CZ2003531A3 - Process for preparing (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropylamine - Google Patents
Process for preparing (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropylamine Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003531A3 CZ2003531A3 CZ2003531A CZ2003531A CZ2003531A3 CZ 2003531 A3 CZ2003531 A3 CZ 2003531A3 CZ 2003531 A CZ2003531 A CZ 2003531A CZ 2003531 A CZ2003531 A CZ 2003531A CZ 2003531 A3 CZ2003531 A3 CZ 2003531A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- methylphenyl
- tolterodine
- converted
- Prior art date
Links
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 claims abstract description 21
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical group ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical class ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- OQXLUJUTHYBTHX-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-2-phenylmethoxyphenyl)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(O)=O)C1=CC(C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OQXLUJUTHYBTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- SUHIZPDCJOQZLN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2OC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 SUHIZPDCJOQZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- OQXLUJUTHYBTHX-HXUWFJFHSA-N (3r)-3-(5-methyl-2-phenylmethoxyphenyl)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1([C@H](CC(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=CC(C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OQXLUJUTHYBTHX-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- KWRSKZMCJVFUGU-VIFPVBQESA-N (1s)-1h-inden-1-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)C=CC2=C1 KWRSKZMCJVFUGU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N 0.000 description 1
- SUHIZPDCJOQZLN-ZDUSSCGKSA-N (4s)-6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound C1([C@@H]2CC(=O)OC3=CC=C(C=C32)C)=CC=CC=C1 SUHIZPDCJOQZLN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- TWHNMSJGYKMTRB-VEIFNGETSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 TWHNMSJGYKMTRB-VEIFNGETSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSVVKHXECFZKFD-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical class C12=CC=CC=C2OC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 LSVVKHXECFZKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDQMHHMZXNDCBD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenylinden-1-one Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VDQMHHMZXNDCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNRPRPIBTWAMBQ-UHFFFAOYSA-M C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)C)[Mg]Br Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)C)[Mg]Br ZNRPRPIBTWAMBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- FXRDPPFLWGSMQT-UHFFFAOYSA-N benzo[f]chromen-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(C=CC(O3)=O)=C3C=CC2=C1 FXRDPPFLWGSMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N oxazaborole Chemical compound O1C=CB=N1 PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká procesu přípravy tolterodinu L-tartrátu z enantiomémě obohacených meziproduktů.
Dosavadní stav techniky
Tolterodin, tj. (/?)-TV,V-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylamin, je používán při léčbě urinámí inkontinence (Nilvebraut L., Hallén, Larsson G.: Life Sci .1997, 60,
1129-1136).
Příprava racemických 3-aryl-3-fenylpropanových kyselin z odpovídajících 3,4-dihydro-4 fenyl-2H-benzopyran-2-onůje popsána v J. Chem. Soc. 1956, 1382-1384.
Proces přípravy racemického tolterodinu je popsán v patentu US^82^00//ý 3,4-dihydro 6-methyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-on je převeden na ester odpovídající propanové kyseliny, ten je pak (a) redukován, tosylován, převeden na amin, nebo (b) převeden na amid a redukován; v obou postupech následuje odchránění a štepení kyselinou L-vinnou na oba enantiomery. Patent USx^922^14 (CZ 2272-99-A3) popisuje alternativní postup přípravy racemického tolterodinu, kde je redukcí 3,4-dihydro-6-methyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-onu získán odpovídající benzopyran-2-ol a poté redukční aminací diisopropylaminem tolterodin, který je rovněž rozštěpen kyselinou L-vinnou. Nevýhodou štěpení finálního produktu je minimálně 50% odpad sloučeniny v tomto pokročilém stavu výroby, což sebou přináší značné zvýšení nákladů.
