CZ20032634A3

CZ20032634A3 - Použití jednoho nebo více shogaolu(ů) jako afrodisiak

Info

Publication number: CZ20032634A3
Application number: CZ20032634A
Authority: CZ
Inventors: Daniel Jean; Léon Cariel
Original assignee: Lmd
Priority date: 2001-03-05
Filing date: 2002-03-05
Publication date: 2004-06-16
Also published as: MXPA03008052A; CA2442260A1; US20050238737A1; FR2821553B1; WO2002070069A2; SK11142003A3; FR2821553A1; HUP0303468A2; PL374103A1; EP1368012A2; WO2002070069A3; JP2004522790A

Description

(57) Anotace:

Použití jednoho nebo více shogaolů pro přípravu afrodisiakálního léčivého přípravku. Shogaol je získáván z rostliny z čeledi Zingiberacea a je vhodný pro přípravu erektogenního léčivého přípravku nebo léčivého přípravku pro povzbuzování nebo stimulaci libida u lidí, a to zejména pro orální podávání.

CO <

co

CO

CM co o

o

CM

N

O •4 4444 > 4 4 <

··

Použití jednoho nebo více shogaolu(ů) jako afrodisiak

Oblast techniky

Vynález se týká afrodisiak. Zvláště se týká použití jednoho nebo více shogaolu(ů) jako afrodisiak.

Dosavadní stav techniky

Od počátku dějin se mnoho sloučenin používalo s cílem zvýšit sexuální touhu (libido). Některé z nich se setkaly s velkým úspěchem a předávaly se po staletí. Avšak žádná z těchto sloučenin neuspěla při pečlivém vědeckém zkoumání, takže hledání pravého afrodisiaka pokračuje.

Přihlašovatel s překvapením zjistil, že shogaol(y) má(mají) afrodisiakální účinek na muže a ženy.

U shogaolů byl již popsán deodorantní a/nebo antiseptický účinek (FR 2 758 086).

O některých shogaolech je též známo, že jsou chemickými složkami rostlin z rodu Alpinia, jako jsou Alpinia galanga nebo Alpinia officinarum, nebo rodu Zingiber, jako jsou Zingiber officinalis, Zingiber cassumunar nebo Zingiber zerumbet. Tyto shogaoly jsou získány extrakcí jejich oddenků.

Zvláště zázvor, který patří do rodiny Zingiber officinalis, je velice známé koření používané v mnoha kulinářských výrobcích a těší se reputaci jako afrodisiakum. Z hlediska množství chemických složek přítomných v jeho oddenku (geraniol, geranyl-acetát, linalool, citronyl-acetát, α-terpineol, bomeol, bomyl-acetát, neral, genarial, β-bisabolen, (-)zingiberen, (+)-or-kurkumen, /Ásesqifelandren, gingeroly, atd. ) je však těžké říci, která z nich má tento afrodisiakální účinek. A ačkoliv byly další farmakologické vlastnosti zázvoru, jako jsou jeho antiemetický účinek, jeho účinek proti cestovní nevolnosti a jeho protizánětlívý účinek, vědecky dokázány, afrodisiakální účinek nebyl nikdy takto prokázán.

Obdobně byla též Alpinia galanga považována ve starých indických a arabských rukopisech za rostlinu s afrodisiakálním účinkem (Indián Materia Medica K.M., 1976, vol. 1, p. 79, Bombay Popnlar Prakashan Ed ; Notices et manuscrits de la Bibliothěque Nationale [Notices and Manuscripts of the National Library], Volume 25, IBN EL BEITAR, p. 61, 1883, Editions de llnstitut de France). Má-li tento účinek, doposud neprokázaný, může být tento způsoben jednou z mnoha jejích složek odlišných od shogaolů.

·· ····

Podstata vynálezu

Přihlašovatel s překvapením zjistil, že shogaol(y), sloučenina(y) z arylalkanonové rodiny, má(mají) afrodisiakální účinek na muže a/nebo ženy.

Přihláška se proto týká použití jednoho nebo více shogaolu(ů) jako afrodisiak.

Pro záměry této přihlášky termín „afrodisiakum“ znamená stimulaci nebo povzbuzení

Ubida, tj, sexuální touhy.

