CZ20033086A3 - @}Fenylpiperidin@ylidenmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch - Google Patents

@}Fenylpiperidin@ylidenmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch Download PDF

Info

Publication number
CZ20033086A3
CZ20033086A3 CZ20033086A CZ20033086A CZ20033086A3 CZ 20033086 A3 CZ20033086 A3 CZ 20033086A3 CZ 20033086 A CZ20033086 A CZ 20033086A CZ 20033086 A CZ20033086 A CZ 20033086A CZ 20033086 A3 CZ20033086 A3 CZ 20033086A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
aminophenyl
ylidene
compound
diisopropylbenzamide
Prior art date
Application number
CZ20033086A
Other languages
English (en)
Inventor
Brownáwilliam
Walpoleáchristopher
Weiázhongyong
Original Assignee
Astrazenecaáab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazenecaáab filed Critical Astrazenecaáab
Publication of CZ20033086A3 publication Critical patent/CZ20033086A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

4- (Feny lpiperidin-4-ylidenmethyl) benzaxnidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolesti, úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
Oblast techniky
Přítomný vynález je zaměřen na nové sloučeniny, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutické prostředky obsahující tyto nové sloučeniny. Nové sloučeniny jsou vhodné pro terapii a obzvláště léčení bolesti, úzkosti a funkčních gastrointestinálních poruch.
Dosavadní stav techniky
Bylo identifikováno, že δ-receptor má určitou roli v mnoha tělesných funkcích, například v oběhovém systému a systému bolesti. Proto ligandy δ-receptoru mohou nalézt potenciální využití jako analgetika a/nebo antihypertenzivní prostředky. Dále se ukázalo, že ligandy δreceptoru mají imunomodulační účinky.
V současné době je dobře ustanovena identifikace alespoň tří různých populací opioidních receptorů (μ, δ a κ) a všechny tři zmíněné populace jsou patrné jak v centrálním, tak v periferním nervovém systému mnoha druhů včetně člověka. Při aktivaci jednoho či více z těchto receptorů byla na různých zvířecích modelech pozorována analgézie.
S několika výjimkami platí, že v současné době dostupné selektivní ligandy opioidních δ-receptorů jsou svou povahou peptidické sloučeniny a nejsou vhodné pro systémové podávání. Jedním příkladem non-peptidického ·· · · ·· ·· · » ·· · · · agonisty δ-receptoru je sloučenina SNC80 (E. J. Bilsky a kol., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), 359 až 366 (1995)). Nicméně nadále existuje potřeba selektivního agonisty δ-receptoru, který by měl ne pouze zlepšenou selektivitu, ale též vylepšený profil vedlejších účinků.
Proto cílem přítomného vynálezu je nalezení nových analgetických prostředků s lepšími analgetickými účinky a též s vylepšeným profilem vedlejších účinků při porovnání s nyní používanými agonisty μ-receptoru, stejně tak se zdokonalenou systémovou účinností.
Analgetika, která byla do současné doby identifikována a patří k dosavadnímu stavu techniky, mají mnoho nevýhod v tom smyslu, že mají špatnou farmakokinetiku a nemají analgetické účinky, pokud se podají systémově. Též je zdokumentováno, že výhodné sloučeniny, které jsou agonisty δ-receptoru, popsané v dosavadní stavu techniky, vykazují při systémovém podávání významné konvulzivní účinky.
Původci přítomného vynálezu nyní nalezli určité sloučeniny, které vykazují překvapivě zdokonalené vlastnosti, mimo jiné lepší δ-agonistickou účinnost, lepší účinnost in vivo, lepší farmakokinetiku, biologickou dostupnost, stabilitu in vitro a/nebo nižší toxicitu.
Podstata vynálezu
Nové sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou definovány obecným vzorcem I • · • · • · · · ·· · · · · • · · · · · · ···· • ·· · · · · ··· ····
ve kterém
R1 je vybrán z jakékoliv
i) fenylové skupiny
ii) pyridylové skupiny
iii) thienylové skupiny
iv) furylové skupiny
v) imidazolylové skupiny • · · · • ·
vi) triazolylové skupiny vii) pyrrolylové skupiny // w viii) thiazolylové skupiny ix) pyridyl-N-oxidu;
kde každý R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh může být popřípadě a nezávisle dále substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, N02, CF3, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu chloru, atomu fluoru, atomu bromu a atomu jodu; přičemž substituenty na fenylovém kruhu a na heteroaromatickém kruhu mohou být umístěny v jakékoliv poloze zmíněného kruhového systému.
Dalším ztělesněním přítomného vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R1 má význam vymezený výše a každý R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh mohou být nezávisle dále substituovány methylovou skupinou.
• 4 44 44 4 4444
44 444 4 444 44444
4444 4444 4 4 4 • 4 44 44 44 44 *
Dalším ztělesněním přítomného vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je fenylová skupina, pyrrolylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina nebo furylová skupina, popřípadě s 1 nebo 2 výhodnými substituenty na R1 fenylovém kruhu nebo R1 heteroaromatickém kruhu.
Dalším ztělesněním přítomného vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je fenylová skupina, pyrrolylová skupina nebo pyridylová skupina, popřípadě s 1 nebo 2 výhodnými substituenty na R1 fenylovém kruhu nebo R1 heteroaromatickém kruhu.
Dalším ztělesněním přítomného vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je thienylová skupina nebo furylová skupina, popřípadě s 1 nebo 2 výhodnými substituenty na R1 fenylovém kruhu nebo R1 heteroaromatickém kruhu.
Do rozsahu tohoto vynálezu také spadají soli a enantiomery sloučenin obecného vzorce I včetně solí enantiomerů.
V případě, kdy jsou R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický (-é) kruh (kruhy) substituovány, výhodné substituenty se vyberou z CF3, methylové skupiny, atomu jodu, atomu bromu, atomu fluoru a atomu chloru.
Reakční krok g ve schématu 1 znázorněném dále se provede reakcí intermediární sloučeniny obecného vzorce II '· · • · · · • · · · ···· · · · ·«· • · ♦· ·· · · · ♦ · • · · · · · · « · · · · · · ···· · · · · · « · «· · · · · · · ·« ·
ve kterém
PG je uretanová skupina nebo skupina chránící urethanovou skupinu, například Boc a CBZ, nebo benzylová skupina nebo substituovaná skupina chránící benzylovou skupinu, jako je například 2,4-dimethoxybenzylová skupina;
s kyselinou 3-aminofenylboritou, za použití palladiového katalyzátoru, například Pd(PPh3)4, za přítomnosti báze, jako je například Na2CO3, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce III
(III) ze které se posléze za standardních podmínek sejme chránící skupina a alkyluje se za redukčních podmínek ·« « · • · · · sloučeninou obecného vzorce ÍÚ-CHO, čímž se dostanou sloučeniny obecného vzorce I.
Nové sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné pro terapii, obzvláště pro terapii různých bolestivých stavů, jako je chronická bolest, neuropatické bolest, akutní bolest, rakovinná bolest, bolest zapříčiněná revmatoídní artritidou, migréna, viscerální bolest atd. Tento výčet by neměl být nicméně považován za vyčerpávající.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné jako imunomodulátory, obzvláště v případě autoimunních onemocnění, jako je artritida, pro kožní štěpy, orgánové transplantáty a obdobné chirurgické potřeby, v případě kolagenóz, různých alergií, pro použití jako antitumorózní a antivirové prostředky.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné pro chorobné stavy, u kterých je přítomna či na jejichž patogeneze se podílí degenerace nebo dysfunkce opioidních receptorů. Použití může zahrnovat užití izotopově značených verzí sloučenin podle přítomného vynálezu v diagnostických technikách a zobrazovacích metodách, jako je například pozitronová emisní tomografie (PET).
