CZ201741A3

CZ201741A3 - Způsob přípravy vysoce opticky čistého (R)- 3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-lHpyrazol-l-yl)-3-cyclopentylpropan nitrilu

Info

Publication number: CZ201741A3
Application number: CZ2017-41A
Authority: CZ
Inventors: Peter Babiak; Josef Zezula; Zdeněk Sikač
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2017-01-26
Filing date: 2017-01-26
Publication date: 2018-01-17

Description

Oblast techniky

Vynález se tyká způsobu výroby vysoce opticky čistého (R)-3-(4-(7H_pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrazol-1 -yl)-3-cyclopentylpropan nitrilu vzorce 1.

Dosavadní stav techniky

První syntéza je popsána v patentové přihlášce W02007070514 a využívá separace na chirální stacionární fázi k přípravě žádaného enantiomeru produktu. Ve sloučenině 2 je PG buď a) SEM tedy 2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl nebo b) POM tedy N-pivaoyloxymethyl, Schéma 1.

Schéma 1:

Procesní patentová přihláška WO2010083283 pak popisuje několik metod přípravy chirálně obohacené nebo čisté sloučeniny vzorce 1. Například pomocí optického štěpení racemátu vzorce 4 pomocí tvorby soli vzorce 6 s (+)-DBTTA ((+)~O,O‘-dibenzoylvinná kyselina), kde bylo dosaženo poměru (/?)- k (S)-enantiomeru 74:26. Experimentálně bylo zjištěno, že je třeba kolem šesti dalších rekrystalisací této soli aby bylo dosaženo vysoce opticky čistého materiálu s velkými ztrátami výtěžku a značnou pracností. Schéma 2.

i • ·

Schéma 2:

Resoluce s (+)-D-dibenzoylvinnou k.

Lit. e.r. 74:26 54%

Další metody přípravy nárokované v patentové přihlášce WO2010083283 využívají Michaelovy adice pyrrazolových derivátu vzorce 7 na alkinové deriváty typu vzorce 8 za vzniku substituovaných akrylátů typu vzorce 9, které jsou pak na nákladných chirálních katalyzátorech hydrogenovány za dosažení dobré enantioselektivity. Elektron akceptorní skupina (EWG) je pak přeměněna na nitrilovou funkci, následuje odchránění aminu, Schéma 3.

Schéma 3:

EWG= CN, CONH_2i COOR

N—NH

Γ —=—EWG

DBU

PG= a) SEM b) POM

Ještě další cesta popsána v téže patentové přihlášce je založena na využití organokatalyzátorů na bázi prolinu pro enantioselektivní Michaelovu adici pyrazolu vzorce 7 na cyklopentylakrylaldehyd vzorce 11. Přeměna aldehydové skupiny na nitril a odchránění opět poskytlo žádaný produkt, Schéma 4.

Schéma 4

Hlavní metoda pro přípravu enantiomeru nárokovaná v patentové přihlášce WO2010083283 je ale separace pomocí chirální chromatografie a recyklace nežádoucího (S)-enantiomeru na výchozí pyrrazol vzorce 2 pomocí retro Michaelovy reakce v přítomnosti silné báze.

Patentová přihláška WO2016/063294 nárokuje optickou resoluci racemické sloučeniny vzorce 1 pomocí (+)-DBTTA s následným vícestupňovým čištěním diastereomerní soli k dosažení přijatelné optické čistoty.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je příprava (R)-enantiomeru sloučeniny vzorce 1, chemicky (R)-3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d] py rimid in-4-y l)-1 H-pyrazol-1 -yl)-3- cyclopentylpropan nitrilu. Klíčový intermediát, racemická kyselina 13 byla připravena Michaelovou adicí pyrazolu vzorce 2 na cyklopentyl ethyl akrylát vzorce 12 a následnou hydrolýzou esteru.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je použití této kyselinu, kterou lze s výhodou opticky štěpit za pomoci tvorby solí s chirálními aminy vzorce 14 a pak ji převést na žádaný nitril ve vysokém výtěžku, přičemž chirální amin je vybraný ze skupiny obsahující (S)-methylbenzylamin a vybraným rozpouštědlem které je vybrané ze skupiny obsahující acetonitril, aceton, methylethyl keton, ethyl acetát, tetrahydrofuran, isopropanol, ethanol, methanol a voda, a PG chránící skupina je 2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl nebo N-pivaoyloxymethyl. Schéma 5 představuje rozpouštědlo methylethylketon a PG je 2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl. Nežádoucí (S)-enantiomer sloučeniny vzorce 14 je možné za basických podmínek recyklovat zpět na výchozí pyrrazol vzorce 2, Schéma 6.

