CZ20032547A3 - Pregabalin lactose conjugates - Google Patents

Pregabalin lactose conjugates Download PDF

Info

Publication number
CZ20032547A3
CZ20032547A3 CZ20032547A CZ20032547A CZ20032547A3 CZ 20032547 A3 CZ20032547 A3 CZ 20032547A3 CZ 20032547 A CZ20032547 A CZ 20032547A CZ 20032547 A CZ20032547 A CZ 20032547A CZ 20032547 A3 CZ20032547 A3 CZ 20032547A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ylmethyl
trihydroxy
isobutyl
pyrrolidin
yloxy
Prior art date
Application number
CZ20032547A
Other languages
English (en)
Inventor
Timothy Robert Hurley
Michael James Lovdahl
Brian TOBIAS
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of CZ20032547A3 publication Critical patent/CZ20032547A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Konjugáty pregabalinu a laktózy
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových sloučenin, které jsou analogy glutamové kyseliny a gamma-aminomáselné kyseliny (GABA). Konkrétně, analogy jsou konjugáty pregabalinu a laktózy a jsou užitečné při protizáchvatové terapii a léčbě poruch centrálního nervové soustavy, jako je epilepsie, Huntingtonova choroba, mozková ischémie, Parkinsonova choroba, tardovaná dyskinesie a spasticita. Sloučeniny mohou být rovněž použity při léčení deprese,úzkosti, bolesti, poruch spánku, poruch příjmu potravy a psychóz.
Dosavadní stav techniky
Je známo, ze primární a sekundární aminy tvoří konjugáty s laktózou, když jsou podrobeny Maillardově reakci (Maillard L.R., Comptes rendus, 1912;154;(2):66; Colacao C., Collett Μ., Roser B. Chem Oggi, 1996; 14:32). Schéma 1, uvedené níže, znázorňuje Maillardovu reakci β-laktózy s primárním aminem.' Produktem této reakce je jednoduchý glykosylamin který je sloučeninou laktózy a aminu po odštěpení vody. Produkty Maillardovy reakce snadno podléhají Amadoriho přesmyku za vzniku l-amino-l-deoxy-2-ketóz v roztoku, jako je rovnovážná směs forem pyranózy a furanózy (viz Schéma 2, uvedené níže)(Wirth D., Baertschi S., Johnson R., et al., J Pharm Sci, 1998;87:31; Hodge J.E., Advances in Carbohydrate Chemistry, 1955:169-205). Sedm produktů degradace bylo identifikováno jako konjugáty pregabalinu, vytvořené Maillardovou reakcí. Zahřátim • · · · · · · ····· · · • · · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 pregabalinu ((S)-3-(aminoethyl)-5-methylhexanová kyselina)(U.S.P.N. 6 197 819) v přítomnosti laktózy se vytvořilo významné množství tohoto produktu. Tyto sloučeniny byly izolovány preparativní kapalinovou chromatografií a studovány metodami hmotové spektrometrie a NMR spektroskopie, což vedlo k strukturálnímu rozlišení (viz schéma 3 uvedené níže). Čtyři z těchto konjugátů ((S)— 4-izobutyl-l-(2,3,4,5,-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on; (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on;
(S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2lmethyl)pyrrolidin-2-on; a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on) jsou monosacharidy pocházející z Maillardovy reakce a Amadoriho přesmyku pregabalinu buď s galaktózou ((S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on a (S)-4-izobutyl-1-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmehyl)pyrrolidin-2-on) nebo glukózou (S)-4-isobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on; a skupinou (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on laktózy. V této přihlášce jsou popsány syntéza, izolace a spektrální charakteristiky sedmi produktů tohoto způsobu.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou konjugáty pregabalinu a laktózy a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
• · · (S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahdropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on;
(S)-1-[2,3-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on; a (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on.
Předmětem vynálezu jsou dále farmaceutické kompozice sloučenin vybraných ze skupiny zahrnující:
(S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahdropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on;
(S)-1-[2,3-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on; a (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxýmethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on.
• · · ·
Předmětem vynálezu jsou dále nové způsoby léčení poruch a nemocí centrální nervové soustavy,včetně záchvatových poruch, úzkosti, poruch spánku, poruch příjmu potravy, deprese,úzkosti, psychózy, tardované dyskinesie, Huntingtonovy choroby nebo Parkinsonovy choroby u subjektu podáváním farmaceuticky účinného množství konjugátu pregabalinu a laktózy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Konjugáty pregabalinu a laktózy mohou být vybrány ze skupiny zahrnující:
(S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on;
(S)-1- [2,3-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on; a (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on.
Dále jsou předmětem vynálezu farmaceutické kompozice obsahující konjugát pregabalinu a laktózy.
Popis obrázků
Obr. 1 znázorňuje struktury pregabalinu, laktamu pregabalinu, β-laktózy a monomerů.β-laktózy ( β-galaktózy a β-glukózy);
Obr. 2 je HPLC chromatogram 25 mg kapsulí pregabalinu skladovaných při 40°C/75% relativní vlhkosti po dobu 6 měsíců.
Obr. 3 je HPLC chromatogram 25 mg kapsulí pregabalinu skladovaných při 40°C/75% relativní vlhkosti po dobu 6 měsíců.
Podrobný popis vynálezu
Předložený vynález zahrnuje skupinu konjugátu pregabalinu a laktózy, které jsou užitečné při léčení poruch centrálního nervového systému nebo jeho chorob, například jako antikonvulziva, analgetika,antidepresiva, anxiolytika, antipsychotika, prostředky proti záchvatům, dyskinesii nebo příznakům Huntingtonovy nebo Parkinsonovy choroby.
Při testováni doby tepelné stability vytvořených pregabalinových kapslí byly pozorovány na chromatogramu vytvořeném vysokotlakou kapalinovou chromatografií čtyři hlavní píky odpovídající produktům degradace. Tyto produkty jsou popsány jako produkty degradace vytvořené reakcí pregabalinu s excipintem laktózou (viz Obr. 1) v pregabalinových kapslích.
Obr. 2 ukazuje HPLC chromatogram 25 mg kapslí pregabalinu, skladovaných 6 měsíců při 4°C/75% relativní vlhkosti se čtyřmi píky, označené A,B,C a D. Při použití více specializované HPLC metody bylo zjištěno, že píky B a C vznikly společnou elucí spojením více píku.
Pík B vznikl společnou elucí (S)-4-izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydro-pyran-2-yloxy)terahydropyran-2-ylmethyl]-pyrrolídin-2-onu a (S)-1-[2,3-dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy• · ·
-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-onu.
Pík C vznikl společnou elucí (S)-4-izobutyl-l(2,3,4,5-tetrahydroxy-tetrahydropyran-2~
-ylmethyl)pyrrolidin-2-onu; (S)-4-Izobutyl-1-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2ylmethyl)pyrrolidin-2-onu a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy~5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-onu.
Obr.3 ukazuje HPLC chromatogram 25 mg kapslí pregabalinu (6 měsíců při 40°C/75% relativní vlhkosti) při použití specializované HPLC metody se sedmi konjugáty s laktózou ((S)-1-[3,4-dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)-pyrrolidin-2-on; (S)-4-izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on; (S)-1-[2,3-dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on; (S)-4-isobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on; (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl-pyrrolidin-2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on.
Sloučeniny zahrnují:
(S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5~(3,4,5-trihydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on;
(S)-1-[2,3-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on; a (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl,pyrrolidin-2-on.
Sloučeniny mají strukturní vzorce: ♦
·· ·Φ··
ΦΦΦ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφφφ φφ φ · φφ φ * •Φ φφφφ
ΦΦΦΦ «Φ·· φ • · φ φφφφ · φ ΦΦ· φ φ φ ΦΦΦΦ· • φφφ φ φ ··· φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ
Obecný způsob výroby:
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být vyrobeny způsoby známými ze stavu techniky a způsoby syntézy znázorněnými na schématech 1 až 3 uvedených dále.
Schéma 1
Maillardova reakce β-laktózy s primárním aminem
Schéma 2
Amadoriho přesmyk
OH OH (Furanózová forma) (Pyranózová forma)
Schéma 3
Konjugáty pregabalinu a laktózy • Φ φφφφ • · · φφφφ φ φ φ • ··· · · φ φφφ φφφ φ • · · · · φφφφ
9 99 9 9 9 9 99 99
Konjugáty pregabalinu a laktózy jsou užitečné pro léčení poruch centrální nervové soustavy a nemocí centrální nervové soustavy, včetně záchvatů, bolesti, deprese, úzkosti, poruch spánku, poruch příjmu potravy, psychóz,
• · · ·« · · • # • ·· ♦ · · ·· • ·· · •
• •
• · • ·♦· • · « •
• · • • « • • • ·
• · · · « • · ·· ·· ··
tardované dyskinesie, Huntingtonovy choroby a Parkinsonovy choroby.
Konjugáty pregabalinu a laktózy mohou být podávány pacientu (například člověku) samotné nebo ve spojení (předem, současně nebo následně) s jedním nebo více pregabalin laktózovými deriváty nebo další účinnou látkou.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny a podávány různými způsoby jako parenterálně, orálně, topikálně, rektálně, inhalačně a podobně. Formy se budou měnit v souladu s vybraným způsobem podávání. Příkladem jsou orální a parenterální dávkovači formy.Takže sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány injekčně, tj. intravenózně, intramuskulárně, intrakutánně, subkutánně ,intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být rovněž podávány inhalačně, například intranasálně. Dále mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány transdermálně. Dávkovači formy, popsané dále, mohou zahrnovat jako aktivní složku sloučeninu vybranou z:
(S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S) -4-Izobutyl-l- (2,3,4,5-te.trahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on;
(S)-1-[2,3-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on; a
Φ • «· • φφφ φ
ΦΦ φφφφ Φ Φ φ φφφ φ φ • · φ φφφ φ·
Φ ΦΦΦ Φ φ φ • ΦΦΦ • Φ ΦΦ
ΦΦ (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on; nebo odpovídající farmaceuticky přijatelné soli sloučenin:
(S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl] -4'-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on;
(S)-1-[2,3-Díhydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5— trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on; a (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on.
Symbol znamená vazbu.
Termín „subjekt,, znamená všechny živočichy včetně člověka. Příklady pacientů zahrnují člověka, krávy, psi, kočky, kozy, ovce a prasata.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat v nesolvatované stejně jako solvatované formě, včetně hydrátové formy. Obecně , solvatované formy, včetně hydrátové formy jsou ekvivalentní nesolvatovaným formám a spadají do rozsahu vynálezu.
Některé ze sloučenin podle předloženého vynálezu.mají jedno nebo více chirálních center a každé z těchto center může existovat v R(D) nebo S(L) konfiguraci. Předložený vynález zahrnuje všechny enantiomerní a epimerní formy stejně jako jejich odpovídající směsi.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou schopné dále tvořit farmaceuticky přijatelné analogy zahrnující
• · 0 ··· * 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0··
0 000 0 0 0 000 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 00 00 00
soli, estery , amidy a proléčiva. Pokud je použit termín „farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a proléčiva,,, jsou míněny jejich karboxylové soli, adiční soli s aminokyselinami, estery, amidy a proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu, které spadají do rozsahu sloučenin vhodných z medicínského hlediska pro použití v kontaktu s tkání pacientů, bez nepřijatelné toxicity, podráždění nebo alergické odpovědi apod., přijatelné z hlediska odpovídajícího poměru užitek/riziko a efektivní pro jejich zamýšlené použití, stejně jako ve formě zwitterionů sloučenin podle předloženého vynálezu, pokud je to možné. Termín „soli,, znamená relativně netoxické adiční soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými a organickými kyselinami.Tyto soli mohou být připraveny in šitu během závěrečné izolace a čištění sloučenin nebo odděleně reakcí čištěné sloučeniny ve formě volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou a izolací takto vytvořené soli a včetně, ale bez omezení, na kyselé adiční a/nebo bazické soli, solváty a N-oxidy konjugátů pregabalinu a laktózy. Do rozsahu vynálezu spadají rovněž farmaceutické prostředky zahrnující konjugáty pregabalinu a laktózy společně s farmaceuticky přijatelným nosičem , ředidlem nebo excipientem Všechny tyto formy jsou předmětem předloženého vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli konjugátů pregabalinu a laktózy s kyselinami zahrnují soli odvozené z anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodíková jodovodíková, fosforitá apod., stejně jako soli odvozené z organických kyselin, jako jsou alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenylem substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové kyseliny, alkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny, atd.
·· »· ·· • · · · · » • · 0 · · · ··· · · 0 ·0· β • · 0 0 • ·« 00 00 •0 0000 • 0 0 • •0
0 0
0 0 0
00
Tyto soli tedy zahrnují síran, disíran, hydrogensíran, siřičitan, disiřičitan, dusičnan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, difosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionát, kaprylát, isobutyrát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, maleát, tartarát, methansulfonát apod. Rovněž jsou míněny soli aminokyselin jako arginát,.glukonát, galakturonát apod; viz, například Berge et al., „Pharmaceutical Salts,,, J. of Pharmaceutical Science, 1977;66;1-19.
Kyselé adiční soli bazických sloučenin se připravují tak, že se uvede do kontaktu sloučenina ve formě volné báze s dostatečným množstvím požadované kyseliny k získání soli obvyklým způsobem. Forma volné báze může být ze soli znovu získána kontaktováním soli s bází a izolací volné báze obvyklým způsobem. Forma volné báze se, poněkud liší od příslušných forem soli fyzikálními vlastnostmi, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou soli ekvivalentní odpovídající volné bázi pro účely předloženého vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli jsou tvořeny s kovy nebo aminy, jako jsou hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo organickými aminy.
Příklady kovů používaných jako kationty jsou sodík, draslík, hořčík, vápník apod. Příklady vhodných aminů jsou N,N'-dibenzylethylendiamin, chloroprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a prokain,(viz, například, Berge et al., supra., 1977)
Bazické adiční soli kyselých sloučenin se připravují tak, že se uvede do kontaktu forma volné kyseliny •9 9*99 • *♦ ·9 99 •9 9 9 9999 99 9 « · · 9999 99 9 • 99999 999999 9 9
S · · »9 9 9999 iJ ·9· ·· 99 99 »· 99 s dostatečným množstvím požadované báze k získání soli obvyklým způsobem. Forma volné kyseliny může být znovu získána kontaktováním soli s kyselinou a izolací formy volné kyseliny obvyklým způsobem. Forma volné kyseliny se poněkud odlišuje od odpovídající soli fyzikálními vlastnostmi, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou soli ekvivalentní odpovídající formě volné kyseliny pro účely předkládaného vynálezu.
Příklady farmaceuticky přijatelných netoxických esterů sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují Ci-C6alkylestery, kde alkyl tvoří přímý nebo rozvětvený řetězec. Přijatelné estery rovněž zahrnují
Cs-Cvcykloalkyleštery, stejně jako arylalkylestery, jako je benzyl, ale ne ve významu omezujícím. Preferovány jsou Ci-C4alkylestery. Estery podle předloženého vynálezu je možno připravit obvyklými způsoby.
Příklady farmaceuticky přijatelných netoxických amidů sloučenin podle vynálezu zahrnují amidy odvozené od amoniaku, primárních Ci-Cealkylaminů a sekundárních Ci-Cgdialkylaminů, kde alkylová skupina tvoří přímý nebo rozvětvený řetězec. V případě sekundárních aminů může být amin tvořen 5-6členným heterocyklem obsahujícím jeden atom dusíku. Preferovány jsou amidy odvozené z amoniaku , primární Ci-C3alkylaminy a sekundární Ci-C2Člialkylaminy.
Amidy sloučenin podle vynálezu mohou být připraveny obvyklými způsoby.
Termín „proléčivo,, znamená, že sloučeniny se in vivo, rychle transformují na výše uvedené rodičovské sloučeniny, například hydrolýzou v krvi. Úplná diskuse je uvedena v T.Higuchi and V. Stella, „Pro-drugs as Novel Delivery systems,,, Vol 14 of the A.C.S. Symposium series, a v Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B.
*» AAAA • ♦· ·* ·♦ ·· AAAAAA AAA • · * AAAA AA A
I A AAAAA A ·ΑΑΑΑ A A ' ' . 16 · •••AAAAA ΐυ AAA AA AA AA aa AA
Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, které jsou zde obě uvedeny jako odkaz. Obecně proléčivo je léčivo, které bylo chemicky modifikováno a může být biologicky inaktivní z hlediska účinku, které však může být degradováno nebo modifikováno jedním nebo více enzymatickými nebo jinými in vivo procesy na na rodičovskou bioaktivní formu.
Terapeuticky účinné množství je množství konjugátu pregabalinu a laktózy, které při podání pacientovi zlepšuje symptomy nemoci.
Konjugáty pregabalinu a laktózy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být podle předloženého vynálezu podávány jakýmkoliv vhodným způsobem. Vhodné způsoby podávání zahrnují způsoby jako je orální, nebo injekční a topikální.
Zkušenému odborníkovi je známo, jaké jsou vhodné způsoby podávání konjugátů pregabalinu a laktózy ve způsobu podle předloženého vynálezu. I když může být pro podávání konkrétního konjugátu pregabalinu a laktózy použit více než jeden způsob, konkrétní způsob může poskytnout bezprostřednější a efektivnější reakci, než jiný způsob.
Popsané způsoby podávání jsou pouze příkladné a žádným způsobem neomezují jejich rozsah.
Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být použity pevné nebo kapalné farmaceuticky přijatelné nosiče. Pevná forma přípravku zahrnuje prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a rozpustné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou působit jako ředidla, ochucující činidla, pojidla, konzervační látky, činidla dezintegrující tablety nebo jako zapouzdřující materiál.
·* • ·· ·· «» · ♦ · · · « * , a ·** · » ♦ · aa a • aaa a* a a»* a a a a • aaa aaaaa ·· · ·· ·· ·· a* aa
V prášcích může mít nosič formu jemně rozptýlené pevné látky, která je ve směsi s jemně rozptýlenou aktivní složkou.
V tabletách může být účinná složka smísena s nosičem majícím nezbytné pojivé vlastnosti ve vhodném poměru a slisována do požadovaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují 5 % nebo 10 % až přibližně 70. % účinné sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek , cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, nátriumkarboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo apod. Termín „ příprava,, zahrnuje formulování účinné sloučeniny se zapouzdřovacím materiálem, jako je nosič, za vzniku kapsle, ve které je účinná složka, společně s dalšími nosiči nebo bez nich, obklopena nosičem, který je s ní takto spojen. Podobně je tomu u oplatek a pastilek. Tablety prášky, kapsle, pilule, oplatky a pastilky lze použít jako pevné dávkové formy, vhodné pro orální podávání.
Při přípravě čípků se nejprve roztaví vosk s nízkou teplotou tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kokosové máslo, účinná látka se homogenně disperguje do vosku například mícháním. Roztavená homogenní směs se poté nalije do forem běžné velikosti a nechá se ochladit, aby ztuhla. .
Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky,suspenze a emulze například vodné nebo vodné propylenglykolové roztoky. Kapalné prostředky pro parenterální injekce mohou mít formu roztoku ve farmaceuticky přijatelném nosiči, jako je vodný roztok polyethylenglykolu.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných
00 • 0 00*0 *
0 0
000 0 «
0 0 0 0 0 0
0 0 00 00 barviv, ochucovacích a stabilizačních činidel a zahušťovadel podle potřeby.
Vodné suspenze vhodné pro orální použití, lze připravit dispergováním jemně dělené účinné složky ve vodě nebo jiném vhodném nosiči s viskózním materiálem, jako je přírodní nebo syntetický kaučuk nebo pryskyřice, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a další, dobře známá suspendační činidla.
Vynález rovněž zahrnuje pevné přípravky, které lze krátce před použitím převést na kapalnou formu.přípravku pro orální podávání. Takové přípravky mohou kromě účinné látky dále obsahovat barviva ochucovadla, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergační a zahušťovací činidla apod..
Farmaceutický přípravek je výhodně v jednotkové dávkové formě. V této formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodné množství účinné složky. Jednotková dávková forma může být v podobě baleného přípravku, kde balení obsahuje oddělená množství přípravku, jako jsou balené tablety, kapsle a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž samotná kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka nebo jejich vhodný počet v balené formě.
Dávka podávaná živočichu zejména člověku, podle předloženého vynálezu musí být dostatečné pro dosazení požadované odezvy u živočicha v rozumném časovém rámci.
Odborníkovi v oboru je známo, ze dávkování bude záviset na množství faktorů zahrnujícím účinnost použitého konjugátu pregabalinu a laktózy, věku, druhu, kondici, stavu choroby a tělesné hmotnosti živočicha, stejně jako na části sítnice, která by mohla být nebo skutečně byla retinopatií zasažena. Velikost dávky může být rovněž .dána načasováním a frekvencí podávání, stejně jako trváním,
4·
444 4 • · • · ·«· 4 * 44
444« «4 4
4 4
4 ·
4 4 4
44 povahou a rozsahem některé nepříznivé okolnosti, která může doprovázet podávání konkrétního kojugátu pregabalinu a laktózy, a požadovaným fyziologickým efektem. Odborníkovi v oboru je známo, že různé podmínky nebo stadia choroby konkrétně.chronické formy nebo stavy choroby mohou vyžadovat vícenásobné podávání.
Při terapeutickém použití, jako prostředků pro léčení poruch a nemocí centrální nervové soustavy, jako je úzkost a bolest, mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu používané při farmaceutických postupech podávány v počáteční dávce přibližně od 0,1 mg do přibližně
200 mg/kg denně. Výhodně je denní dávka v rozmezí od 0,1 mg do 50 mg. Dávkování, však může být. různé v závislosti na potřebách pacienta, závažnosti stavu, který je léčen a použité sloučenině. Stanovení vhodného dávkování pro konkrétní situaci je odborníkovi známé. Obecně se léčba zahajuje podáváním menší dávky, která je nižší než je optimální dávka sloučeniny. Potom se dávkování pomalu zvyšuje až k dosažení optimálního účinku při daných okolnostech.Celkovou denní dávku je vhodné rozdělit a podávat po částech v průběhu dne.
Následující příklady ukazují, ale nijak neomezují, způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu.
Příklady provedení
Materiály
Používaný pregabalin pochází od Pfizer Global Research and Development (Ann Arbor, MI). Všechna ostatní činidla a rozpouštědla měla analytickou nebo HPLC třídu. Pevné • · chemikálie byly získány od firmy E. Merck (Darmstadt,
Germany) a rozpouštědla od firmy Mallinckrodt (Paris,
Kentucky).
• · · · · >·· · · . ... .
Přístroje
Hmotové spektrum bylo získáno na přístroji Micromass Quatro II (Manchester, England) hmotovém spektrometru s elektospray ionizací. Měření pomocí nukleární magnetické rezonance (NMR) byla prováděna při teplotě místnosti na přístroji Varian INOVA 400 (Palo Alto, California) při 400 MHz pro XH-NMR a 100 MHz pro 13C-NMR. Analytická chromatografie byla prováděna s použitím Perkin-Elmer (Norwalk, Conectitut).Series 200 LC čerpadlo, Series 200 autosampler a LC-235 diodový detektor. Analytická separace byla prováděna na YMC ODS-AQ koloně, 100 X 2,1 mm, velikost částic 5-μιη, při 30 °C. Mobilní fáze se skládala z 15 dílů acetonitrilu, 10 dílů methanolu a 75 dílů 0,1% kyseliny mravenčí,.a byla přiváděna rychlostí 0,25 ml/min. Preparativní chromatografie byla prováděna s použitím systému přívodu rozpouštědla Varian Dynamax SD-1, vzorkovacím čerpadlem SD-300, UV-1 detektorem a Isco (Lincoln, Nebraska) Foxy 200 frakčním sběračem. Mobilní fáze byla přiváděna rychlostí 25 ml/min přes Dynamax C18 250 X 41 mm, kolona 8-μιη při teplotě místnosti.
Výroba surového konjugátu pregabalinu a laktózy
Pregabalin (0,8 g) a laktóza (3,8 g) byly rozpuštěny v 5 ml vody za míchání a zahřívání. Roztok se poté nechal zahřívat na teplotu 90 °C v otevřené Pyrex™ kádince ·· ··· · s použitím topného bloku přes noc. Vzniklý pevný produkt byl poté znovu rozpuštěn přibližně v 20 ml isopropylalkoholu sonikací a zahříváním. Do roztoku bylo přidáno čtyřicet mmililitrů acetonitrilu. Vzniklý pevný produkt byl podroben preparativní chromatografi na reverzní fázi.
Čištění konjugátu pregabalinu a laktózy
Pevný produkt získaný výše byl podroben preparativní chromatografii na reverzní fázi nástřikem 20 ml nasyceného roztoku do mobilní fáze preparativního systému, popsaného v Tabulce 1. Padesátimilitrové frakce byly odebírány počínaje při 150 ml retence. Frakce byly analyzovány pomocí HPLC, a byly shromažďovány ty, které vykazovaly odezvu v požadované oblasti. Shromážděné frakce byly koncentrovány na rotační odparce pro odstranění acetonitrilu a methanolu před lyofilizací.
LC/MS měření
Nástřik vzorku a elektrospray ionizace (ESI) byla prováděna v pozitivním detekčním iontovém módu. Ionizační parametry byly, zdroj napětí komory 20 V, kapilární napětí 3,5 kV, a zdroj pro udržování teploty na 90 °C, vysušovaný plyn 450 1/h a rozprašovaný plyn 35 1/h. Počáteční skenovací rychlost byla 2,0 sekund/dekáda v hmotovém rozmezí od 50 do 1250 amu. Skenovaná data byla získána s použitím MassLynx, víceúčelového operačního systému, verze 3.3. Hmotový spektrometr pracoval v MS/MS módu s použitím argonu, jako kolizního plynu při tlaku • ·· • ·
1,5 X 103 v indikační komoře a kolizní energii 25 eV.
Roztoky vzorku byly monitorovány v plném skenovacím rozsahu, produkt, prekursor a neutrální vzorek ve ztrátovém skenovacím módu.
···
NMR měření
NMR měření byla prováděna při teplotě místnosti na přístroji VarianINOVA 400 (Palo Alto, California) pracujícím při 400 MHz pro 1H-NMR a 100 MHz pro 13C-NMR. Všechny vzorky byly měřeny v D20. Typická velikost vzorku byla 10 až 15 mg. Všechna spektra jsou vztažena k zbytkovému HDO 4,63 ppm. Pro každý konjugát byla získána typicky, ΧΗ, 13C, APT (připojený protonový test), g COSY, gHMQC, gHMBC,a TOCSY NMR data.
PŘÍKLAD 1 (S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyl-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on
Izolovaný (S)-1-[3,4-dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyl-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on, Vzorek P měl čistotu 79% podle HPLC plochy standardu.
Faktor relativní odezvy stanovený pro (S)-1-[3,4-dihydroxy6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on k pregapalinu v kapslích je 15,9. Faktor relativní odezvy , uvedený v Tabulce 2, je podíl faktoru odezvy stanovený pro pregabalin a pro konjugát ve stejném HPLC systému. Faktor odezvy pro každou složku je plocha odezvy dělená koncentrací analytu. Faktor relativní odezvy je je dán následující rovnicí,, • · · ·« • ··· · ·
Řfkonjugát
Faktor relativní odezvy(RRF)= RFpregabaiin kde: RF^onjugát = plocha odezvy konjugátu dělená koncentrací konjugátu
RFpregabaiin = plocha odezvy pregabalinu dělená koncentrací pregabalinu
Anomerické protony skupin galaktózy (4,28ppm) a glukózy (4,87ppm) v laktóze byly pozorovány na protonovém spektru. Anomerický uhlík skupin galaktózy (102,9 ppm) a glukózy (80,3 ppm) jsou rovněž pozorovány s očekávanou četností. Profil signálů uhlíku v glukózové skupině (80,3, 69,5, 75, 3, 77,6, 76, 9 a 59,9 ppm pro Ci~C6,v tomto pořadí) je shodný s β-anomerem (Breitmaier E., Voelter W., Carbon13 NMR Spectroscopy, 1990;379). Chemický posun pocházející z pregabalinpvé skupiny u protonu (0,7-3,6 ppm) a uhlíku (20-50 ppm alifatický) spektra odpovídá laktamovému (uzavřený kruh) tvaru molekuly. Iont při m/z 466 v hmotovém spektru (ESI+) (S)-1-[3,4-dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on pochází z protonované molekuly. Hmotnost m/z 465 je shodná se vzorcem (S)-1-[3,4-dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-224 • ··· · ·
-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-onu, C20H35NO11. Iontové spektrum produktu se shoduje s předpokládanou strukturou. (S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetra-hydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on je laktamová forma glykosylaminu vytvořeného Maillardovou reakcí pregabalinu a laktózy (β-anomer). Při Maillardově reakci dochází pouze k redukci uhlovodíků a aminů (primárních nebo sekundárních) (Maillard L.R., supra., 1912; Colacao C., Collett Μ., Roser B., supra., 1996 Wirth D., Baertschi S., Johnson R., et al.,supra., 1998), předpokládá se, že laktamové uspořádání v pregabalinovém konjugátu vyplývá z počáteční Maillardovy reakce.
PŘÍKLAD 2 (S)-1-[2,3-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on a (S)-4-isobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on ve „směsi,, 3:1.
Tyto sloučeniny byly izolovány ve směsi 3:1. Tato směs izomerů (furanózy a pyranózy) 3:1.je identická s pikem vztaženým k neznámému B při metodě pro pregabalinové kapsle. Faktor relativní odezvy této směsi k pregabalinu je 20,2. Anomerické protony galaktózy pro (S)-l-[2,3-dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on a (S)-4-isobutyl-l•0 ··00 ··· e
0 • •0
0
-[2,3, 5-trihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on jsou pozorovány při 4,3 a 4,4 ppm v protonovém spektru. Další anomerické protony nebyly pozorovány. V uhlíkovém spektru byly pozorovány uhlíky nenesoucí proton při 98.6 a 102,4 ppm, vedle anomerických uhlíků galaktózy při 100,9 ppm a 103,4 ppm (1 přídavný proton). Profil signálů uhlíku v arabinózové skupině (S)—1— -[2,3-dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-onu (102,4, 76,5, 84,3, 80,0 a 62,7 ppm pro Cx -C5 v tomto pořadí) je shodný s β-furanózovou formou. Profil pro arabinózovou skupinu (S)-4-isobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-onu (98,6, 67,7, 77,3, 66,7, a 63,1 ppm pro Ci -C5 v tomto pořadí) je shodný s β-pyranózovou formou. (Breitmaier E., Voelter W., supra., 1990). Chemický posun vycházející z pregabalinové skupiny na protonu (0,73,6 ppm) a uhlíku (20-60 ppm, aliftický) spektra se shoduje s laktamovým (uzavřený kruh) uspořádáním molekuly. Ion při m/z 465 v hmotovém spektru (ESI+) směsi pochází z protonované molekuly. Hmotnost m/z 465 odpovídá vzorci směsi, C20H35NO11. Iontové spektrum produktu se shoduje s předpokládanou strukturou.
-2-ylmethyl) pyrrolidin-2-on
PŘÍKLAD 3 (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran·9·9 ··· ·
Izolovaný (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl) pyrrolidin-2-on , vzorek P měl čistotu 70 % podle HPLC plochy standardu. Faktor relativní odezvy stanovený pro (S)-4-izobutyl-l-(2, 3, 4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on k pregabalinu je 28,1. Oba anomerické protony chybějí na protonovém spektru, a na 13C spektru jsou pozorovány uhlíky nenesoucí proton při 98.6 ppm. V uhlíkovém spektru se profil signálu lyxózové skupiny (98,6, 70,6, 70,7, 66,2 a 62,4 ppm pro Ci -C5, v tomto pořadí) shoduje s a-anomerem (pyranózová forma) (Breitmaier E. Voelter W., supra., 1990). Chemický posun vyplývající z pregabalinové skupiny na protonovém (0,7-3,6 ppm) a uhlíkovém (20-60 ppm, alifatický) spektru se shoduje s laktamovým (uzavřený kruh) uspořádáním molekuly. Ion při m/z 304 hmotového spektra (ESI+) (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl) pyrrolidin-2-onu pochází z protonované molekuly. Hmotnost m/z 303 odpovídá vzorci(S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl) pyrrolidin-2-onu, Ci4H25NO6. Iontové spektrum produktu odpovídá předpokládané struktuře.
PŘÍKLAD 4 (S)-4-Isobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on
Izolovaný (S)-4-Isobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on, vzorek P měl čistotu 76 % podle HPLC plochy standardu. Faktor relativní odezvy stanovený pro (S)-4-Isobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on k pregabalinu je 30,6. Oba anomerické protony chybějí na ··· 9 9 ·♦« 99 ·* 99
9 ·
9 9 • 999 • 9 ·0 protonovém spektru, a na 13C spektru jsou pozorovány uhlíky nenesoucí proton při 98.3 ppm. V uhlíkovém spektru se profil signálu lyxózové skupiny (98,3, 72,1, 73,6, 69,5 a 61,9 ppm pro Cx -C5, v tomto pořadí) shoduje s β-anomerem (pyranózová forma)(Breitmaier E. Voelter W., supra., 1990). Chemický posun vyplývající z pregabalinové skupiny na protonu (0,7-3,6 ppm) a uhlíku (20-60 ppm, alifatický) spektra se shoduje s laktamovým (uzavřený kruh) uspořádáním molekuly. Ion při m/z 304 hmotového spektra (ESI+)(S)—4— -Isobutyl-1-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-onu pochází z protonované molekuly. Hmotnost m/z 303 odpovídá vzorci(S,-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl) pyrrolidin-2-onu, C14H25NO6. Iontové spektrum produktu odpovídá předpokládané struktuře.
PŘÍKLAD 5 (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2ylmethyl)pyrrolidin -2-on (Konjugát X) a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2ylmethyl)pyrrolidin-2-on
Izolovaný (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin -2-on a (S)-4-izobutyl-1-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on ve směsi 3:1 s použitím modifikované HPLC metody (podmínky viz Obr. 3) Při metodě pro pregabalinové kopsle , dvě sloučeniny eluovaly společně s (S(-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-onem Faktor relativní odezvy pro (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5·· φφφφ
-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin -2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on (směs 3:1) k pregabalinu je 30,2. V protonovém spektru nebyl pozorován žádný anomerický uhlík a a v 13C spektru byly pozorovány uhlíky nenesoucí proton při 98,6 a 101,5 ppm. Profil signálu uhlíku v arabinózové skupině (S)-4-izobutyl-1-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-onu (98,6, 69,1, 69,5, 69,0 a 63,5 ppm pro C1 - C5 v tomto pořadí) se shoduje s β-pyranózovou formou.Profil signálu uhlíku v arabinózové skupině (S)-4izobutyl-1-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-onu (101,5, 77,0, 74,3, 80,5 a 62,4 ppm pro C1 -C5, v tomto pořadí odpovídá β-furanóze podle (Breitmaier E., Voelter W., supra., 1990). Chemický posun vycházející z pregabalinové skupiny na protonu (0,7-3,6 ppm) uhlíku (20-60 ppm, alifatický) spektra odpovídá laktamové (uzavřený kruh) formě molekuly. Iont při m/z 304 v hmotovém spektru (ESI+) (S)-4-izobutyl1-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin -2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on pochází z protonované molekuly. Hmotnost m/z 303 odpovídá vzorci pro oba (S)-4-izobutyl-l(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin -2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on. Ci4H25NO6. Iontové spektrum produktu se shoduje s předpokládanou strukturou.
Pregabalin se podrobí Maillardově reakci za vzniku konjugátu s laktózou Sedm z těchto konjugátu, které existují v laktamové formě pregabalinové skupiny, bylo vytvořeno v množstvích od miligramu do gramu zahříváním ♦ · aaaa
pregabalinu v přítomnosti laktózy. Sloučeniny byly izolovány preparativní kapalinovou chromatografií.
Přiřazené struktury izolovaných konjugátů laktózolaktamových konjugátů se shodovaly s daty stanovenými NMR a hmotovou spektrometrií. Ze sedmi identifikovaných sloučenin, jedna sloučenina ( (S)-1-[3,4-dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on) je produktem Maillardovy reakce pregabalinu s laktózou. Laktóza používaná při reakci je původně α-laktóza. Avšak při rozpouštění zai podmínek reakce se rychle ustavuje rovnováha mezi α a β formou. Konjugát (S)-1-[3,4-dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5— -trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2~
-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on je β-anomer. Dvě sloučeniny (S)-4-isobutyl-l-[2,3, 5trihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on a (S)-1-[2,3-dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on vznikají Amadoriho přesmykem z S)-1-[3,4-dihydroxy-6hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyl-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-onu.
Jedním produktem je β-furanózová forma ((S)-l-[2,3-dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on) a druhým je β-pyranózová forma ((S)-4-isobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on) ♦· ···♦
Zbývající čtyři konjugáty jsou monosacharidy, vznikající na základě Maillardovy reakce/Amadoriho přesmyk pregabalinu, buď s galaktózovou ((S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin -2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on) nebo glukózovou ((S)-4-izobutyl-1-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin -2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on) skupinou laktózy. V jednotlivých pokusech, pregabalin (300 mg) reagoval v 5ml H2O (upravené na pH 11 pomocí KOH) při 80 °C s glukózou (600 mg) a galaktózou (600 mg) . Z reakce s glukózou vznikla směs 3:1 ((S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin -2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on.
Při reakci s galaktózou vznikla směs 5:1 (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on . Tyto experimentální výsledky podporují strukturální znaky monosacharidových konjugátů ·· ···♦ ·* * « * · ··· ♦» * · • * * · * · · · • ♦ ··· • · * »» ·· • · « · • · ♦ · «
PŘÍKLAD β
Tableta
Ingredience Množství (mg)
Sloučenina z Příkladu 1 25
Laktóza 50
Kukuřičný škrob (pro směs) 10
Kukuřičný škrob (pasta) 10
Stearát hořečnatý (1%) 5
Součet 100
Sloučenina z Příkladu 1, laktóza a kukuřičný škrob (pro směs) se míchají do dosažení homogenity. Kukuřičný škrob (pro pastu) se suspenduje v 200 ml vody a zahřívá za míchání do vytvoření pasty. Pasta se používá pro granulaci smíchaných prášků.
Vlhké granule se protlačí přes síto č. 8 a suší se při 80°C. Suché granule se smočí 1% stearátem hořečnatým a slisují do tablet.
PŘÍKLAD 8
Potažené tablety
Tablety z Příkladu 6 se potahují běžným způsobem sacharózou, bramborovým škrobem, mastkem, tragantem a barvivém.
• · · • · t ··· « * • ·
PŘIKLAD 8
Injekční ampule pH roztoku 500 g sloučeniny z Příkladu 1 a 5 g hydrogenfosforečnanu sodného se upraví na pH 6,5 ve 3 1 dvakrát destilované vody s použitím 2M kyseliny chlorovodíkové. Roztok se sterilně přefiltruje a plní do injekčních ampulí, lyofilizovaných za sterilních podmínek a asepticky zapečetí. Každá ampule obsahuje 25 mg sloučeniny z Příkladu 1,
PŘIKLAD 9
Cípky
Směs 25 g sloučeniny z Příkladu 1 100 g sójového lecitinu a 1400 g kokosového másla se roztaví, nalije do forem nechá ochladit. Každý čípek obsahuje25 mg sloučeniny z Příkladu 1.
PŘIKLAD 10
Roztok
Roztok se připraví z 1 g sloučeniny z Příkladu 1,. 9,38g NaH2PO4.2H2O, 28,48 g Na2HPO4.12H2O a 0,2 g benzalkónium chloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. PH roztoku se upraví na pH 6,8 s použitím 2M kyseliny chlorovodíkové. K roztoku se přidá 1,0 1 dvakrát destilované vody, a sterilizuje se ozářením. 25 ml roztoku obsahuje 25 mg sloučeniny podle Příkladu 1.
♦· ·♦·· • · • · ··· « • ·
Příkladu 1 smísí s 99,5 g vazelíny g dávka masti obsahuje 25 mg
PŘÍKLAD 11 »♦ • · • * ··· «
• · ·«
Mast
500 mg sloučeniny z za aseptických podmínek, sloučeniny z Příkladu 1.
PŘÍKLAD 12
Kapsle kg sloučeniny z Příkladu 1 se naplní do tvrdých želatinových kapslí obvyklým způsobem tak, že každá kapsle obsahuje 25 mg sloučeniny podle vynálezu.
PŘÍKLAD 13
Roztok
Roztok 2,5 kg sloučeniny z Příkladu 1 se rozpustí v 60 1 dvakrát destilované vody. Roztok se přefiltruje a filtrát se plní do ampulí. Ampule se lyofilizují za sterilních podmínek a asepticky zapečetí. Každá ampule obsahuje 25 mg sloučeniny z Příkladu 1.
Ačkoliv formy vynálezu zde ilustrované, jako např. pojmy nebo výčet léčení nemocí jako bolesti nebo Parkinsnovy choroby, jsou výhodnými provedeními vynálezu, jsou možná ještě četná další výhodná provedení vynálezu. Výhodné sloučeniny nebo výhodné způsoby použití sloučenin, jak jsou uvedeny výše, nejsou žádným způsobem limitující nebo omezující vynález.pro jeho plný, zde chráněný rozsah.
Φ··φ ► * · ♦ *· ·Φ
Tabulka 1 Parametry preparativní HPLC * »« ·« « · · ί · * · • ·»· · · ♦ · » ··· ·Φ 4 ··· · «
Pracovní parametry Popis
Kolona: Dynamax, Cl8,8 μτη, 100 mm kryt+250 X 41mm
Mobilní fáze 15:10:75 Acetonitril: Methanol: 0,1% kyselina mravenčí (S)-1-[3,4-dihydroxy-6-hydroxymethyl- -5-(3,4,5-trihydroxymethyl-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2- -yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2~on, (S)-4-isobutyl-l-(2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxy-6- -hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2- -ylmethyl]pyrrolidin-2-on a (S)-1-[2,3-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6~ -hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2- -ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on 550:350:100:1 H2O: MeOH:CH3CN:pH 7 pufr ((S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2- -ylmethyl)pyrrolidin -2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5- tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on Konjugát C) 850:150:1 H2O:CH3CN:pH 7 pufr ((S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2- -ylmethyl)pyrrolidin -2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5- -hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on Konjugát Y)
Teplota kolony: Teplota místnosti
Detektor vlnové délky Nepoužit
Objem nástřiku 20 ml
Doba chodu 60 min
•9 <·»« » · »·· * ··· · · • · • * »· « ·« ·*
Tabulka 2.
Faktor relativní odezvy konjugátu k pregabalinu
Konjugát (ze schématu 3) Faktor relativní odezvy3
1 15,9
5b 20,2
4b 20,2
2 28,1
3b 30, 6
6b 30,2
7 30,2
Použitá specifikace a testovací metoda (RTD-1008-CHl-3)
Izomery stanovené ve směsi 3:1

Claims (7)

  1. Patentové nároky
    1. Konjugáty pregabalinu a laktózy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy, a proléčiva.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    (S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
    (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on;
    (S)-1-[2,3-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-β-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
    (S)-4-Izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5— trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on; a (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2 vybraná z:
    HO,
    HO,
    OH
    O.
    OH ·· • 9 • 9 999 •
    ·· ·· ♦ · • 9 • 9 999 ·· » · · • · · • · 9 ♦ * · 9 ·· 9«
  4. 4. Farmaceutický prostředek zahrnující nejméně jed.nu sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič, excipient nebo rozpouštědlo.
  5. 5. Způsob léčení subjektu postiženého poruchou nebo chorobou centrální nervové soustavy podáváním farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto subjektu.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, kde poruchou nebo chorobou centrální nervové soustavy jsou deprese, záchvaty, úzkost, ** «Φ·· bolest, porucha spánku, poruch a příjmu potravy, psychóza, dyskinesie, Huntingtonova choroba nebo Parkinsonova choroba.
  7. 7. Způsob podle nároku 5, kde sloučenina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
    (S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
    (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on;
    (S)-1-[2,3-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
    (S)-4-Izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5— trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on; a (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on.
CZ20032547A 2001-03-30 2002-02-25 Pregabalin lactose conjugates CZ20032547A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28017601P 2001-03-30 2001-03-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032547A3 true CZ20032547A3 (en) 2004-04-14

Family

ID=23072002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032547A CZ20032547A3 (en) 2001-03-30 2002-02-25 Pregabalin lactose conjugates

Country Status (32)

Country Link
US (1) US7022678B2 (cs)
EP (1) EP1377318A2 (cs)
JP (1) JP2004524357A (cs)
KR (1) KR20040008146A (cs)
CN (1) CN1511043A (cs)
AP (1) AP2003002873A0 (cs)
AR (1) AR033024A1 (cs)
BG (1) BG108193A (cs)
BR (1) BR0208439A (cs)
CA (1) CA2440468C (cs)
CZ (1) CZ20032547A3 (cs)
DO (1) DOP2002000356A (cs)
EA (1) EA200300954A1 (cs)
EC (1) ECSP034740A (cs)
EE (1) EE200300480A (cs)
GT (1) GT200200051A (cs)
HU (1) HUP0303956A2 (cs)
IL (1) IL157879A0 (cs)
IS (1) IS6912A (cs)
MA (1) MA27004A1 (cs)
MX (1) MXPA03007437A (cs)
NO (1) NO20034348L (cs)
OA (1) OA12456A (cs)
PA (1) PA8542101A1 (cs)
PE (1) PE20021016A1 (cs)
PL (1) PL369179A1 (cs)
SK (1) SK11832003A3 (cs)
SV (1) SV2003000928A (cs)
TN (1) TNSN02038A1 (cs)
UY (1) UY27233A1 (cs)
WO (1) WO2002078747A2 (cs)
ZA (1) ZA200306608B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL126999A (en) 1996-07-24 2002-03-10 Warner Lambert Co Pharmaceutical preparations containing isobutylgaba and its history for use in the treatment of pain
KR20080034205A (ko) * 2005-09-19 2008-04-18 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 (ｓ)-프레가발린의 신규한 합성을 위한 주요 중간체인 키랄3-카르바모일메틸-5-메틸 헥산산
DE102007019071A1 (de) 2007-04-23 2008-10-30 Ratiopharm Gmbh Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Pregabalin
JP2010043063A (ja) 2008-05-09 2010-02-25 Agency For Science Technology & Research 川崎病の診断及び治療
WO2009158343A1 (en) * 2008-06-23 2009-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
WO2010115612A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Synthon B.V. Pregabalin compositions
WO2010150221A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Taste masked pharmaceutical compositions of pregabalin
HU230031B1 (hu) 2010-03-01 2015-05-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény
CN103494796B (zh) * 2013-09-30 2016-01-20 浙江华义医药有限公司 普瑞巴林稳定的药物组合物及其制备方法
CN104370986B (zh) * 2014-10-28 2017-07-04 河南中烟工业有限责任公司 糖衍生物烟用增香保润剂Mal‑Pro、制备方法及其应用
CN104311608B (zh) * 2014-10-28 2016-10-05 河南中烟工业有限责任公司 亲水型烟草增香保润剂Mal-Hyp、制备方法及其应用
CN105520918B (zh) * 2015-12-31 2018-12-11 常州市阳光药业有限公司 普瑞巴林胶囊
CN105434395B (zh) * 2015-12-31 2018-12-11 常州市阳光药业有限公司 普瑞巴林胶囊及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6197819B1 (en) 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
FR2781793B1 (fr) * 1998-08-03 2001-07-20 Prographarm Lab Procede de fabrication de granules de gabapentine enrobes
EP1121114B1 (en) * 1998-10-16 2007-01-10 Warner-Lambert Company Llc Use of gaba analogs for the manufacture of a medicament for the treatment of mania and bipolar disorders
CN1477975A (zh) * 2000-11-30 2004-02-25 �Ʒ� Gaba激动剂与山梨醇脱氢酶抑制剂的组合

Also Published As

Publication number Publication date
SK11832003A3 (sk) 2004-04-06
WO2002078747A2 (en) 2002-10-10
AP2003002873A0 (en) 2003-09-30
PA8542101A1 (es) 2002-10-28
MXPA03007437A (es) 2003-11-18
BR0208439A (pt) 2004-03-23
EA200300954A1 (ru) 2004-02-26
US20020187941A1 (en) 2002-12-12
WO2002078747A8 (en) 2003-12-04
EP1377318A2 (en) 2004-01-07
ECSP034740A (es) 2003-12-24
PL369179A1 (en) 2005-04-18
HUP0303956A2 (hu) 2004-04-28
NO20034348D0 (no) 2003-09-29
IL157879A0 (en) 2004-03-28
IS6912A (is) 2003-08-14
NO20034348L (no) 2003-09-29
KR20040008146A (ko) 2004-01-28
PE20021016A1 (es) 2002-11-14
AR033024A1 (es) 2003-12-03
CA2440468C (en) 2008-09-02
MA27004A1 (fr) 2004-12-20
DOP2002000356A (es) 2002-12-15
BG108193A (en) 2004-09-30
CN1511043A (zh) 2004-07-07
CA2440468A1 (en) 2002-10-10
JP2004524357A (ja) 2004-08-12
WO2002078747A3 (en) 2003-10-09
GT200200051A (es) 2002-11-15
SV2003000928A (es) 2003-07-29
OA12456A (en) 2004-08-24
WO2002078747A9 (en) 2003-12-31
US7022678B2 (en) 2006-04-04
TNSN02038A1 (fr) 2005-12-23
ZA200306608B (en) 2004-11-25
UY27233A1 (es) 2002-10-31
EE200300480A (et) 2003-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101154351B1 (ko) 암 치료를 위한 벤조퀴논-함유 안사마이신의 유사체
Namane et al. Improved brain delivery of AZT using a glycosyl phosphotriester prodrug
CZ20032547A3 (en) Pregabalin lactose conjugates
JP3004297B2 (ja) リゾスフィンゴ脂質誘導体
JP2009046486A (ja) ケルセチンのアナログまたは誘導体（プロドラッグ）
HUE034562T2 (en) Polymixins, preparations, methods of preparation and methods of application
JPH01132597A (ja) ジデオキシシチジン誘導体
RU2099333C1 (ru) Производное 3-дезоксиманнозамина, способ его получения и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью к развитию сосудов и метастазов
JPH0414643B2 (cs)
JP2504000B2 (ja) グルコシルモラノリン誘導体
AU2019271799B2 (en) Crystalline forms of 1-(acyloxy)-alkyl carbamate drug conjugates of naproxen and pregabalin
AU739033B2 (en) 13-deoxyanthracycline derivatives and processes for preparing them
AU2002236134A1 (en) Pregabalin lactose conjugates
EP3988559A1 (en) 2-benzylidene hydrazinoadenosine compounds having a2a adenosine receptor agnostic activity
NZ507300A (en) 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them
KR20010041287A (ko) 조직내 아데노신함량 상승제