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné pro léčení průjmu, deprese, úzkosti a se stresem souvisejících poruch, jako jsou posttraumatické stresové poruchy, panická porucha, generalizovaná anxiozní porucha, sociální fóbie a obsedantně-kompulzivní porucha; inkontinence moči, různé mentální choroby, » · «< 0 0 · 0 0 0 « • · · *·· 0 000 00000
00 00 00 00 · kašel, edém plic, různé gastrointestinální poruchy, například zácpa, funkční gastrointestinální poruchy, jako je syndrom dráždivého tračníku a funkční dyspepsie, Parkinsonova nemoc a další motorické poruchy, traumatické poškození mozku, mrtvice, kardioprotekce po infarktu myokardu, poranění míchy a závislost na návykových látkách, včetně léčení zneužívání alkoholu, nikotinu, opioidních a jiných látek, a pro léčení poruch sympatického nervového systému, například hypertenze.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné jako analgetický prostředek pro použití v průběhu celkové anestézie a monitorované anestetické péče. Často se používají kombinace těchto prostředků s různými vlastnostmi za účelem dosáhnout vyvážených účinků nutných pro udržení stavu anestézie (například amnézie, analgézie, svalové relaxace a sedace). Do této kombinace patří inhalační anestetika, hypnotika, anxiolytika, neuromuskulární blokátory a opioidy.
Do rozsahu přítomného vynálezu patří též použití jakýchkoliv sloučenin obecného vzorce I uvedeného výše, pro výrobu léčiva pro léčení jakéhokoliv ze stavů vyčtených výše.
Dalším aspektem přítomného vynálezu je způsob léčení subjektu trpícího jakýmkoliv ze stavů vyčtených výše, přičemž se pacientovi, který zmíněnou léčbu potřebuje, podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše.
Další aspekt přítomného vynálezu představují meziprodukty obecného vzorce II a III *· · · · · · · · · ·· » · · · · · · · · * · · • · · · · · · « » · · ···· ···· · · · · « 9 «
ve kterých
PG je skupina chránící urethanovou skupinu, například Boc nebo CBZ, nebo benzylová skupina nebo skupina chránící substituovanou benzylovou skupinu, jako je 2,4-dimethoxybenzylová skupina.
Dále jsou uvedeny způsoby přípravy.
Příklady provedeni vynalezu
Přítomný vynález bude nyní detailněji popsán následujícími schématy a příklady, které nejsou zamýšleny jako limitující
Schéma 1 pro přítomný vynález.
boc (3) • · · · • · · · · · « · · · • · · · · · · ···· • · · ··* · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 · · · · · ·· » ·· ·· ·· ·· 99 ·
Meziprodukt 2
Methylester kyseliny 4-(dimethoxyfosforylmethyl)benzoové
Směs 11,2 g (49 mmol) výchozí látky 1 a 25 ml trimethylfosfitu se zahřívá pod dusíkem při zpětném toku po dobu 5 hodin. Přebytek trimethylfosfitu se odstraní současnou destilací s toluenem, čímž se dostane sloučenina 2 v kvantitativním výtěžku:
τΗ NMR (CDC13) δ 3,20 (d, 2H, J = 22 Hz, CH2) , 3,68 (d,
3H, J = 10,8 Hz, OCH3), 3,78 (d, 3H, J = 11,2 Hz, OCH3) , 3,91 (s, 3H, OCH3), 7,38 (m, 2H, Ar-H), 8,00 (d, 2H, J =
Hz, Ar-H).
Meziprodukt 3 terc-Butylester kyseliny 4-(4-methoxykarbonylbenzyliden)piperidin-1-karboxylové
K roztoku sloučeniny 2 ve 200 ml suchého THF se při teplotě -78 °C po kapkách přidá 32,7 ml (49 mmol) 1,5M lithium-diisopropylamidu v hexanech. Reakční směs se • · 4 4 4 4 nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se přidá 9,76 g (49 mmol) N-terc-butoxykarbonyl-4-piperidonu ve 100 ml suchého THF. Po 12 hodinách se reakce přeruší přidáním 300 ml vody a extrahuje se třikrát 300 ml ethyl-acetátu. Spojené organické fáze se vysuší MgSO4 a odpaří se, čímž se dostane surový produkt, který se čistí velmi rychlou chromatografií, a tím se připraví 5,64 g (35%) sloučeniny 3 jako bílé pevné látky.
IR (NaCl) 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276 cm'1;
ΧΗ NMR (CDCls) δ 1,44 (s, 9H) , 2,31 (t, J = 5,5 Hz, 2H) , 2,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H, OCH3) , 6,33 (s, 1H,
CH), 7,20 (d, J = 6,7 Hz, 2H, Ar-H), 7,94 (d, J = 6,7 Hz, 2H, Ar-H);
13C NMR (CDC13) δ 28,3, 29,2, 36, 19, 51,9, 123,7, 127,8, 128,7, 129,4, 140,5, 142,1, 154,6, 166,8.
Meziprodukt 4 terc-Butylester kyseliny (4-methoxykarbonylfenyl)methyl]piperidin-l-karboxylové
Ke směsi 5,2 g (16 mmol) sloučeniny 3 a 1,0 g K2CO3 ve 200 ml suchého dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá roztok 2,9 g (18 mmol) bromu ve 30 ml CH2C12. Po 1,5 hodině při teplotě místnosti se roztok po odfiltrování K2CO3 odpaří. Odparek se poté rozpustí ve 200 ml ethyl-acetátu, promyje se 200 ml vody, 200 ml 0,5M HCl, 200 ml vodného roztoku chloridu sodného a • · · · • · · · · · · ··· • · · · ·· · · · · · • 9 9 999 9 9 9 9 99999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 vysuší se MgSO4. Odstranění rozpouštědel poskytne surový produkt, který se rekrystalizuje z methanolu, čímž se dostane 6,07 g (78%) sloučeniny 4, jako bílé pevné látky.
IR (NaCl) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1234 cm-1;
XH NMR (CDCls) δ 1,28 (s, 9H) , 1,75 (m, 1H), 1,90 (m,
1H), 2,1 (m, 2H), 3,08 (široký, 2H), 3,90 (s, 3H, OCH3), 4,08 (široký, 3H), 7,57 (d, J= 8,4 Hz, 2H, Ar-H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar-H);
13C NMR (CDCls) d 28,3, 36, 6, 38,3, 40,3, 52,1, 63,2,
72,9, 129,0, 130,3, 130,4, 141,9, 154,4, 166,3.
Meziprodukt 5 terc-Butylester kyseliny 4-[brom-(4-karboxyfenyl)methylen]piperidin-1-karboxylové
Roztok 5,4 g (11 mmol) sloučeniny 4 ve 300 ml methanolu a 100 ml 2,0M NaOH se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 3 hodin. Pevná látka se zachytí filtrací a suší se ve vakuu přes noc. Suchá sůl se rozpustí ve směsi 40 % acetonitrilu a vody a její pH se upraví na hodnotu 2 za použití koncentrované HCl. Filtrací se izoluje 3,8 g (87%) sloučeniny 5 jako bílý prášek.
ΧΗ NMR (CDCls) d 1,45 (s, 9H, ťBu) , 2,22 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H) , 2,64 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H) , 3,34 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,54 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,7 Hz, 2H, Ar-H), 8,08 (d, J = ·· 4
44 44 • 444 ·· · 4··
44 4 · · · 4 4 · · · · · · 9 9 φ 4 · 4444 • 4 4 · 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 44 ·
6,7 Hz, 2H, Ar-H);
13C NMR (CDC13) δ 28,3, 31,5, 34,2, 44,0, 115,3, 128,7, 129,4, 130,2, 137,7, 145,2, 154,6, 170,3.
Meziprodukt 6 terc-Butylester kyseliny 4-[brom-(4-diisopropylkarbamoylf enyl )methylen]piperidin-l-karboxylové
Do řídké suspenze 50,27 g (0,127 mol, 1,0 ekvivalent) kyseliny 5 v 350 ml ethyl-acetátu se při teplotě místnosti přidá 71,10 ml (0,510 mol, 4,0 ekvivalenty) diisopropylaminu a 44,90 g (0,140 mol, 1,1 ekvivalentu) 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu (TBTU). Po míchání výsledné řídké bílé suspenze po dobu 2 dnů se reakce přeruší přidáním 200 ml vody a získané dvě fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 150 ml 1M vodného roztoku HCl a 100 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, filtruje se a odpaří se za sníženého tlaku na řídký žlutý olej. Surový olej se rekrystaluje v 300 ml terc-butyl(methyl)etheru.
Filtrát se čistí velmi rychlou chromatografií při eluování směsí 30 % ethyl-acetátu a hexanů a rekrystaluje ze směsi ethyl-acetátu a hexanů v poměru 10 : 90. Bílé pevné látky o hmotnosti 47,28 g (78% výtěžek) se spojí.