Enantioselektivní syntéza tolterodinu je popsána vJ. Org. Chem. 1998, 63, 8067-8070, která využívá asymetrické adice 2-benzyloxy-5-methylfenylmagneziumbromidu na (55j-fenyl-3- fenyl-2-propenoyl-2-oxazolidinon; následuje hydrolýza na odpovídající propanovou kyselinu, převedení na amid a odchránění hydroxylové skupiny. V patentu WO 01/49649 Al je použit jako chirální katalyzátor (R)-3,3-dimethyl-1 -methyltetrahydro-1 H,3H-pyrolo[ 1,2-c][ 1.3.2]oxazaborol k redukci 5-methyl-3-fenyl-inden-l-onu na odpovídající (S)-inden-l-ol; ten je poté převeden na (5)-3,4-dihydro-6-methyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-on, který je možno převést na tolterodin způsobem uvedeným v patentu USjt5j92^14. V patentu USx^10^746t(&4| je zmíněna možnost použití komplexního, chirálního Rh-katalyzátoru pro přípravu enantiomeru tolterodinu.
Nevýhodou zmíněných enantioselektivních syntéz tolterodinu je technologicky náročná příprava meziproduktů asymetrické syntézy nebo vysoká cena chirálních katalyzátorů.
Nyní bylo zjištěno, že optickým štěpením meziproduktu v ranějším stadiu přípravy lze připravit tolterodin ve vyšším výtěžku při zachování vysoké analytické čistoty. Zvýšení výtěžnosti přípravy tolterodinu dle navrhované úpravy umožňuje až trojnásobné snížení surovinové náročnosti.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je způsob výroby (7?)-X2V-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3~ fenylpropylaminu (tolterodinu) vzorce I
vycházející z enantiomemě obohacené (7?)-(+)-3-(2-alkyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanové kyseliny obecného vzorce II,
v němž R značí nižší alkyl Cl až C4 nebo benzyl.
Dalším stupněm může být převedení tolterodinu na farmaceuticky akceptovatelné soli,jako je např. L-(+)-hydrogentartrát.
Opticky aktivní (7?)-(+)-3-(2-alkyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanovou kyselinu lze získat rozštěpením racemické kyseliny reakcí s vhodným enantiomemě obohaceným chirálním aminem ve směsi acetonu s nižším alkoholem o počtu atomu C 1-3, popř. v čistém dimethylsulfoxidu, a to cř,2~ V při teplotě 50 χ- 160°C, s výhodou při teplotě varu reakční směsi.
Kyselinu obecného vzorce II lze s výhodou převést na tolterodin následujícím postupem.
Z kyseliny obecného vzorce II se připraví Ν,Ν-diisopropylamíd obecného vzorce III
v němž R značí totéž, co v obecném vzorci II.
Amid obecného vzorce III se redukuje na odpovídající amin obecného vzorce IV
v němž R značí totéž, co v obecném vzorci II, a který se převede O-dealkylační reakcí na tolterodin vzorce I. Jeho reakcí např. s kyselinou L- (+)-vinnou se připraví tolterodin-L-(+)-hydrogentartrát.
Tolterodin lze z kyseliny obecného vzorce II připravit rovněž obráceným sledem reakcí, při němž se kyselina obecného vzorce II redukuje na odpovídající alkohol, který se převede na ester sulfonové kyseliny, s výhodou toluensulfonové kyseliny, z něhož se reakcí s diisopropylaminem získá tolterodin.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady vynález dostatečně ilustrují, ale nijak jej neomezují.
<2 V hz^ill oddalií t
Příklad 1: (7?)-(+)-3-(2-benzyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanová kyselina
K roztoku racemické 3-(2-benzyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanové kyseliny (48,5 g, 140 mmol) v acetonu (100 ml) je přikapán (/?)-(+)- 1-fenylethylamin (8,5 g, 70 mmol) v ethanolu (100 ml). Směs je - za současného přikapání ethanolu (600 ml) - zahřáta k varu a refluxována ijh. Po Λ ochlazení jsou vyloučené krystaly odsáty, promyty ethanolem a vysušeny. Krystalizací z ethanolu (1600 ml) je získáno 20 g soli (30%), bť - 16%17^C, [a]D = +16,5° (c 1, DMSO). Tato sůl je poté rozmíchána v ethylacetátu (100 ml) a 2M vodné HCl (50 ml). Organická vrstva je oddělena, promyta vodou, vysušena Na2SO4 a odpařena k suchu. Volná kyselina je získána ve výtěžku 14 g (29 % na výchozí racemickou kyselinu), t.t. = 103H04 °C, [cc]d = +6,0° (c 2, chloroform).