Schéma 5:

PG= a) SEM b) POM

• · · · c - .

« · · · · · • · * · · ♦ • · · · · ···· ·· · · · ‘ kde PG je buď a) SEM je 2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl a nebo b) POM je N-pivaoyloxymethyl.

Způsob přípravy (R)-enantiomeru sloučeniny vzorce 1,

a) zahrnuje následující kroky:

uvolnění (7?)-enantiomeru kyseliny vzorce 13 ze soli vzorce 14 připravené podle nároku 1

\

b) převod uvolněného (7?)-enantiomeru kyseliny vzorce 13 z kroku a) na odpovídající amid vzorce 15,

N—- N

c) dehydratace amidu vzorce 15 z kroku b) na nitril,

d) odstranění chránící skupiny PG z nitrilu z kroku c), kde PG je 2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl nebo /V-pivaoyloxymethyl a získání (R)-enantiomeru sloučeniny vzorce 1,

Krok b) způsobu přípravy se provede aktivací kyseliny reakcí s karbonyldiimidazolem a následně přidáním roztoku amoniaku ve vodě nebo jiném vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, ethylacetát, /-propyl acetát a následně krok c) se provede pomocí 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6'trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxidu ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny ethyl acetát,

/-propyl acetát, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid.

Kroky b) a c) se provedou bez isolace amidu pomocí 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6_trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxidu ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny ethyl acetát, /-propyl acetát, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid.

Jak bylo zjištěno tento postup optického štěpení překvapivě na rozdíl od těch známých ze stavu techniky efektivnější. Pro dosažení požadované čistoty získané látky vzorce 1 nevyžaduje až zmíněných 6 kroků rekrystalizace a tím ekonomicky a technologicky podstatně výhodnější.

Detailní popis vynálezu

Překvapivě bylo zjištěno, že racemická kyselina vzorce 13 ochotně tvoří krystalické soli s vybranými opticky aktivními aminy (například (S)-methyl benzyl aminem, Tabulka 1). Tyto připravené soli dosahují daleko lepšího obohacení žádaného (R)-enantiomeru (až 93:7) oproti předchozímu stavu techniky (WO2010083283, analogický nitril a jeho sůl s (+)-DBTTA, 74:26).

Tabulka 1:

Chirální Amin/Rozpouštědlo	Výtěžek	R:S poměr
(R)- methylbenzylamin /MEK	38%	20,3/79,7
Rekrystalováno/MEK	42%	7,9/92,1
(S)- methylbenzylamin /MEK	41 %	68/32 **
(S,S)-1,2-diphenylethyldiamine/MEK	30 %	9/91

Rekrystalisace těchto solí pak vedou k opticky čistému intermediátu. Nežádoucí (S)-enantiomer nebo jeho směsi s (R)-enantiomerem lze, s výhodou v alkalických podmínkách recyklovat za vzniku pyrrazolu vzorce 2, který pak po isolaci je použit opět k přípravě racemického produktu vzorce 13 pomocí Michaelovy adice a hydrolýzy a takto zvýšit efektivitu a výtěžek celého procesu resoluce, Schéma 6.

• · · »

Schéma 6:

kde PG je buď a) SEM je 2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl a nebo b) POM je N

-pivaoyloxymethyl.