S výhodou se přihláška týká použití jednoho nebo více shogaolu(ů) jako látek způsobující erekci nebo stimulaci nebo povzbuzení libida u lidí.

S výhodou je(jsou) shogaol(y) popsány obecným vzorcem I:

MeO,

HO

O (CH₂)— C-C^C-CCH^n—CH₃ (I) kde n je rovno 1, 2, 4, 6 nebo 8 a které jsou známy jako [3]-shogaol, [4]-shogaol, [6]shogaol, [8]-shogaol respektive [10]-shogaol. Ještě výhodněji se jedná o [3]-shogaol.

Vzhledem k jednomu konkrétnímu provedení je(jsou) shogaol(y) ve formě hrubého extraktu z rostliny z čeledi Zingiberacea, získané s výhodou podle postupu zahrnujícího následující krok:

a) příprava hrubého extraktu z čerstvých nebo sušených oddenků zmíněné rostliny macerováním rozemletého materiálu z těchto oddenků při teplotě od 10 do 35°C s následující jednou nebo více extrakcemi se zpětným tokem tohoto mletého materiálu, nebo vystavením rozemletého materiálu zmíněných oddenků louhování při teplotě od 10 do 35°C, každá z těchto operací (macerace, extrakce se zpětným tokem a louhování) se provedou vhodným organickým rozpouštědlem nebo směsí organických rozpouštědel.

Účinek macerace rozemletého materiálu z oddenků před vlastní extrakcí spočívá vtom, že zlepšuje kontakt mezi rostlinnými pletivy a rozpouštědlem během extrakce. Její délka se může pohybovat od dvanácti hodin do jednoho týdne podle čerstvosti použitých oddenků.

Pro operace macerace, extrakce se zpětným tokem a louhování rozemletého materiálu • Φ φφ φφφφ φφφ® φ φ φ • · φ φ φ φ φ φ ♦ φ* ΦΦΦΦ·· · • · Φ······ ·· ···· se s výhodou použijí ve vodě rozpustná organická rozpouštědla s relativně nízkým bodem varu, jako jsou ethanol, methanol nebo aceton nebo jejich směsi s vodou, aby je bylo možné následně odstranit jednoduchým odpařením. Protože jsou však shogaoly rozpustné v mnoha organických rozpouštědlech, je také možné použít i jiná organická rozpouštědla, jako jsou ethyl-acetát, ethylether, chloroform nebo methylen-chlorid.

V dalším konkrétnímu provedení je(jsou) shogaol(y) ve formě purifikovaného extraktu z rostliny z čeledi Zingiberacea, získané s výhodou podle postupu, který kromě kroku a) popsaného výše, zahrnuje následující dodatečné kroky:

b) purifikace hrubého extraktu získaného v kroku a) vystavením zmíněného extraktu, po odstranění v něm obsaženého(ných) rozpouštědla(del) a jeho převedení do vody, jedné nebo více protiproudým extrakcím vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem nebo směsí organických rozpouštědel a pokud je zapotřebí

c) chromatografické separaci shogaolů.

S vodou nemísitelné(á) organické(á) rozpouštědlo(a), která jsou vhodná pro provedení protiproudých extrakcí hrubého extraktu s cílem jeho purifikace, jsou vybrána zejména ze skupiny obsahující ethyl-acetát, ethylether, chloroform a methylen-chlorid a jejich směsi.

S výhodou je rostlina z čeledi Zingiberacea vybrána z druhů Alpinia galanga, Alpinia officinarum, Zingiber officinalis, Zingiber cassumunar a Zingiber zerumbet a ještě výhodněji se jedná o Alpinia galanga. Například [3]-shogaol, [6]-shogaol a [8]-shogaol mohou být extrahovány z rostlin rodu Alpinia, jako jsou Alpinia galanga nebo Alpinia officinarum, zatímco [4]-shogaol a [10]-shogaol mohou být extrahovány z rostlin rodu Zingiber, jako jsou Zingiber officinalis, Zingiber cassumunar nebo Zingiber zerumbet, a to zejména procesem popsaným výše.

S výhodou obsahuje hrubý extrakt Alpinia galanga [3]-shogaol v množství 1 až 5 hmotnostních procent suché hmotnosti zmíněného extraktu. V souladu s vynálezem se tento extrakt získá z čerstvých nebo sušených oddenků zmíněné rostliny.

