CZ2013845A3 - Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy pro terapeutické použití - Google Patents
Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy pro terapeutické použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2013845A3 CZ2013845A3 CZ2013-845A CZ2013845A CZ2013845A3 CZ 2013845 A3 CZ2013845 A3 CZ 2013845A3 CZ 2013845 A CZ2013845 A CZ 2013845A CZ 2013845 A3 CZ2013845 A3 CZ 2013845A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ribofuranosyl
- pyrimidine
- pyrrolo
- furan
- methoxy
- Prior art date
Links
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims abstract description 19
- -1 methoxy- Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims abstract description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims abstract description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 claims 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 63
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- MYAJTCUQMQREFZ-UHFFFAOYSA-K tppts Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC(P(C=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)=C1 MYAJTCUQMQREFZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- NHBDQJUSBFAFSA-WOUKDFQISA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(5-iodo-4-methylsulfanylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=C(I)C=2C(SC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NHBDQJUSBFAFSA-WOUKDFQISA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CO1 PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N furan-3-ylboronic acid Chemical class OB(O)C=1C=COC=1 CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 4
- XEWVCDMEDQYCHX-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;hydron;iodide Chemical compound [I-].CC[NH+](CC)CC XEWVCDMEDQYCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MXHVEKHKFFCVAU-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[4-(dimethylamino)-5-(furan-3-yl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=2C(N(C)C)=NC=NC=2N([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1C=1C=COC=1 MXHVEKHKFFCVAU-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 3
- MHKJQABPRYEFNO-WVSUBDOOSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[5-(1-benzofuran-2-yl)-4-methylsulfanylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=C(C=2OC3=CC=CC=C3C=2)C=2C(SC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MHKJQABPRYEFNO-WVSUBDOOSA-N 0.000 description 3
- YEGOXNRNSLYGBC-XNIJJKJLSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[5-(furan-2-yl)-4-methoxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=2C(OC)=NC=NC=2N([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1C1=CC=CO1 YEGOXNRNSLYGBC-XNIJJKJLSA-N 0.000 description 3
- JITVIIYKDWXAMC-XNIJJKJLSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[5-(furan-2-yl)-4-methylsulfanylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=2C(SC)=NC=NC=2N([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1C1=CC=CO1 JITVIIYKDWXAMC-XNIJJKJLSA-N 0.000 description 3
- OUHFOKCESIMRCT-XNIJJKJLSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[5-(furan-3-yl)-4-methoxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=2C(OC)=NC=NC=2N([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1C=1C=COC=1 OUHFOKCESIMRCT-XNIJJKJLSA-N 0.000 description 3
- VIFKYZDRVUDNNB-SCFUHWHPSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(4-methoxy-5-phenylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=2C(OC)=NC=NC=2N([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1C1=CC=CC=C1 VIFKYZDRVUDNNB-SCFUHWHPSA-N 0.000 description 3
- LYARMTCJMBZHLS-RVXWVPLUSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(4-methoxy-5-thiophen-2-ylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=2C(OC)=NC=NC=2N([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1C1=CC=CS1 LYARMTCJMBZHLS-RVXWVPLUSA-N 0.000 description 3
- VJOWMORERYNYON-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=N1 VJOWMORERYNYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 3
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPIIDMDDRUMYSX-NVQRDWNXSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[4-(dimethylamino)-5-phenylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=2C(N(C)C)=NC=NC=2N([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1C1=CC=CC=C1 SPIIDMDDRUMYSX-NVQRDWNXSA-N 0.000 description 2
- BJQCSEZAUVKMKC-XNIJJKJLSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[5-(furan-2-yl)-4-(methylamino)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=2C(NC)=NC=NC=2N([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1C1=CC=CO1 BJQCSEZAUVKMKC-XNIJJKJLSA-N 0.000 description 2
- DKQCOKHXZXDBFN-SCFUHWHPSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(4-methylsulfanyl-5-phenylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=2C(SC)=NC=NC=2N([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1C1=CC=CC=C1 DKQCOKHXZXDBFN-SCFUHWHPSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000386 donor Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- WEBLFXIHRZNYFT-IDTAVKCVSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(5-ethynyl-4-methylsulfanylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=C(C#C)C=2C(SC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WEBLFXIHRZNYFT-IDTAVKCVSA-N 0.000 description 1
- LWTPYTIRAKLCHT-QYVSTXNMSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[4-(dimethylamino)-5-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=C(I)C=2C(N(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O LWTPYTIRAKLCHT-QYVSTXNMSA-N 0.000 description 1
- RURGJMFLONNIKK-IWCJZZDYSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[4-(dimethylamino)-5-thiophen-2-ylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=2C(N(C)C)=NC=NC=2N([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1C1=CC=CS1 RURGJMFLONNIKK-IWCJZZDYSA-N 0.000 description 1
- URLHQUVMXHYKLS-XNIJJKJLSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[5-(furan-3-yl)-4-(methylamino)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=2C(NC)=NC=NC=2N([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1C=1C=COC=1 URLHQUVMXHYKLS-XNIJJKJLSA-N 0.000 description 1
- ZQOMAVUUELJHCB-XNIJJKJLSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(4-methoxy-5-thiophen-3-ylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=2C(OC)=NC=NC=2N([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1C=1C=CSC=1 ZQOMAVUUELJHCB-XNIJJKJLSA-N 0.000 description 1
- PKRRNTJIHGOMRC-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-ylboronic acid Chemical class C1=CC=C2OC(B(O)O)=CC2=C1 PKRRNTJIHGOMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000956900 Mesobuthus martensii HMG-CoA reductase inhibitor bumarsin Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000012020 french fries Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical class C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy obecného vzorce I, kde R je methylsulfanyl,methoxy-, methylamino- nebo dimethylamino- skupina a R´ je furan-2-yl, furan-3-yl, thiofen-2-yl, thiofen-3-yl, fenyl, benzofuran-2-yl, ethynyl či jód, nebo farmaceuticky přijatelné soli takových sloučenin, jejich optický isomer či směs takových optických isomerů, za předpokladu, že pokud je R´ je jód, R není methoxyskupina. Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují protivirové účinky vůči hepatitidě typu C i silné cytostatické a cytotoxické účinky na buněčných liniích preferenčně nádorového původu a to na širokém spektru nemocí zahrnujících nádory různého histogenetického původu.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového typu látek s protinádorovou a protivirovou aktivitou a jejich terapeutického použití.
Dosavadní stav techniky
Přestože existují a jsou schváleny desítky antiproliferačních léčiv, léčba řady typů leukémií a nádorů má nízkou úspěšnost. Proto je třeba vyvíjet další nové typy protinádorových látek pro terapeutické použití.
Hepatidida typu C je závažné virové onemocnění způsobené virem HCV, který patří mezi RNA viry. Pro léčbu hepatitidy C je schváleno použití kombinace ribavirinu a PEGylovaného interferonu, ale tato léčba má vážné vedlejší účinky a omezenou úspěšnost pro různé serotypy HCV. V klinických zkouškách je několik slibných preparátů, které však dosud nebyly schváleny pro klinickou praxi. Vývoj nových antivirotik aktivních proti HCV je tedy nadále významným cílem medicinální chemie.
Před několika lety byla naší skupinou objevena, patentována a později publikována nová třída cytostatických látek, 7-aryl- a 7-hetaryl-substituované 7-deazaadenosinové nukleosidy (viz níže obecný vzorec A), (Bourderioux, A.; Nauš, P.; Hocek, M., US 61/171.656 (2009), PCT/CZ2010/000050, W02010/121576 A2; Bourderioux, A.; Nauš, P.; Perlíková, P.; Pohl, R.; Pichová, I.; Votruba, I.; Džubák, P.; Konečný, P.; Hajdúch, M.; Stray, K. M.; Wang, T.; Ray, A. S.; Feng, J. Y.; Birkus, G.; Cihlař, T.; Hocek, M., J. Med. Chem. 2011, 54, 54985507).
R' = aryl, heteroaryl (A)
Uvedené látky vykazovaly nanomolámí cytostatický a cytotoxický efekt proti širokému spektru leukémií a solidních nádorů. Tento typ látek se vyznačoval přítomností aminoskupiny v poloze 6 na 7-deazapurinové bázi, přičemž aminoskupina vystupuje jako donor vodíku při tvorbě vodíkových vazeb s cílovou biologickou strukturou (proteinem) a tím mimikuje vazbu přirozeného nukleosidu adenosinu (Schéma 1).
donor vodíkové vazby
Schéma 1
Známé jsou rovněž slabě cytostatické 7-deazapurinové ribonukleosidy substituované v poloze 6 a nefunkcionalizované v poloze 7, tedy sloučeniny postrádající v poloze 7 pravděpodobný farmakofor nyní testovaných sloučenin (Gerster, J. F.; Carpenter, B.; Robins, R. K.; Townsend, L. B., J. Med. Chem. 1967,10, 326-331). V předkládané přihlášce vynálezu byly tyto sloučeniny použity jako referenční látky v SAR studiích.
U obdobných 6-substituovaných 7-deazapurinových ribonukleosidů nesoucích v poloze 7 kyanoskupinu (tj. nitrilovou skupinu) byly zjištěny antivirové účinky vůči HCV (Varaprasad, C. V. N. S.; Ramasamy, K. S.; Girardet, J. -L.; Gunic, E.; Lai, V.; Zhong, W.; An, H.; Hong, Z., Bioorg. Chem. 2007, 35, 25-34).
Připraveny byly i 6-methoxy-7-deazapurinové ribonukleosidy, substituované v poloze 7 halogenem (Seela, F.; Ming, X., Tetrahedron 2007, 63, 9850-9861; Zhang, L.; Zhang, Y.; Li, X.; Zhang, L„ Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 907-912). Nebyly však testovány vzhledem k možné biologické aktivitě. V předkládané přihlášce vynálezu byl 5-jod-4-methoxy-7-(3-Dribofuranosyl)-777-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin použit jen jako referenční látka v SAR studii a též jako výchozí sloučenina pro přípravu ostatních 6-methoxy-7-deazapurin ribonukleosidů.
Podstata vynálezu
Tento vynález popisuje nové 6-substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy, které vykazují nejen protivirové, ale i silné cytostatické a cytotoxické účinky na buněčných liniích • · • · · · ··· · · · · · * • · · · · ··
3· ······ · · ·· ·> · · · ·· ·· · ··· ······ preferenčně nádorového původu a to na širokém spektru nemocí zahrnujících nádory různého histogenetického původu. Od předchozího typu 7-deazaadenosinových derivátů obecného vzorce A se zásadně liší přítomností substituentu v poloze 6 (methoxy, methylsulfanyl, dimethylamino nebo methylamino skupina), majícího charakter akceptoru a nikoli donoru vodíkové vazby (Schéma 2). Proto se u nich předpokládá jiný typ interakce s cílovým biologickým systémem.
akceptor vodíkové vazby
Schéma 2
Předmětem vynálezu jsou substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy obecného vzorce Z
R je methylsulfanyl, methoxy-, methylamino- nebo dimethylamino- skupina a
R$e furan-2-yl, furan-3-yl, thiofen-2-yl, thiofen-3-yl, fenyl, benzofuran-2-yl, ethynyl či jód, nebo farmaceuticky přijatelné soli takových sloučenin, jejich optické isomery či směs takových optických isomerů, za předpokladu, že pokud je R/je jód, R není methoxyskupina.
Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je zde použit, zahrnuje soli, které jsou v rámci rozumného lékařského úsudku vhodné pro použití v kontaktu s tkáněmi lidí a nižších živočichů bez nežádoucí toxicity, podráždění, alergické reakce a podobně a vykazují přijatelný poměr prospěchu a rizika. Farmaceuticky přijatelné soli jsou dobře známé v oboru, například P. H. Stáhl a spoluautoři popsali farmaceuticky přijatelné soli podrobně v Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use (Wiley VCH, Zunch, • · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · ·
A · ······ · ··· · “ ··· ·· ··· • · · ······ ·«···
Switzerland: 2002). Příklady takových solí zahrnují, nikoli výlučně, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrsulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, flimarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2 - hydroxyethansulfonát (isethionát), laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2_ naftalensulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, bikarbonát, p-toluensulfonát a undekanoát. Rovněž skupiny obsahující dusíkový atom mohou být kvartemizovány činidly jakými jsou nižší alkylhalogenidy jako methyl-, ethyl-, propyl- a butyl- chloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty jako dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem jako jsou decyl-, lauryl-, myristyl- a stearyl- chloridy, bromidy a jodidy; arylalkylovými halogenidy jako benzyl a fenethylbromidy a dalšími.
Ve výhodném provedení jsou předmětem vynálezu následující substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy obecného vzorce I: 5-(Furan-2-yl)-4-methoxy-7-(3-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin< 5-(Furan-3-yl)-4-methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-7/f-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin^
4-Methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-2-yl)-7//-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin f
4-Methoxy-7-(3-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-3-yl)-777-pynOlo[2,3-ď]pyrimidin
4- Methoxy-5-fenyl-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-</]pyrimidin|
5- (Benzofuran-2-yl)-4-methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-7/7-pynOlo[2,3-í/]pyrimidinz
5-Ethynyl-4-methoxy-7-(3-D-ribofuranosyl)-7#-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinl
5-Jod-4-methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidin/ 5-(Furan-2-yl)-4-methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-7ř/-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidin/ 5-(Furan-3-yl)-4-methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin/ 4-Methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-2-yl)-7ELpynOlo[2,3-d]pyrimidin| 4-Methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidinř
4- Methylthio-5-fenyl-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin|
5- (Benzofuran-2-yl)-4-methylthio-7-(3-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin/ 5-Ethynyl-4-methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-J]pyrimidinF 5-Jod-4-methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-777-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidin/ 5-(Furan-2-yl)-4-methyIamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin, 5-(Furan-3-yl)-4-methylamino-7-(3-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin| 4-Methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-2-yl)-7Z/-pyrrolo[2,3-<f|pyrimidin/ ♦ · · · ··· « · · ··* · ···· · ·· ·
5······· · ·· ·· ··· · ···· • · · «·· ··· ··· ··
4-Methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidiiy 4-Methylamino-5-fenyl-7-(3-D-ribofuranosyl)-7f/-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin7 5-(Benzofuran-2-yl)-4-methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7ř/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin/ 5-Ethynyl-4-methylamino-7-(p-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin/ 4-Dimethylamino-5-jod-7-(P-D-ribofuranosyl)-7#-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin7 4-Dimethylamino-5-(furan-2-yl)-7-(P-D-ribofuranosyl)-717-pyrrolo[2,3-íf|pyrimidin, 4-Dimethylamino-5-(furan-3-yl)-7-(3-D-ribofuranosyl)-77/-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin/ 4-Dimethylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-2-yl)-7//-pyrrolo[2,3-J]pyrimidinz 4-Dimethylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin/ 4-Dimethylamino-5-fenyl-7-(P-D-ribofuranosyl)-7Eř-pyrrolo[2,3-ář]pyrimidi^ 5-(Benzofuran-2-yl)-4-dimethylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidin/ 4-Dimethylamino-5-ethynyl-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy obecného vzorce I pro použití jako léčiva.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou také substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy o obecném vzorci I pro použití kinhibici patologické buněčné proliferace nádorového i nenádorového původu a/nebo k léčbě nádorového nebo nenádorového onemocnění, spojeného s buněčnou hyperproliferací.
Předmětem vynálezu jsou i substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy o obecném vzorci I pro výrobu léčiva k léčbě nádorových onemocnění, zahrnujících např. nádory epiteliálního, mesenchymálního a neuroektodermálního původu.
Předmětem vynálezu jsou dále i substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy o obecném vzorci I pro použití k léčbě virové hepatitidy typu C.
Nadto jsou předmětem vynálezu substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčbě virové hepatitidy typu C.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a případně alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, plnivo a/nebo ředidlo.
• · · ·
6· ······ · · ·· • · · · ·· ·· · ·ο· ······
Význakem vynálezu je použití zmíněného farmaceutického prostředku pro inhibici patologické buněčné proliferace nádorového i nenádorového původu, k léčbě nádorového nebo nenádorového onemocnění spojeného s buněčnou hyperproliferací a/nebo k léčbě virové hepatitidy typu C.
Konečně je předmětem vynálezu (známý) prostředek určený k léčbě virové hepatitidy typu C, který jako další aktivní složku obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Termín terapeuticky účinné množství, jak se zde používá, se týká takového množství sloučeniny nebo léčiva, které je účinné při léčení onemocnění nebo poruchy u člověka, popřípadě savce. V případě léčby rakoviny může terapeuticky účinné množství léčiva snížit počet rakovinných buněk; snížit velikost nádoru; inhibovat (tj. do určité míry zpomalit a s výhodou zastavit) infiltraci rakovinných buněk do periferních orgánů; inhibovat (tj. zpomalit do určité míry a s výhodou zastavit) tvorbu metastází nádoru, inhibovat, do určité míry, růst nádoru a/nebo zmírnit do určité míry jeden nebo více symptomů spojených s rakovinou. Vzhledem k tomu, léčivo může zabránit růstu a/nebo zabíjet existující rakovinné buňky, může být cytostatické a/nebo cytotoxické.
Výraz farmaceutický prostředek označuje formulaci sloučeniny a média obecně uznávanou v oboru pro dodání biologicky účinné látky savci, např. člověku. Takové médium zahrnuje všechny farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla nebo pomocné látky.