Racemická kyselina vzorce 13 také tvoří ochotně soli například s (R)-nebo (S)-methylbenzylaminem, které umožňují obohacení a po rekrystalisaci přípravu opticky čistého (R)-enantiomeru sloučeniny. Vybrané výsledky optického štěpení a rekrystalizací jsou pro ilustraci uvedeny v Tabulce 2.

Tabulka 2:

Chirální Amin/Rozpouštědlo	Výtěžek	(R)-: (S)- poměr
(S)- methylbenzylamin /Aceton.MeOH (9:1)	24 %	6,60:93,40
Rekrystalováno/MEK	12 %	1,35:98,65
(S)- methylbenzylamin /MEK	13%	5,90:91,10
(R)- methylbenzylamin / Aceton.MeOH (9:1)	17 %	95,70:4,30

Sůl vzorce 14 je pak převedena na volnou kyselinu, která přeměněna na nitril známými technikami například aktivací kyseliny (například reakcí diimidazolcarbonylem (CDI), pivaloyl chloridem a podobně) a převodu na amid 15 reakcí s amoniakem. Následnou dehydratací amidu například trichloroacetyl chloridem v přítomnosti triethylaminu pak vzniká nitril.

Schéma 7:

• r

PG= a) SEM, b) POM

Tato transformace lze také provést kombinovaným způsobem, kdy je pro aktivaci kyseliny i dehydrataci in šitu připraveného amidu použito stejné činidlo, jmenovitě 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide (T3P™) a jako zdroj amoniaku je použit chlorid amonný v přítomnosti silné organické báze (například diisopropylethyl amin, triethylamin a podobně) nebo bezvodý roztok amoniaku ve vhodném rozpouštědle (například tetrahydrofuranu, ethyl acetátu). Po odstranění chránící skupiny je získán žádaný produkt vzorce 1, Schéma 7.

Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.

Příklady provedení

Příklad 1: Resoluce dle WO2010083283

Sloučenina 4a (13 g, 29,77 mmol) byla rozpuštěna ve směsi acetonitrilu, tetrahydrofuranu (THF) a acetonu (166 ml + 28 ml+ 28 ml). K reakční směsi pak byla přidána (+)-DBTTA ((+)-0,0‘-dibenzoylvinná kyselina) (16 g, 44,65 mmol) a reakční směs byla krátce zahřáta na 50 °C. Reakční směs byla pak za míchání ponechána ochladit na 20 °C. Po 16h byly vyloučené bílé krystaly soli 6 odsáty a vysušeny (11,3 g, výtěžek 47,7 %, R:S 73,5:26,5).

i) 6,4 g krystalu z předcházejícího experimentu se za varu rozpustilo v methylethyl ketonu - MEK (32 ml) a nechalo ochladit na 20 °C. Po 16 h byly vyloučené bílé krystaly odsáty a vysušeny (3,4 g, výtěžek krystalisace 53%, celkový výtěžek 25,2 %, R:S 88,3:11,7).

* ii) 3,13 g krystalu z předcházejícího experimentu se za varu rozpustilo v MEK (15,6 ml) a nechalo ochladit na 20 °C. Po 16 h byly vyloučené bílé krystaly odsáty a vysušeny (2,27 g, výtěžek krystalisace 72,5 %, celkový výtěžek 18,3 % R:S 95,6:4,4).

iii) 2,15 g krystalu z předcházejícího experimentu se za varu rozpustilo v MEK (10,7 ml) a nechalo ochladit na 20 °C. Po 16 h byly vyloučené bílé krystaly odsáty a vysušeny (1,71 g, výtěžek krystalisace 79,5 %, celkový výtěžek 14,5 % R:S 97,9:2,1).

iv) 1,58 g krystalu z předcházejícího experimentu se za varu rozpustilo v 7,9 ml MEK a nechalo ochladit na 20 °C. Po 16 h byly vyloučené bílé krystaly odsáty a vysušeny (1,27 g, výtěžek krystalisace 74,2 %, celkový výtěžek 10,8 % R:S 98,9:1,1).

v) 1,16 g krystalu z předcházejícího experimentu se za varu rozpustilo v MEK (5,8mL) a nechalo ochladit na 20°C. Po 16h byly vyloučené bílé krystaly odsáty a vysušeny (0,91 g, výtěžek krystalisace 78,4 %, celkový výtěžek 8,4% R/S 99,4/0,6, T_t=179,2-180,2°C).