S výhodou obsahuje purifikovaný extrakt Alpinia galanga [3]-shogaol v množství nejméně 75 hmotnostních procent suché hmotnosti zmíněného extraktu

Přihláška se také týká použití jednoho nebo více shogaolů pro přípravu afrodisíakálního přípravku.

S výhodou je afrodisíakálního přípravek připraven pro orální podávání, například ve formě prášků, pitných roztoků nebo suspenzí, sirupů, tablet nebo gelových kapslí.

Přihláška se také týká způsobu povzbuzování libida u lidí, který je charakterizován tím, že zahrnuje podávání účinného množství jednoho nebo více shogaolů definovaných výše ·· ·Α · ·· ·· ···· • · · · <··· * · · • · ······ • · · ···♦·· · • · ······· ···· ···· ··· ·· ·· ·· lidem.

Následující příklady přípravy extraktů shogaolů jsou uvedeny pouze jako ilustrace podstaty vynálezu a v žádném případě nepředstavují jeho omezení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Příprava hrubého extraktu z oddenků Alpinia galanga

Jeden kilogram Čerstvých oddenků Alpinia galanga se nahrubo namele a při tom se dává pozor, aby nedošlo k přehřátí namletého materiálu. U takto získaného namletého materiálu se určí obsah vody a ponechá se macerovat v 7 litrech ethanolu, jehož titr se stanoví tak, aby se vzhledem k obsahu vody v mletém materiálu získal 50% ethanol jako macerační rozpouštědlo.

Po maceraci 24 hodin při 20°C se namletý materiál extrahuje se zpětným tokem maceračním rozpouštědlem po dobu 30 minut. Toto rozpouštědlo se odstraní a nahradí se 50% ethanolem o stejné hmotnosti a mletý materiál se znovu extrahuje se zpětným tokem po dobu 30 minut. Operace se opakuje ještě jednou.

Tři získané extrakty se smíchají (tím se získá objem 19 litrů), přefiltrují se na papír a odpaří se do sucha za sníženého tlaku.

Získaný zbytek váží 50 g, tj. jedná se o výtěžek přibližně 30% vzhledem k suché hmotnosti oddenků. Tento extrakt obsahuje různé shogaoly přítomné v oddencích Alpinia galanga ([3]-shogaol, [6]-shogaol a [8]-shogaol) a obsah [3]-shogaolu se zpravidla pohybuje v mezích 1 až 5% (w/w) vzhledem k použitým oddenkům.

Příklad 2; Příprava purifikovaného extraktu z oddenků Alpinia galanga g hrubého extraktu připraveného podle Příkladu 1 se převede do 1 litru destilované vody a směs se za stálého míchání pován 1 minutu. V míchání se pokračuje, dokud není extrakt zcela homogenizován a potom se zchladí. Následně je vystaven 4 postupným protiproudým extrakcím, při každé se použije 100 ml ethyletheru.

Etherové roztoky se smíchají, přidá se bezvodý síran sodný, aby se odstranila přítomná voda, přefiltrují se přes papír a odpaří se do suchosti za sníženého tlaku.

Takto získaný zbytek váží 6,8 g, tj. jedná se o výtěžek přibližně 4% vzhledem k suché hmotnosti oddenků. Tento extrakt, kteiý převážně obsahuje [3]-shogaol, má obsah [3]shogaolu zpravidla větší než 75% (w/w).

• 9 • 9 ·· 99 99

··

9

9 9

9

9999

Příklad 3: Příprava [3]-shogaolu [3]-shogaol se může získat z oddenků Alpinia galanga připravením hrubého extraktu z těchto oddenků podle Příkladu 1, následnou purifikací tohoto extraktu podle Příkladu 2 a následně vystavením takto puntíkovaného extraktu postupným elucím na kolonách se silikagelem, například následujícím způsobem.

g puntíkovaného extraktu připraveného podle Příkladu 2 se za stálého míchání doplní 100 g silikagelu G60 a 500 ml chloroformu. Jakmile je směs homogenní, provede se odpaření do sucha za sníženého tlaku, aby se získal prášek.