· 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9 9 9 ·· 99 • · · 9 9
Schéma 2
Syntetická cesta pro příklad 1 a meziprodukt 9
ΒΓ(ΗΟ)2Βζθ·ΝΗ2
Na2CÚ3, Pd(PPh3)4 f
N benzyl-* H I bromid·
NaHB(OAc)s
THF benzaldehyd
(HO)2B^NH o, •Na2CO3, Pd(PPh3)4 f'
Příklad 1
Meziprodukt 7
N,N-Diisopropyl-4-(3-hydroxyfenylpiperidin-4-ylidenmethyl)benzamid
Do roztoku 9,09 g (18,96 mmol, 1,0 ekvivalent) vinylbromidu 6 ve 100 ml toluenu při teplotě místnosti se přidá 3,12 g (22,75 mmol, 1,2 ekvivalentu) kyseliny 2-aminoborité a potom 20 ml ethanolu a 23,7 ml (47,4 • · 9 * · · • 999 9 9 · 9 9 9 • 999 9 9 · 9 9 9 9
99 999 9 999 9999
9999 9999 99 9
99 99 99 99 9 mmol, 2,5 ekvivalentů) uhličitanu sodného ve 20 ml ethanolu. Po propláchování systému dusíkem po dobu 15 minut se ke směsi přidá 1,58 g (1,37 mmol, 0,072 ekvivalentu) tetrakis(trifenylfosfin) palladia(0) a směs se potom uvede na teplotu 90 °C. Po míchání přes noc se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a fáze se oddělí. Organická fáze se dvakrát promyje 50 ml vody a potom 50 ml roztoku chloridu sodného. Vodná fáze se extrahuje 80 ml dichlormethanu. Později získaná organická fáze se dvakrát promyje 50 ml vody a potom 50 ml roztoku chloridu sodného. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným, filtrují a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí velmi rychlou chromatografií při eluování směsí 50 % ethyl-acetátu a hexanů. Tak se dostane 6,06 g (65% výtěžek) sloučeniny.
Meziprodukt 9
4-[1-(3-Aminofenyl)-l-piperidin-4-ylindenmethyl]-N,N-diisopropylbenzamid
K roztoku 5,02 g (10,6 mmol, 1,0 ekvivalent) karbamátu 7 ve 100 ml dichlormethanu se za teploty místnosti přidá 8,15 mg (105,8 mmol, 10,0 ekvivalentů) kyseliny trifluoroctové (TFA). Poté co se reakční směs míchá po dobu 3 hodin, reakce se přeruší přidáním 100 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného. Fáze se oddělí. Organická fáze se dvakrát promyje 50 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší se síranem sodným, filtruje se a odpaří za sníženého tlaku za získání 3,81 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 92 %.
450 mg (1,15 mmol) alikvotu aminu zbaveného
90·· »· ··
9 9 9
9 99
9 9 9 • · · ·
90
9 • 9 · * • · · · • 99 9 999
9 0 9
9 chránící skupiny se čistí preparativní HPLC s reverzní fází (gradient: 10% až 50% B v A, A: 0,1% TFA ve vodě,
B: 0,1% TFA v acetonitrilu). Frakce se odpaří za sníženého tlaku a neutralizuje se na pH = 10 pomocí 2M vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se potom extrahuje dvakrát 20 ml ethyl-acetatu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a přefiltrují. K této směsi se přidají 4 ml (přibližně 3,5 ekvivalentu) 1M roztoku HC1 v díethyletheru. Výsledná směs se potom odpaří za sníženého tlaku. Bílá pevná látka se rozetře s diethyletherem a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se dostane 336,7 mg produktu.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) (δ v ppm) 7,51 (t, J = 8,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,20 až 7,38 (m, 7H, Ar-H), 3,81 (široký s, 1H, NCH), 3,61 (široký s, 1H, NCH), 3,26 (m, 4H, NCH2) , 2,59 (m, 4H, NCH2), 1,48 (široký s, 6H, CH3) , 1,13 (široký s, 6H, CH3) .
Elementární analýza pro C25H33N30.3,5 HCl:
Nalezeno: 57,88 % C, 7,08 % H, 7,54 % N,
Vypočteno: 57,84 % C, 7,09 % H, 8,09 % N.
Příklad 1
N,N-Diisopropyl-4-(3-aminofenyl-N-benzylpiperidin-4-ylidenmethyl)benzamid
i) Příprava N,N-diisopropyl-4-(brom-N-benzylpiperidin-4-ylidenmethyl)benzamidu (sloučenina 10)
2,26 g (5,0 mmol) sloučeniny 6 připravené výše se při teplotě místnosti zpracuje se 25 ml TFA ve 25 ml ©© ··©· ·« ·· • · · · · · • · ·· · · © » · · · · · • · · · · » ·· ·© «· ·· © • · · · • · · © · • · * ©··· • · · · · ·· ©· © dichlormethanu. Po 2 hodinách se reakční směs odpaří a dostane se odparek (sloučenina 8), který se rozpustí ve 20 ml acetonitrilu a nechá reagovat s 5,0 mmol benzylbromidu za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří a odparek se potom rozpustí ve 100 ml ethyl-acetátu. Organický roztok se promyje IN roztokem hydroxidu amonného a roztokem chloridu sodného a vysuší se MgSO4. Odpařením rozpouštědla se dostane surový produkt, který se čistí velmi rychlou chromatograf ií, aby se získala sloučenina 8.
K roztoku 4,76 g (13,6 mmol) aminu 8 ve 120 ml dichlormethanu se přidá 5,7 ml (41,0 mmol) triethylaminu a 1,8 ml (15,1 mmol) benzylbromidu za teploty 0 °C. Reakční směs se postupně ohřeje na teplotu místnosti a po 24 hodinách se promyje jednou 100 ml vody. Organická vrstva se vysuší MgSO4, přefiltruje se a odpaří se. Čištěním odparku velmi rychlou chromatografií za eluování 50% až 60% ethyl-acetátem v hexanech se dostane 3,80 g produktu (výtěžek 64%).
ii) N,N-Diisopropyl-4-(3-aminofenyl-N-benzylpiperidin-4-ylidenmethyl)benzamid (sloučenina 1)
Do baňky obsahující 8,5 g vinylbromídu 10 se přidá 120 ml xylenu, 80 ml ethanolu a 3,96 g (1,5 ekvivalentu) kyseliny 3-aminofenylborité. Roztok se odplyňuje po dobu 30 minut, potom se kanylou přidá 29,0 ml (3,0 ekvivalenty) 2N roztoku uhličitanu sodného odplyněného během 30 minut. Potom se přidá 1,67 g (0,075 ekvivalentu) palladium-tetrakistrifenylfosfinu. Reakční směs se odplyňuje po dobu 10 minut a poté míchá přes noc za teploty 80 °C. Reakční směs se poté ochladí, zředí vodou • · · · · · »· · ·*·· ·· · ···· • ·· · · · · ··· ···· *··**··* ·· ♦· ·· · a přefiltruje přes rozsivkovou zeminu. Organické látky se odstraní a vodná fáze se extrahuje dvakrát 100 ml etheru. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií za eluování 2% až 4% methanolem v dichlormethanu.
Příklad 1 (alernativní příprava)
N,N-Diisopropyl-4-(3-aminofenyl-N-benzylpiperidin-4-ylidenmethyl)benzamid
K roztoku 375 mg (0,96 mmol, 1,0 ekvivalent) aminu 9 ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 117 μΐ (1,15 mmol,
1,2 ekvivalentu) benzaldehydu za teploty místnosti. Po míchání během 10 minut se k roztoku přidá 265 mg (1,25 mmol, 1,3 ekvivalentu) triacetoxytetrahydroboritanu sodného. Poté, co se reakční směs míchá přes noc, zředí se 10 ml dichlormethanu a 15 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje 15 ml roztoku chloridu sodného. Dříve získaná vodná fáze se extrahuje třikrát 15 ml dichlormethanu.
Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným, filtruje se a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí preparativní HPLC s reverzní fází (gradient:
10% až 50% B v A, A: 0,1% TFA ve vodě, B: 0,1% TFA v acetonitrilu). Frakce se odpaří za sníženého tlaku a neutralizuje se na pH = 11 pomocí 2M vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se potom extrahuje dvakrát 30 ml ethyl-acetátu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a přefiltrují. K této směsi se přidají 4 ml (přibližně 3,5 ekvivalentu) 1M roztoku HC1 v diethyletheru. Výsledná směs se potom odpaří za • · · • ·· • 4 · sníženého tlaku. Bílá pevná látka se rozetře s diethyletherem a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se dostane 294 mg (53% výtěžek) sloučeniny.