Výraz farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo plnivo, jak se zde používá, zahrnuje bez omezení jakoukoliv pomocnou látku, nosič, kluznou látku, sladidlo, konzervant, barvivo, látku zvýrazňující chuť, povrchově aktivní činidlo, dispergační činidlo, suspendační činidlo, stabilizátor, izotonický prostředek, rozpouštědlo, nebo emulgátor, které byly schválené pro použití u lidí nebo domácích zvířat.
Vynález dále zahrnuje sloučeniny vzorce í/f pro podání ve formě jediné účinné látky farmaceuticky přijatelného prostředku, který může být vyroben pomocí obvyklých postupů, známých v oboru, například tak, že se účinná látka naváže na farmaceuticky přijatelný, terapeuticky inertní organický a/nebo anorganický nosič či excipient, nebo se s ním smíchá.
• · • · · ·
Další možností je použití sloučeniny vzorce (Iý jako druhé či další aktivní složky, mající synergický účinek s jinými účinnými látkami ve známých léčivech či podávání sloučenin vzorce jí) společně s takovými léčivy.
Sloučeniny vzorce podle tohoto vynálezu lze rovněž používat ve formě prekurzoru (proléčiva) nebo v jiné vhodně upravené formě, která uvolňuje aktivní látku in vivo.
Detailní popis vynálezu v
Číslování sloučenin.
Dále je použito následující číslování uváděných sloučenin:
JWV
I fW h ,
Příprava látek.
Potřebné výchozí 6-substituované 7-jod-7-deazapurinové ribonukleosidy lh, 2h, 3h, 4h byly připraveny reakcí 4-chlor-5-jod-7-(2,3,5-tri-O-benzoyl-P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidinu 5 {Seela, F.; Ming, X. Tetrahedron 2007, 63, 9850-9861} s odpovídajícími nukleofílními činidly (Schéma 3). Souběžně s nukleofilní aromatickou substitucí došlo za použitých reakčních podmínek k odstranění benzoylových skupin za vzniku volných ribofuranosidů.
• · • · · · • · ·
Nukleofil
h, R= OMe, 97%, (Lit. Seela 2007)
2h, R= SMe, 94%
3h, R= NHMe, 92%
4h, R= NMe2, 84%
i) pro 1h: MeONa/MeOH; pro 2h: MeSNa/EtOH; pro 3h: MeNH2/EtOH; pro 4h: aq Me2NH/dioxan.
7-(Het)aryl 7-deazapurinové ribonukleosidy 6-methoxy řady la-f, 6-methylthio řady 2a-f, 6-methylamino řady 3a-f a 6-dimethylamino řady 4a-f byly připraveny z příslušných jodidů lh, 2h, 3h, 4h Suzukiho reakcí s odpovídajícími boronovými kyselinami (Schéma 4). Palladiem katalyzované reakce byly provedeny ve vodném prostředí za podmínek vyvinutých Shaughnessym {Western, E. C.; Daft, J. R.; Johnson, E. M.; Gannett, P. M.; Shaughnessy, K. Η. E. J. Org. Chem. 2003,68,6767-6774}.
R'-B(OH)2
Pd(OAc)2 TPPTS
Na2CO3 H2O/MeCN
h, R= OMe 2h, R= SMe 3h, R= NHMe 4h, R= NMe2
R = OMe
2a-2f, R = SMe
3a-2f, R = NHMe
4a-4f, R = NMe2
| R' | Produkty 1, | 2, 3, 4 (výtěžek) | ||
| furan-2-yl | 1a (75%) | 2a (46%) | 3a (86%) | 4a (49%) |
| furan-3-yl | 1b (73%) | 2b (90%) | 3b (96%) | 4b (44%) |
| thiofen-2-yl | 1c (86%) | 2c (67%) | 3c (94%) | 4c (49%) |
| thiofen-3-yl | 1d (79%) | 2d (81%) | 3d (98%) | 4d (55%) |
| fenyl | 1e (82%) | 2e (49%) | 3e (95%) | 4e (42%) |
| benzofuran-2-yl | 1f (85%) | 2f (23%) | 3f (64%) | 4f (69%) |
9· ······ · · ·· • · · · ·· ·· · ··· ···· · ·
Ethynyl deriváty lg, 2g, 3g, 4g byly připraveny z příslušných jodidů lh, 2h, 3h, 4h
Sonogashirovou reakcí s trimethylsilylacetylenem a následným odstraněním trimethylsilylové chránící skupiny v zásaditém prostředí (Schéma 5).
1. TMS PdCI2(PPh3)2 Cul NEt3, DMF
2. K2CO3, MeOH
1i, R= OMe
2i, R= SMe
3i, R= NHMe
4i, R= NMe2
1g, R = OMe, 88%
2g, R = SMe, 66%
3g, R = NHMe, 78%
4g, R = NMe2 81%
Pokud testované látky vykázaly cytotoxickou/cytostatickou aktivitu, byla prakticky vždy preferenční vůči širokému spektru nádorových linií různého histogenetického původu (mesenchymální i epiteliální nádory), s významně menší aktivitou a tudíž dobrým in vitro terapeutickým indexem (10-100 x) vůči liniím normálních lidských fibroblastů (BJ a MRC-5). Hodnoty IC50 často dosahovaly submikromolárních koncentrací. Cytotoxická aktivita vůči nádorovým buňkám nebyla závislá na statusu genu p53, jelikož podobné aktivity jsme pozorovali jak u linií HCT116 (p53 wild type), tak u mutantní linie s deletováným genem HCT116 (p53 -/-). Řada derivátů však vykazovala sníženou cytotoxicitu na buňkách overexprimujících transportní proteiny (mdr-1 u linie K562-TAX a mrp-1 u linie CEM-DNR).
Příklady provedení vynálezu
Seznam použitých zkratek a symbolů:
| ATR | metoda zeslabeného vnitřního odrazu |
| bd | široký dublet |
| bq | široký kvartet |
| bs | široký singlet |
| B.t. | teplota tání |
| bt | široký triplet |
| btd | široký triplet dubletů |
• · · ·
| Bz | benzoyl |
| C-18 | chemicky vázaná C-18 stacionární chromatografická fáze (reverzní fáze) |
| d | dublet |
| dd | dublet dubletů |
| ddd | dublet dubletů dubletů |
| dm | dublet multipletů |
| DMF | dimethylformamid |
| DMSO | dimethylsulfoxid |
| dt | dublet tripletů |
| EtOH | ethanol |
| ESI | elektrosprejová ionizace |
| FT | Fourierova transformace |
| gem HCV | geminální virus hepatitidy typu C |
| HPFC | vysokoúčinná flash chromatografie |
| HPLC | vysokoúčinná kapalinová chromatografie |
| HR | vysoké rozlišení |
| i | ipso |
| IR | infračervená spektroskopie |
| m | multiplet |
| m | meta |
| Me | methyl |
| MeCN | acetonitril |
| MeOH | methanol |
| MeONa | methoxid sodný |
| MeSNa | methanthiolát sodný |
| MS | hmotnostní spektrometrie |
| v | vlnočet |
| naphth | naftalenyl |
| NMR | jaderná magnetická rezonance |
| 0 | ortho |
| P | para |
| Ph | fenyl |
| PPh3 | trifenylfosfin |
• · · ·
| q | kvartet |
| s | singlet |
| SiO2 | silikagel jako stacionární chromatografická fáze |
| t | triplet |
| td | triplet dubletů |
| TPPTS | tris(3-sulfofenyl)fosfin trisodná sůl |
Obecná experimentální část
NMR spektra naměřena na spektrometrech Bruker A V ANCE o pracovních frekvencích 400 MHz ('H při 400 MHz, 13C při 100,6 MHz), nebo 500 MHz (Ή při 500 MHz, 13C při 125,7 MHz), nebo 600 MHz (*H při 600 MHz, 13C při 150,9 MHz). Body tání byly stanoveny na mikrobodotávku dle Koflera a jsou nekorigované. Optické otáěivosti byly změřeny při 25 °C, hodnoty [cc]d jsou udány v 10 deg cm g . Hmotnostní spektra s vysokým rozlišením (HR MS) byla získána pomocí elektrosprejové ionizace. Separace vysokoúčinnou flash chromatografií (HPFC) na reverzní fázi byly provedeny na přístroji Biotage SPI, na kolonách KP-C18-HS. Složení mobilní fáze pro HPFC a kolonovou chromatografii je uvedeno v objemových procentech. Vzorky byly nanášeny na kolonu jako roztoky (případně řídké suspenze) nejlépe v čisté vodě, nebo ve směsi voda/DMSO (5:1). Infračervená spektra (FT IR) spektra byla zaznamenána na přístroji Bruker Alpha pomocí metody zeslabeného vnitřního odrazu (ATR). Čistota látek k biologickému testování byla ověřena elementární analýzou, případně pomocí HPLC a byla větší než 95^%.
Tabulka 1: Přehled sloučenin připravených v následujících příkladech
| Příklad | Látka | Struktura | Systematický název |
| 1 | la | y-o N iTÁ Hcf ΐ)Η | 5-(Furan-2-yl)-4-methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-777- -pyrrolo[2,3-d]pyrimidin |
• · • · · • · · · · • · • ·
| 2 | lb | o a w HO*' bH | 5-(Furan-3-yl)-4-methoxy-7-(p-D-ribofuranosyl)-7H- x pyrrolo [2,3 -íflpyrimidin |
| 3 | lc | xo y-s -id Hď' bH | 4-Methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-2-yl)-7FF _pyrrolo[2,3-4]pyrimidin |
| 4 | ld | -o p NÍQ HoZM HCf bH | 4-Methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-3-yl)-7H- -pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin |
| 5 | le | i? H0^ HO* *0H | 4-Methoxy-5-fenyl-7-(p-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3- -ůjpyrimidin |
| 6 | lf | xo y-ο N ιΓ^< Hď' bH | 5-(Benzofuran-2-yl)-4-methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-7W- . pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin |
| 7 | ig | ''o lil w „0^ HO* bH | 5-Ethynyl-4-methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H- _pynOlo[2,3-í/]pyrimidin |
| 8 | 2h | Ó5 Ho^xJ Hď bH | 5-Jod-4-methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3- -JJpyrimidin |
• · · ·
| 9 | 2a | XS C^O N iTÁ HCf' '(DH | 5-(Furan-2-yl)-4-methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-7/7- _pyrrolo[2,3-d]pyrimidin |
| 10 | 2b | x fj° s \7 w Ag HO* t)H | 5-(Furan-3-yl)-4-methylthio-7-(p-D-ribofuranosyl)-7H- ,pyrrolo[2,3-rf]pyrimidin |
| 11 | 2c | XS y-S ίο HCř bH | 4-Methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-2-yl)-7H- ^pyrrolo [2,3 -rfjpyrimidi n |
| 12 | 2d | X Cj s HO* b)H | 4-Methylthio-7-(3-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-3-yl)-7Z/- -pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin |
| 13 | 2e | ¢9 H°Áb HO* 4>H | 4-Methylthio-5-fenyl-7-(P-D-ribofuranosyl)-7/7- -pyrrolo[2,3-d]pyrimidin |
| 14 | 2f | XS V-O w Ag HO* ΐ)Η | 5-(Benzofuran-2-yl)-4-methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)- ’7/7-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin |
| 15 | 2g | řd HOZM HO* b)H | 5-Ethynyl-4-methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//- -pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin |
• · · · · · • ······ · · · • · · · ·
| 16 | 3h | 'NH | Úó HoZH Hď b)H | 5-Jod-4-methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7/7- -pyrrolo[2,3-íflpyrimidin |
| 17 | 3a | 'NH \>-0 N ιΓ\< hqZH Hď oh | 5-(Furan-2-yl)-4-methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//- 4)yrrolo[2,3-íf|pyrimidin |
| 18 | 3b | - Cj NH \fr fr; Hď *OH | 5-(Furan-3-yl)-4-methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//- -pyrrolo[2,3-d]pyrimidin |
| 19 | 3c | xnh ys w frj HO* ÚH | 4-Methylamino-7-(p-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-2-yl)-7H- -pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin |
| 20 | 3d | ^NH frfr fr -fr Hď *OH | 4-Methylamino-7-(β-D-ribofuranosyl )-5-(thiofen-3 -yl )-7/7-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin |
| 21 | 3e | /fr 1 rfrč('s o X | 4-Methylamino-5-fenyl-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H- ~.pyrrolo[2,3-<7]pyrimidin |
| 22 | 3f | ^NH yo w fr] Hď %OH | 5-(Benzofuran-2-yl)-4-methylamino-7-(P-D- -ribofuranosyl)-7ff-pyrrolo[2,3-<f]pyrimidin |
• · · ·· ·· ·· · ···· · · · · • ······ · ·· · · • · · · · ··· • · · * · · · · · «·· · ·
| 23 | 3g | XNH III w HO* 'OH | 5-Ethynyl-4-methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7/7- -pyrrolo[2,3-ď|pyrimidin |
| 24 | 4h | Ϊ 1 HO* t)H | 4-Dimethylamino-5-jod-7-(P-D-ribofuranosyl)-7tf- _pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin |
| 25 | 4a | X Co w HCÍ bH | 4-Dimethylamino-5 -(furan-2-yl)-7 -(β-D-ribofuranosyl)- -7H-pyrrolo[2,3-óf]pyrimidin |
| 26 | 4b | <r° N iTÁ HOZH HO* bH | 4-Dimethylamino-5-(furan-3-yl)-7-(P-D-ribofuranosyl)- -7//-pyrrolo[2,3-</]pyrimidin |
| 27 | 4c | Cs N iTÁ Hcf bH | 4-Dimethylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-2-yl)- -7H-pyrrolo[2,3-</]pyrimidin |
| 28 | 4d | /S ČÚ -~v. Hď' bH | 4-Dimethylamino-7-(p-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-3 -yl)- -7/7-pyrrolo[2,3-č/]pyrimidin |
| 29 | 4e | ^p w H<Pp HO* bH | 4-Dimethylamino-5-fenyl-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H- -pyrrolo[2,3-<7]pyrimidin |
| 30 | 4f | •Ty HO* ’t)H | 5-(Benzofuran-2-yl)-4-dimethylamino-7-(p-D- -ribofuranosyl)-7/Z-pyrrolo[2,3-<dpyrimidin |
| 31 | 4g | lil SjXn HO*' L)H | 4-Dimethylamino-5 -ethynyl-7-(p-D-ribofuranosyl)-7/7- -pyrrolo[2,3-<f|pyrimidin |
Příklad 1
5-(Furan-2-vl)-4-methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-</]pyrimidin (la)
Argonem propláchnutá směs 5-jod-4-methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3*-J]pyrimidinu lh (794 mg, 1,95 mmol) {Seela, F.; Ming, X. Tetrahedron 2007, 63, 9850-9861}, furan-2-boronové kyseliny (328 mg, 2,93 mmol), Na2CO3 (620 mg, 5,85 mmol),
Pd(0Ac)2 (22 mg, 98 pmol) a TPPTS (136 mg, 0,24 mmol) ve směsi voda/MeCN (2:1, 10 ml) byla míchána při 100 °C po dobu 3 h. Po ochlazení byla směs zneutralizována vodnou HC1 (1 mol.l’1) a odpařena do sucha za sníženého tlaku. Čištění odparku reverzní HPFC (C-18, 0 až 100% MeOH ve vodě) a následné přečištění sloupcovou chromatografií (S1O2, 2,5% MeOH v chloroformu) poskytlo produkt la (507 mg, 75%) jako béžovou pevnou látku. Látka byla krystalizována ze směsi voda/MeOH. B.t. 155-157 °C. [a]o -78,2 (c 0,317; DMSO). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,58 (dd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, J5'aA- = 3,6 Hz, H-5'a); 3,65 (dd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, = 3,7 Hz, H-5T>); 3,94 (bq, 1H, J4-^a = Λ-,5ϊ = Jfí- = 3,5 Hz, H-4'); 4,11 (s, 3H, CH3O); 4,13 (dd, 1H, = 5,0 Hz, J3'A' = 3,2 Hz, H-3’); 4,44 (bt, 1H, J2;r =
J2^= 5,6 Hz, H-2’); 5,14 (bs, 1H, OH-5'); 5,18 (bs, 1H, OH-3'); 5,38 (bs, 1H, OH-2'); 6,22 (d, 1H, Jr,2- = 6,2 Hz, Η-Γ); 6,57 (dd, 1H, J4>3 = 3,3 Hz, J4,s = 1,9 Hz, H-4-furyl); 6,93 (dd, 1H, J3,4 = 3,3 Hz, J3,5 = 0,9 Hz, H-3-furyl); 7,67 (dd, 1H, J5,4 = 1,9 Hz, J5,3 = 0,9 Hz, H-5furyl); 7,98 (s, 1H, H-6); 8,47 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 54,05 (CH3O); 61,65 (CH2-59; 70,79 (CH-3’); 74,41 (CH-2’); 85,51 (CH-4'); 87,08 (CH-Γ); 101,50 (C-4a); 107,17 (C-5); 107,42 (CH-3-furyl); 111,92 (CH-4-furyl); 121,09 (CH-6); 141,81 (CH-5-furyl); 148,27 (CH-2-furyl); 151,52 (CH-2); 152,54 (C-7a); 162,76 (C-4). MS (ESI) m/z
348 (M+H), 370 (M+Na). HRMS (ESI) pro Ci6Hi8N3O6 [M+H] vypočteno: 348,11901;
• · · ·
nalezeno: 348,11899. Vypočteno pro C16H17N3O6· WEO: C 54,62; H 5,01; N 11,94.