Tento prášek se umístí na horní část kolony o průměru 10 cm a délce 50 cm, která také obsahuje silikagel G60 v petroletheru. Kolona se nejprve eluuje petroletherem, dokud není odparku méně než 0,1% (k tomu je zapotřebí asi 10 litrů petroletheru), potom 12 litry benzenu a nakonec 8 litry chloroformu.

Chloroformová fáze se odpaří do sucha za sníženého tlaku a zůstane odparek 2,3 g. Tento odparek je potom podroben preparativní chromatografu na koloně o průměru 5 cm a délce 20 cm naplněnou silikagelem Cl 8. Jako elučního gradientu se použije směsi voda/acetonitril (70/30). Frakce obsahující [3]-shogaol se vyeluuje v čase 5 až 7 minut při průtoku 30 ml/min.

[3]-shogaol může být identifikován vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC) spojenou s hmotnostním spektrometrem.

Příklad 4: Příprava afrodisiakálního přípravku k orálnímu podávání kilogram hrubého extraktu připraveného podle Příkladu 1 se dokonale promíchá s 1 kilogramem maltodextrinu v čepelové mísičce, aby se dosáhlo lepší homogenity směsi a získal se nelepivý sypký prášek. Tento prášek se potom umístí do gelových kapslí č. 0 tak, že se získá jednotková dávka 250 mg hrubého extraktu.

Obdobně mohou být gelové kapsle vyrobeny s použitím [3]-shogaolu, takže se získá jednotková dávka obsahující 25 mg [3 j-shogaolu.

Afrodisiakální účinek těchto hrubých nebo puntíkovaných extraktů nebo shogaolu(ů) byl úspěšně testován při orálním podávání na mužích a ženách.

Příklad 5: Testování shogaolu na myších: funkční studie a studie sexuálního chování

Použijí se ICR(CD-1) myši (IFFA CREDO (CD-I)), Harlan, Francie, samci o hmotnosti 30 g a samice o hmotnosti 25 g. Zvířata jsou chována ve skupinách 8 samců v jedné kleci 545 cm² a 5 samic + 1 samec v jedné kleci.

• · 0··· • · 0000 0000

0 0 0 0 0 ·

0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ·

0 0 0 0 0 ·

000 ·· ·· ··

Jsou chovány ve zvěřinci s přísně kontrolovanými fyzikálními parametry. Vodu a potravu si mohou brát podle libosti. Pozorování se provádějí dvakrát denně, nucené krmení jednou denně 7 dní v týdnu a vážení jednou týdně po dobu 2 měsíců.

Shogaol se rozsuspenduje ve vodě v poměru 0,09 mg aktivní látky/200 ml roztoku. Myši dostávají 3 mg/kg aktivní látky za den nuceným krmením.

Změna v chování se zaznamenává po měsíčním podávání. Úkazy obskakování a homosexuálního chování jsou velmi zvýšeny u testované skupiny (SH+) ve třech klecích. Zejména zde není pozorován jev samčí dominance. Úkaz obskakování je zřetelně pozorovatelný podle přítomnosti kousanců na zádech všech samců ze skupiny SH+ (24 samců oproti 2 samcům v kontrolní skupině) a podle nepravidelnější srsti.

Samci z SH+ skupiny se zdají být méně agresivní než samci z kontrolní skupiny není mezí nimi žádná agrese. Samci z SH+ skupiny, kterým byl přípravek podáván po dobu jednoho a půl měsíce, vykazují rozvinutější sexuální aktivitu než samci z kontrolní skupiny. Jakmile jsou samci přemístěny do přítomnosti samic, okamžitě dochází ke změně v chování SH+ samce - nahrbí se, má rozcuchanou srst, honí samice, má neuspořádanou ejakulaci. Tato sexuální aktivita pokračuje i v přítomnosti březích samic. Ačkoliv je procento krytí samic samci stejné (68%), výsledky ukazují, že k pokrytí samic dochází rychleji ve skupině SH+ ve srovnání s kontrolní skupinou. Následující tabulka ukazuje procento porodů u samic jako funkce data:

	2/08	21/08	22/08	23/08	24/08	25/08	26/08	27/08
Samice	+ SH+ samci	11,8%	35,3%	58,8%	88,2%	100%
Samice	+ kontrolní samci	0	17,6%	35,3%	70%	70%	70%	70%

Za povšimnutí stojí, že při stejném procentu porodů (35,3%) jsou myši ze skupiny SH+ jeden den napřed před kontrolní skupinou a ke koitu proto došlo dříve u SH+ samců. Při druhém menstruačním cyklu (po porodu) je 32% samic opět březích ve srovnání s 11% samic v kontrolní skupině.

Co se týče vzhledu srsti, barvy tlapek a tonusu nejsou mezi oběma skupina myší žádné významné rozdíly. U SH+ samců byla pozorována hypertrofie šourku doprovázená hypervaskularizací. Tento rozdíl se nezdá být způsoben zánětem a nezpůsobuje zvířeti žádné komplikace (žádný náznak očišťování se v křížové oblasti).

Počet porodů u SH+: 8,7 porodů; počet kontrolních porodů: 8,8 porodů. Nebyl

• · ·

9 9 9 9 9 9 • · • 99

9 pozorován rozdíl v počtu potratů ani žádné malformace. Je proto patrné, že shogaol nemá žádný vliv na spermatogenezi a/nebo maturaci samčích gamet.

Závěry týkající se účinků shogaolu jsou proto následující:

- žádná toxicita produktu zjistitelná vizuálně nebo při analýze chování zvířat

- výrazný účinek na zvýšení sexuální aktivity samců

Průmyslová využitelnost

U shoagolu(ů) získaných z rostliny z čeledi Zingiberacea bylo zjištěno, že má(mají) afrodisiakální účinek. Shogaol(y) je(jsou) proto vhodné pro přípravu erektogeního léčivého přípravku nebo léčivého přípravku pro povzbuzování nebo stimulaci libida u lidí, a to zejména pro orální podávání.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití jednoho nebo více shogaolu(ů) pro přípravu afřodisiakálního léčivého přípravku.
2. Použití jednoho nebo více shogaolu(ů) podle předcházejícího nároku 1, kde je(jsou) shogaol(y) popsány obecným vzorcem I:

MeO,

HO

O %—(CH₂)₂— C-C=C-(CH,)n—CH, (I) kde n je rovno 1, 2, 4, 6 nebo 8, s výhodou 1.
3. Použití jednoho nebo více shogaolu(ů) podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 2, kde je(jsou) shogaol(y) ve formě hrubého extraktu z rostliny z čeledi Zingiberacea, získané s výhodou podle postupu zahrnujícího následující krok:

a) příprava hrubého extraktu z čerstvých nebo sušených oddenků zmíněné rostliny macerováním rozemletého materiálu z těchto oddenků při teplotě od 10 do 35°C s následující jednou nebo více extrakcemi se zpětným tokem tohoto mletého materiálu, nebo vystavením rozemletého materiálu zmíněných oddenků louhování při teplotě od 10 do 35°C, každá z těchto operací (macerace, extrakce se zpětným tokem a louhování) se provedou vhodným organickým rozpouštědlem nebo směsí organických rozpouštědel.
4. Použití jednoho nebo více shogaolu(ů) podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 a 2, kde je(jsou) shogaol(y) ve formě purifíkovaného extraktu z rostliny z čeledi Zingiberacea, získané s výhodou podle postupu, který kromě kroku a) definovaného v předcházejícím nároku 3, zahrnuje následující dodatečné kroky:

b) purifikace hrubého extraktu získaného v kroku a) vystavením zmíněného extraktu, po odstranění v něm obsaženého(ných) rozpouštědla(del) a jeho převedení do vody, jedné nebo více protiproudým extrakcím vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem nebo směsí organických rozpouštědel a pokud je zapotřebí

c) chromatografické separaci shogaolů.

• 4 •4 »44» «

«
5. Použití jednoho nebo více shogaolu(ů) podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 3 a 4, kde je rostlina z čeledi Zingiberacea vybrána z druhů Alpinia galcmga, Alpinia officinarum, Zingiber officinalis, Zingiber cassumunar a Zingiber zerumbet a s výhodou se jedná o Alpinia galanga.
6. Použití jednoho nebo více shogaolu(ů) podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 5 pro přípravu erektogeního léčivého přípravku nebo léčivého přípravku pro povzbuzování nebo stimulaci libida u lidí.
7. Použití jednoho nebo více shogaolu(ů) podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 6, kde je léčivý přípravek připraven pro orální podávání.