduché polymery, kopolymery a polymemí směsi: póly (kyselina L-laktidová), póly (kyselina DL-laktidová), polykaprolakton, ky20 selina polyglykolové, polyvinylalkohol nebo polyanhydrin. Také mohou být použity přírodní polymery jako jsou reorganizovaný kolagen, fibrin, chitosan.

Kolagen typu I, fibrin a polykaprolakton (PCL) jsou díky svým biofyzikálním vlastnostem a biokompatibilitě vhodné materiály k osazování různými typy buněk a tak k jejich využití v tkáňovém inženýrství. Nanovlákna mohou být obohacena o léčiva a další faktory, které mohou působit pozitivně na regeneraci poškozené tkáně.

V současné době existuje řada přístupů, resp. řešení, která umožňují řízené dodávání léčiv. Konstrukce nosičů s řízeným dodáváním léčiv v čase, tvořených textilními vlákny v různých formách, byly patentovány v průběhu posledních let minulého století a v prvních letech století tohoto. Řešení, která je možné považovat za základní pro tuto oblast techniky, jsou

WO 2004/98503 a US 6 596 296.

Podstatou řešení WO 2004/98503 je vlákenná kompozice zahrnující gely nebo hydrogely, Vynález se vztahuje ke složení gelu naplněného biodegradabilními vlákny a k metodě výroby těchto vláken. Takovýto vlákenný materiál je určen pro tkáňové inženýrství a systémy dodávající postupně léčiva a pro metody, v níž 3D matrice pro růst buněk jsou připraveny pro in vitro a in vivo použití. Vynález se vztahuje také k metodě řízení rychlosti uvolňování léčebné látky díky změně jak vlastností bíodegradabilního polymeru tak díky změně vlastností užitého gelu nebo hydrogelu, Upřednostňované polymery¹ pro vlákna použitá v popisované vlákenné kompozici jsou jednoduché polymery, kopolymery a polymemí směsi: póly (kyselina L-laktidová), póly (kyselina DLlaktidová), polykaprolakton, kyselina polyglykolové nebo polyanhydrin. Také mohou být použity přírodní polymery jako jsou reorganizovaný kolagen nebo přírodní hedvábí. Systém dodávání léčiv vytvořený na základě tohoto patentu se skládá alespoň z jednoho vlákna, které je tvořeno ze dvou komponent. První komponentou je biodegradabilní polymer a druhou je gel nebo hydrogel. Komponenty mohou být jak pláštěm vlákna tak mohou být v jeho dutině. Léčebná látka je vložena do gelu nebo hydrogelu. Tato látka může být růstový faktor, virus, protein, enzym, hormon, protizánětlivá látka a tak dále. Struktura nosiče (scaffoldu) je tvořena jedním nebo více druhy výše popsaných vláken.

Další technická řešení vztahující se k nosičům s řízeným dodávání léčiv na základě textilních substrátů jsou obsažena v přihláškách US 2005053639 a US 2003095998. Předmětem přihlášky

-1 CZ ZUZ92 Ul

US 2005053639 jsou částečně biodegradabilní vlákny vyztužené kompozitní materiály ve formě prstence nebo šicí nitě sloužící jako systémy pro řízení dodávání léčiv s nejméně jednou bioaktivní látkou, kde dotyčný kompozitní materiál zahrnuje vstřebatelná vlákna konstruovaná tak aby poskytla závislé mechanické vlastnosti a dále obsahuje biostabilní elastomemí matrice obsa5 hující vstřebatelné mikročásticové iontoměniče, které upravují uvolňování bioaktivních látek v požadované časové periodě pri specifikovaných biologických umístěních. Takovými specifickými místy mohou být vaginální kanály, břišní dutina, šourek, žláza prostaty, nebo podkožní tkáň. Systém dodávající léčiva může být použít pro lokální vedení nejméně jedné bioaktivní látky, zahrnující antikoncepční, antimikrobiální, protizánětlivé nebo antivirové látky stejně tak jako io látky pro léčbu rakoviny. Nároky tohoto patentu zahrnují jako výztuž polymemí vlákna s nejméně jedním cyklickým monomerem vybraným ze skupiny obsahující glykolid, L-laktid (dimer kyseliny mléčné), ε-kaprolaktam, p-dioxan, trimetylen karbonát a morfolin-2,5-dion.