Nalezeno: C 54,46; H 4,92; N 11,77.
Příklad 2
5-(Furan-3-yl)-4-methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-7/f-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin (lb)
Látka byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-jod-4-methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-7ř/-> pyrrolo[2,3-ď|pyrimidinu lh (794 mg, 1,95 mmol) a furan-3-boronové kyseliny jako krémová pevná látka (492 mg, 73%). Produkt byl krystalizován ze směsi voda/MeOH. B.t. 190-192 °C. [a]D -66,8 (c 0,265; DMSO). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,56 (dd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, Js-a.4- = 4,2 Hz, H-5'a); 3,67 (dd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, Js^ = 4,2 Hz, H-5T>); 3,92 (btd, 1H, J4-,5'a = J4'5-b = 4,2 Hz, J4',3' = 3,4 Hz, H-4'); 4,10 (s, 3H, CH3O); 4,13 (m, 1H, H-3'); 4,44 (m, 1H, H-2'); 5,10 (bs, 1H, OH-5'); 5,18 (bs, 1H, OH-3'); 5,39 (m, 1H, OH-2'); 6,19 (d, 1H, = 6,2 Hz, Η-Γ); 6,93 (dd, 1H, J4,5 = 1,9 Hz, J4,2 = 0,9 Hz, H-4-furyl); 7,72 (t, 1H, J5.4 = J5i2 =
1,7 Hz, H-5-furyl); 7,94 (s, 1H, H-6); 8,11 (bdd, 1H, J2,5 = 1,5 Hz, J2,4 = 0,9 Hz, H-2-furyl);
8,45 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 53,93 (CH3O); 61,77 (CH2-5'); 70,64 (CH-3'); 74,02 (CH-2’); 85,32 (CH-4'); 86,96 (CH-U); 102,72 (C-4a); 107,24 (C-5); 110,25 (CH-4-furyl); 118,51 (C-3-furyl); 121,97 (CH-6); 140,05 (CH-2-furyl); 143,50 (CH-5-furyl); 151,18 (CH-2); 152,71 (C-7a); 162,74 (C-4). MS (ESI) m/z 348 (M+H), 370 (M+Na). HRMS (ESI) pro Ci6Hi8N3O6 [M+H] vypočteno: 348,11901; nalezeno: 348,11897. Vypočteno pro Ci6Hi7N3O6: C 55,33; H 4,93; N 12,10. Nalezeno: C 55,37; H 4,85; N 11,89.
Příklad 3
4-Methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-2-yl)-7//-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin (lc)
Látka byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-jod-4-methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H_pyrrolo[2,3-á]pyrimidinu lh (797 mg, 1,96 mmol) a thiofen-2-boronové kyseliny ve formě našedlé pevné látky (615 mg, 86%). Produkt byl krystalizován ze směsi voda/MeOH. B.t. 140-143 °C. [(X]D -67,8 (c 0,283; DMSO). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,57 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, J5'a,0H = 5,8 Hz, J5a,4'= 3,7 Hz, H-5'a); 3,67 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, Js-b.oH = 5,2 Hz, /5^' = 3,8 Hz, H-5T>); 3,93 (bq, 1H, J4'<5-a = J4't5'b = J4>>3' = 3,6 Hz, H-4'); 4,07 (s, 3H, CH3O); 4,13 (td, 1H, Jr,2- = J3',oh = 5,0 Hz, J}-4- = 3,3 Hz, H-3'); 4,44 (td, 1H, J2->r = h',OH = 6,2 Hz, J2't3' = 5,1 Hz, H-2'); 5,14 (t, 1H, Joh.Su = Joh.sij = 5,5 Hz, OH-5'); 5,18 (d, 1H, J0H<3- = 4,7 Hz, OH-39; 5,40 (d, 1H, J0H,2' = 6,4 Hz, OH-2'); 6,21 (d, 1H, J7 ,2- = 6,1 Hz,
H-l'); 7,11 (dd, 1H, J4>s = 5,1 Hz, J4,3 = 3,7 Hz, H-4-thienyl); 7,45 (dd, 1H, J3,4 = 3,7 Hz, J3t5 = 1,1 Hz, H-3-thienyl); 7,46 (dd, 1H, J5,4 = 5,1 Hz, J5,3 = 1,1 Hz, H-5-thienyl); 7,96 (s, 1H, H1O ········ ··· lo ······ ♦ · · · ·« ··· ···
-6); 8,48 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 53,88 (CH3O); 61,59 (CH2-5');
70,64 (CH-3'); 74,28 (CH-2'); 85,45 (CH-4'); 87,13 (CH-U); 102,59 (C-4a); 109,89 (C-5);
122,52 (CH-6); 124,77 (CH-5-thienyl); 125,99 (CH-3-thienyl); 127,88 (CH-4-thienyl); 135,63 (C-2-thienyl); 151,32 (CH-2); 152,50 (C-7a); 162,81 (C-4). MS (ESI) m/z 364 (M+H), 386 (M+Na). HRMS (ESI) pro Ci6Hi8N3O5S [M+H] vypočteno: 364,0962; nalezeno: 364,09608. Vypočteno pro Ci6H17N3O5S-3/4H2O: C 50,99; H 4,95; N 11,15. Nalezeno: C 50,89; H 4,85; N 10,95.
Příklad 4
4-Methoxy-7-(p-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-3-yl)-7/ř-pyrrolo[2,3-d]pyriniidin (ld)
Látka byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-jod-4-methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidinu lh (794 mg, 1,95 mmol) a thiofen-3-boronové kyseliny jako bílá pevná látka (561 mg, 79%). Produkt byl krystalizován ze směsi voda/MeOH. B.t. 169-171 °C.
[a]D -62,6 (c 0,254; DMSO). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,57 (ddd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, J5'a,OH = 5,8 Hz, JyaA· = 4,1 Hz, H-5'a); 3,67 (ddd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, J5-&,oh = 5,3 Hz, = 4,1 Hz, H-5T>); 3,93 (bq, 1H, J4-5-a = J4',5-b = J4',3' = 3,8 Hz, H-4'); 4,09 (s, 3H, CH3O); 4,14 (td, 1H, J3',2r = J3',oh = 5,0 Hz, Jyt4' = 3,4 Hz, H-3'); 4,45 (btd, 1H, J2',r = J1',oh = 6,2 Hz, J2',3' = 5,2 Hz, H-2’); 5,11 (t, 1H, J0H,5'a = Joh.st, = 5,6 Hz, OH-5'); 5,18 (d, 1H, J0H,3' = 4,9 Hz, OH-3'); 5,39 (d, 1H, JOh,2=6A Hz, OH-2'); 6,21 (d, 1H, = 6,1 Hz, Η-Γ); 7,52 (dd, 1H,
J4i5 = 5,0 Hz, J4,2 = 1,3 Hz, H-4-thienyl); 7,59 (dd, 1H, J5<4 = 5,0 Hz, J5,2 = 3,0 Hz, H-5-
- thienyl); 7,84 (dd, 1H, J2,5 = 3,0 Hz, J2,4 = 1,3 Hz, H-2-thienyl); 7,99 (s, 1H, H-6); 8,46 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 53,93 (CH3O); 61,72 (CH2-5'); 70,64 (CH-3’);
74,13 (CH-21); 85,35 (CH-4'); 87,06 (CH-1'); 102,80 (C-4a); 111,67 (C-5); 121,53 (CH-2-
- thienyl); 122,65 (CH-6); 125,96 (CH-5-thienyl); 128,09 (CH-4-thienyl); 134,12 (C-3-thienyl);
151,04 (CH-2); 152,62 (C-7a); 162,81 (C-4). MS (ESI) m/z 364 (M+H), 386 (M+Na). HRMS (ESI) pro Ci6Hi8N3O5S [M+H] vypočteno: 364,0962; nalezeno: 364,09609. Vypočteno pro Ci6Hi7N3O5S H2O: C 50,39; H 5,02; N 11,02. Nalezeno: C 50,54; H 4,97; N 10,82.
Příklad 5
4-Methoxy-5-fenyl-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (le)
Látka byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-jod-4-methoxy-7-(3-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-úř]pyrimidinu lh (794 mg, 1,95 mmol) a fenylboronové kyseliny ve formě bílé pevné látky (573 mg, 82%). Produkt byl krystalizován z vody. B.t. 117-120 °C. [a]D -63,2 (c ··· ···· ·· · ···· · · · · ········ ··· · | Q · · · ·· » · · ·· · ··· ··· ··· ··
0,275; DMSO). JH NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,56 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, J5'a,on = 5,8 Hz, J5 a,4- = 4,0 Hz, H-5'a); 3,66 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, Js-b,oH = 5,3 Hz, J5-bt4- = 4,0 Hz, H-51)); 3,93 (btd, 1H, J4-,5a = J4;s'b = 4,0 Hz, = 3,4 Hz, H-4'); 4,02 (s, 3H, CH3O); 4,14 (btd, 1H, J3;2' = J3.0H = 5,0 Hz, J3'i4' = 3,4 Hz, H-3'); 4,47 (td, 1H, J2;r = J2:oh = 6,2 Hz, J2',3' = 5,1 Hz, H-2'); 5,11 (t, 1H, Joma = οη,5ί> = 5,5 Hz, OH-5'); 5,18 (d, 1H, Joh,3' = 4,9 Hz, OH-3'); 5,40 (d, 1H, J0H,2' = 6,4 Hz, OH-2'); 6,24 (d, 1H, J]-2- = 6,1 Hz, H-l'); 7,30 (m, 1H, H-p-Ph); 7,42 (m, 2H, H-m-Ph); 7,66 (m, 2H, H-o-Ph); 7,88 (s, 1H, H-6); 8,48 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 53,86 (CH3O); 61,71 (CH2-5'); 70,72 (CH-3'); 74,24 (CH-2'); 85,40 (CH-4’); 87,14 (CH-l1); 103,01 (C-4a); 116,62 (C-5); 122,93 (CH-6); 126,68 (CH-p-Ph); 128,38 (CH-m-Ph); 128,68 (CH-o-Ph); 133,95 (C-í-Ph); 150,96 (CH-2); 152,79 (C-7a);
162,90 (C-4). MS (ESI) m/z 358 (M+H), 380 (M+Na). HRMS (ESI) pro Ci8H20N3O5 [M+H] vypočteno: 358,1397; nalezeno: 358,1394 a pro CisHigNsOsNa [M+Na] vypočteno: 380,12169; nalezeno: 380,12168. Vypočteno pro Ci8Hi9N3O5H2O: C 57,59; H 5,64; N 11,19. Nalezeno: C 57,55; H 5,56; N 10,97.
Příklad 6 5-(Benzofuran-2-yl)-4-methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (lf) Argonem propláchnutá směs 5-jod-4-methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-djpyrimidinu lh (794 mg, 1,95 mmol) [Seela, F.; Ming, X. Tetrahedron 2007, 63, 9850—9861}, benzofuran-2-boronové kyseliny (475 mg, 2,93 mmol), Na2CO3 (620 mg, 5,85 mmol),
Pd(OAc)2 (22 mg, 98 pmol) a TPPTS (136 mg, 0,24 mmol) ve směsi voda/MeCN (2:1, 10 ml) byla míchána při 100 °C po dobu 3 h. Po ochlazení byla ztuhlá reakční směs naředěna vodou (40 ml) a zhomogenizována protřepáním. pH směsi byla upraveno na hodnotu 5 přídavkem vodné HC1 (1 mol.F1) a vyloučená sraženina byla odsáta na fritě a promyta vodou. Sraženina byla vysušena několikanásobným spoluodpařením se směsí MeOH/toluen a následně nanesena na silikagel spoluodpařením z roztoku ve směsi MeOH/chloroform. Kolonovou chromatografií (SiO2, 2,5% MeOH v chloroformu) byl získán produkt lf (659 mg, 85%) ve formě bílé pevné látky. Bílé jehlice po krystalizaci z MeOH. B.t. 250-251 °C. [a]o -88,9 (c 0,262; DMSO). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,61 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, J5-a,oH = 5,7 Hz, J5'a,4- = 3,8 Hz, H-5'a); 3,69 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, J5-&,ow = 5,2 Hz, = 3,7 Hz, H51)); 3,97 (btd, 1H, J4'i5-a = J4^b = 3,7 Hz, J4-3- = 3,3 Hz, H-49; 4,16 (td, 1H, = J3-Oh =
5,1 Hz, J3'4' = 3,2 Hz, H-3'); 4,20 (s, 3H, CH3O); 4,50 (td, 1H, J2-tI- = J2'0H = 6,3 Hz, J2'3- =
5,1 Hz, H-2'); 5,18 (t, 1H, JoH,5'a = οη,5ί> = 5,4 Hz, OH-5 ); 5,22 (d, 1H, Joh,3' = 4,8 Hz, OH39; 5,43 (d, 1H, J0H,2' = 6,4 Hz, OH-2'); 6,26 (d, 1H, Jr>2- = 6,3 Hz, Η-Γ); 7,24 (btd, 1H, J5,6 • · · · = J5,4 = 7,4 Hz, /5,7 = 1,1 Hz, H-5-benzofuryl); 7,29 (bddd, 1H, J6 7 = 8,1 Hz, J6<5 = 7,3 Hz, J6t4 = 1,5 Hz, H-6-benzofuryl); 7,44 (d, 1H, /5,7 =1,0 Hz, H-3-benzofuryl); 7,56 (dq, 1H, /7,6 = 8,1 Hz, /7,5 = /7,4 = J2:3 = 1,0 Hz, H-7-benzofuryl); 7,66 (ddd, 1H, J4i5 = 7,6 Hz, J4t6 = 1,4 Hz, J4,7 = 0,7 Hz, H-4-benzofuryl); 8,25 (s, 1H, H-6); 8,54 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-dg): 54,28 (CH3O); 61,64 (CH2-5'); 70,74 (CH-3'); 74,38 (CH-2'); 85,64 (CH-41); 87,13 (CH-Γ); 101,85 (C-4a); 103,44 (CH-3-benzofuryl); 106,54 (C-5); 110,75 (CH-7-benzofuryl); 121,11 (CH-4-benzofuryl); 123,14 a 123,22 (CH-6,CH-5-benzofuryl); 124,31 (CH-6-benzofuryl); 129,44 (C-3a-benzofuryl); 150,67 (C-2-benzofuryl); 151,89 (CH-2); 153,00 (C-7a); 153,83 (C-7a-benzofuryl); 162,81 (C-4). MS (ESI) m/z 398 (M+H), 420 (M+Na). HRMS (ESI) pro C^H^NgOeNa [M+Na] vypočteno: 420,1166; nalezeno: 420,1165. Vypočteno pro C2oHi9N3060,35H20: C 59,51; H 4,92; N 10,41. Nalezeno: C 59,64; H 4,72; N 10,19.
Příklad 7
5-Ethynyl-4-methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-777-pyrroIo[2,3-í/]pyrimidin (lg)
Argonem propláchnutá směs 5-jod-4-methoxy-7-(P-D-ríbofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-JJpyrimidinu lh (407 mg, 1 mmol) {Seela, F.; Ming, X. Tetrahedron 2007, 63, 9850-9861},
PdCl2(PPh3)2 (35 mg, 0,05 mmol), Cul (19 mg, 0,1 mmol), trimethylsilylacetylenu (1,4 ml, 10 mmol) a triethylaminu (0,5 ml) byla míchána v DMF (2 ml) při pokojové teplotě po dobu 16 h. Směs byla odpařena dosucha za sníženého tlaku a zbytek byl několikrát spoluodpařen se směsí EtOH/toluen. Odparek byl zakotven na silikagel spoluodpařením z roztoku ve směsi MeOH/chloroform a čištění sloupcovou chromatografií (SiO2, 0—>1,5% MeOH v chloroformu) poskytlo trimethylsilylethynylový derivát kontaminovaný triethylamoniumjodidem. Směs byla přímo odchráněna mícháním s K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol) v MeOH (5 ml) při pokojové teplotě po dobu 5 h a následně spoluodpařena se silikagelem. Sloupcovou chromatografií (SiO2, 2,5% MeOH v chloroformu) byl získán produkt lg (268 mg, 88% ve dvou krocích) jako krémová pevná látka. Hranolky po krystalizaci z MeOH. B.t. 205-207 °C. [OC]D -78,4 (c 0,333; DMSO). ‘H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,56 (ddd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, Js/oh = 5,7 Hz, J5-a,4' = 3,7 Hz, H-5'a); 3,65 (ddd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, Js-b.oH = 5,3 Hz, J5'b,4' = 3,9 Hz, Η-5Ί?); 3,92 (td, 1H, J4',5a = = 3,8 Hz, J4,3- = 3,5 Hz, H-4'); 4,06 (s, 3H,
CH3O); 4,10 (td, 1H, J3-2- = J3'0H = 5,0 Hz, J3-4- = 3,4 Hz, H-3'); 4,11 (d, 1H, JCh,6 = 0,4 Hz,
C=CH); 4,38 (td, 1H, = J2-,oh = 6,2 Hz, J2-3'= 5,0 Hz, H-2'); 5,12 (t, 1H, J0H,5'a = Joh.st, = 5,5 Hz, OH-5'); 5,18 (d, 1H, = 4,9 Hz, OH-3'); 5,41 (d, 1H, Λ»,2 = 6,3 Hz, OH-2');
6,14 (d, 1H, Λ ,2 = 6,0 Hz, H-Γ); 8,05 (s, 1H, H-6); 8,47 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-dg): 54,04 (CH3O); 61,55 (CH2-59; 70,63 (CH-3'); 74,45 (CH-2’); 77,17 (C=CH); 81,80 (C=CH); 85,56 (CH-49; 87,31 (CH-1Z); 94,82 (C-5); 105,16 (C-4a); 130,01 (CH-6); 151,43 (C-7a); 151,93 (CH-2); 162,95 (C-4). MS (ESI) m/z 306 (M+H), 328 (M+Na). HRMS (ESI) pro CuHlsNjOsNa [M+Na] vypočteno: 328,0904; nalezeno: 328,0892. Vypočteno pro CuHisNsOs-^O: C 54,28; H 5,04; N 13,56. Nalezeno: C 54,40; H 4,92; N 13,45.
