CZ2004218A3

CZ2004218A3 - Process for preparing 4-chloro-N-(4,5-dihydro-1-H-imidazol-2-yl)-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinamine

Info

Publication number: CZ2004218A3
Application number: CZ2004218A
Authority: CZ
Inventors: Mělnickýáradekámgr; Hradilápaveláing@Ádoc@Ácsc; Kvapilálubomírárndr; Greplámartináing; Šlézarápetráing
Original assignee: Farmakźáa@Ás
Priority date: 2004-02-10
Filing date: 2004-02-10
Publication date: 2004-05-12
Also published as: CZ294649B6

Description

Vynález se týká nového způsobu přípravy 4-chlor-N-(4,5-dihydiO-l-/7imidazol-2-yl)-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinaminu vzorce (I),

N//

NH (I) který je známý jako moxonidin a používá se ve formě báze, hydrochloridů nebo hydrochloridhydrátu jako antihypertenzivum a centrálně účinný presynaptický ot2-adrenoreceptomí agonista.

Dosavadní stav techniky

Dosud byla popsána jediná metoda přípravy moxonidinu báze vzorce (I). Je uvedena v německém patentu č. 28 49 537 a v americkém patentu č. 4,323,570, kde je popsána metoda přípravy moxonidinu báze pomocí methanolátu sodného v methanolu.

Nevýhodou je, že při tomto postupu vzniká jako vedlejší produkt 4,6dimethoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, který je hlavní nečistotou a jehož množství přesahuje několik procent. Další nevýhodou tohoto • · · · ·· · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · ··· ··· ·· · · ···· · · · postupu je práce s nebezpečným methanolátem sodným a z toho plynoucích bezpečnostních opatření.

Podstata vynálezu

Uvedené nevýhody odstraňuje postup podle vynálezu, kterým je způsob přípravy 4-chlor-N-(4,5-dihydro-1 -//-imidazol-2-yl)-6-methoxy-2-methyl-5pyrimidinaminu (moxonidinu báze) vzorce (I).

NH

(I)

Podstata vynálezu je, že se provede reakce 4,6-dichlor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidinu vzorce (II)

I coch₃ v methanolu za přítomnosti uhličitanů alkalických kovů.

Přičemž výchozí sloučenina II je snadno dostupná a její příprava je dobře popsaná v chemické literatuře.

• · · · · · · · · ···· • · · · · · · ···· «· ·

Další podstatou je, že reakce se provádí v přítomnosti uhličitanu draselného, případně v dvoumolámím přebytku, že reakce se uskutečňuje při teplotách 20 až 65 °C a že reakce se realizuje po dobu 3 až 5 hodin.

Výhody navrhovaného způsobu podle předloženého vynálezu jsou následující:

- přímo z reakční směsi vzniká produkt o vysoké čistotě (nad 99,4 %), u něhož není potřeba násobné krystalizace pro dosažení čistoty;

- použité uhličitany alkalických kovů, jako jsou uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný, jsou snadno dostupné, levné, odpady po jejich použití jsou snadno zlikvidovatelné;

- reakční teplota nevyžaduje žádné extrémní hodnoty, reakce se při mírných teplotách 20 až 65 °C, výhodněji 47 až 52 °C;

- reakce se uskutečňuje ve výhodném rozmezí reakční doby 3 až 5 hodin;

- uvedená reakční teplota i doba potřebná k reakci zabraňuje vzniku vedlejších produktů.

Příklady provedení vynálezu

Podstata postupu podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají jen ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 1

Κ suspenzi 50 g (0,1735mol) 4,6-dichlor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2yl)-aminopyrimidinu ve 400 ml methanolu se přisype 48 g (0,3471mol) uhličitanu draselného.

Teplota vzniklé reakční směsi se upraví na 47 až 52 °C a při této teplotě se míchá 4,5 až 5 hodin. Po ochlazení se k reakční směsi přidá 50 ml kyseliny octové a reakční směs se rozpustí v 350 ml vody. Po zahuštění a alkalizaci 50 ml hydroxidu amonného se získá 38,8 g produktu (92,5 % th.), který obsahuje 99,5 % moxonidinu-báze.

Příklad 2

0,5 g (0,0017mol) 4,6-dichlor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidinu se rozmíchá ve 40 ml methanolu a k suspenzi se přisype 0,29 g (0,0035mol) hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se zahřeje na teplotu refluxu (65 °C) a míchá se 5 hodin. Potom se přidá 1,2 ml kyseliny octové a směs se rozpustí ve 20 ml destilované vody. Roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a po zahuštění na vakuové odparce se směs alkalizuje 2,5 ml hydroxidu amonného do pH 8. Získá se 0,36 g (86,1 % th.) produktu o obsahu 99,5 % moxonidinu-báze.

• ·

I · 4 · I · 4

4 4· • · 4

4 <444 «·

Průmyslová využitelnost

Způsob přípravy 4-chlor-N-(4,5-dihydro-1 -/ř-imidazol-2-yl)-6-methoxy-2methyl-5-pyrimidinaminu, vzorce (I) podle vynálezu je možno uplatnit ve výhodných technicko-ekonomických podmínkách, při současném dodržení velmi vysoké výtěžnosti a to za mírných reakčních podmínek.

Claims

1. Způsob přípravy 4-chlor-N-(4,5-dihydro-l-H-imidazol-2-yl)-6-methoxy-2methyl-5-pyrimidinaminu, vzorce (I)

N//

NH (I) reakcí 4,6-dichlor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidinu vzorce (II)

I

COCH₃ v methanolu vyznačující se tím, že reakce se provede za přítomnosti uhličitanů alkalických kovů.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce se provede za přítomnosti uhličitanu draselného.

3. Způsob podle některého z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že reakce se provede s dvoumolámím přebytkem uhličitanů alkalických kovů.

* 9 »· 9 9 9 • ·· · 9 9 9 9 ··· · · ·· · » · · ·» ···· »* 9

4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že reakce se provádí při teplotách 20 až 65 °C.

5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že reakce se provádí po dobu 3 až 5 hodin.