V patentu CZ 300142 je podstatou řešení vlákenný biodegradabilní materiál v podobě textilie jako nosič léčiv s řízeným uvolňováním. Unikátnost tohoto materiálu je v kombinaci vhodných různě časově závislých biodegradabilních (vstřebatelných) vláken s klasickými textilními technologiemi. Klasické textilní technologie přináší hlavně jednoduchost výroby takového textilního materiálu s možností obměňování porosity a mechanických vlastností výsledného materiálu v závislosti na použité technologii výroby a jejich parametrech a to dle požadavků kladených na daný krycí materiál - nosný materiál.

Výsledný textilní materiál je vhodné impregnovat vhodnou látkou zlepšující adhezi buněk. U viskózních roztoků, blížících se strukturou spíše gelům, lze toto učinit pouze po dodání určité energie, která je v tomto případě získána krátkodobým účinkem nízkovýkonového ultrazvukového vlnění. Na takovýto nosný biodegradabilní textilní materiál je možné následně kovalentně navázat polární hlavičky lipidů, které jsou ve formě liposomů jako nosiče léčiv, Liposomy lze poté řízené otevírat s využitím ultrazvuku a tím jsou léčebné látky uvolňovány z textilního substrátu. Toto otevírání liposomů, tudíž uvolňování v liposomech uzavřených látek, lze provádět i v případě již implantovaného materiálu do těla pacienta.

Podstata technického řešení

V současné době není znám žádný vhodný nosič pro řízené uvolňování. Technické řešení podle této přihlášky kombinuje obohacenou pletenou, tkanou či háčkovanou síťku z biodegradabilních látek s nanovlákny.

Základním elementem vlákenného biodegradabilního krycího materiálu je síťka z vhodného biodegradabilního materiálu, který ztrácí pevnost v čase. Vhodnými základními polymemími materiály jsou například: PGA-kyselina polyglykolová, PLA-kyselína polymléčná, hydroxypropyl35 metakrylát, chitosan, kyselina hyaluronová, kyselina šťavelová, želatina, kolagen atd. Nekonečná vlákna z těchto materiálů jsou pak uspořádaná do multifilů, které jsou následně spleteny do nitě. Tato připravená nit z kyseliny polyglykolové se používá také jako chirurgická nit, takže splňuje požadavky pro přijetí lidským organismem. Pro lepší přilnutí k tkáni či lepší zachycení buněk je vhodné povrch nitě zdrsnit, což lze provést protažením nitě mezi dvěma drsnými povrchy, jejichž míra agresivity ovlivňuje míru zdrsnění povrchu nitě. Zdrsněná nebo nezdrsnená nit je dále použita jako délková textilie pro přípravu plošné či objemné textilie.

Vhodnou textilií pro vytvoření trojrozměrné matrice se ukázala být pletenina. Pleteninu lze vytvořit různým způsobem provázáním oček. Mohou být použity jak zátažná, tak i osnovní pletenina. Pleteninu či tkaninu lze vyrobit jak z předených nití sestávajících ze staplových vláken, tak ze splétaných nití sestávajících z vláken nekonečných. Velikostí pórů v pleteném materiálu lze ovlivňovat, zmenšovat, díky zhrubení povrchu nití tzn. zvýšení chlupatosti nití použitím zařízení, které mechanicky narušuje vlákna uložená na obvodu nitě. Četnost mechanických narušení materiálu ovlivňuje míru zdrsnění povrchu nitě. Vzniklá textilie může být dále impregnována vodným roztokem hyaluronanu sodného pro vytvoření vhodného prostředí umožňujícího vývoj adherova-2Ο/. ζυζνζ Ul ných buněk. Tato impregnace je uskutečňována, zejména pro vysoce-viskózní roztoky, pomocí nízko výkonového ultrazvukového zařízení po velmi krátkou dobu v řádu sekund.

Vlákenná surovina zpracovaná do formy netkané textilie je další vhodnou technologií pro navrhované řešení podle tohoto vynálezu. Je využito vlákenné střiže založené na polymeru kyseliny polyglykolové a polyvinylalkoholu a jejího zpracování do formy netkané textilie. Pro výrobu vzorků rozličných velikostí i plošných hmotností bez zvláštní náročnosti na strojní vybavení je vhodné použití metody naplavování - hydrodynamická výroba vlákenné vrstvy. Vlákenná střiž je tedy naplavována přímo z vodného roztoku hyaluronanu sodného nebo jen z destilované vody a následně může být opět impregnována, samozřejmě u více viskózních kapalin opět s využitím io ultrazvuku.