Příklad 8
5-.Jod-4-methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (2h)
Směs 4-chlor-5-jod-7-(2,3,5-tri-O-benzoyl-P-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidinu 5 (5,37 g, 7,42 mmol) a methanthiolátu sodného (1,1 g, 15,7 mmol) v EtOH (150 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 4 h. Směs byla odpařena dosucha za sníženého tlaku a zbytek byl několikrát spoluodpařen s vodou. Krystalizací odparku z vody byl získán produkt 2h (2,94g, 94%) jako bílá pevná látka. B.t. 211-221 °C. [a]20 D -69,8 (c 0,242; DMSO). Ή NMR (500 MHz, DMSO-dg): 2,63 (s, 3H, CH3S); 3,55 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, Jjw = 5,5 Hz, Jya-t' = 4,0 Hz, H-5'a); 3,63 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, f-b.OH = 5,2 Hz, J5-b,4' = 4,0 Hz, H-5Hd); 3,91 (bq, 1H, J4-,5a = J4;s'b = J4;3' = 3,6 Hz, H-4’); 4,09 (m, 1H, H-3’); 4,36 (m, 1H, H-29; 5,09 (bt, 1H, J0H,5a = Jow = 5,4 Hz, OH-5'); 5,18 (bd, 1H, J0H,3' = 3,9 Hz, OH-3');
5,40 (bs, 1H, OH-2'); 6,15 (d, 1H, Jr^ = 6,2 Hz, H-Γ); 7,99 (s, 1H, H-6); 8,62 (s, 1H, H-2).
13C NMR (125,7 MHz, DMSO-dg): 12,13 (CH3S); 53,17 (C-5); 61,56 (CH2-59; 70,62 (CH-3'); 74,38 (CH-2'); 85,54 (CH-4'); 86,77 (CH-Γ); 117,20 (C-4a); 130,87 (CH-6); 148,74 (C-7a); 150,86 (CH-2); 161,82 (C-4). IR (ATR): v 3386, 3132, 1556, 1449, 1220, 1113, 1066,
954, 492 cm’1. MS (ESI) m/z 424 (M+H), 446 (M+Na). HRMS (ESI) pro Ci2Hi5IN3O4S [M+H] vypočteno: 423,98279; nalezeno: 423,98216. Vypočteno pro CnHuIN^S-S/á^O: C 33,00; H 3,58; N 9,62. Nalezeno: C 33,28; H 3,36; N 9,40.
Příklad 9
5-(Furan-2-yl)-4-methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin (2a)
Argonem propláchnutá směs 5-jod-4-methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-djpyrimidinu 2h (313 mg, 0,74 mmol, Příklad 8), furan-2-boronové kyseliny (124 mg, 1,11 mmol), Na2CO3 (235 mg, 2,22 mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 36 pmol) a TPPTS (53 mg, 93 pmol) ve směsi voda/MeCN (2:1, 4 ml) byla míchána při 100 °C po dobu 1 h. Po ochlazení byla směs zneutralizována vodnou HC1 (1 mohl·1) a odpařena dosucha za sníženého tlaku. Odparek ··« · · · · · · ♦ • · · · · ·· · · · • · · · · · ·· ·«····* · · · ·· « · · · · ·· « • <· · ··· ··♦ ···99 byl nanesen na silikagel spoluodpařením z roztoku ve směsi MeOH/chloroform a čištěn sloupcovou chromatografií (SiO2, 1 až 3% MeOH v chloroformu). Následné přečištění reverzní HPFC (C-18, 0—>100% MeOH ve vodě) a konečná krystalizace ze směsi voda/MeOH poskytlo produkt 2a (123 mg, 46%) jako nažloutlou pevnou látku. B.t. 150-152 °C. [a]20 D -70,5 (c 0,237; DMSO). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,59 (s, 3H, CH3S); 3,56 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, J5-a,0I1 = 5,6 Hz, = 3,8 Hz, H-5'a); 3,65 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, J5'b,oH = 5,3 Hz, J5'bt4' = 3,9 Hz, H-57); 3,93 (bq, 1H, J4',5a = = J40' = 3,6 Hz, H-4’); 4,12 (td, 1H, Jr,2- = J3-0H = 5,0 Hz, J3-4- = 3,3 Hz, H-3 ); 4,42 (td, 1H, Jrr = J2',oh = 6,2
Hz, J2',3' = 5,1 Hz, H-29; 5,10 (t, 1H, J0H,5’a = J0H,s’b = 5,4 Hz, OH-5'); 5,19 (d, 1H, JOh,3’ =
4,8 Hz, OH-3'); 5,42 (d, 1H, J0H,2· = 6,3 Hz, OH-2'); 6,23 (d, 1H, Jr,2- = 6,1 Hz, Η-Γ); 6,60 (dd, 1H, J4>3 = 3,3 Hz, J4t5 = 1,9 Hz, H-4-furyl); 6,71 (dd, 1H, J3>4 = 3,3 Hz, J3,s = 0,9 Hz, H-3-furyl); 7,78 (dd, 1H, fi4 = 1,9 Hz, J5.3 = 0,9 Hz, H-5-furyl); 8,01 (s, 1H, H-6); 8,68 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 12,21 (CH3S); 61,58 (CH2-59; 70,68 (CH-3'); 74,42 (CH-2'); 85,54 (CH-4’); 86,92 (CH-Γ); 106,61 (C-5); 109,18 (CH-3-furyl); 111,68 (CH-4-furyl); 113,63 (C-4a); 125,13 (CH-6); 142,90 (CH-5-furyl); 146,82 (C-2-furyl); 148,92 (C-7a); 150,91 (CH-2); 161,69 (C-4). IR (ATR): v 3166, 2937, 2903, 1547, 1446, 1062, 1029, 976, 594 cm'1. MS (ESI) m/z 364 (M+H), 386 (M+Na). HRMS (ESI) pro Ci6Hi8N3O5S [M+H] vypočteno: 364,09672; nalezeno: 364,09609.
Příklad 10 5-(Furan-3-yl)-4-niethylthio-7-(P-D-ribofuranosyI)-7//-pyrrolo[2,3-d|pyrimidin (2b) Látka byla připravena dle postupu v Příkladu 9 z 5-jod-4-methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-íř]pyrimidinu 2h (313 mg, 0,74 mmol) a furan-3-boronové kyseliny. Po sloupcové chromatografií (SiO2) byl produkt přečištěn krystalizací ze směsi voda/MeOH. Produkt 2b (242 mg, 90%) byl získán jako bílá pevná látka. B.t. 121-124 °C. [a]20 D -57,3 (c 0,218; DMSO). ‘H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,58 (s, 3H, CH3); 3,55 (ddd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, J5 a,oH = 5,7 Hz, J5-a,4- = 3,9 Hz, H-5'a); 3,64 (ddd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, 75ί>,οη = 5,4 Hz, Jw- = 3,9 Hz, H-5fo); 3,92 (bq, 1H, J4-Xa = J4-5-b = J4-3' = 3,7 Hz, H-4’); 4,12 (td, 1H, Λ ,2' = Χ,οη - 5,0 Hz, J3\4- = 3,3 Hz, H-3'); 4,42 (td, 1H, J27' = X.oh = 6,3 Hz, J2 ,3- = 5,1 Hz, H-29; 5,07 (t, 1H, Jotl,5'a = Jow = 5,5 Hz, OH-59; 5,18 (d, 1H, J0H,3' = 4,9 Hz, OH-3');
5,39 (d, 1H, Joh,2’ = 6,4 Hz, OH-2'); 6,22 (d, 1H, Jr,2' = 6,2 Hz, Η-1 ’); 6,73 (dd, 1H, J4,5 = 1,8
Hz, J4>2 = 0,9 Hz, H-4-furyl); 7,77 (t, 1H, J5,4 = J5,2 = 1,7 Hz, H-5-furyl); 7,80 (s, 1H, H-6);
7,87 (dd, 1H, J2,5 = 1,6 Hz, J2,4 = 0,9 Hz, H-2-furyl); 8,65 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7
MHz, DMSO-d6): 12,05 (CH3S); 61,68 (CH2-5'); 70,70 (CH-3'); 74,27 (CH-2'); 85,43 (CH···· ··« ···· ·· · • ••9 ·· ·· ······* · · · · ·
Ί'Χ · · · · · · · · ·· · ······ ·····
-4'); 86,79 (CH-Γ); 107,03 (C-5); 113,13 (CH-4-furyl); 114,57 (C-4a); 117,72 (C-3-furyl);
124,47 (CH-6); 140,97 (CH-2-furyl); 143,27 (CH-5-furyl); 148,99 (C-7a); 150,61 (CH-2); 161,37 (C-4). IR (ATR): v 3347, 3156, 2960, 2861, 1555, 1459, 1133, 1063, 784 cm4. MS (ESI) m/z 364 (M+H), 386 (M+Na). HRMS (ESI) pro Ci6Hi8N3O5S [M+H] vypočteno: 364,09672; nalezeno: 364,09611.
Příklad 11
4-Methylthio-7-(p-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-2-yl)-7Z/-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin (2c)
Látka byla připravena dle postupu v Příkladu 9 z 5-jod-4-methylthio-7-(3-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-J]pyrimidinu 2h (180 mg, 0,43 mmol) a thiofen-2-boronové kyseliny.
Produkt po čištění chromatografiemi (SiO2, pak C-18 HPFC) byl následně přečištěn krystalizací ze směsi voda/MeOH. Produkt 2c (109 mg, 67%) byl získán jako bílá pevná látka. B.t. 164-167 °C. [a]20D -57,2 (c 0,180; DMSO). JH NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,55 (s, 3H, CH3); 3,55 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, JS'a,ofí = 5,6 Hz, J5-a,4- = 3,8 Hz, H-5'a); 3,64 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, Ιζτ,οΗ = 5,3 Hz, 1513,4' = 3,9 Hz, H-5T)); 3,93 (bq, 1H, J4\5'a = 14',5τ = Λ;3' = 3,5 Hz, H-4'); 4,11 (td, 1H, J3-2- = J3-0H = 5,0 Hz, J3-4- = 3,3 Hz, H-3’); 4,43 (td, 1H, J2-r = J2',oh = 6,3 Hz, J2 >r = 5,1 Hz, H-2'); 5,09 (t, 1H, J0H,5-a = J0H,5'b' = 5,4 Hz, OH-5'); 5,18 (d, 1H, J0H,3' = 4,8 Hz, OH-3'); 5,41 (d, 1H, Jqha = 6,4 Hz, OH-2'); 6,23 (d, 1H, Jr>2- = 6,2 Hz, Η-Γ); 7,16 (dd, 1H, J4t5 = 5,2 Hz, J4t3 = 3,5 Hz, H-4-thienyl); 7,22 (dd, 1H, J3,4 = 3,5 Hz, J33 = 1,2 Hz, H-3-thienyl); 7,59 (dd, 1H, J5,4 = 5,2 Hz, J5,3 = 1,2 Hz, H-5-thienyl); 7,91 (s, 1H, H-6); 8,67 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 12,05 (CH3S); 61,58 (CH2-5');
70,68 (CH-3'); 74,36 (CH-2'); 85,53 (CH-4'); 86,87 (CH-Γ); 108,95 (C-5); 114,51 (C-4a); 125,60 (CH-6); 126,52 (C-5-thienyl); 127,64 (CH-4-thienyl); 128,84 (CH-3-thienyl); 133,93 (C-2-thienyl); 148,75 (C-7a); 150,81 (CH-2); 161,61 (C-4). IR (ATR): v 3399, 2931, 1540, 1332, 1100, 1036, 1024, 711 cm’1. MS (ESI) m/z 380 (M+H), 402 (M+Na). HRMS (ESI) pro Ci6Hi8N3O4S2 [M+H] vypočteno: 380,07387; nalezeno: 380,07324.
Příklad 12
4-Methylthio-7-(p-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-3-yI)-7Z/-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidin (2d)
Látka byla připravena dle postupu v Příkladu 9 z 5-jod-4-methylthio-7-(3-D-ribofuranosyl)-7#-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidinu 2h (313 mg, 0,74 mmol) a thiofen-3-boronové kyseliny.
Sloupcovou chromatografií (SiO2) byl získán produkt 2d (228 mg, 81%) jako bílá pevná látka. Produkt byl krystalizován ze směsi voda/MeOH. B.t. 192-193 °C. [a]20 D -54,7 (c 0,225; DMSO). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,56 (s, 3H, CH3S); 3,56 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, ···· • φ φ φ · · ·φ ·····(· · · φ φφ ··· φ φ · φφ
9 · · · Φ φ · Φ ·Φ Φ Φ Φ ^5'α,0Η = 5,7 Hz, Js'0,4' = 4,0 Hz, H-5'a); 3,64 (ddd, 1Η, Jgem = 12,0 Hz, Js^.oh - 5,4 Hz, Jsw = 4,0 Hz, Η-5Ί)); 3,92 (bq, 1H, J4-5-a = Τ4-5Ί> = J4-3- = 3,7 Hz, H-4'); 4,12 (td, 1H, J3-2- = Ιί',ΟΗ'= 5,0 Hz, J3')4' = 3,3 Hz, H-3’); 4,43 (td, 1H, J2'r = J2',oh = 6,3 Hz, J2;3'= 5,1 Hz, H'29; 5,07 (t, 1H, J0H,5'a = JoH.sh = 5,5 Hz, OH-5'); 5,18 (d, 1H, J0H,3' = 4,9 Hz, OH-3Q; 5,39 (d, 1H, J0H,2' = 6,4 Hz, OH-29; 6,23 (d, 1H, J7;2' = 6,2 Hz, Η-Γ); 7,29 (dd, 1H, J4i5 = 4,9 Hz, J4t2 = 1,3 Hz, H-4-thienyl); 7,57 (dd, 1H, J2,5 = 3,0 Hz, J2,4 = 1,3 Hz, H-2-thienyl); 7,63 (dd, 1H, J5,4 = 4,9 Hz, J5,2 = 3,0 Hz, H-5-thienyl); 7,82 (s, 1H, H-6); 8,66 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-de): 12,10 (CH3S); 61,66 (CH2-5Z); 70,71 (CH-3'); 74,29 (CH-2Z); 85,43 (CH-4'); 86,81 (CH-Γ); 111,64 (C-5); 114,44 (C-4a); 124,08 (CH-2-thienyl); 124,47 (CH-6); 124,47 (CH-5-thienyl); 125,73 (CH-4-thienyl); 133,59 (C-3-thienyl); 148,79 (C-7a); 150,55 (CH-2); 161,37 (C-4). IR (ATR): v 3320, 3093, 2932, 1542, 1113, 1031, 988, 786 cm’1. MS (ESI) m/z 380 (M+H), 402 (M+Na). HRMS (ESI) pro Ci6Hi8N3O4S2 [M+H] vypočteno: 380,07387; nalezeno: 380,07330. Vypočteno pro C 50,05; H 4,59; N
10,94. Nalezeno: C 50,40; H 4,34; N 10,63.
Příklad 13
4-Methylthio-5-fenyl-7-(P-D-ribofuranosyl)-7fi-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (2e)
Látka byla připravena dle postupu v Příkladu 9 z 5-jod-4-methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidinu 2h (313 mg, 0,74 mmol) a fenylboronové kyseliny. Konečné přečištění krystalizací ze směsi voda/MeOH poskytlo produkt 2e (135 mg, 49%) jako bílou pevnou látku. B.t. 169-170 °C. [a]20D -49,1 (c 0,330; DMSO). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,54 (s, 3H, CH3S); 3,55 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, J5-a,OH = 5,7 Hz, = 3,9 Hz, H5za); 3,64 (ddd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, J5'b,oH = 5,4 Hz, J5'bi4- = 4,0 Hz, Η-5Ί)); 3,93 (bq, 1H, J4-5-a = J4'5T, = = 3,6 Hz, H-4’); 4,12 (td, 1H, J3-t2- = J3-,oh = 5,0 Hz, J3;4- = 3,3 Hz, H-3’);
4,46 (td, 1H, J2-r — J2:oh = 6,3 Hz, J2;3- = 5,1 Hz, H-2Z); 5,06 (t, 1H, Jora = JoH,5'b' = 5,5 Hz, OH-5Z); 5,18 (d, 1H, J0H,3' = 4,9 Hz, OH-3Z); 5,40 (d, 1H, JOh,2' = 6,4 Hz, OH-2Z); 6,25 (d, 1H, Jr,2-= 6,2 Hz, Η-Γ); 7,38 (m, 1H, H-p-Ph); 7,44 (m, 2H, H-m-Ph); 7,51 (m, 2H, H-o-Ph);
7,81 (s, 1H, H-6); 8,67 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-de): 12,16 (CH3S); 61,67 (CH2-59; 70,73 (CH-3’); 74,30 (CH-2Z); 85,44 (CH-4’); 86,88 (CH-Γ); 114,30 (C-4a); 117,01 (C-5); 124,43 (CH-6); 127,45 (CH-p-Ph); 128,15 (CH-m-Ph); 130,19 (CH-o-Ph); 133,73 (C-z-Ph); 148,94 (C-7a); 150,52 (CH-2); 161,37 (C-4). IR (ATR): v 3394, 2933, 1552, 1460, 1207, 1109, 1061, 699 cm1. MS (ESI) m/z 374 (M+H), 396 (M+Na). HRMS (ESI) pro Ci8H2oN304S [M+H] vypočteno: 374,11745; nalezeno: 374,11688.