Příklad 2:

K míchané suspenzi sloučeniny 7a (0,5 kg, 1,58 mol) v 2,5 I acetonitrilu byl přidán ester 12 (0,4 kg, 2,37 mol) a DBU (48,2 g, 0,31 mol). Reakční směs byla pak zahřáta na 80 °C a míchána při této teplotě 12 hodin (98% konverze dle HPLC). Reakční směs byla pak vakuovou destilaci zkoncentrována na objem ca. 0,7l a pak zředěna 2-MeTHF (11). Reakční směs byla pak promyta vodou (3x1 L). K reakční směsi byl pak přidán roztok LiOH.H₂O (100 g, 2,37 mol) ve vodě (11). Reakční směs byla pak míchána při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin. Reakce byla pak ukončena přídavkem roztoku kyseliny citrónové (0,54 kg, 2,5 mol) v 11 vody a 0,5 I solanky. Vodná fáze byla oddělena a organická fáze byla vysušena azeotropickou destilací. Reakční směs byla pak naředěna 2-MeTHF na objem 2 I a byla ponechána krystalizovat při laboratorní teplotě. Po 16 h byly vyloučené krystaly odsáty, promyty 0,7 L heptanu a vysušeny při 40 °C ve vakuové sušárně. Bylo získáno 689 g produktu (výtěžek 95 %, HPLC 98,79%) LC-MS a NMR spektra odpovídaly struktuře. Příklad 3:

Racemická kyselina 13 (100 mg, 0,22 mmol) byla za varu rozpuštěna v 1,5 ml MEK a pak byl přidán (S)-methylbenzylamin (MBA) (27 mg, 0,22 mmol). Reakční směs byla pak za míchání pomalu ochlazena na laboratorní teplotu. Po 16 h byly vyloučené krystaly odsáty a vysušeny. Bylo získáno 38 mg soli (/?)-13*(S)-MBA (výtěžek 30 %, poměr R/S 92/8, HPLC čistota 98%).

Příklad 4:

a) Racemická kyselina 13 (400 g, 0,878 mol) byla za varu rozpuštěna v 2-propanolu (4 000 ml) a pak byl přidán (S)-MBA (106,4 g, 0,878 mol). Reakční směs byla pak za míchání pomalu ochlazena na 20 °C (postupně během 2 h) a dále míchána při této teplotě. Po 16h byly vyloučené krystaly odsáty a vysušeny. Bylo získáno 125 g soli, výtěžek 24 %, R/S 90,6/9,4, HPLC čistota 96,7%.

b) Racemická kyselina 13 (267 g, 0,586 mol) byla za varu rozpuštěna v methylethylketonu (4 000 ml) a pak byl přidán (S)-MBA (71 g, 0,586 mol). Reakční směs byla pak za míchání pomalu ochlazena na 20°C (postupně během 2 h) a dále míchána při této teplotě. Po 16 h byly vyloučené krystaly odsáty a vysušeny. Bylo získáno 84 g soli, výtěžek 24,8 %, R/S 90,9/9,1, HPLC 97%.

Spojené podíly solí (a) + b)) (218 g, 0,378 mol, R/S ca. 9/1) byly za varu rozpuštěny v methylethylketonu (1750 ml). Vzniklý roztok byl pak za míchání pomalu ochlazen na 20 °C (postupně během 2h) a a dále míchána při této teplotě. Po 16 h byly vyloučené krystaly odsáty a vysušeny. Bylo získáno 72 g rekrystalované soli 14, výtěžek 33 %, R/S 99,2/0,8, HPLC 97,4%, T_t=136,4-137,1 °C. IČ (neat, v cm'¹): 2947, 2867, 2547, 1623, 1564, 1401, 1579, 1440, 1090, 1072, 1015, 1001, 861, 835. ¹H NMR (ppm, 250 MHz, d₆DMSO): 8,71 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,72 (d, 5 Hz, 1H), 7,39-7,18 (m, 5Hz), 7,08 (d, 5 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,08 (g, 7,5Hz, 1H), 3,51 (t, 7,5 Hz, 2H), 2,88 (dd, 10 Hz, 15Hz, 1H), 2,72 (dd, 5 Hz, 15Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,60-1,38 (m, 4H), 1,29 (t, 5Hz, 3H), 1,28-1,19 (m, 3H), 0,82 (t, 7,5Hz, 2H), -0,11 (s, 9H).

Příklad 5:

Suspenze soli (/?)-13*(S)-MBA (0,54 g, 0,94 mmol) v 5 ml ethyl acetátu byla míchána s roztokem kyseliny citrónové (0,22 g, 1,13 mmol) v 5 ml vody. Po 1 h byla organická fáze oddělena a promytá vodou (1x5 ml) a a solanka (1x5 ml). Po odpaření ethyl acetátu za sníženého tlaku byla volná kyselina 13 získána jako bílá pěna (0,41 g, výtěžek 95 %).

Příklad 6:

K roztoku kyseliny 13 (0,2 g, 0,44 mmol) v 10 ml MeTHF byl za míchání přidán ř-BuOK (0,15 g, 1,32 mmol, 3 ekv.). Reakční směs byla pak míchána při laboratorní teplotě po dobu 24 hodin (výchozí látka nepřítomna dle HPLC). Reakční směs byla pak promyta vodou (3x10 ml) a odpařena do sucha. Sloučenina 7a byla získána jako pevná látka (0,11 g, výtěžek 79 %, HPLC čistota 95%).

Příklad 7:

Suspenze soli (/?)-13*(S)-MBA (48 g, 83,21 mmol) v 500 ml ethyl acetátu se míchala s roztokem kyseliny citrónové (0,22 g, 124,8 mmol) v 5 ml vody. Po 1 hodině byla organická fáze oddělena a promyta 1x500 ml vody a 1x500 ml solanky. Organická vrstva byla pak zahuštěna destilací na objem 300 ml a nechala se krystalizovat při RT. Po 16 hodinách byly vyloučené krystaly odsáty a vysušeny. Bylo získáno 19 g produktu 13 (výtěžek 50 %, HPLC 99,52%).

Příklad 8:

Sůl (ř?)-13*(S)-MBA (5,4 g, 9,4 mmol) v 100 ml ethyl acetátu se míchala s roztokem kyseliny citrónové (2,8 g, 15 mmol) v 100 ml vody. Po 1 hodině byla organická fáze oddělená a promyta 1x100 ml vody a 1x100 ml a solanky. Po odpaření rozpouštědla byla získána bílá pěna (4,4 g). Volná kyselina se pak rozpustila v 100 ml ethyl acetátu a byl přidán karbonyldiimidazol (CDI, 1,67 g,

10.3 mmol). Reakční směs byla pak míchána při RT 2 h (100% konverze podle HPLC) a potom byl přidán vodný amoniak (23-25 % hmotn., 10 ml, 140 mmol). Reakční směs byla pak míchána při RT 16 h a potom byla promyta 1x100mL 5% hmotn. vodným roztokem NaHCO₃ a 2x100 ml vody. Organická vrstva byla vysušena nad Na2SO₄ a odpařena do sucha. Odpovídající amid 15a byl získán jako bílá pevná látka m=4,1 g, výtěžek 96 %, HPLC 98,5%.

Příklad 9:

Produkt z příkladu 7 (2,4 g, 5.17 mmol) byl rozpuštěn v 30 ml ethyl acetátu (EA) a roztok byl zahřát na 50 °C a pak byl přidán roztok T3P v EA (50 % hmotn.,

3.3 g, 10,4 mmol). Reakční směs byla zahřívána po dobu 16 hodin. Po 16 h konverze na RUX3 83% podle HPLC. K reakční směsi se přidal roztok T3P v EA 50% (0,83 g, 2,6 mmol) a po 2 h byla konverze 92%. K reakční směsi byl přidán ještě roztok T3P v EA 50% (0,83 g, 2,6 mmol) a po dalších 2 h byla reakční směs bez « · • · • 9 * · · • · · · ·· přítomnosti amidu 15a. Reakční směs byla ochlazena k laboratorní teplotě a promyta

3x30 ml vody a vysušena nad Na2SO4 a odpařena na rotační vakuové odparce (RVO). Produkt byl získán jako žlutý olej (2,3 g, výtěžek ca. 100 %, HPLC 97,6%).

Příklad 10: 3-cyclopentyl-3-(4-(7-((pivaloyloxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-1 H-pyrazol-1 -yl) propanová kyselina 13b

Rac- 3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanová kyselina (0,291 g, 0,890 mmol) byla rozpuštěna v suchém N,N-dimethylformamidu (4 ml) a vzniklý roztok ochlazen pod atmosférou dusíku na ca. 5-10 °C v ledové lázni. Poté byl po částech přidán hydrid sodný (60% hm suspenze v oleji, 0,079 g, 2,2 ekv.) a suspenze byla míchána při 5-10 °C 45 minut poté byl přikapán chloromethylpivaloát (142 μΙ, 0,148 g, 1,1 ekv.). Reakční směs byla pak ponechána pomalu ohřát k laboratorní teplotě, po 16 h naředěna ethyl acetátem (25 ml), ochlazena na 5-10 °C.

Poté byl přidán led a 10% vodná kyselina citrónová (15 ml) a ponecháno intenzivně míchat ca. 10 minut. Po oddělení fází byla vodná fáze promyta ethyl acetátem (2 x 10 ml), spojené organické podíly promyty vodou (5x2 ml), solankou (5 ml) a vysušeny nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci a odpaření za sníženého tlaku byl získán produkt 13b (0,303 g, 77%), struktura ověřena na LCMS a NMR.

Příklad 11:

Racemická kyselina vzorce 13 (1,02 g, 2,31 mmol) byla rozpuštěna za varu ve směsi aceton/methanol (9 ml /1 ml) a byl přidán (S)-methylbenzyl amin (297 μΙ_, 1,0 ekv.).

Vzniklý roztok byl ponechán zchladnout k laboratorní teplotě, po 12 h byly vyloučené krystaly odfiltrovány a vysušeny. Bylo získáno 0,311 g (24 %) bílé krystalické látky (S:R poměr 93,4:6,6%).

Tato sůl (0,29 g) byla překrystalována z acetonu (7 ml), bylo získáno 0,152 g bílé krystalické látky (S:R poměr 98,65:1,35%, bod tání 176,8-180,0 °C).

Příklad 12:

Racemát vzorce 13 (1,017 g, 2,31 mmol) byl rozpuštěn ve směsi acetonu (10 ml) a methanolu (1 ml) při teplotě ca. 50-60 °C a pak byl za míchání přidán (/?)11

4' ····:; . « ’ · .......

methylbenzylamin (297μΙ, 0,280 g, 1,0 ekv.), vzniklý roztok byl míchán při laboratorní teplotě po dobu 24 h a vyloučené krystaly odsáty. Po sušení na vzduchu byly získány bílé krystaly 14 (0,213 g, 17 %, R:S ca. 95,70:4,30, bod tání 176,4-178,8 °C). IČ (neat, v cm'¹): 2957, 2534, 1733, 1630, 1581, 1515, 1394, 1457, 1118, 1083, 1031. ¹H NMR (ppm, 250 MHz, d₆DMSO): 8,75 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,70 (d, 3,8 Hz, 1H), 7,39-7,21 (m, 5H), 7,10 (d, 3,8 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,05 (q, 7,5 Hz, 1H), 2,90 (dd, 10 Hz, 15Hz, 1H), 2,75 (dd, 5Hz, 15Hz, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,58-1,33 (m, 3H), 1,27 (d, 7,5 Hz, 3H), 1,26-1,19 (m, 3H), 1,08 (s, 9H).

Příklad 13:

Racemát 13 (0,300 g, 0,682 mmol) byl rozpuštěn v methylethylketonu (4,5 ml) při teplotě ca. 50-60°C a pak byl za míchání přidán (S)-methylbenzylamin (97 μΙ, 0,091 g, 1,1 ekv.) a vzniklý roztok byl míchán při laboratorní teplotě po dobu 48 h, poté byl zkoncentrován na ca. polovinu objemu a vyloučené krystaly odsáty. Po promytí methylethylketonem (1 ml) a sušení na vzduchu bylo získány bílé krystaly (0,051 g, 13 %, R:S ca. 6:94). Matečné louhy byly odpařeny, k odparku byl pak přidán ethylacetát (20 ml) a 10% hm vodný roztok kyseliny citrónové (2 ml). Dvojfázová směs byla pak 1,5 h intenzivně míchána při laboratorní teplotě a pak byly fáze odděleny. Organická fáze byla promyta 10% hm vodným roztokem kyseliny citrónové (2 ml), vodou (2 ml). Pak byly rozpouštědla odstraněna za sníženého tlaku a k odparku byl přidán suchý tetrahydrofuran (THF, 20 ml) a opět odpařeno do sucha (opakováno dvakrát). Byla získána kyselina 13 b (0,212 g, R:S ca. 68:32).

Příklad 14:

i) Kyselina 13 (0,200 g, 0,455 mmol, R:S ca. 68:32) byla rozpuštěna pod dusíkem v suchém THF (5 ml) a zamíchání byl pak do roztoku přidán karbonyldiimidazol (CDI, 0,085 g, 0,523 mmol, 1,15 eq.) a reakční směs byla dále míchána 21 h a poté byl přidán 25% hm vodný roztok amoniaku (0,110 ml, ca. 3,3 ekv). Reakční směs byla pak míchána při laboratorní teplotě dva dny, poté byla rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku, odparek naředěn ethyl acetátem (50 ml). Následovalo promytí 5% hm vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x5 ml), vodou (5 ml). Organická fáze byla pak vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a • · ι» · odpařena za sníženého tlaku.

Surový amid byl získán jako žlutý olej (0,210 g), struktura byla potvrzena HNMR a LC MS.

ii) Amid byl pak rozpuštěn v suchém ethyl acetátu (6 ml) a k roztoku byl pod atmosférou dusíku přidán 50% hm roztok ,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6 trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxidu (T3P, 0,408 ml, 1,5 ekv) v ethyl acetátu.

lii) Reakční směs byla pak míchána 18 hodin v olejové lázni při teplotě 70 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla přidána voda (5 ml) a reakční směs intenzivně míchána 30 minut. Organická fáze byla pak oddělena vysušena nad síranem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Byl získán surový nitril (0,055 g), struktura potvrzena na LCMS.

iv) Surový nitril (0,050 g, 0,119 mmol) byl rozpuštěn methanolu (3 ml), byl přidán 1M vodný roztok hydroxidu sodného (0,297 ml, 2,5 ekv.) a voda (1 ml) a vzniklý zakalený roztok byl míchán při laboratorní teplotě pod dusíkem po dobu 22 h. Konverze byla ověřena HPLC a pak rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku. K odparku přidána voda (4 ml) a solanka (1 ml) a produkt byl extrahován do dichlormethanu (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (5 ml), vysušeny nad síranem sodným a odpařeny za sníženého tlaku. Produkt byl získán jako nažloutlá krystalická látka (0,034 g, 93 %). Chirální HPLC (R)-1 : (S)-1 ca. 68:32.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob optického štěpení racemické kyseliny vzorce 13, vyznačující se tím, že racemická kyselina vzorce 13 je štěpena za pomoci tvorby diastereomerních solí vzorce 14, s chirálními aminy vybranými ze skupiny obsahující (S)-methylbenzylamin, (/?)-methylbenzylamin, (S)-(-)-1 -(1 -naphthyl)ethylamin, (R)-(“)-1 -(1 - Naphthyl)ethylamin,(S,S)-1,2-diphenylethyldiamin, (R,R)-1,2-diphenylethyldiamin v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel vybraného ze skupiny obsahující acetonitril, aceton, methylethyl keton, ethyl acetát, tetrahydrofuran, isopropanol, ethanol, methanol a voda a kde PG je 2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl nebo /V-pivaoyloxymethyl.
2. Způsob optického štěpení podle nároku 1, vyznačující se tím, že vybraný chirální amin je (S)-methylbenzylamin a vybraným rozpouštědlem je methylethylketon a PG je 2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl.
3. Způsob optického štěpení podle nároku 1, vyznačující se tím, že vybraný chirální amin je (R)-methylbenzylamin a vybraným rozpouštědlem je směs acetonu a methanolu a PG je N-pivaoyloxymethyl.
4. Sloučenina vzorce 14a, kde PG je 2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl.
5. Sloučenina vzorce 14b, kde PG je /V-pivaoyloxymethyl.
6. Způsob přípravy (/?)-enantiomeru sloučeniny vzorce 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

e) uvolnění (R)-enantiomeru kyseliny vzorce 13 ze soli vzorce 14 připravené

f) převod uvolněného (R)-enantiomeru kyseliny vzorce 13 z kroku a) na odpovídající amid vzorce 15,

N—N

15 PG

g) dehydratace amidu vzorce 15 z kroku b) na nitril,

h) odstranění chránící skupiny PG z nitrilu z kroku c), kde PG je 2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl nebo /V-pivaoyloxymethyl a získání (R)-enantiomeru sloučeniny vzorce 1,
7. Způsob přípravy podle nároku 6, vyznačující se tím, že krok b) se provede aktivací kyseliny reakcí s karbonyldiimidazolem a následně přidáním roztoku amoniaku ve vodě nebo jiném vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, ethylacetát, /-propyl acetát a následně krok c) se provede pomocí 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxidu ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny ethyl acetát, /-propyl acetát, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydrofuran, /V,A/-dimethylformamid.
8. Způsob přípravy podle nároku 6 a/nebo 7, vyznačující se tím, že kroky b) a c) se provedou bez isolace amidu pomocí 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxidu ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny ethyl acetát, /-propyl acetát, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid.
9. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se provede recyklace nežádaného (S)-enantiomeru vzorce 14, nebo jeho směsí s (/?)-enantiomerem pomocí jejího rozkladu v přítomnosti báze v rozpouštědle a/nebo směsi rozpouštědel na výchozí pyrrazol vzorce 2,

N—NH který je pak znovu využit k přípravě racemické sloučeniny vzorce 13,

N—N pomocí Michaelovy adice a hydrolýzy a kde PG je 2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl nebo W-pivaoyloxymethyl.
10. Způsob přípravy podle nároku 9, vyznačující se tím, že báze je vybrána ze skupiny zahrnující t-butoxid lithný, t-butoxid sodný, t-butoxid draselný, hexamethyldisilazid lithný, hexamethyldisilazid sodný a hexamethyldisilazid draselný.
11. Způsob přípravy podle nároku 8 a/nebo 10, vyznačující se tím, že rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel je vybrána ze skupiny zahrnující acetonitril, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, /V,A/-dimethyl formamid a dimethylsulfoxid.