1H NMR (400 MHz, DMSO) (δ v ppm) 7,56 (s, 2H, Ar-H), 7,41 (m, 4H, Ar-H), 7,22 (d, J = 7,4 Hz, 2H, Ar-H), 7,08 až 7,15 (m, 4H, Ar-H), 6,96 (s, 1H, Ar-H), 4,26 (s, 2H, NCH2Ar) , 4,00 (široký s, 2H, NH2) , 3,60 (široký s, 2H,
NCH) , 3,32 (široký s, 2H, CH2) , 3,00 (široký s, 2H, CH2) , 2,57 (m, 4H, NCH2), 1,31 (široký s, 6H, CH3) , 1,06 (široký s, 6H, CH3) .
Elementární analýza pro C32H39N30.3,2 HCl:
Nalezeno: 64,33 % C, 7,10 % H, 6,40 % N,
Vypočteno: 64,23 % C, 7,11 % H, 7,02 % N.
Sloučeniny z následujících příkladů 2 až 13 se připraví podle obecného způsobu syntézy uvedeného dále. Postup popsaný výše v příkladu 1 je typický.
Do roztoku sloučeniny 7 v suchém tetrahydrofuranu (THF) se přidá 1 až 1,5 ekvivalentu aldehydu a potom 1 až 1,6 ekvivalentu triacetoxytetrahydroboritanu sodného. Reakční směs se míchá za teploty místnosti pod atmosférou dusíku po prodloužený časový interval (6 až • · hodin), aby bylo jisté, že je reakce ukončena. Reakční směs se poté podrobí standardnímu postupu zpracování a standardnímu čištění. Množství THF není rozhodující. Výhodné je množství odpovídající přibližné 30 ml na 1 gram aminu.
Analytické údaje pro tyto sloučeniny, které se syntetizují uvedeným způsobem, jsou shrnuty v tabulce 1 dále.
Tabulka 1
Analytické údaje pro sloučeniny z příkladů syntézy
Př. č. R1 Název NMR údaje (400 MHz, CD3OD)
1 Ό 4-[1-(3-aminofenyl)-1- (l-benzylpiperidin-4- -yliden)methyl]-N,N- -diisopropylbenzamid (4007 (πλ 4 :7/)8 Η) h w CH2) NCHj CHS) 4Hz, DMSO) 7,56 (s, 2H, Ar-H); 7/1 H, Ar-H); 7.22 (d, J=7/Hz, 2H, Ar-H) -7,15 (m, 4H, Ar-H); 6,96 (ε, 1H, Ar- 1/6 (s, 2H, NCH2Ar); 4,00 (far s, 2H, ; 3,60 (br s, 2H, NCH); 3,32 (br s, 2H, 3,00' (biř s, 2H, CH2); 257 (m, 4H, ); lf3l(br s, 6H, CH3); 1,06 (brs, 6H,
2 4-[1-(3-aminofenyl)-1- -(l-pyridin-2-yl- methylpiperidin-4- -yliden)methyl]-N,N- -diisopropylbenzamid (400N H);8 (d,> 7/51 ( 7H,A 1H.N (m,4í s,6H, ÍHz, CD3OD) 8,74 (d, J=5t5Hz, 1H, Ar,12 (dd, 1=5/, 5,6Hz, 1H, Ar-H); 7,78 8,3Hz, 1H, Ar-H); 7,63 (m, 1H, Ar-H); t, J=8/Hz, 1H, Ar-H); 7/0-7,40 (m, r-H), 4,60 (s, 2H, NCH2Ar); 3,80 (br s, CH); 3,61 (br s, 1H, NCH); 3,20-3,25 Ϊ, CH2); /70 (m, 4H, NCH2); 1,47 (br CH3); 1/5 (br s, 6H, CH3)
3 Ό 4-[1-(3-aminofenyl)-1- (l-pyridin-4-yl- methylpiperidin-4- -yliden)methyl]-Ν,Ν- -diisopropylbenzamid (4oo: H);8 1=8.2 Ar-H) 1H,A 2H,h 2H,C s,2H( 6H, C MHz, DMSO) 8,85 (c£ J=5t6Hz, 2H, Ar,05 (d, J=5j6Hz, 2H, Ar-H); 7,42 (t, Hz, lH,.Ar-H); 7,22 (t, J=7,4Hz, 3H, ; 7,12 (t, 1=7,4Hz, 3H, Ar-H); 7(04 (s, r-H); 4/9 (s, 2H, NCHjAr); 3,58 -(br s, CH; 3,38 (br s, 2H, CHj); 3,06 (br s, H2); 2,66 (br s, 2H, NCH2) ; 2^9 (br NCH2); 2,45 (s, 2H, NH2); 1,32 (br s, Hs): 1,06 (br s, 6H, CH3)
4 4-[1-(3-aminofenyl)-1- (l-furan-2-ylme- thylpiperidin-4- -yliden)methyl]-N,N- -diisopropylbenzamid '(400MHz, DMSO) 7/76 (d, J=l,9Hz, 1H, Árií) ; 7,40 (t, J=7,4Hz, 1H, Ar-H)'; 7/Zl(m, 3H, Ar-H); 7,12 (d, J=8,3 Hz, 3H, Ar-H); 7,01(8, 1H, Ar-H); 6,68 (d, J=3,8 Hz, 1H, Ar-H) ; S/2 (t, J=^8Hz, 1H; Ar-H); 4.35 (s, 2H, NCHjAr); 4,07 (br s, 2H, NHj); 3,60 (br s, 2H, NCH); 3,34 (br s, 2H, CH2); 2,99 (br s, 2H, CH2); 2,53 (br s, 4H, NCH2); 1,31( br s, 6H, CH3); 1,19 (br s, 6H, CH3)
5 X 4-[1-(3-aminofenyl)-1- -(1-furan-3-ylme- thylpiperidin-4- -yliden)methyl]-Ν,N- -diisopropylbenzamid (400MHz, DMSO) 7r81 (s, 1H, Ar-H); 7,70 (d, J=2/8Iíz, 1H, Ar-H); 7,41 (t, J=8,4Hz, 1H, Ar-H); 7,21 (xn, 3H, Ar-H); 7,13 (d, J=8;4Hz, 3H; Ar-H) ; 7.01 (s, 1H, Ar-H); 6;73 (s, 1H, Ar-H); 4,12(s, 2H, NCHjAr); 3,.91(br s, · 2H, NH$ ; 3,60 (br s, 2H, NCH); 3,36 (m, 2H, CHg); 3/95 (br b, 2H, CH^); 2.59 (m, 4H,NCH ) ; 1,32 (br s, 6H, 0¾) ; lzOó(br s, 6H, CH/)
6 4-(1-(3-aminofenyl)-1- -(l-thiofen-2-ylme- thylpiperídin-4- -yliden)methyl]~N,N- -diisopropylbenzamid (4001, H);7 (m,5 1Η.Λ (s,21 3,57( ;2,74 ; 1/7 (ÍHz,CD3OD) 7,61 (d, J=66Hz, 1H, Ar,52 (t, J=7ř4Hz, 1H, Ar-H); 7,27-7/5 3, Ar-H); 7;23(m, 2H, Ar-H); 7,18(s, r-H); 7,11 (t, J=2/7Hz, 1H, Ar-H); 4,60 [, NCHjAr); 3,65 (br s, 1H, NCH); ' m, 3H, NCH, CHJ); 3,15 (xn, 2H, GE%) (m, 2H, NCR/); 2,55 (br s, 2H, NCH^) (brs, 6H, CH£); 1^14 (brs, 6H, CH^)
• · · · • · ♦· · • · · · · ·
7 x> 4- [1-(3-aminofenyl)-1- -(l-thiofen-3-ylme- thylpiperidin-4- -yliden)methyl]-N,N- -diisopropylbenzamid (400MHz, DMSO) 7,74 (d, M,8Hz, 1H, ArH); 7,59 (q, Μ,ΒΗζ, 1H, Ar-H); 7,43 (t, J=8(3Hz, 1H,, Ar-H); 7<35 (d, >5,6Hz, 1H, Ar-H); 7,21(m, 3H, Ar-H); 7,13 (m, 3H, ArH); 7,07(s, 1H, Ar-H) ; 4/6(s, 2H,NCH2Aj) ; 3,87 (br s, 2H, N%); 3,60 (br s,’ 2H, NCH) ; 3,32 (br s, 2H, CH2); 2,97 (br s, 2H, CH2); 2,61 (m, 2H, NCH2); 2/2 (m, 2H, NCHJ; 1,31( br s, 6H, CH3); 1,06 (br s, 6H, CH3)
8 4- [1-(3-aminofenyl)-1- -(l-thiazol-2-ylme- thylpiperidin-4- -yliden)methyl]-N,N- -diisopropylbenzamid (4001 2H, A 7/2 7,03 3/0 3,15 1/0 4Hz, DMSO) 7,91 (dd,J=2,78,12,1Hz, ir-H); 7,42 (t, >7,4Hz, 1H, Ar-H); (m, 3H, Ar-H)7,13 (m, 3H, Ar-H); ' X1H, Ar-H) ; 4,72 (s, 2H, NCH2Ar); •br s, 2H, NCH); 3,51 (br s, 2H, CH2); •br e, 2H, CH2); 2,55 (m, 4H, NCH2); br s, 6H, CH3); l,04.(br s, 6H, CH3)
9 4-[1-(3-amínofenyl)-1- -(1-(lH-imidazol-2- ylmethyl)piperidin-4- -yliden)methyl]-N,N- -díísopropylbenzamid (4oo: (t,J= 7,13 4,10 3,23 1,31 Vflíz, DMSO) 7,71 (s, 2H, Ar-H); 7,42 2,3Hz, 1H, Ar-H); 7,21 (m, 6H, Ar-H); (s, 1H, Ar-H); 4,50 (s, 2H, NCH2Ar) ; (br s, 2H, NH2); 3,60 (br s, 2H, NCH); (br s, 4H, CH2); 2,53 (m, 4H, NCH2) ; br s, 6H, CH3)1/6 (br s, 6H, CH3)