• · · · · · ···· · · · · · · · · · · * •· · · · · · · · ·· 1
Příklad 14
5-(Benzofuran-2-yl)-4-methyIthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin (2f)
Látka byla připravena dle postupu v Příkladu 9 z 5-jod-4-methylthio-7-(p-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidinu 2h (313 mg, 0,74 mmol) a benzofuran-2-boronové kyseliny.
Produkt po sloupcové chromatografii (S1O2, 3% MeOH v chloroformu) obsahoval výchozí jodid 2h, který byl odstraněn krystalizací ze směsi voda/DMSO (5:1, 6 ml). Produkt 2f (70 mg, 23%) byl získán ve formě žlutého prášku. B.t. 218-222 °C. [α]2% -65,9 (c 0,317; DMSO). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,62 (s, 3H, CH3S); 3,58 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, J5'ai0H = 5,6 Hz, J5'a,4' = 3,8 Hz, H-5'a); 3,67 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, Js-b,oH = 5,3 Hz, J5-5,4- = 3,8 Hz, H-5Tj); 3,96 (bq, 1H, J4-5-a = J4-5-b = J4-3- = 3,6 Hz, H-4’); 4,14 (td, 1H, J3->2- = J3-Oh = 5,0 Hz, J3-i4- = 3,3 Hz, H-3’); 4,47 (td, 1H, hp- = J2-,oh = 6,2 Hz, = 5,1 Hz, H-29; 5,12 (t, 1H, JoH,5a = JoH,5’b = 5,4 Hz, OH-5'); 5,22 (d, 1H, Joh,3' = 4,9 Hz, OH-3'); 5,46 (d, 1H, Joh,2= 6,3 Hz, OH-2'); 6,27 (d, 1H, Jr,r = 6,1 Hz, Η-Γ); 7,23 (d, 1H, J3t7 = 1,0 Hz, H-3-benzofuryl); 7,24 - 7,35 (m, 2H, H-5,6-benzofuryl); 7,62 (dq, 1H, J7t6 = 8,1 Hz, J7,3 = J7,4 =
J7>3 = 0,9 Hz, H-7-benzofuryl); 7,69 (ddd, 1H, J4>5 = 7,7 Hz, = 1,4 Hz, J4,7 = 0,7 Hz, H-4-benzofuryl); 8,27 (s, 1H, H-6); 8,73 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 12,41 (CH3S); 61,54 (CH2-5'); 70,63 (CH-31); 74,47 (CH-2'); 85,61 (CH-4’); 87,05 (CH-L); 105,21 (CH-3-benzofuryl); 106,09 (C-5); 111,16 (CH-7-benzofuryl); 113,55 (C-4a); 121,17 (CH-4-benzofuryl); 123,28 (CH-5-benzofuryl); 124,46 (CH-6-benzofuryl); 126,43 (CH-6); 128,94 (C-3a-benzofuryl); 149,22 (C-7a); 149,71 (C-2-benzofuryl); 151,13 (CH-2); 154,31 (C-7a—benzofuryl); 161,90 (C-4). IR (ATR): v 3401, 3223, 1547, 1439, 1258, 1034, 980, 786, 745 cm’1. MS (ESI) m/z 414 (M+H), 436 (M+Na). HRMS (ESI) pro C20H20N3O5S [M+H] vypočteno: 414,11237; nalezeno: 414,11176.
Příklad 15
5-Ethynyl-4-methylthio-7-(p-l)-ribofuranosyl)-7Lř-pyrrolo[2,3-íZ]pvrimidin (2g)
Argonem propláchnutá směs 5-jod-4-methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-djpyrimidinu 2h (423 mg, 1 mmol, Příklad 8), PdC12(PPh3)2 (35 mg, 0,05 mmol), Cul (19 mg,
0,1 mmol), trimethylsilylacetylenu (1,4 ml, 10 mmol) a triethylaminu (0,4 ml) v DMF (1,6 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 16 h. Směs byla odpařena dosucha za vakua a zbytek byl několikrát spoluodpařen se směsí EtOH/toluen. Odparek byl zakotven na silikagel spoluodpařením z roztoku ve směsi MeOH/chloroform. Kolonová chromatografie (SiO2, 0 až 3% MeOH v chloroformu) poskytla trimethylsilylethynylový derivát kontaminovaný triethylamonium-jodidem. Směs byla přímo odchráněna mícháním s K2CO3 (207 mg, 1,5 • · · ·
QA · ······ ι» · · · · · · · · · • · · ··· · · · ··· mmol) v MeOH (5 ml) při pokojové teplotě po dobu 5 h a spoluodpařena se silikagelem. Sloupcovou chromatografií (3% MeOH v chloroformu) byl získán produkt 2g (212 mg, 66% ve dvou krocích) jako okrová pevná látka. Produkt byl krystalizován z methanolu. B.t. 139-443 °C. [a]20 D -78,5 (c 0,223; DMSO). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,62 (s, 3H, CH3S);
3,56 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, Js'a,OH = 5,6 Hz, J5-aí4- = 3,8 Hz, H-5'a); 3,65 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, J5'b,OH = 5,3 Hz, = 3,9 Hz, H-5T>); 3,92 (bq, 1H, J4'i5'a = = J4-t3' = 3,7 Hz,
H-4'); 4,10 (td, 1H, J3^ = J3'0H = 5,0 Hz, J3',4- = 3,4 Hz, H-3'); 4,27 (s, 1H, C=CH); 4,37 (td,
IH, J2'r = J2;oh = 6,0 Hz, J2-i3' = 5,1 Hz, H-2'); 5,12 (t, 1H, JoH,5a - JoH,5'b' = 5,5 Hz, OH-59; 5,19 (d, 1H, JOh,3- = 4,9 Hz, OH-3'); 5,43 (d, 1H, JOh,2- = 6,2 Hz, OH-2'); 6,15 (d, 1H, 7/ ,2 = 5,9 Hz, Η-Γ); 8,13 (s, 1H, H-6); 8,65 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-de):
II, 66 (CH3S); 61,49 (CH2-5'); 70,58 (CH-3'); 74,52 (CH-2'); 77,01 (C=CH); 83,58 (C=CH);
85.59 (CH-41); 87,15 (CH-Γ); 95,34 (C-5); 115,78 (C-4a); 130,94 (CH-6); 147,85 (C-7a);
151.59 (CH-2); 162,53 (C-4). IR (ATR): v 3273, 2933, 1558,1451, 1236,1031, 612 cm’1. MS (ESI) m/z 322 (M+H), 344 (M+Na). HRMS (ESI) pro Ci4Hi6N3O4S [M+H] vypočteno: 322,08615; nalezeno: 322,08560.
Přiklad 16
5-Jod-4-methylamin()-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-í/|pyrimidin (3h)
Směs 4-chlor-5-jod-7-(2,3,5-tri-(9-benzoyl-P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-7]pyrimidinu 5 (2,4 g, 3,31 mmol) {Seela, F.; Ming, X. Tetrahedron 2007, 63, 9850-9861} v methylaminu (33% hm./hm. v absolutním EtOH, 25 ml) byla míchána v tlakové zkumavce při 100 °C po dobu 5 h. Po ochlazení byla směs odpařena dosucha a sloupcová chromatografie zbytku (SiO2, 3% MeOH v chloroformu) poskytla produkt 3h (1,24 g, 92%) jako bílou pevnou látku. Bezbarvé jehlice po krystalizaci z MeOH. B.t. 218-223 °C. [a]2°o -61,3 (c 0,419; DMSO).
NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,02 (d, 3H, JCh3,nh = 4,7 Hz, CH3); 3,52 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, J5'a,oH = 6,1 Hz, J5'a,4' = 3,8 Hz, H-5'a); 3,61 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, J5t,,oh = 5,1 Hz, 151,,4-= 3,8 Hz, Η-5Τ>); 3,88 (bq, 1H, J4-,5-a = J4-,5i> = J4-,3'= 3,5 Hz, H-4'); 4,06 (td, 1H, J3-2- = J3;oh = 4,9 Hz, J3\4' = 3,1 Hz, H-31); 4,35 (td, 1H, J2 ,r = J2;oh = 6,4 Hz, J2\3- = 5,1 Hz, H-
- 29; 5,12 (d, 1H, J0H,3' = 4,7 Hz, OH-3'); 5,16 (dd, 1H, J0H,5'a = 6,1 Hz, J0H,5'b' = 5,1 Hz, OH-5'); 5,31 (d, 1H, J0H,2- = 6,5 Hz, OH-2'); 6,03 (d, 1H, 77 ,2- = 6,3 Hz, Η-Γ); 6,44 (q, 1H,
Jnh,ch3 = 4,7 Hz, NH); 7,66 (s, 1H, H-6); 8,19 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-
- de): 27,90 (CH3NH); 51,25 (C-5); 61,74 (CH2-5'); 70,70 (CH-31); 74,10 (CH-2'); 85,37 (CH~4’); 86,99 (CH-F); 103,73 (C-4a); 127,17 (CH-6); 149,70 (C-7a); 152,07 (CH-2); 156,62 (C-4). IR (ATR): v 3387, 3323, 1603, 1550, 1305, 1090, 866, 596 cm'1. MS (ESI) m/z 407 • · · · ········ ··· ** · · · · ·· · •· · ··· ··· ··· (M+H), 429 (M+Na). HRMS (ESI) pro Ci2Hi6IN4O4 [M+H] vypočteno: 407,02162; nalezeno: 407,02111. Vypočteno pro Ci2Hi5IN4O4: C 35,48; H 3,72; N 13,79. Nalezeno: C 35,42; H 3,62; N 13,42.
Příklad 17
5-(Furan-2-yl)-4-methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrroIo[2,3-ď]pyrimidin (3a)
Argonem propláchnutá směs 5-jod-4-methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3- JJpyrimidinu 3h (300 mg, 0,74 mmol, Příklad 16), furan-2-boronové kyseliny (124 mg, 1,11 mmol), Na2CO3 (235 mg, 2,22 mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 36 pmol) a TPPTS (53 mg, 0,093 mmol) ve směsi voda/MeCN (2:1, 4 ml) byla míchána při 100 °C po dobu 1 h. Po ochlazení byla směs zneutralizována vodnou HC1 (1 M) a odpařena dosucha. Odparek byl zakotven na silikagel spoluodpařením z roztoku ve směsi MeOH/chloroform a čištěním sloupcovou chromatografii (SiO2, 1 až 3% MeOH v chloroformu) byl získán produkt 3a (220 mg, 86%) ve formě bílé pevné látky. Produkt byl krystalizován ze směsi voda/MeOH. B.t. 114-117 °C.
[a]20o -70,6 (c 0,299; DMSO). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,04 (d, 3H, Jchs.nh = 4,8 Hz, CH3); 3,54 (dm, 1H, Jgem = 12,0 Hz, H-5'a); 3,64 (dm, 1H, Jgem = 11,9 Hz, Η-5Ί)); 3,91 (q, 1H, J4'5a = J4'.5'b = J4',3' = 3,6 Hz, H-4'); 4,10 (td, 1H, J3>2- = J3-0H = 4,9 Hz, J3-4- = 3,3 Hz, H-3'); 4,41 (td, 1H, J2-r = J2',oh = 6,3 Hz, J2'r = 5,2 Hz, H-2'); 5,18 (d, 1H, J0H,3' = 4,8 Hz, OH-3'); 5,25 (m, 1H, OH-5'); 5,37 (d, 1H, J0H,2· = 6,4 Hz, OH-2'); 6,09 (d, 1H, J/;2- = 6,2 Hz, Η-Γ); 6,61 (dd, 1H, J4,3 = 3,3 Hz, J4,5 = 1,9 Hz, H-4-furyl); 6,66 (dd, 1H, J3.4 = 3,3 Hz, J3,5 = 0,8 Hz, H-3-furyl); 6,85 (q, 1H, JNH,CH3 = 4,8 Hz, NH); 7,76 (dd, 1H, J3,4 = 1,9 Hz, J5,3 = 0,8 Hz, H-5-furyl); 7,82 (s, 1H, H-6); 8,22 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 28,24 (CH3NH); 61,92 (CH2-5'); 70,81 (CH-3'); 74,12 (CH-2'); 85,45 (CH-4'); 87,31 (CH-Γ); 100,03 (C-4a); 105,59 (CH-3-furyl); 106,35 (C-5); 112,20 (CH-4-furyl); 120,52 (CH-6);
142,39 (CH-5-furyl); 148,79 (C-2-furyl); 150,34 (C-7a); 152,27 (CH-2); 156,84 (C-4). IR (ATR): v 3649, 2934, 1624, 1319, 1021, 585, 564 cm'1. MS (ESI) m/z 347 (M+H), 369 (M+Na). HRMS (ESI) pro Ci6Hi9N4O5 [M+H] vypočteno: 347,13554; nalezeno: 347,13496.
Příklad 18
5-(Furan-3-yl)-4-methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin (3b)
Látka byla připravena dle postupu v Příkladu 17 z 5-jod-4-methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7FLpyrrolo[2,3-<7]pyrimidinu 3h (300 mg, 0,74 mmol) a furan-3-boronové kyseliny ve formě nažloutlé pěny (245 mg, 96%). B.t. 90-97 °C. [α]2% -56,5 (c 0,354; DMSO). !H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,95 (d, 3H, JCh3,nh = 4,7 Hz, CH3); 3,53 (ddd, 1H, • · · ·
Jgem = 12,0 Hz, J5'at0H = 6,3 Hz, J5 a,r = 3,9 Hz, H-5'a); 3,62 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, J5t,íOh = 5,0 Hz, J5-b,4- = 3,8 Hz, Η-5Ί)); 3,89 (bq, 1H, J4-5-a = J4-5-b = J4;3' = 3,6 Hz, H-4'); 4,09 (td, 1H, J3-2- = J3',oh = 5,0 Hz, J3-4- = 3,2 Hz, H-3'); 4,42 (td, 1H, J21 - = J2-Oh = 6,4 Hz, J2-3< = 5,1 Hz, H-2'); 5,12 (d, 1H, = 4,8 Hz, OH-39; 5,20 (dd, 1H, Joh.so = 6,3 Hz, J0H,5-b = 5,0
Hz, OH-5'); 5,31 (d, 1H, JOh,2- = 6,5 Hz, OH-2'); 5,82 (q, 1H, Jnh,ch3 = 4,7 Hz, NH); 6,08 (d, 1H, Jj'2' = 6,3 Hz, Η-Γ); 6,69 (dd, 1H, J4:5 = 1,8 Hz, J4,2 = 0,9 Hz, H-4-furyl); 7,47 (s, 1H, H-6); 7,81 (t, 1H, J5,2 = J5i4 = 1,7 Hz, H-5-furyl); 7,83 (dd, 1H, J2t5 = 1,6 Hz, J2>4 = 0,9 Hz, H-2-furyl); 8,21 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 28,04 (CH3NH); 61,90 (CH2-5');
70,81 (CH-3’); 73,97 (CH-29; 85,28 (CH-4'); 87,16 (CH-Γ); 101,43 (C-4a); 106,23 (C-5);
111,74 (CH-4-furyl); 118,79 (C-3-furyl); 120,94 (CH-6); 139,79 (CH-2-furyl); 144,30 (CH-5-furyl); 150,11 (C-7a); 151,83 (CH-2); 157,14 (C-4). IR (ATR): v 3128, 2931, 2862, 1600,
1566, 1212, 1073, 1028, 874 cm1. MS (ESI) m/z 347 (M+H), 369 (M+Na). HRMS (ESI) pro C16H19N4O5 [M+H] vypočteno: 347,13554; nalezeno: 347,13493.