Výroba netkané textilie vyrobené technologií naplavování přináší i možnosti kombinace vlákenných materiálů umožněné směšováním prvotní vlákenné střiže. Vhodné je například přidání polyvinylalkoholových vláken. Jedná-li se o nezasíťovaná polyvinylalkoholová vlákna je nutné provádět naplavování ve vhodném nevodném prostředí (například N-butylalkoholu), aby nedošlo i 5 k jejich rozpuštění. Následně po naplavení může být vrstva impregnována opět vodným roztokem hyaluronanu sodného. Tato impregnace zapříčiní nejen vytvoření vhodnějšího chemického prostředí pro adherování buněk, ale i mírné rozpuštění polyvinylalkoholových vláken, v důsledku kterého dojde ke zpevnění netkané textilie po vysušení tohoto materiálu.

Trojrozměrné nosiče, to jest textilie mohou také obsahovat směsi několika druhů materiálů, nebo různých forem jednoho materiálu. Může jít o kombinace netkaných textilních materiálů, sítí, neperforovaných membrán a houbovitých materiálů - pěn. Uvedené matrice mohou obsahovat přírodní, polosyntetické nebo syntetické polymery.

Přírodní polymery, které je možno využít pro účely tohoto řešení, jsou například kolagen, kopreeipítáty kolagenu a glykosaminoglykanů, celulóza, polysacharidy ve formě gelů, jako jsou chitin, ?5 ehitosan, pektín nebo kyselina pektinová, agar, agaróza, xanthan, gelan, kyselina alginová nebo algináty, polymannan nebo polyglykany, škrob a přírodní gumy. Polosyntetické polymery je možno volit například ze skupiny kolagen, zesítěný například aldehydy a jeho prekursory, dikarboxylové kyseliny nebo jejích halogenidy, diaminy, deriváty celulózy, kyselina hyaluronová, chitin nebo ehitosan, gellan, xanthan, pektín nebo kyselina pektinová, polyglykany, polymannan, agar, agaróza, přírodní guma a glykosaminoglykany. Konečně jako příklad syntetických polymerů, použitelných pro účely vynálezu je možno uvést kyselinu polymléčnou, kyseliny polyglykolovou a jejich kopolymery nebo deriváty, polydioxany, polyfosfazeny, polysulfonové pryskyřice, polyurethany a PTFE.

Příklady provedení

1. Síťka vhodná k operačním účelům pokryta PCL nanovlákny tzn. z polykaprolaktonu o rozměrech konečného výrobku. Nanovlákna jsou obohacena o adherované PRP (platelet rich plasma) tzn. trombocity obohacenou plasmu, případně jinou vhodnou látku, připravenou k postupnému uvolňování. Tento materiál může být aplikován k chirurgickým účelům do těla pacienta.

2. Nanovíákenná síťka z PCL nanovláken tzn. z polykaprolaktonu o rozměrech konečného výrobku nosiče. Nanovlákna jsou obohacena o adherované PRP (platelet rich plasma) tzn. trombocity obohacenou plasmu, případně jinou vhodnou látku, připravenou k postupnému uvolňování sloužící jako kožní kryt využitelný zejména pro popáleniny a větší otevřené rány.

3. Nanovíákenná síťka z PCL nanovláken tzn, z polykaprolaktonu o rozměrech konečného výrobku nosiče. Nanovlákna jsou obohacena o adherované PRP (platelet rich plasma) tzn. trombocity obohacenou plasmu, případně jinou vhodnou látku, připravenou k postupnému uvolňování sloužící jako materiál pro osídlení keratinocyty pro přípravu kožních implantátů.

Claims (2)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   L Síťka z polykaprolaktonu nebo z polyglykolové kyseliny nebo ze směsi kyseliny polymléčné a polyglykolové s nanovlákny, vyznačující se tím, že je pletená, tkaná či háčkovaná a je pokryta nanovlákny, připravenými z polykaprolaktonu nebo z polyglykolové ky5 seliny nebo ze směsi kyseliny polymléčné a polyglykolové nebo polyvinylchloridu v libovolném poměrovém složení těchto látek.
2. 2. Síťka z polykaprolaktonu, z polyglykolové kyseliny nebo ze směsi kyseliny polymléčné a polyglykolové s nanovlákny podle nároku 1, vyznačující se tím, že síťka je obohacena o trombocity obohacenou plasmu.