10 Υ\η Ν^=/ 4-[1-(3-aminofenyl)-1- -(1-(lH-imidazol-4- -ylmethyl)pyridin-4- -yliden)methyl]-N,N- -diisopropylbenzamid (4001 (s, Π ;7«2J 7,01( 3,99 3,44 2,58 1,06 ΛΗζ, DMSO) 9,12 (s, 1H, Ar-H); 7,83 í, Ar-H); 7,41 (t, >§.4Hz, 1H, Ar-H) (m, 3H, Ar-H); 7,14.(m, 3H, Ar-H); ε,ΤΗ, Ar-H) ; 4,41 (s, 2H, NCHjAr); (br e, 2H, NH2); 3,60 (br s, 2H, NCH); (br s, 2H, CH2); 3,02 (br s, 2H, CH2) ; (m, 4H, NCH2) ; l/2(br s, 6H, ,CH3) ; >b,6H,CH3) .
• · • · · • ·· · «
11 IX ! 4-[1-(3-aminofenyl)-1- (1-(4-methoxybenzyl)- pyridin-4-yliden)- methyl]-N,N- -diisopropylbenzamid (400MHz, DMSO) 7,46 (d, 1=8,3¾ 2H, ArH); 7,41 (t, J=6,4Hz, 1H, Ar-H); 7,23 (d, 1=8,31¾ 2H, Ar-H); 7,17 (m, 1H, Ar-H) ; 7,11 (m, 3H, Ar-H); 7,00 (s, 1H, Ar-H) ; 6,95 (d, J=8^Hz, 2H, Ar-H); 4,19 (s, 2H, NCHjAr); 3r73 (ε, 3H, OMe); 3,57 (br s, 2H, NCH); 3,33 (m, 2H, CHj); 2^6 (br s, 2H, CH2); 2,55 (m, 4H, NCH2); 1 £6 ( br s, 6H, C%); 1.06 (br s, 6H, CH3)
12 4-[1-(3-aminofenyl)-1- (1-(4-brombenzyl)- piperidin-4- -yliden)methyl]-N,N- -diisopropylbenzamid (4001* H);7 1H, A VI ( Ar-H) nch2 (brs, (m, 4í (brs, ÍHz, DMSO) 7,62 (d, J=8^Hz, 2H, Ar49 (d, J=8,3Hz, 2H, Ar-H); 7,33 (m, r-H); 7,22 (d, J=8,3Hz, 2H, Ar-H); d, J=8#3Hz, 2H, Ar-H) ; 7,-00 (m, 2H, ; 6.85 (br s, 1H, Ar-H); 4,26 (s, 2H, Ar); 3,57 (m 4H, NB£, NCH); 3,34 2H, ČH2); 2,99 (br s, 2H, C%); 2ř50 1, NCH2); 1,32 ( br s, 6H, CH3); 1,07 SH,CH3)·
13 4-[1-(3-aminofenyl)-1- (l-pyrrol-2-ylme- thylpiperidin-4- -yliden)methyl]-N,N- -díisopropylbenzamid
Poznámka:
br = široký signál
Farmaceutické prostředky
Nové sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být podány perorálně, sublinguálně, intramuskulárně, subkutánně, topicky, intranazálně, intraperitoneálně, intrathorakálně, intravenózně, epidurálně, intrathekálně, intracerebroventrikulárně a injekcí do kloubů.
• e ·· · * · »··» :: : ·: :. : *: : ··:’ «> ·· · · ·· · * *
Výhodná cesta podání je perorální, intravenózní nebo intramuskulární.
Dávka bude závislá na způsobu podání, závažnosti onemocnění, věku a hmotnosti pacienta a dalších faktorech běžně posuzovaných ordinujícím lékařem při sestavování individuálního režimu a dávkové hladině, tak aby toto bylo pro konkrétního pacienta nejvhodnější.
Pro výrobu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle přítomného vynálezu, mohou být inertní farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo kapalné.
Pevné formy prostředků zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle, sáčky a čípky.
Pevným nosičem může být jedna nebo více látek a mohou též fungovat jako ředidla, ochucovací přípravky, rozpustnost podporující přípravky, lubrikační přípravky, suspendující přípravky, pojidla nebo přípravky podporující rozpadání tablet; mohou též být použity jako materiál pro enkapsulaci.
V případě prášků je nosičem jemně rozmělněná pevná látka, která je ve směsi s jemně rozmělněnou účinnou složkou. U tablet se účinná složka ve vhodných poměrech smísí s nosičem majícím nezbytné vazebné vlastnosti a stlačí se do požadovaného tvaru a velikosti.
Pro přípravu prostředků ve formě čípků se vosk s nízkou teplotou tání, například směs glyceridů mastných kyselin a kakaového másla, nejprve roztaví a do této hmoty se například mícháním disperguje účinná složka. Roztavená homogenní směs se poté vlije do forem »· ·· · • · * ·
I · · · · • * · · ♦··· » · ♦ ♦ t, u * *····· • · > · · · · • » » · · · « · € · ** vhodné velikosti a nechá se ochladit a ztuhnout.
Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, laktóza, cukr, pektin, dextrin, škrob, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo a látky jim podobné.
Soli zahrnují, avšak bez omezení na ně, farmaceuticky přijatelné soli. Příklady farmaceuticky přijatelných solí v rámci přítomného vynálezu zahrnuji octan, benzensulfonát, benzoát, hydrogenuhličitan, hydrogenvinan, bromid, octan draselný, kamsylát, uhličitan, chlorid, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, glukaptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, isethionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandlát, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, mukát, napsylát, dusičnan, pamoát (embonát), pantothenát, fosfát/pyrofosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, síran, tannát, tartarát, teoklát, triethiodid a benzathin.
Příklady farmaceuticky nepřijatelných solí v rámci přítomného vynálezu zahrnují hydrojodid, perchlorát, tetrafluorboritan. Farmaceuticky nepřijatelné soli mohou být použitelné pro jejich výhodné fyzikální a/nebo chemické vlastnosti, například krystalinitu.
Výhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou hydrochloridy, sírany a hydrogentartaráty. Hydrochloridové a síranové soli jsou obzvláště výhodné.
• · · 4 ··
» ·
4 4 4»
4 4 ·
Termín prostředek zahrnuje formulaci zahrnující účinnou složku s enkapsulačním materiálem jako nosičem poskytujícím kapsli, kde účinná složka (s nebo bez dalších nosičů) je obklopena nosičem, který je tímto s účinnou složkou v kontaktu. Obdobným způsobem jsou zahrnuty sáčky.