Příklad 19
4-Methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-2-yI)-7jHr-pyrrolo|2,3-í/]pyrimidin (3c)
Látka byla připravena dle postupu v Příkladu 17 z 5-jod-4-methylamino-7-(P-D^ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidinu 3h (150 mg, 0,37 mmol) a thiofen-2-boronové kyseliny jako bílá pevná látka (126 mg, 94%). Produkt byl krystalizován ze směsi voda/MeOH. B.t. 183-185 °C. [α]2% -52,1 (c 0,296; DMSO). Ή NMR (500 MHz, DMSO—de): 2,95 (d, 3H, Jch3,nh = 4,8 Hz, CH3); 3,53 (ddd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, Js-a,OH = 5,9 Hz, J5-0,4= 3,6 Hz, H-5'a); 3,63 (bdt, 1H, Jgem = 11,9 Hz, J5-b,0H = kb,4- = 4,2 Hz, Η-5Τ>); 3,91 (bq, 1H, J4;5'a = J4',5'b = J4',3'= 3,5 Hz, H-4'); 4,09 (td, 1H, J3-t2- = J3\oh = 4,9 Hz, J3-<4- = 3,2 Hz, H-3');
4,43 (td, 1H, J2-r = J2>oh = 6,4 Hz, J2-3> = 5,2 Hz, H-2'); 5,14 (d, 1H, J0H,3' = 4,7 Hz, OH-3');
5,21 (bt, 1H, JOH,5-a = JoH,5-b = 5,5 Hz, OH-5'); 5,34 (d, 1H, JOh,2- = 6,5 Hz, OH-2'); 5,83 (q, 1H, Jnh,ch3 = 4,8 Hz, NH); 6,10 (d, 1H, Jr,2' = 6,3 Hz, Η-Γ); 7,14 (dd, 1H, J3,4 = 3,5 Hz, J3,5 = 1,2 Hz, H-3-thienyl); 7,18 (dd, 1H, J4,5 = 5,2 Hz, J4.3 = 3,5 Hz, H-4-thienyl); 7,56 (dd, 1H, J5.4 = 5,2 Hz, J5,3 = 1,2 Hz, H-5-thienyl); 7,59 (s, 1H, H-6); 8,24 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 28,02 (CH3NH); 61,79 (CH2-5'); 70,78 (CH-3'); 74,09 (CH-2');
85,40 (CH-4'); 87,19 (CH-Γ); 101,08 (C-4a); 108,54 (C-5); 122,00 (CH-6); 125,93 (CH-5-thienyl); 126,50 (CH-3-thienyl); 128,61 (CH-4-thienyl); 135,77 (C-2-thienyl); 150,08 (C-7a);
152,09 (CH-2); 156,96 (C-4). IR (ATR): v 3152, 2929, 2863, 1610, 1992, 1303, 1061, 1023, 641 cm'1. MS (ESI) m/z 363 (M+H), 385 (M+Na). HRMS (ESI) pro C16H19N4O4S [M+H] vypočteno: 363,11270; nalezeno: 363,11204.
• · · ·
Příklad 20
4-Methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-3-yl)-7£ř-pyrrolo[2,3-rf]pyrimidin (3d)
Látka byla připravena dle postupu v Příkladu 17 z 5-jod-4-methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7Hr-pyrrolo[2,3-J]pyrimidinu 3h (300 mg, 0,74 mmol) a thiofen-3-boronové kyseliny ve formě bílé pevné látky (263 mg, 98%). Produkt byl krystalizován ze směsi voda/MeOH. B.t. 135-138 °C. [α]2% -52,5 (c 0,402; DMSO). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,94 (d, 3H, JCH3,nh = 4,8 Hz, CH3); 3,53 (dm, 1H, Jgem = 11,9 Hz, H-5'a); 3,63 (dm, 1H, Jsem = 11,9 Hz, Η-5Ί?); 3,90 (q, 1H, J4't5'a = Jryb = J4',3'=3,5 Hz, H-4'); 4,10 (m, 1H, H-3’); 4,43 (btd, 1H, J2'r = J2',oh = 6,4 Hz, = 5,4 Hz, H-2'); 5,13 (d, 1H, = 4,7 Hz, OH-39; 5,21 (bs, 1H, OH-5'); 5,32 (d, 1H, J0H,2' = 6,5 Hz, OH-2'); 5,70 (q, 1H, Jnh,Ch3 = 4,8 Hz,
NH); 6,10 (d, 1H, Jr,2-= 6,3 Hz, Η-Γ); 7,27 (dd, 1H, J4,5 = 4,9 Hz, J4>2 = 1,4 Hz, H-4-thienyl); 7,51 (dd, 1H, J2,5 = 2,9 Hz, J2>4 = 1,4 Hz, H-2-thienyl); 7,52 (s, 1H, H-6); 7,71 (dd, 1H, J5,4 =
4,9 Hz, J5,2 = 2,9 Hz, H-5-thienyl); 8,23 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 28,06 (CH3NH); 61,89 (CH2-5'); 70,82 (CH-3'); 74,02 (CH-2'); 85,31 (CH-4'); 87,20 (CH-Γ); 101,22 (C-4a); 111,04 (C-5); 121,09 (CH-6); 122,10 (CH-2-thienyl); 127,60 (CH-5-thienyl);
128,62 (CH-4-thienyl); 135,96 (C-3-thienyl); 150,02 (C-7a); 151,77 (CH-2); 157,10 (C-4). IR (ATR): v 3152, 2933, 2863, 1608, 1390, 1303, 1061, 785 cm'1. MS (ESI) m/z 363 (M+H), 385 (M+Na). HRMS (ESI) pro C16H19N4O4S [M+H] vypočteno: 363,11270; nalezeno: 363,11204.
Příklad 21
4-Methylamino-5-fenyl-7-(p-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-íf]pyrimidin (3e)
Látka byla připravena dle postupu v Příkladu 17 z 5-jod-4-methylamino-7-(P-D- ribofuranosyl)-7W-pyrrolo[2,3-J]pyrimidinu 3h (300 mg, 0,74 mmol) a fenylboronové kyseliny jako bílá pevná látka (250 mg, 95%). Produkt byl krystalizován ze směsi voda/MeOH. B.t. 149-153 °C. [a]20 D -53,3 (c 0,304; DMSO). Ή NMR (500 MHz, DMSO-de): 2,92 (d, 3H, JCH3,nh = 4,8 Hz, CH3); 3,54 (bdm, 1H, Jgem = 11,9 Hz, H-5'a); 3,63 (bdd,
1H, Jgem = 11,9 Hz, J5T>,4' = 3,6 Hz, Η-5Ί?); 3,91 (q, 1H, J4',s-a = J4;s'b = J4;3' = 3,5 Hz, H-4'); 4,11 (m, 1H, H-3’); 4,46 (bq, 1H, Jrr = J2-t0H = h',3' = 5,7 Hz, H-2Q; 5,13 (d, 1H, JOh,3' = 4,1 Hz, OH-39; 5,21 (m, 1H, OH-5'); 5,33 (d, 1H, J0H,r= 6,5 Hz, OH-2'); 5,58 (q, 1H, Jnh,ch3 =
4,8 Hz, NH); 6,13 (d, 1H, Jr,2' = 6,3 Hz, Η-Γ); 7,37 (m, 1H, H-p-Ph); 7,44 - 7,51 (m, 4H, H~o,m-Ph); 7,52 (s, 1H, H-6); 8,24 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 28,12 (CH3NH); 61,88 (CH2-5'); 70,83 (CH-3’); 74,03 (CH-29; 85,32 (CH-4'); 87,26 (CH-Γ);
• · · · : :··:·· : : :
•· · ··· ··· ···
100,91 (C-4a); 116,38 (C-5); 121,24 (CH-6); 127,05 (CH-p-Ph); 128,55 (CH-o-Ph); 129,27 (CH-m-Ph); 134, 69 (C-ž-Ph); 150,31 (C-7a); 151,72 (CH-2); 157,01 (C-4). IR (ATR): v 3192, 2953, 1604, 1573, 1517, 1111, 1061, 648 cm'1. MS (ESI) m/z 357 (M+H), 379 (M+Na). HRMS (ESI) pro Ci8H2iN4O4 [M+H] vypočteno: 357,15628; nalezeno: 357,15565.
Příklad 22
5-(Benzofuran-2-yl)-4-methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin (3f)
Látka byla připravena dle postupu v Příkladu 17 z 5-jod-4-methylamino-7-(P-D- ribofuranosyl)-727-pyrrolo[2,3-J]pyrimidinu 3h (300 mg, 0,74 mmol) a benzofuran-2-boronové kyseliny. Produkt po sloupcové chromatografii (SiO2) byl přečištěn krystalizací ze směsi voda/MeOH. Produkt 3f(187 mg, 64%) byl získán ve formě nahnědlé pevné látky. B.t. 182-203 °C. [a]20D -65,2 (c 0,248; DMSO). !H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,09 (d, 3H, JcH3,NH = 4,7 Hz, CH3); 3,58 (bdm, 1H, Jgem = 12,0 Hz, H-5'a); 3,68 (bdt, 1H, Jsem = 12,0 Hz, Jsi,,OH = Js-b.4' = 4,5 Hz, H-5T>); 3,94 (m, 1H, H-4'); 4,14 (m, 1H, H-3’); 4,46 (m, 1H, H-2');
5,18 (bd, 1H, J0H,3' = 4,9 Hz, OH-3'); 5,24 (bt, 1H, J0H,s-a = J0H,5'b = 5,7 Hz, OH-5'); 5,41 (bd, 1H, JOh,2'= 6,4 Hz, OH-2'); 6,15 (bd, 1H, J,6,1 Hz, Η-Γ); 6,99 (q, 1H, Jnh,Ch3 = 4,7 Hz, NH); 7,12 (d, 1H, J3t7 = 0,9 Hz, H-3-benzofuryl); 7,26 - 7,33 (m, 2H, H-5,6-benzofuryl);
7,65 (m, 1H, H-4-benzofuryl); 7,73 (m, 1H, H-7-benzofuryl); 8,09 (s, 1H, H-6); 8,28 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 28,22 (CH3NH); 61,79 (CH2-5Z); 70,70 (CH-3');
74,15 (CH-2Z); 85,45 (CH-4'); 87,36 (CH-Γ); 100,05 (C-4a); 101,82 (CH-3-benzofuryl); 105,57 (C-5); 111,56 (CH-7-benzofuryl); 120,77 (CH-4-benzofuryl); 122,68 (CH-6); 123,63 (CH-5-benzofuryl); 123,96 (CH-6-benzofuryl); 129,05 (C-3a-benzofuryl); 150,54 (C-7a);
151,24 (C-2-benzofuryl); 152,41 (CH-2); 154,04 (C-7a-benzofuryl); 156,77 (C-4). IR (ATR): v 3418, 2930, 1621, 1602, 1458, 1201, 1105 cm’1. MS (ESI) m/z 397 (M+H), 419 (M+Na). HRMS (ESI) pro C20H2iN4O5 [M+H] vypočteno: 397,15119; nalezeno: 397,15059. Vypočteno pro C2oH2oN4Os-l,7H20: C 56,25; H 5,52; N 13,12. Nalezeno: C 56,52; H 5,16; N 12,74.
Příklad 23
5-Ethynyl-4-methylamino-7-(P-L)-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidin (3g)
Argonem propláchnutá směs 5-jod-4-methylamino-7-(3-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu 3h (406 mg, 1 mmol, Příklad 16), PdCl2(PPh3)2 (35 mg, 0,05 mmol), Cul (19 mg, 0,1 mmol), trimethylsilylacetylenu (1,4 ml, 10 mmol) a triethylaminu (0,4 ml) byla míchána v DMF (1,6 ml) při pokojové teplotě po dobu 12 h. Směs byla odpařena dosucha za vakua, odparek byl několikrát spoluodpařen se směsí EtOH/toluen a nanesen na silikagel spoluodpařením z roztoku ve směsi MeOH/chloroform. Sloupcovou chromatografii (SiO2, 0 až 3% MeOH v chloroformu) byl získán trimethylsilylethynylový derivát konatminovaný triethylamonium-jodidem. Směs byla přímo odchráněna mícháním s K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol) v MeOH (5 ml) při pokojové teplotě po dobu 5 h a následně spoluodpařena se silikagelem. Sloupcovou chromatografii (3% MeOH v chloroformu) byl získán produkt 3g (237 mg, 78% ve dvou krocích) jako okrová pevná látka. Produkt byl krystalizován ze směsi MeOH/chloroform. B.t. 193-195 °C. [a]20D -83,4 (c 0,248; DMSO). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,01 (d, 3H, JCH3 ,NH ~ 4,8 Hz, CH3); 3,53 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, J5a,OH = 5,6 Hz, Js-a,4' = 3,8 Hz, H-5'a); 3,63 (bdt, 1H, Jgem = 12,0 Hz, JypoH = Js^- = 4,1 Hz, H-5b); 3,90 (q, 1H, J4',5a = Jr.s-b = Jrj' = 3,5 Hz, H-4'); 4,08 (bdd, 1H, Jj;2 = 4,8 Hz, J3-<4- = 3,5 Hz, H-3'); 4,27 (s, 1H, C=CH); 4,37 (bt, 1H, J2-i' = Λ',5' = 5,5 Hz, H-2'); 5,14 (bs, 1H, OH-3'); 5,21 (bt, 1H, JoH,5-a = J0H,5'b' = 5,5 Hz, OH-59; 5,35 (bs, 1H, OH-2'); 6,02 (d, 1H, Jr,r= 6,1 Hz, Η-Γ); 6,37 (q, 1H, Jnh,ch3 = 4,8 Hz, NH); 7,81 (s, 1H, H-6); 8,21 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-de): 27,83 (CH3NH); 61,70 (CH2-59; 70,69 (CH-3'); 74,20 (CH-29; 77,36 (C=CH); 83,50 (C=CH); 85,47 (CH-4’); 87,42 (CH-Γ); 93,84 (C-5); 102,91 (C-4a); 127,53 (CH-6); 148,92 (C-7a); 152,86 (CH-2); 157,04 (C-4). IR (ATR): v 3298, 3273, 2948, 1618,1516,1326, 1031, 681, 560 cm'1. MS (ESI) m/z 305 (M+H), 327 (M+Na). HRMS (ESI) pro C14H17N4O4 [M+H] vypočteno: 305,12498; nalezeno: 364,12438. Vypočteno pro Ci4Hi6N4O4-1/4H2O: C 54,45; H 5,39; N 18,14. Nalezeno: C 54,67; H 5,31; N 17,95.
Příklad 24
4-Dimethylamino-5-jod-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin (4h)
Směs 4-chlor-5-jod-7-(2,3,5-tri-O-benzoyl-P-D-ribofuranosyl)-7/Z-pyrrolo[2,3-ář]pyrimidinu 5 (5,79 g, 8 mmol) {Seela, F.; Ming, X. Tetrahedron 2007, 63, 9850-9861], vodného dimethylaminu (40% hm./hm., 10 ml) v dioxanu (10 ml) byla míchána v ocelovém autoklávu při 120 °C po dobu 8 h. Po ochlazení byla směs odpařena dosucha a odparek byl několikrát spoluodpařen s vodou. Krystalizací z vody byl získán produkt 4h (2,84 g, 84%) ve formě bílých jehlic. B.t. 195-197 °C. [oc]D -39,0 (c 0,290; DMSO). !H NMR (500 MHz, DMSO-dg); 3,16 (s, 6H, (CH3)2N); 3,54 (ddd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, Jya,0H = 5,8 Hz, = 3,8 Hz, H-5'a);
3,62 (ddd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, Js^oh = 5,2 Hz, Jn4· = 3,9 Hz, H-5b); 3,89 (bq, 1H, /4,5« = J4;5-b = J4;3' = 3,5 Hz, H-4'); 4,07 (td, 1H, J3-r = J3->0H = 5,0 Hz, J3'4- = 3,2 Hz, H-3’); 4,36 • · · · (td, 1H, J2',r = J2;oh = 6,3 Hz, J2;j' = 5,1 Hz, H-2'); 5,13 (t, 1H, JoH,5a = JoH,5'b - 5,5 Hz, OH-5'); 5,13 (d, 1H, JOh,3' = 4,7 Hz, OH-3'); 5,33 (d, 1H, J0H,2' = 6,4 Hz, OH-2'); 6,11 (d, 1Η, Jr,r = 6,3 Hz, H-Γ); 7,86 (s, 1H, H-6); 8,24(s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSOdg): 43,28 ((CH3)2N); 53,85 (C-5); 61,66 (CH2-5'); 70,65 (CH-3'); 74,12 (CH-2'); 85,36 (CH—4'); 86,77 (CH-Γ); 106,62 (C-4a); 129,62 (CH-6); 150,46 (CH-2); 152,13 (C-7a); 160,31 (C-4). MS (ESI) m/z 421 (M+H), 443 (M+Na). HRMS (ESI) pro Ci3Hi8N4O4I [M+H] vypočteno:
421,03672; nalezeno: 421,03663. Vypočteno pro Ci3Hi7N4O4I: C 37,16; Η 4,08; N 13,33. Nalezeno: C 37,24; H 4,04; N 13,02.
Příklad 25
4-Dimethylamino-5-(furan-2-yl)-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin (4a)
Argonem propláchnutá směs 4-dimethylamino-5-jod-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-ďjpyrimidinu 4h (420 mg, 1 mmol, Příklad 24), furan-2-boronové kyseliny (168 mg, 1,5 mmol), Na2CO3 (318 mg, 3 mmol), Pd(OAc)2 (11 mg, 49 pmol) a TPPTS (71 mg, 0,125 mmol) ve směsi voda/MeCN (2:1, 5 ml) byla míchána při 100 °C po dobu 3 h. Po ochlazení byla směs zneutralizována vodnou HC1 (1 mokl'1) a odpařena dosucha za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn reverzní HPFC (C-18, 0 až 100% MeOH ve vodě) a následným přečištěním sloupcovou chromatografii (SiO2, 2,5% MeOH v chloroformu) byl získán produkt 4a (176 mg, 49%) jako béžová pěna. B.t. 97-103 °C. [oc]D -42,8 (c 0,358; DMSO). *H NMR (500 MHz, DMSO-dg): 2,84 (s, 6H, (CH3)2N); 3,54 (ddd, 1H, Jgen = 11,9 Hz, J5'a,0H = 6,0 Hz, J5'a,4' = 3,8 Hz, H-5'a); 3,62 (ddd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, Js^oh = 5,1 Hz, Js'b,4'= 3,8 Hz, Η-5Ί?); 3,90 (btd, 1H, J4-,Sa = Jtw = 3,8 Hz, = 3,2 Hz, H-4'); 4,10 (m, 1H, H-3'); 4,42 (td, 1H, J2-,r = J2'.oh = 6,4 Hz, J2;r = 5,l Hz, H-2'); 5,14 (d, 1H, JOh,3' = 4,8 Hz, OH-3'); 5,15 (dd, 1H, J0Ht5'a = 5,9 Hz, J0H,5'b = 5,1 Hz, OH-5'); 5,35 (d, 1H, J0H,2- = 6,5 Hz, OH-2'); 6,17 (d, 1H, Jj^2' = 6,4 Hz, H-Γ); 6,51 (dd, 1H, J3,4 = 3,2 Hz, J3,5 = 0,9 Hz, H-3-furyl); 6,58 (dd, 1H, J4,3 = 3,2 Hz, J4,5 = 1,9 Hz, H-4-furyl); 7,75 (dd, 1H, J5,4 = 1,9 Hz, J5,3 = 0,9 Hz, H-5-furyl); 7,75 (s, 1H, H-6); 8,25 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-dg): 39,44 ((CH3)2N); 61,73 (CH2-5'); 70,74 (CH-3'); 74,10 (CH-2'); 85,35 (CH-4'); 86,98 (CH-1'); 102,05 (C-4a); 106,87 (C-5); 107,61 (CH-3-furyl); 111,74 (CH-4-furyl); 122,92 (CH-6); 142,56 (CH-5-furyl); 149,33 (C-2-furyl); 150,71 (CH-2); 152,01 (C-7a); 159,64 (C-4). MS (ESI) m/z 361 (M+H), 383 (M+Na). HRMS (ESI) pro Ci7H2iN4O5 [M+H] vypočteno: 361,15065; nalezeno: 361,15057.