Pozn.: Absolutní konfigurace získané kyseliny byla přiřazena na základě shody s literárním údajem (7. Org. Chem. 1998, 63, 8067-8070).
Příklad 2: (7?)-(+)-3-(2-benzyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanová kyselina
K roztoku racemické 3-(2-benzyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanové kyseliny (97 g, 0,28 mol) v dimethylsulfoxidu u (250 ml) je přikapán při 100°C (/?)-(+)- 1-fenylethylamin (17 g, 0,14 mmol) v dimethylsulfoxidu (50 ml). Po ochlazení jsou vyloučené krystaly odsáty, promyty dimethylsulfoxidem a vysušeny. Krystalizací z dimethylsulfoxidu (200 ml) je získáno 45 g soli V (34%), bt = 168tl70 °C, [a]o = +16,6° (c 1, DMSO). Tato sůl je poté rozmíchána v ethylacetátu (200 ml) a 2M vodné HCl (100 ml). Organická vrstva je oddělena, promyta vodou, vysušena Na2SO4 a odpařena k suchu. Volná kyselina je získána ve výtěžku 31 g (32 %, na výchozí racemickou kyselinu), t.t. = 104^105 °C, [a]o = +6,4° (c 2, chloroform).
Příklad 3: (A)-(+)-3-(2-benzyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanová kyselina K roztoku racemické 3-(2-benzyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanové kyseliny (5,2 kg, 15,0 mol) v acetonu (10 1) je přikapán (/?)-(+)- 1-fenylethylamin (0,91 kg, 7,5 mol) v methanolu (5 1). Směs je - za současného přikapání methanolu (4 1) - zahřáta kvaru a refluxována ljh. Po ochlazení a stání 16 h při 4 °C jsou vyloučené krystaly odsáty, promyty studeným methanolem a vysušeny. Krystalizací z methanolu (12 1) je získáno 1,9 kg soli (28 %), t.t. = 17Q*171 °C, [a]o +16,8° (c 1, DMSO). Tato sůl je poté rozmíchána v ethylacetátu (10 1) a 2M vodné HCl (5 1). Organická vrstva je oddělena, promyta vodou, vysušena Na2SO4 a odpařena k suchu. Volná jjkyselina je získána ve výtěžku 1,4 kg (27 %, na výchozí racemickou kyselinu), t.t. = 104/105 °C, [a]o = +6,2° (c 2, chloroform).
ϊ· ' '
-ί /
Příklad 4; 3-(2-benzyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanová kyselina
Racemický 3,4-dihydro-6-methyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-on (119 g, 0,5 mol), benzylchlorid (76 g, 0,6 mol), jodid draselný (8 g, 0,05 mol) a uhličitan draselný (97 g, 0,7 mol) jsou refluxovány 4^i v suchém methanolu (300 ml), během této doby je současně přikapán aceton (200 ml). Pak je směs naředěna ethylacetátem (400 ml), zfiltrována a odpařena. Získaný methylester odpovídající propanové kyseliny je krystalován z methanolu (200 ml). Výtěžek 117g (65 %), bt =
74,<75°C. Tento ester je pak rozmíchán v methanolu (300 ml), při 60°C je přikapán 1M roztok
NaOH (400 ml) a směs je l)h refluxována. Část MeOH (asi 150 ml) je odpařena, k roztoku je za chlazení ledovou lázní a míchání přikapána 2M HCl (220 ml) a poté voda (200 ml). Směs je 1 hodinu míchána při 20 °C, pak je vyloučený produkt zfiltrován, promyt vodou a vysušen Na2SO4.
a?
Výtěžek 110 g (64 % na výchozí benzopyran-2-on), t.t. = 119x121 °C. H NMR 5(250 MHz, CDC13): 7,3 - 6,7 (m, ArH, 13H), 4,97 (s, PhC//2, 2H), 4,93 (t, CH, 1H), 3,11 a 3,02 (dd a dd, CHC/ŮCO, 2H).