Tablety, prášky, sáčky a kapsle lze použít jako pevné dávkové formy vhodné pro perorální způsob podání.
Prostředky v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad kapalných prostředků vhodných pro parenterální podávání mohou být uvedeny roztoky účinných sloučenin ve sterilní vodě nebo směsi vody a propylenglykolu. Kapalné prostředky mohou být také formulovány jako vodný polyethylenglykolový roztok.
Vodné roztoky pro perorální podávání mohou být připraveny rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barvidel, ochucovacích přípravků, stabilizátorů a zahušťovacích přípravků, jak je třeba. Vodné suspenze pro perorální použití mohou být připraveny dispergováním jemně rozmělněné účinné složky ve vodě společně s viskózní látkou, jako jsou například přírodní a syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a jiné suspendační přípravky, které jsou ve farmaceutickém oboru známé.
Farmaceutické prostředky jsou s výhodou ve formě jednotkové dávky. V takovéto formě je prostředek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících příslušná množství účinné složky. Formou jednotkové dávky může být • 9 · · *· « · 99 99 99 balený prostředek, balení obsahující oddělená množství prostředků, například balené tablety, kapsle a prášky v láhvích nebo ampulích. Forma jednotkové dávky může být také kapsle, sáček nebo tableta jako takové, nebo to může být příslušný počet jakékoliv z těchto balených forem.
Biologické hodnocení
Model in vitro
Buněčná kultura
A. Lidské 293S buňky exprimující nakloňované lidské μ, δ a κ receptory a resistentní na neomycin se pěstuji v suspenzi při teplotě 37 °C a v 5% C02, v třepacích nádobách obsahujících DMEM10%FBS bez vápníku, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 a 600 μ5/πι1 geneticinu.
B. Myší a krysí mozky se zváží a propláchnou ledově studeným PBS (obsahujícím 2,5 mM EDTA, pH = 7,4). Mozky se homogenizují polytronem po dobu 15 sekund (myší) nebo po dobu 30 sekund (krysí) v ledově studeném lytickém pufru (50 mM Tris, pH =7,0, 2,5 mM EDTA s fenylmethylsulfonylfluoridem přidaným těsně před použitím, připraveným na koncentraci 0,5 MmM z 0,5M zásobního roztoku ve směsi DMSO a ethanolu).
Příprava membrán
Buňky se peletují a opětovně suspendují v lytickém pufru (50 mM Tris, pH = 7,0, 2,5 mM EDTA s PMSF přidaným těsně před použitím, připraveným na koncentraci 0,1 mM · · · • · · * · · • 0 0 0 0 0 0 · • 0 0 0 0 « » «« 0* ·· ·· z O,1M zásobního roztoku v ethanolu), inkubují se na ledu po dobu 15 minut, potom se homogenizují polytronem po dobu 30 sekund. Suspenze se odstřeďuje při max. 1000 g po dobu 10 minut při teplotě 4 °C. Supernatant se uchová na ledu a pelety se resuspendují a odstředí jak je uvedeno výše. Supernatanty z obou odstředění se spojí a odstřeďují při max. 46 000 g po dobu 30 minut. Pelety se opětovně suspendují ve studeném Tris pufru (50 mM Tris/Cl, pH =7,0) a znovu se odstředí. Konečné pelety se opětovně suspendují v membránovém pufru (50 mM Tris,
0,32M sacharózy, pH = 7,0). Alikvoty o objemu 1 ml v polypropylenových zkumavkách se zmrazí v směsi suchého ledu a ethanolu a uchovají se při teplotě -70 °C do doby, kdy se použijí. Koncentrace proteinu se stanoví modifikovaným Lowryho stanovením s SDS.
Stanovení vazby
Membrány se rozmrazí při teplotě 37 °C, ochladí se na ledu, třikrát se pasážují 25G jehlou a zředí se vazebným pufrem (50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH = 7,4, který se po filtraci přes 0,22m filtr uloží při teplotě 4 °C, a do kterého se čerstvé přidá 5 μg/ml aprotininu, 10 μΜ bestatinu, 10 μΜ diprotinu A, bez DTT). Alikvoty o objemu 100 μΐ se přidají do vymražených 12x75 mm polypropylenových zkumavek obsahujících 100 μΐ příslušného radioaktivního ligandu a 100 μΐ testované sloučeniny v různých koncentracích. Za přítomnosti 10 μΜ naloxonu se stanoví celkové (TB) a nespecifické (NS) vazby. Zkumavky se ve vířivce inkubují při teplotě 25 °C po dobu 60 až 75 minut a poté se jejich obsah rychle přefiltruje ve vakuu a každá zkumavka se promyje přibližně 12 ml ledově • * · chladného pufru (50 mM Tris, pH = 7,0, 3 mM MgCl2) přes GF/B filtry (Whatman) předem namočené po dobu alespoň 2 hodin v 0,1% polyethylenimínu. Radioaktivita (dpm) zachycená na filtrech se měří prostřednictvím betačítače po namáčení filtrů po dobu alespoň 12 hodin v mininádobách obsahujících 6 až 7 ml scintilační tekutiny. Pokud se stanovení provádí na plotnách s 96 hlubokými jamkami, provede se filtrace přes unifiltry napuštěné PEI s 96 místy, které se promyjí třikrát 1 ml promývacího pufru a suší se v sušárně při teplotě 55 °C po dobu 2 hodin. Filtrační plotny se po přidání 50 μΐ MS-20 scintilační tekutiny na jamku čítají pomocí přístroje TopCount (Packard).
Funkční stanovení
Agonistická aktivita sloučenin se měří cestou stanovení stupně, do kterého komplex sloučenin a receptoru aktivuje vázání GTP na příslušné G-proteiny, se kterými se receptory vážou. V GTP stanoveních vazby se GTP[y]35S kombinuje s testovanými sloučeninami a membránami HEK-293S buněk exprimujícími klonované lidské opioidní receptory nebo s membránami z homogenizovaných krysích a myších mozků. Agonisté stimulují vázání GTP[y]35S na tyto membrány. Hodnoty EC50 a Emax pro sloučeniny se stanoví z křivek závislosti odpovědi na dávce. Pro ověření, že agonistický účinek je zprostředkován delta receptory, se provedou posuny doprava křivek závislosti odpovědi na dávce deltaagonistou naltrindolem.
Postup pro GTP z krysích mozků • » 9 · • 4
Krysí mozkové membrány se rozmrazí při teplotě 37 °C, třikrát se pasážují 25G jehlou s tupým koncem a zředí se pro GTPyS vázání (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH = 7,4, čerstvé se přidá: 1 mM DTT, 0,1% BSA). Nakonec se do membránových ředění přidá 120 μΜ GDP. Hodnoty EC50 a Emax pro hodnocené sloučeniny se stanoví z křivek závislosti odpovědi na dávce o 10 bodech získanými při 300 μΐ s příslušným množstvím membránového proteinu (20 pg na jamku) a 100 000 až 130 000 dpm GTP[y]35S na jamku (0,11 až 0,14 nM). Bazální a maximální stimulované vazby se stanoví v nepřítomnosti a za přítomnosti 3 μΜ SNC-80.
Analýza dat
Specifické vazby (SB) se vypočítají jako TB-NS a SB za přítomnosti různých testovaných sloučenin se vyjádří jako procento z kontrolní SB hodnoty. Hodnoty IC50 a Hillův koeficient (nH) pro ligandy týkající se vytěsňování specificky vázaného radioaktivního ligandu se vypočítají z logit programů pro prokládání grafů nebo z křivek, jako jsou Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot nebo ReceptorFit. Hodnoty Κχ se vypočítají z ChengPrussoffovy rovnice. Střední hodnoty + směrodatné odchylky IC50, Ki a nH jsou uvedeny pro testované ligandy v alespoň třech vytěsňovacích křivkách. Biologická aktivita sloučenin podle přítomného vynálezu je znázorněna v tabulce 2.