Příklad 26 • · · ·
4-Dimethylamino-5-(furan-3-yl)-7-(p-D-ribofuranosyl)-7jF/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (4b) Látka byla připravena dle postupu v Příkladu 25 z 4-dimethylamino-5-jod-7-(P-D-ribofuranosyl)-7Z/-pyrrolo[2,3-J]pyrimidinu 4h (420 mg, 1 mmol) a furan-3-boronové kyseliny jako nažloutlá pevná pěna (159 mg, 44%). B.t. 94-97 °C. [oc]D -29,9 (c 0,304; DMSO). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,86 (s, 6H, (CH3)2N); 3,53 (dm, 1H, Jgem = 11,9 Hz, H-5'a); 3,62 (dm, 1H, Jgem = 11,9 Hz, Η-5Ί?); 3,90 (td, 1H, J4-t5-a = J4->5-b = 3,9 Hz, = 3,3 Hz, H-49; 4,10 (m, 1H, H-3'); 4,42 (td, 1H, J2-tl- = J2;Ofí = 6,3 Hz, J2^ = 5,3 Hz, H-2'); 5,13 (m, 1H, OH-59; 5,14 (d, 1H, J0H,3' = 4,8 Hz, OH-3'); 5,33 (d, 1H, JOh,2'= 6,4 Hz, OH-2'); 6,16 (d, 1H, Jr,2' = 6,3 Hz, H-l'); 6,66 (dd, 1H, J4>5 = 1,8 Hz, JA2 = 0,9 Hz, H-4-furyl);
7,63 (s, 1H, H-6); 7,75 (t, 1H, J5t2 = J5,4 = 1,7 Hz, H-5-furyl); 7,79 (dd, 1H, J2<5 = 1,6 Hz, J2,4 = 0,9 Hz, H-2-furyl); 8,27 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 41,11 ((CH3)2N); 61,86 (CH2-5Z); 70,78 (CH-3'); 73,96 (CH-2'); 85,27 (CH-49; 86,85 (CH-Γ); 103,41 (C-4a); 107,26 (C-5); 111,99 (CH-4-furyl); 120,25 (C-3-furyl); 121,73 (CH-6); 139,50 (CH-2-furyl); 143,75 (C-5-furyl); 150,33 (CH-2); 152,27 (C-7a); 160,61 (C-4). MS (ESI) m/z 361 (M+H), 383 (M+Na). HRMS (ESI) pro C^H^N^ [M+H] vypočteno: 361,15065; nalezeno: 361,15058.
Příklad 27
4-Dimethylainino-7-(P-D-ribofuranosyI)-5-(thiof‘en-2-yi)-7/7-pyrrolo[2,3-ánpyrimidin (4c) Látka byla připravena dle postupu v Příkladu 25 z 4-dimethylamino-5-jod-7-(P-D-ribofuranosyl)-7Z7-pyrrolo[2,3-6ř]pyrimidinu 4h (420 mg, 1 mmol) a thiofen-2-boronové kyseliny jako nahnědlá pevná pěna (183 mg, 49%). B.t. 92-99 °C. [oí]d -36,8 (c 0,231; DMSO). ’H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,79 (s, 6H, (CH3)2N); 3,54 (ddd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, J5a,OH = 5,9 Hz, J5'a,4' = 3,7 Hz, H-5'a); 3,62 (ddd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, J5-b,OH = 5,1 Hz, Jw- = 3,8 Hz, H-5T>); 3,90 (bq, 1H, J4^a = J4-5-b = J4-t3· = 3,5 Hz, H-4D; 4,09 (td, 1H, J3-2= J3;oh = 4,9 Hz, J3-A' = 3,1 Hz, H-3 ); 4,43 (td, 1H, J2 ,r = /2 ,0# = 6,4 Hz, J2 ,3' = 5,1 Hz, H2'); 5,14 (d, 1H, JOh,3' = 4,7 Hz, OH-39; 5,15 (bt, 1H, J0H,5'a = JoH,S'b = 5,5 Hz, OH-5'); 5,35 (d, 1H, Joh.2' = 6,5 Hz, OH-2'); 6,17 (d, 1H, Jr.2' = 6,4 Hz, H-l'); 7,07 (dd, 1H, J3,4 = 3,5 Hz, J3t5 = 1,2 Hz, H-3-thienyl); 7,12 (dd, 1H, J4,5 = 5,1 Hz, J4>3 = 3,5 Hz, H-4-thienyl); 7,53 (dd, 1H, /5,4 = 5,1 Hz, Jyj = 1,2 Hz, H-5-thienyl); 7,70 (s, 1H, H-6); 8,27 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-de): 40,61 ((CH3)2N); 61,74 (CH2-5'); 70,76 (CH-3'); 74,07 (CH-2'); 85,37 (CH-49; 86,92 (CH-D); 102,86 (C-4a); 109,55 (C-5); 122,55 (CH-6); 125,74 (CH-5-thienyl); 126,54 (CH-3-thienyl); 127,90 (CH-4-thienyl); 137,24 (C-2-thienyl); 150,58 (CH-2);
152,12 (C-7a); 160,10 (C-4). MS (ESI) m/z 377 (M+H), 399 (M+Na). HRMS (ESI) pro • · · ·
OJ ·····* · · ··
-J“ · · · · · ·<
• · · ··· « · ····
C17H21N4O4S [M+H] vypočteno: 377,12780; nalezeno: 377,12776.
Příklad 28
4-Dimethylamino-7-(p-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin (4d)
Látka byla připravena dle postupu v Příkladu 25 z 4-dimethylamino-5-jod-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidinu 4h (420 mg, 1 mmol) a thiofen-3-boronové kyseliny ve formě bílé pevné pěny (206 mg, 55%). B.t. 99-103 °C. [a]D -28,8 (c 0,184; DMSO). JH NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,78 (s, 6H, (CH3)2N); 3,53 (ddd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, Jya,0H = 6,0 Hz, jya,4- = 4,0 Hz, H-5'a); 3,62 (ddd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, J^oh = 5,2 Hz, J5^' = 3,8 Hz, H-5Tj); 3,90 (Cd, 1H, J4'5-a = J4',s'b = 3,9 Hz, = 3,2 Hz, H-4'); 4,10 (td, 1H, Jy2- = J3-oh = 5,0 Hz, J3-4- = 3,2 Hz, H-3’); 4,44 (td, 1H, J2-r = J2-0H = 6,4 Hz, J2-3- = 5,2 Hz, H-2’); 5,14 (d, 1H, J0H,3' = 4,8 Hz, OH-3'); 5,14 (dd, 1H, J0H,5a = 6,0 Hz, J0H,yb = 5,2 Hz, OH-5'); 5,33 (d, 1H, J0H,2' = 6,5 Hz, OH-2'); 6,17 (d, 1H, Jr,2- = 6,4 Hz, Η-Γ); 7,23 (dd, 1H, = 4,9 Hz, J4t2 = 1,3 Hz, H-4-thienyl); 7,47 (dd, 1H, J2t5 = 3,0 Hz, J2,4 = 1,3 Hz, H-2-thienyl); 7,62 (dd, 1H, J5,4 = 4,9 Hz, J5,2 = 3,0 Hz, H-5-thienyl); 7,66 (s, 1H, H-6); 8,27 (s, 1H,
H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 40,77 ((CH3)2N); 61,85 (CH2-5'); 70,79 (CH-3’); 73,96 (CH-2'); 85,29 (CH-4'); 86,89 (CH-1'); 102,95 (C-4a); 112,02 (C-5); 121,43 (CH-2thienyl); 121,73 (CH-6); 126,41 (CH-5-thienyl); 128,82 (CH-4-thienyl); 136,19 (C-3-thienyl); 150,35 (CH-2); 152,13 (C-7a); 160,41 (C-4). MS (ESI) m/z 377 (M+H), 399 (M+Na). HRMS (ESI) pro Ci7H2iN4O4S [M+H] vypočteno: 377,12780; nalezeno: 377,12770.
Příklad 29
4-Dimethylamino-5-fenyl-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (4e)
Látka byla připravena dle postupu v Příkladu 25 z 4-dimethylamino-5-jod-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-<7]pyrimidinu 4h (420 mg, 1 mmol) a fenylboronové kyseliny jako bezbarvá pěna (156 mg, 42%). [a]o -24,0 (c 0,337; DMSO). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,74 (s, 6H, (CH3)2N); 3,54 (ddd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, Jya,0H = 5,9 Hz, Jya,4- = 3,9 Hz, H-5'a); 3,63 (ddd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, Jyb>0H = 5,1 Hz, Jyb,4- = 3,8 Hz, Η-5Ί)); 3,91 (td, 1H, J4-tya = fys-b = 3,8 Hz, J4-.y = 3,3 Hz, H-4'); 4,11 (m, 1H, H-3’); 4,47 (bq, 1H, J2-r = J2:oh = J2;3- = 5,6 Hz, H-2'); 5,15 (bt, 1H, J0H,5a = JoH.s-b = 5,5 Hz, OH-5'); 5,15 (m, 1H, OH-3'); 5,35 (bd, 1H, J0H,r = 6,2 Hz, OH-2'); 6,19 (d, 1H, Jyt2-= 6,3 Hz, Η-Γ); 7,32 (m, 1H, H-p-Ph); 7,40 - 7,48 (m, 2x2H, H-m-Ph); 7,66 (s, 1H, H-6); 8,28 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-dé): 40,84 ((CH3)2N); 61,83 (CH2-5'); 70,80 (CH-3'); 74,00 (CH-2');
• · · · or ········ · ··
JJ · · · · ·· • · · ··· ······
85,31 (CH-4'); 87,00 (CH-Γ); 102,29 (C-4a); 117,22 (C-5); 121,92 (CH-6); 126,59 (CH-p-Ph)
128.28 (CH-o-Ph); 128,72 (CH-m-Ph); 136,00 (C-z-Ph); 150,37 (CH-2); 152,47 (C-7a); 160,15 (C-4). MS (ESI) m/z 371 (M+H), 393 (M+Na). HRMS (ESI) pro C19H23N4O4 [M+H] vypočteno: 371,17138; nalezeno: 371,17012.
Příklad 30
5-(Benzofuran-2-yI)-4-dimethylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin (4f)
Látka byla připravena dle postupu v Příkladu 25 z 4-dimethylamino-5-jod-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-J]pyrimidinu 4h (420 mg, 1 mmol) a benzofuran-2-boronové kyseliny. Reverzní HPFC byl získán produkt 4f (283 mg, 69%) ve formě bílé pevné látky (následné přečištění sloupcovou chromatografií nebylo nutné). Produkt byl krystalizován z MeOH. B.t. 156-158 °C. [ot]D -36,4 (c 0,261; DMSO). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,89 (s, 6H, (CH3)2N); 3,56 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, Jya,0H = 5,9 Hz, J5a,4· = 3,7 Hz, H-5'a); 3,65 (ddd, 1H, Jgem = 12,0 Hz, Js-b.oH = 5,2 Hz, Jsw = 3,8 Hz, Η-5Ί?); 3,94 (q, 1H, J4',5'a = /4:511 = J4-3- = 3,5 Hz, H-4'); 4,13 (td, 1H, Jr>2- = = 5,0 Hz, Jy4- = 3,2 Hz, H-3’); 4,46 (td, 1H, /2:1' = h:oH = 6,3 Hz, J2-3- = 5,1 Hz, H-2'); 5,17 (dd, 1H, JOH.ya = 5,9 Hz, Johjt, = 5,2 Hz, OH-59; 5,17 (d, 1H, JOh,3' = 4,8 Hz, OH-3'); 5,40 (d, 1H, JOh,2' = 6,4 Hz, OH-2'); 6,21 (d, 1H, Jp2-= 6,2 Hz, Η-Γ); 7,00 (d, 1H, J3i7 = 1,0 Hz, H-3-benzofuryl); 7,26 (td, 1H, J5,6 = J5,4 = 7,3 Hz, J57 = 1,3 Hz, H-5-benzofuryl); 7,30 (bddd, 1H, J6J = 8,1 Hz, J6,5 = 7,2 Hz, J6>4 = 1,6 Hz, H-6-benzofuryl); 7,62 (m, 1H, H-7-benzofuryl); 7,66 (m, 1H, H-4-benzofuryl); 8,01 (s, 1H, H-6); 8,31 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 39,91 ((CH3)2N); 61,71 (CH2-5z); 70,74 (CH-3'); 74,21 (CH-2'); 85,46 (CH-4'); 87,14 (CH-Γ); 101,82 (C-4a); 103,72 (CH-3-benzofuryl); 106,46 (C-5); 111,15 (CH-7-benzofuryl); 121,01 (CH-4-benzofuryl);
123.28 (CH-5-benzofuryl); 124,13 (CH-6); 124,22 (CH-6-benzofuryl); 129,06 (C-3a-
- benzofuryl); 151,00 (C-2); 152,03 (C-2-benzofuryl); 152,38 (C-7a); 154,30 (C-7a-benzofuryl); 159,83 (C-4). MS (ESI) m/z 411 (M+H), 433 (M+Na). HRMS (ESI) pro
C2iH23N4O5 [M+H] vypočteno: 411,16630; nalezeno: 411,16492. Vypočteno pro C2iH22N4O5: C 61,45; H 5,40; N 13,65. Nalezeno: C 61,30; H 5,35; N 13,44.
Příklad 31
4-Dimethylamino-5-ethynyl-7-(P-D-ribofuranosvl)-7H-pyrroIo[2,3-J]pyrimidin (4g)
Argonem propláchnutá směs 4-dimethylamino-5-jod-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-
- J]pyrimidinu 4h (420 mg, 1 mmol, Příklad 24), PdCl2(PPh3)2 (35 mg, 0,05 mmol), Cul (19
mg, 0,1 mmol), trimethylsilylacetylenu (1,4 ml, 10 mmol) a triethylaminu (0,5 ml) byla míchána v DMF (2 ml) při pokojové teplotě po dobu 6 h. Směs byla odpařena dosucha za vakua, zbytek byl několikrát spoluodpařen se směsí EtOH/toluen a nakonec nanesen na silikagel spoluodpařením z roztoku ve směsi MeOH/chloroform. Sloupcová chromatografie (S1O2, 0 až 2,5% MeOH v chloroformu) poskytla trimethylsilylethynylový derivát kontaminovaný triethylamonium-jodidem. Směs byla přímo odehráněna mícháním s K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol) v MeOH (20 ml) při pokojové teplotě po dobu 5 h. Směs byla odpařena dosucha a reverzní HPFC odparku (C-18, 0 až 100% MeOH ve vodě) poskytla produkt 4g (257 mg, 81% ve dvou krocích) jako okrovou pevnou látku. Produkt byl krystalizován ze směsi voda/MeOH. B.t. 143-145 °C. [cc]D -75,5 (c 0,261; DMSO). JH NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,27 (s, 6H, (CH3)2N); 3,55 (ddd, 1H, Jgen = 11,9 Hz, J5-a,0H = 5,8 Hz, Jya,4- = 3,6 Hz, H-5'a); 3,64 (ddd, 1H, Jgem = 11,9 Hz, Ι5Ί},0Η = 5,1 Hz, J5'b,4· = 3,7 Hz, Η-5Ί)); 3,90 (q, 1H, J4\5'a = J4’,5'b = /',3' = 3,6 Hz, H-4'); 4,09 (td, 1H, Jr,2- = Ρ',οη = 5,0 Hz, J3-t4- = 3,4 Hz, H-3'); 4,21 (s, 1H, C=CH); 4,35 (td, 1H, J2;r = Λ ,οη = 6,1 Hz, J2;r = 5,1 Hz, H-2'); 5,14 (d, 1H, Johv = 4,9 Hz, OH-3'); 5,17 (t, 1H, J0H,5’a = Jqh.si, = 5,5 Hz, OH-5'); 5,36 (d, 1H, J0H,2= 6,3 Hz, OH-2'); 6,12 (d, 1H, Jr,2 = 6,0 Hz, Η-Γ); 7,98 (s, 1H, H-6); 8,21 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 41,00 ((CH3)2N); 61,58 (CH2-5'); 70,59 (CH-3’); 74,24 (CH2’); 79,87 (C=CH); 82,82 (C=CH); 85,34 (CH-4'); 87,12 (CH-U); 95,50 (C-5); 102,91 (C-4a); 129,68 (CH-6); 151,16 (CH-2); 151,31 (C-7a); 158,47 (C-4). MS (ESI) m/z 319 (M+H),
341 (M+Na). HRMS (ESI) pro C15H19N4O4 [M+H] vypočteno: 319,14008; nalezeno: 319,13917. Vypočteno pro C15H18N4O4H2O: C 53,57; H 5,99; N 16,66. Nalezeno: C 53,76; H 5,88; N 16,53.
Příklad 32
In vitro protinádorová aktivita
K hodnocení protinádorové účinnosti nově připravených látek v in vitro podmínkách jsme použili cytotoxického MTT testu na buněčných liniích derivovaných z normálních tkání i nádorů. Konkrétně se jednalo o linii K562 (lidská myeloidní leukémie), K562-Tax (lidská myeloidní leukémie rezistentní na taxol a overexprimující protein mnohočetné lékové rezistence PgP), CEM (T-lymfoblastická leukémie), CEM-DNR-bulk (T-lymfoblastická leukémie rezistentní na doxorubicin, postrádající expresi cílového genu pro inhibitory topoizomerázy II alfa), linie A549 (lidský adenokarcinom plic), HCT116p53 wt (lidská • · • · · · ~ · ··· · · · « · • · · ··· « · · ··· · · rakovina tlustého střeva, wild-type), HCT116p53-/-(lidská rakovina tlustého střeva, mutant p53). Expresní charakteristiky, profily vnímavosti na klasická protinádorová léčiva i metodologie cytotoxického MTT testu byly opakovaně publikovány (např. Nosková V. et al., Neoplasma 2002, Šarek J. et al., J. Med. Chem., 2003).
Výsledky biologických testů:
V biologických testech byly použity referenční látky RL1, RL2, RL3 a RL4 následujících vzorců:
RL1 RL2
(Gerster, J. F.; Carpenter, B.; Robins, R. K.; Townsend, L. B., J. Med. Chem. 1967,10, 326-331).
Látka lh je známa a do testování byla zahrnuta pouze jako referenční (Seela, F.; Ming, X., Tetrahedron 2007, 63, 9850-9861; Zhang, L.; Zhang, Y.; Li, X.; Zhang, L., Bioorg. Med. Chem. 2002,10, 907-912).
Pokud testované látky vykázaly v in vitro cytotoxickém testu aktivitu (tabulka 2), byla prakticky vždy preferenční vůči širokému spektru nádorových linií různého histogenetického původu (mesenchymální i epiteliální nádory), s významně menší aktivitou a tudíž dobrým in vitro terapeutickým indexem (10-100 x) vůči liniím normálních lidských fibroblastů (BJ a MRC-5). Hodnoty IC50 často dosahovaly submikromolámích koncentrací. Cytotoxická aktivita vůči nádorovým buňkám nebyla závislá na statusu genu p53, jelikož podobné aktivity jsme pozorovali jak u linií HCT116 (p53 wild type), tak u mutantní linie s deletovaným genem HCT116 (p53 -/-). Řada derivátů však vykazovala sníženou cytotoxicitu na buňkách overexprimujících transportní proteiny (mdr-1 u linie K562-TAX a mrp-1 u linie CEM-DNR).
Tabulka 2: Sumarizace výsledků protinádorové a cytotoxické aktivity in vitro (IC50 v μιηοΙ.Γ1) u nově syntetizovaných sloučenin • · • · · • · · · · • ·
| Slouč. č. | CCRF- CEM | CEM- DNR | K562 | K562- TAX | A549 | HCT116 | HCT116p53 | BJ | MRC- 5 |
| la | 0,015 | 0,209 | 0,058 | 0,375 | 0,028 | 0,037 | 0,041 | 0,504 | 1,7 |
| lb | 0,126 | >10 | 0,149 | 3,5 | 1,2 | 0,105 | 0,153 | >10 | >10 |
| lc | 0,087 | >10 | 0,068 | 6,2 | 5,8 | 0,074 | 0,453 | >10 | >10 |
| ld | 1,9 | 7,6 | 0,093 | 4,7 | 5,2 | 0,127 | 0,136 | >10 | >10 |
| le | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| lf | 3,6 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| ig | >10 | 3,5 | 0,355 | 0,646 | 8,2 | 6,1 | 5,1 | >10 | >10 |
| lh | 1,1 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| RL1 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| 2a | 0,054 | 0,199 | 0,04 | 0,213 | 0,047 | 0,024 | 0,013 | 0,259 | >10 |
| 2b | >10 | >10 | 0,056 | 3,5 | 1,8 | 0,04 | 0,097 | >10 | >10 |
| 2c | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| 2d | >10 | >10 | 0,794 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| 2e | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| 2f | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| 2g | >10 | 0,144 | 0,029 | 0,073 | 0,214 | 0,035 | 0,095 | >10 | >10 |
| 2h | >10 | >10 | >10 | 7,7 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| RL2 | >10 | 2,487 | >10 | 0,124 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| 3a | 0,179 | >10 | 0,224 | >10 | 2,6 | 0,224 | 0,657 | 7,2 | >10 |
| 3b | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| 3c | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| 3d | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| 3e | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| 3f | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| 3g | >10 | >10 | >10 | 1,14 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| 3h | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| RL3 | >10 | 5,7 | >10 | 0,979 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| 4a | 2,5 | 3,1 | 0,134 | 1,66 | 4,6 | 0,228 | 0,32 | >10 | >10 |
| 4b | >10 | >10 | 1,5 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| 4c | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| 4d | 2,6 | >10 | 0,532 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| 4e | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| 4f | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
| 4g | 0,081 | 0,239 | 0,098 | 0,262 | 0,39 | 0,239 | 0,234 | 0,803 | >10 |
| 4h | 1,8 | 0,095 | 0,072 | 0,054 | 0,354 | 0,119 | 0,124 | >10 | >10 |
| RL4 | 2,3 | 2,6 | 9,4 | 0,885 | >10 | >10 | 6,7 | >10 | >10 |
Příklad 33
Protivirová aktivita
Připravené látky vykázaly protivirovou aktivitu vůči viru hepatitidy typu C (HCV).
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3. Byly testovány genotypy 1B, 2A a částečně 1A viru.
• · · • · · · · · • · · ··· ··· ···
Inhibice replikace HCV RNA byla stanovena v replikonovém testu a je vyjádřena jako EC50 (Stuyver, L. J.; Whitaker, T.; McBrayer, T. R.; Hemandez-Santiago, B. I.; Lostia, S.; Thamish, P. M.; Ramesh, M.; Chu, C. K.; Jordán, R.; Shi, J. X.; Rachakonda, S.; Watanabe, K. A.; Otto, M. J.; Schinazi, R. F. Antimicrob. Agents Chemother. 2003, 47, 244-254). Příslušná cytotoxicita látek je vyjádřena jako CC50.
Výsledky biologických testů:
V biologických testech byly použity referenční látky RL1, RL2, RL3 a RL4 následujících vzorců:
·°ΖΡ /
Hď 'ΟΗ Htí' 't)H
RL1 RL2
(Gerster, J. F.; Carpenter, B.; Robins, R. K.; Townsend, L. B., J. Med. Chem. 1967,10, 326-331).
Látka lh je známa a do testování byla zahrnuta pouze jako referenční (Seela, F.; Ming, X., Tetrahedron 2007, 63, 9850-9861; Zhang, L.; Zhang, Y.; Li, X.; Zhang, L., Bioorg. Med. Chem. 2002,10, 907-912).
Tabulka 3: Protivirová aktivita vůči HCV (virus hepatitidy typu C)
| Slouč. č. | Replikon 1B EC5o *’ | Replikon 1B cc 4-4--50 | Replikon 2A ECS0**> | Replikon 2A CC,/*» |
| la | 0,02 | >44,44 | 27,51 | >44444,4 |
| lb | 0,33 | >44 <44 | 8278,33 | >44444,4 |
| lc | 1,08 | >44,44 | >44444,4 | >44444,4 |
| ld | 0,55 | >44,44 | >44444,4 | >44444,4 |
| le | 20,98 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| lf | 2,64 | >44,4 | 10229,10 | >44444,4 |
| ig | 0,18 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| lh | >44,4 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| RL1 | 43,23 | >44/ | >44444,4 | >44444/ |
| 2a | 0,07 | 38,58 | 49,51 | >44444,4 |
| 2b | 4,72 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| 2c | 5,42 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| 2d | 10,93 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| 2e | 23,27 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| 2f | 8,03 | >44/1 | 29638,20 | >44444,4 |
| 2S | 0,21 | >44/1 | >44444,4 | >44444,4 |
| 2h | 19,21 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| RL2 | 29,89 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| 3a | 0,06 | >44,4 | 142,86 | >44444,4 |
| 3b | 35,93 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| 3c | >44,4 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| 3d | >44,4 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| 3e | >44f4 2,05 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| 3f | >44,4 | 13573,30 | >44444,4 | |
| 3g | 0,35 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| 3h | >44,4 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| RL3 | 0,82 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| 4a | 1,49 | >44,4 | 1350,58 | >44444,4 |
| 4b | 7,88 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| 4c | 16,76 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| 4d | 38,41 | >44,4 >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| 4e | 26,88 | >44444,4 | >44444,4 | |
| 4f | 19,20 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| 4g | 0,07 | >44,4 | 98,45 | >44444,4 |
| 4h | 0,69 | >44,4 | >44444,4 | >44444,4 |
| RL4 | 0,27 | >44,4 | 974,57 | >44444,4 |
μιηοΙ.Γ1 * *λ 1 2 nmol.l'1
Průmyslová využitelnost
Látky uvedené v tomto patentu jsou použitelné jako léčiva nebo složky léčiv proti rakovině, leukémiím anebo proti virové hepatitidě typu C.
Claims (10)
- PATENTOVE NÁROKY1. Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy obecného vzorce J.R je methylsulfanyl, methoxy-, methylamino- nebo dimethylamino- skupina aR^je furan-2-yl, furan-3-yl, thiofen-2-yl, thiofen-3-yl, fenyl, benzofuran-2-yl, ethynyl či jód, nebo farmaceuticky přijatelné soli takových sloučenin, jejich optické isomery či směs takových optických isomerů, za předpokladu, že pokud je R^je jód, R není methoxyskupina.
- 2. Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou:5-(Furan-2-yl)-4-methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidin/ 5-(Furan-3-yl)-4-methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidin( 4-Methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin / 4-Methoxy-7-(p-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-3-yl)-7//-pynOlo[2,3-J]pyrimidin »4- Methoxy-5-fenyl-7-(P-D-ribofuranosyl)-77/-pynOlo[2,3-í/]pyrimidin/5- (Benzofuran-2-yl)-4-methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pynOlo[2,3-d]pyrimidin/ 5-Ethynyl-4-methoxy-7-(P-D-ribofuranosyl)-77/-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin/ 5-Jod-4-methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-7FLpyrrolo[2,3-d]pyrimidin/ 5-(Furan-2-yl)-4-methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinf 5-(Furan-3-yl)-4-methylthio-7-(3-D-ribofuranosyl)-77f-pyrrolo[2,3-cnpyrimidinz 4-Methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-2-yl)-7/7-pyrrolo[2,3-J]pyrimidinz 4-Methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidin/4- Methylthio-5-fenyl-7-(P-D-ribofuranosyl)-7FLpyrrolo[2,3-d]pyrimidin/5- (Benzofuran-2-yl)-4-methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin/ 5-Ethynyl-4-methylthio-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin^ • · · · · · · • · ·· • · · ·· • ·· · · ··· · ·· ·· · «·5-Jod-4-methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-íf|pyrimidinz 5-(Furan-2-yl)-4-methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin/ 5-(Furan-3-yl)-4-methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin 4-Methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-2-yl)-7/Z-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidin/ 4-Methylamino-7-(3-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-3-yl)-777-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin/4- Methylamino-5-fenyl-7-(3-D-ribofuranosyl)-7W-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin|5- (Benzofuran-2-yl)-4-methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7H-pynOlo[2,3-<Z]pyrimidin, 5-Ethynyl-4-methylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 4-Dimethylamino-5-jod-7-(P“D-ribofuranosyl)-77/-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin/ 4-Dimethylamino-5-(furan-2-yl)-7-(P-D-ribofuranosyl)-777-pyrrolo[2,3-ář]pyrimidiil· 4-Dimethylamino-5-(furan-3-yl)-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidin/ 4-Dimethylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-J]pyrimidinř 4-Dimethylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-5-(thiofen-3-yl)-7//-pyrroIo[2,3-ď|pyrimidinz4- Dimethylamino-5-fenyl-7-(P-D-ribofuranosyl)-7/7-pynOlo[2,3-d]pyrimidin/5- (Benzofuran-2-yl)-4-dimethylamino-7-(P-D-ribofuranosyl)-7/7-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin/ 4-Dimethylamino-5-ethynyl-7-(P-D-ribofuranosyl)-7//-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin.
- 3. Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy podle nároku 1 nebo 2 pro použití jako léčiva.
- 4. Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy podle nároku 1 nebo 2 pro použití k inhibici patologické buněčné proliferace nádorového i nenádorového původu a/nebo k léčbě nádorového nebo nenádorového onemocnění spojeného s buněčnou hyperproliferací.
- 5. Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiva k léčbě nádorových onemocnění, zahrnujících nádory epiteliálního, mesenchymálního i neuroektodermálního původu.
- 6. Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy podle nároku 1 nebo 2 pro použití k léčbě virové hepatitidy typu C.
- 7. Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiva k léčbě virové hepatitidy typu C.• · · · • · · ·· ·· · 4 ♦··· ·· · ·43 · ···♦·· · · · · ··· ·· · · • · · *····· 4 4 4 4 4
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a případně alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, plnivo a/nebo ředidlo.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 pro použití k inhibici patologické buněčné proliferace nádorového i nenádorového původu, k léčbě nádorového nebo nenádorového onemocnění spojeného s buněčnou hyperproliferací a/nebo k léčbě virové hepatitidy typu C.
- 10. Farmaceutický prostředek určený k léčbě virové hepatitidy typu C, vyznačující se tím, že obsahuje jako další aktivní složku terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-845A CZ305466B6 (cs) | 2013-11-04 | 2013-11-04 | Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy pro terapeutické použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-845A CZ305466B6 (cs) | 2013-11-04 | 2013-11-04 | Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy pro terapeutické použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013845A3 true CZ2013845A3 (cs) | 2015-05-13 |
| CZ305466B6 CZ305466B6 (cs) | 2015-10-14 |
Family
ID=53266892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-845A CZ305466B6 (cs) | 2013-11-04 | 2013-11-04 | Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy pro terapeutické použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ305466B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ307334B6 (cs) * | 2016-08-02 | 2018-06-13 | Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v.v.i. | Substituované heteropentadieno-pyrrolopyrimidinové ribonukleosidy pro terapeutické použití |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2433878C (en) * | 2001-01-22 | 2008-11-25 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
| WO2003051899A1 (en) * | 2001-12-17 | 2003-06-26 | Ribapharm Inc. | Deazapurine nucleoside libraries and compounds |
| US7094768B2 (en) * | 2002-09-30 | 2006-08-22 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection |
| WO2005044835A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-19 | Genelabs Technologies, Inc. | METHODS FOR PREPARING 7-(2'-SUBSTITUTED-ß-D-RIBOFURANOSYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES |
| PL2421879T3 (pl) * | 2009-04-22 | 2014-02-28 | Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry As Cr V V I | Nowe nukleozydy 7-deazapurynowe do zastosowań terapeutycznych |
-
2013
- 2013-11-04 CZ CZ2013-845A patent/CZ305466B6/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ307334B6 (cs) * | 2016-08-02 | 2018-06-13 | Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v.v.i. | Substituované heteropentadieno-pyrrolopyrimidinové ribonukleosidy pro terapeutické použití |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ305466B6 (cs) | 2015-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101110458B1 (ko) | 유사분열 진행을 억제하기 위한 화합물 | |
| US7169918B2 (en) | Methods for preparing 7-(2′-substituted-β-D-ribofuranosyl)-4-(NR2R3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| WO2018121228A1 (zh) | 一种具有axl抑制活性的化合物及其制备和应用 | |
| US8450293B2 (en) | Synthesis and characterization of C8 analogs of c-di-GMP | |
| JP2008531704A (ja) | ウイルス感染症の治療のための三環式ヌクレオシド化合物 | |
| CN111393404A (zh) | 一类苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用 | |
| TW200922603A (en) | Amino tricyclic-nucleoside compounds, compositions, and methods of use | |
| CZ2013845A3 (cs) | Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy pro terapeutické použití | |
| KR101858421B1 (ko) | 면역 질환의 예방 및/또는 치료제 | |
| CN111393405B (zh) | 一类含氟取代的苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用 | |
| US11299510B2 (en) | Substituted pyridopyrrolopyrimidine ribonucleosides for therapeutic uses | |
| EP3494122B1 (en) | Substituted heteropentadieno-pyrrolopyrimidine ribonucleosides for therapeutic use | |
| CA3029170C (en) | Substituted thienopyrrolopyrimidine ribonucleosides for therapeutic use | |
| US9586986B2 (en) | Substituted 7-deazapurine ribonucleosides for therapeutic uses | |
| Tichý | Synthesis of novel types of annulated deazapurine nucleosides with potential biological activity | |
| AU2014277740B1 (en) | Novel substituted 7-deazapurine ribonucleosides for therapeutic uses |