Příklad 5: 3-(2-benzyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanová kyselina
Racemický 3,4-dihydro-6-methyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-on (23,8 g, 100 mmol) je rozmíchán ve 2M vodném NaOH (200 ml) při laboratorní teplotě a k míchané směsi je přikapán benzylchlorid (150 mmol). Poté je směs č^h zahřívána na 90°C. Po ochlazení je směs okyselena 2M vodnou HCl, vyloučený produkt zfiltrován, promyt vodou a krystalován ze směsi toluen/petrolether. Výtěžek 110 g (44 %), t.t. = 117*120 °C.
Příklad 6; (R)-(+)-V,/V-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3~fenylpropanamin hydrogentartrát (tolterodin hydrogentartrát)
Roztok (7?)-(+)-3-(2-benzyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanové kyseliny (34,6 g, 0,1 mol) v thionylchloridu (150 ml) a pyridinu (0,1 ml) je refluxován 1 h. Pak je směs odpařena k suchu a zbytek je rozpuštěn v dichlormethanu (150 ml). K tomuto roztoku je při 0°C přikapán diisopropylamin (40,4 g, 0,4 mol) v dichlormethanu (150 ml). Pak je směs míchána 2^h při laboratorní teplotě. Pak je směs protřepána vodou, organická vrstva vysušena Na2SO4 a odpařena. Surový amid (40 g) je rozpuštěn v toluenu (100 ml) a při 0°C je přikapán 35% synhydrid v toluenu (180 ml). Směs je míchána 16 h při labolatomí teplotě, pak je za chlazení přikapána solanka (20 ml). Po vyloučení sraženiny je směs zfiltrována a odpařena k suchu. Odparek je rozpuštěn vbutanonu (400 ml), k roztoku je přidána kyselina fumarová (11,6 g, 0,1 mol). Odpovídající sůl, tj. (7?)-(+)-(9-benzyltolterodin fumarát, je získána po přidání etheru (200 ml).
č •'ΪΑ
Výtěžek 22 g (41 %, na výchozí R-(+)-kyselinu), t.t. = 90f92 °C, [a]o = +14,9° (c 1, methanol). Tato sůl je poté rozmíchána v ethylacetátu (100 ml) a 5% vodném Na2CO3 (100 ml). Organická vrstva je oddělena, promyta vodou, vysušena Na2SO4 a odpařena k suchu. Odparek je rozpuštěn v methanolu, k roztoku je přidán 5%ÍPd/C (150 mg) a do směsi je 2jh zaváděn mírný proud vodíku. Pak je směs zfiltrována a odpařena k suchu. Takto získaný (7?)-(+)-tolterodin je rozpuštěn v ethanolu (50 ml), vzniklý roztok je přidán k roztoku L-kyseliny vinné (6,0 g, 0,4 mol) i
v ethanolu (100 ml). Po stání 16 h při 4°C jsou vyloučené krystaly odsáty a promyty studeným ethanolem. Výtěžek 17 g (88%, počítáno na (7?)-(+)-6>-benzyltolterodin fumarát), bt = 210a211°C, [a]o = +27,4° (c 1, methanol).
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu vzorce I vyznačující se tím, že se racemická kyselina 3-(2-alkyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanová převede prostřednictvím diastereoisomemí soli na enantiomémě obohacenou (R)-(+)-3-(2alkyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanovou kyselinu obecného vzorce II, kde R značí nižší alkyl C1 až C4, nebo, benzyl, načež se sledem reakcí, který zahrnuje aminaci a redukci, provedené v libovolném pořadí, v jediném nebo několika stupních, převede na sloučeninu obecného vzorce IV v němž R značí totéž jako ve vzorci II, která O-deprotekcí poskytne tolterodin vzorce I.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že R je benzyl.£ ty
- 3. Způsob podle nároku 2/vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV, v níž R je benzyl, převede na tolterodin O-debenzylací.
- 4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že R je Ci-C4alkyl.
- 5. Způsob podle nároku 4; vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV, v níž R je Ci-C4alkyl, převede na tolterodin O-dealkylací.
- 6. Způsob podle nároku ^vyznačující se tím, že se kyselina obecného vzorce II převede působením vhodného chloračního činidla na chlorid kyseliny, který bez isolace reaguje s diisopropylaminem na amid obecného vzorce III .ORIII v němž R značí totéž co ve vzorci II, a tento se redukuje synhydridem na amin obecného vzorce IV.
- 7. Způsob podle nároku 6,vyznačující se tím, že chloračním činidlem je thionylchlorid nebo chloridy fosforu.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2003531A CZ2003531A3 (en) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Process for preparing (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropylamine |
| SK1092004A SK1092004A3 (en) | 2003-02-21 | 2004-02-19 | Method of production of (R)-N,N-di-isopropyl-3-(2-hydroxy-5- methylphenyl)-3-phenylpropylamine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2003531A CZ2003531A3 (en) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Process for preparing (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropylamine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ293509B6 CZ293509B6 (cs) | 2004-05-12 |
| CZ2003531A3 true CZ2003531A3 (en) | 2004-05-12 |
Family
ID=32331981
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003531A CZ2003531A3 (en) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Process for preparing (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropylamine |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2003531A3 (cs) |
| SK (1) | SK1092004A3 (cs) |
-
2003
- 2003-02-21 CZ CZ2003531A patent/CZ2003531A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-19 SK SK1092004A patent/SK1092004A3/sk not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ293509B6 (cs) | 2004-05-12 |
| SK1092004A3 (en) | 2004-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1318986B1 (en) | Process for preparation of 2-amino-6-(alkyl) amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoles | |
| JP5632279B2 (ja) | 塩酸イバブラジンの調製方法及びポリモルフ | |
| KR101119309B1 (ko) | （3，4?디메톡시?바이시클로〔4．2．0〕옥타?1，3，5?트리엔?7?일）니트릴의 거울상이성질체의 분리 방법 및 이바브라딘의 합성에서의 적용 | |
| US9771317B2 (en) | Process for preparing lacosamide and related compounds | |
| JP6235560B2 (ja) | （３，４−ジクロロ−フェニル）−（（ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び製造方法 | |
| TW200831478A (en) | Chromane derivatives, synthesis thereof, and intermediates thereto | |
| CZ2003531A3 (en) | Process for preparing (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropylamine | |
| US6846957B2 (en) | Synthesis of 3-aminomethyl-1-propanol, a fluoxetine precursor | |
| CN114315609B (zh) | 一种制备顺式2-氨基环己醇的工艺方法 | |
| JP2024543705A (ja) | エドキサバン中間体及びその製造方法 | |
| WO2007026373A2 (en) | Process for preparing rivastigmine | |
| WO2009086705A1 (zh) | 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法 | |
| KR100461569B1 (ko) | 광학적으로 순수한 3-히드록시-피롤리딘의 제조방법 | |
| JP2009503036A (ja) | フェニルカルバメートを得る方法 | |
| CA2873721C (en) | Process for the preparation of optically active 3,3-diphenylpropylamines | |
| EP2739610B1 (en) | Process for the manufacture of ivabradine and of intermediates of synthesis thereof | |
| EP2749553A1 (en) | Process for preparation of enantiomerically pure S-(+)-N, N-dimethyl-a-[2-(naphthalenyloxy)ethyl] benzenemethanamine | |
| MXPA06007686A (es) | Proceso para la obtencion del tartrato de tolterodina. | |
| KR101072479B1 (ko) | 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 3―하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 제조방법 | |
| AU2005209382B2 (en) | Method for producing a 2-(ethoxymethyl)tropane derivative | |
| US20110065930A1 (en) | Process for the synthesis of (2s,3ar,7as)-octahydro-1h-indole carboxylic acid as an intermediate for trandolapril | |
| EP2855421B1 (en) | Process for the preparation of optically active 3,3-diphenylpropylamines | |
| JP2003137835A (ja) | （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法 | |
| CZ293791B6 (cs) | Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě | |
| EP2785681A1 (en) | Process for the preparation of agomelatine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130221 |