« ·
9 9 9
9 • 99 9 999 I
Tabulka 2
Biologická data
Př.č. HDELTA (nM) Krysí mozek (nM) Myší mozek (nM)
IC50 EC50 %Emax c50 %Emax EC50 %Emax
1 až 0,78- 2,49- 94- 21,4- 83-156 26,3- 82-161
12 4,85 55,9 116 430 799,3
Experimenty se saturací receptoru
Hodnoty Kg pro radioaktivní ligandy se stanoví provedením vazebných stanovení na buněčných membránách za použití vhodných radioaktivních ligandů v koncentracích pohybujících se v rozmezí 0,2- až 5násobku stanovené Kg (až 10-násobek, pokud jsou požadovaná množství radioaktivního ligandů vhodná). Specifické vázání radioaktivního ligandů se vyjádří jako pmol/mg membránového proteinu. Hodnoty Kg a Bm:< jednotlivých experimentů se dostanou z nelineárních grafů specificky vázaného (B) versus nM volného (F) radioaktivního ligandů z individuálních pokusů podle jednomístného modelu.
Stanovení mechano-alodynie za použití von Freyova testování
Testování se provede mezi 8:00 a 16:00 hodinou za použití metody popsané Chaplanem a kol. (1994). Krysy se umístí do plexisklových klecí na drátěné síťové dno
umožňující přístup ke končetině a nechají se po dobu 10 až 15 minut přizpůsobit. Testovaná oblast je ve střední plantární části levé zadní packy mimo méně senzitivní části plosky. Končetina je drážděna sérií osmi von Freyových vláken s logaritmicky rostoucí tuhostí (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 a 15,14 gramů; Stoelting, 111. USA). Von Freyovo vlákno se aplikuje zespoda přes síťové dno klece kolmo na plantární povrch dostatečnou silou tak, aby se dosáhlo lehkého ohnutí proti pacce, a tak se drží po dobu přibližně 6 až 8 sekund. Pozitivní odpověď se zaznamená v případě, kdy je packa prudce stažena. Škubnutí ihned po odstranění vlákna se též považuje za pozitivní odpověď. Pohyb jako takový se považuje za nejednoznačnou odpověď, a v tomto případě se stimulace opakuje.
Testovací protokol
Zvířata z FCA-léčené skupiny se testují v pooperační den 1. 50% práh pro prudké stažení packy se určí za použití „up-down metody podle Dixona (1980). Testování je zahájeno vláknem o hmotnosti 2,04 g uprostřed série. Stimuly jsou vždy aplikovány postupným způsobem, at už směrem nahoru či dolů. Při nepřítomnosti reakce - stažení packy při stimulaci iniciálně zvoleným vláknem, se aplikuje silnější stimulus; pokud se objeví reakce - stažení packy, zvolí se další slabší stimulus. Optimální vypočítání prahu touto metodou vyžaduje 6 odpovědí v bezprostřední blízkosti 50% prahu a čítání těchto 6 odpovědí se zahájí v momentě, kdy dojde k prvé změně odpovědi, například v momentě, kdy je práh poprvé překročen. V případech, kdy prahy spadají mimo rozmezí stimulů se přiřadí hodnoty 15,14 (normální citlivost) • » ♦ · «· i·»· nebo 0,41 (maximálně alodynický). Výsledný vzor pozitivních a negativních odpovědí se vynese do tabulky za použití konvence X = žádné stažení končetiny; O = stažení končetiny, a 50% práh stažení se interpoluje za použití vzorce:
50% g práh = 10(xf + k5)/10 000 kde
Xf = číslo posledního použitého von Freyova vlákna (log jednotky);
k = tabulková hodnota (Chaplan a kol. (1994)) pro vzor pozitivních/negativních odpovědí; a δ = střední odchylka mezi jednotlivými stimuly (log jednotky), zde δ = 0,224.
Von Freyovy prahy se konvertují na procento maxima možného efektu (% MPE) podle Chaplana a kol. (1994). Pro vypočítání % MPE se použije následující rovnice:
léčivem léčený práh (g) - práh alodyníe (g) %MPE =_ x 100 kontrolní práh (g) - práh alodynie (g)
Podání testované látky
Testovaná látka se před von Freyovým testováním krysám injikuje (subkutánnš, intraperitoneálně, intravenózně nebo perorálně), časový odstup mezi podáním testované sloučeniny a von Freyovým testováním se liší v závislosti na povaze testované sloučeniny.
·· ··♦·
Writhingův test
Pokud se myši podá intraperitoneálně kyselina octová, vyvolají se abdominální křeče. Ty se dále šíří myším tělem typickým způsobem. Při podání analgetik se popsané křeče pozorují méně často a léčivo je vybráno jako potenciální dobrý kandidát.
Za kompletní a typický Writhingův reflex se pokládá pouze v případě přítomnosti následujících prvků: zvíře se nehýbá, dolní část zad je v lehké depresi, lze sledovat plantární část obou pacek. Při tomto stanovení demonstrují sloučeniny podle přítomného vynálezu signifikantní inhibici Writhingova reflexu při perorálním dávkování 1 až 100 gmol/kg.
i) Příprava roztoků
Kyselina octová (AcOH): 120 μΐ kyseliny octové se přidá do 19,88 ml destilované vody, tím se připraví konečný objem 20 ml roztoku o konečné koncentraci 0,6 % AcOH. Tento roztok se poté míchá (vířením) a připraví se pro injekci.
Sloučenina (léčivo):
Každá sloučenina se připraví a rozpustí se v nejvhodnějším vehikulu standardními postupy.
ii) Podání roztoků
Sloučenina (léčivo) se podává perorálně, intraperitoneálně (i.p.), subkutánně (s.c.) nebo
9 9
9 9 9 ♦ 9 9
9
9 9 9
9 9 9 » 9 9 9 ♦ * 99
intravenózně (i.v.) v množství 10 ml/kg (pro průměrnou tělesnou hmotnost myši) 20, 30 nebo 40 minut (podle třídy sloučeniny a jejich charakteristik) před testováním. Pokud se sloučenina podává centrálně, podá se intraventrikulárně (i.c.v.) nebo intrathekálně (i.t.) objem 5 μΐ.
AcOH se podá intraperitoneálně (i.p.) do dvou míst v množství 10 ml/kg (pro průměrnou tělesnou hmotnost myši) těsně před testováním.
iii) Testování
Zvíře (myš) se sleduje po dobu 20 minut a na konci experimentu se zaznamená a shromáždí se počet příhod Writhingova reflexu. Myši se udržují v individuálních krabicových klecích s kontaktní podložkou. Většinou se současně sledují celkem 4 myši - jedna kontrolní a tři s různými dávkami léčiva.
U úzkosti a v případě anxiosních indikací se účinnost u krysy stanovuje Geller-Seifterovým konfliktním testem.
U indikace v případě funkční gastrointestinální poruchy se účinnost u krysy určuje stanovením popsaným v publikaci S. V. Coutinho a kol., American Journal of Physiology - Gastrointestinal & Liver Physiology,
282(2), G307 až 316 (únor 2002).

Claims (15)

  1. kde každý R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh může být nezávisle dále substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, N02, CF3, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu chloru, atomu fluoru, atomu bromu a atomu jodu;
    • · · • · · · • · ····
    4 4 9
    4 4 · • ·· · • · · · · • · · · stejně tak jako její soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde každý R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh může být nezávisle dále substituován 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z methylové skupiny, CF3, atomu chloru, atomu fluoru, atomu bromu a atomu jodu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde každý R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh může být nezávisle dále substituován methylovou skupinou.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je fenylová skupina, pyrrolylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina nebo furylová skupina.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná z jakékoli z těchto sloučenin:
    4-[1-(3-aminofenyl)-1-(l-benzylpiperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diisopropylbenzamid;
    4-[1-(3-aminofenyl)-1-(l-pyridin-2-ylmethylpiperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diisopropylbenzamid;
    4-[1-(3-aminofenyl)-1-(l-pyridin-4-ylmethylpiperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diisopropylbenzamid;
    4-[1-(3-aminofenyl)-1-(l-furan-2-ylmethylpiperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diisopropylbenzamid;
    4-[1-(3-aminofenyl)-1-(l-furan-3-ylmethylpiperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diisopropylbenzamid;
    4-[1-(3-aminofenyl)-1-(l-thiofen-2-ylmethylpiperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diisopropylbenzamid;
    4-[1-(3-aminofenyl)-1-(l-thiofen-3-ylmethylpiperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diisopropylbenzamid;
    4-[1-(3-aminofenyl)-1-(l-thiazol-2-ylmethylpiperidin-400 ·* • 0
    0 0 0 • 0 0 ·
    0 0 0· » 0 0 000 0 00· 0000 0000 0000 · · · 00 0· 0* ·· ·· ·
    -yliden)methyl]-N,N-diisopropylbenzamid;
    4-[1-(3-aminofenyl)-1-[1-(lH-imidazol-2-ylmethyl)piperidin-4-yliden]methyl]-N,N-diisopropylbenzamid;
    4-[1-(3-aminofenyl)-1-[1-(lH-imidazol-4-ylmethyl)piperidin-4-yliden]methyl]-N,N-diisopropylbenzamid;
    4-[1-(3-aminofenyl)-1-[1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-yliden]methyl]-N,N-diisopropylbenzamid;
    4-[1-(3-aminofenyl)-1-[1-(4-brombenzyl)piperidin-4-yliden]methyl]-N,N-diisopropylbenzamid; a
    4-[1-(3-aminofenyl)-1-(l-pyrrol-2-ylmethylpiperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diisopropylbenzamid.
  6. 6. Sloučenina podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, která je ve formě hydrochloridové, dihydrochloridové, síranové, tartaratové, ditrifluoracetatové nebo citratové soli.
  7. 7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I,
    vyznačuj íc í se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II i íi X X UVBr (II) I PG
    ve kterém
    PG je chránící skupina urethanové skupiny, jako je Boc nebo CBZ, nebo benzylová skupina nebo substituovaná • · · • · « ··©*·♦ ·♦ ♦ • « · · · ·
    9 9 · · · · · © © 9999 999
    9 9 9 9 9 9 · ©· 99 99 · chránící skupina benzylové skupiny, jako je například 2,4-dimethoxybenzylová skupina;
    s kyselinou 3-aminofenylboritou, za použití palladiového katalyzátoru, například Pd(PPh3)4, za přítomnosti báze, jako je například Na2CO3, za získání sloučeniny obecného vzorce III ze které se posléze za standardních podmínek sejme chránicí skupina a alkyluje se za redukčních podmínek sloučeninou obecného vzorce R1-CHO, za získání sloučeniny obecného vzorce I.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 pro použití v terapii.
  9. 9. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva užívaného pro léčení bolesti, úzkosti nebo funkčních gastrointestinálních poruch.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I jako účinnou složku společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  11. 11. Způsob léčení bolesti, vyznačující se
    99 9
    99 9999 « 9 9 9*9 9 * «9*9 9 9 9 9
    99 99 ♦ · ·♦
    9 9 9
    9 9 9 9
    9 99999 a t ·
    99 9 tím, že se subjektu potřebujícímu léčbu bolesti podá účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce
    I.
  12. 12. Způsob léčení funkčních gastrointestinálních poruch, vyznačující se tím, že se subjektu trpícímu funkční gastrointestinální poruchou podá účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I.
  13. 13. Způsob léčení úzkosti, vyznačující se tím, že se subjektu trpícímu úzkosti podá účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I.
  14. 14. Sloučenina obecného vzorce II kde
    PG je chránicí skupina urethanové skupiny, jako je Boc nebo CBZ, nebo benzylová .skupina nebo substituovaná benzylová chránicí skupina, jako je 2,4-dimethoxybenzylová skupina.
  15. 15. Sloučenina obecného vzorce III ·« ···· ·· ·· • « · · · ·
    9 9 99 9 · • · · · 9 9 9
    9 9 9 9 · 9
    99 99 99
    99 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    999 · 9999
    9 9 9 9 9
    99 99 9 (III) ve kterém
    PG je chránící skupina urethanové skupiny, jako je Boc nebo CBZ, nebo benzylová skupina nebo chránící skupina substituované benzylové skupiny, jako je 2,4-dimethoxybenzylová skupina.
CZ20033086A 2001-05-18 2002-05-16 @}Fenylpiperidin@ylidenmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch CZ20033086A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101766A SE0101766D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033086A3 true CZ20033086A3 (cs) 2004-05-12

Family

ID=20284169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033086A CZ20033086A3 (cs) 2001-05-18 2002-05-16 @}Fenylpiperidin@ylidenmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7022715B2 (cs)
EP (1) EP1395559A1 (cs)
JP (1) JP2005508292A (cs)
KR (1) KR20040000468A (cs)
CN (1) CN1509271A (cs)
AR (1) AR033755A1 (cs)
BG (1) BG108327A (cs)
BR (1) BR0209677A (cs)
CA (1) CA2446155A1 (cs)
CO (1) CO5540303A2 (cs)
CZ (1) CZ20033086A3 (cs)
EE (1) EE200300527A (cs)
HU (1) HUP0401113A2 (cs)
IL (1) IL158703A0 (cs)
IS (1) IS7027A (cs)
MX (1) MXPA03010443A (cs)
NO (1) NO20035115D0 (cs)
PL (1) PL367214A1 (cs)
RU (1) RU2003131971A (cs)
SE (1) SE0101766D0 (cs)
SK (1) SK13962003A3 (cs)
WO (1) WO2002094786A1 (cs)
ZA (1) ZA200308634B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2319876T3 (es) 2001-05-18 2009-05-14 Astrazeneca Ab Derivados de 4 (fenil-piperazinil-metil) benzamida y su uso para el tratamiento de la ansiedad o trastornos gastrointestinales.
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0300103D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300105D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300104D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
BRPI0410347A (pt) * 2003-05-16 2006-05-30 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, composição farmacêutica, métodos para as terapias da dor e de distúrbios gostrointestinais funcionais em animal de sangue quente, e, processo para preparação de um composto
CN100549004C (zh) 2003-10-01 2009-10-14 阿得罗公司 螺环杂环衍生物及其应用方法
SE0400026D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
KR101234421B1 (ko) 2004-08-02 2013-02-18 아스트라제네카 아베 디아릴메틸 피페라진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2898339A (en) 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
US4581171A (en) 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4816586A (en) 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5140029A (en) 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
US4939137A (en) 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
US5683998A (en) 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5574159A (en) 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
DE69831876T2 (de) 1997-12-24 2006-07-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. (4)-[aryl(piperidin-4-yl) aminobenzamidderivate die an delta-opioid rezeptor binden
AU2001241676A1 (en) * 2000-03-03 2001-09-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 3-(diarylmethylene)-8-azabicyclo(3.2.1)octane derivatives
US6556387B1 (en) * 2000-03-31 2003-04-29 Seagate Technology Llc Controlling mechanical response characteristics of a disc drive actuator by adjusting a fastener engaging the actuator shaft to vary axial force on the bearing assembly
SE0001208D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AR033755A1 (es) 2004-01-07
IS7027A (is) 2003-11-11
HUP0401113A2 (hu) 2004-09-28
KR20040000468A (ko) 2004-01-03
US20040147556A1 (en) 2004-07-29
SE0101766D0 (sv) 2001-05-18
BG108327A (bg) 2004-12-30
ZA200308634B (en) 2005-05-25
US7022715B2 (en) 2006-04-04
JP2005508292A (ja) 2005-03-31
CA2446155A1 (en) 2002-11-28
SK13962003A3 (en) 2004-10-05
WO2002094786A1 (en) 2002-11-28
CO5540303A2 (es) 2005-07-29
CN1509271A (zh) 2004-06-30
NO20035115D0 (no) 2003-11-17
RU2003131971A (ru) 2005-05-10
EP1395559A1 (en) 2004-03-10
BR0209677A (pt) 2004-07-27
MXPA03010443A (es) 2004-03-09
EE200300527A (et) 2004-02-16
IL158703A0 (en) 2004-05-12
PL367214A1 (en) 2005-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033092A3 (cs) @@}FenylpiperazinylmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
SK14232002A3 (sk) Hydroxyfenylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
CZ20033085A3 (cs) @}Fenylpiperidin@ylidenmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
CZ20033086A3 (cs) @}Fenylpiperidin@ylidenmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
SK14242002A3 (sk) Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
CZ20033088A3 (cs) @}Fenylpiperidin@ylidenmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
CZ20033087A3 (cs) @}Fenylpiperidin@ylidenmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
CZ20033090A3 (en) 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
CZ20033091A3 (cs) 4-[Fenyl (piperidin-4-yl)amino] benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolesti, úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
US20040235897A1 (en) 4-(Phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
CZ20033093A3 (cs) 4-[Fenyl(piperidin-4-yl)amino]benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolesti, úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
AU2002305986A1 (en) 4-(penyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
AU2002307616A1 (en) 4-(phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders