CZ20031327A3 - Užití ET-743 k výrobě léků pro účinnou protinádorovou léčbu - Google Patents
Užití ET-743 k výrobě léků pro účinnou protinádorovou léčbu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031327A3 CZ20031327A3 CZ20031327A CZ20031327A CZ20031327A3 CZ 20031327 A3 CZ20031327 A3 CZ 20031327A3 CZ 20031327 A CZ20031327 A CZ 20031327A CZ 20031327 A CZ20031327 A CZ 20031327A CZ 20031327 A3 CZ20031327 A3 CZ 20031327A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hours
- effect
- combination
- followed
- doxorubicin
- Prior art date
Links
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 241
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 title claims abstract description 241
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 title claims abstract description 239
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims abstract description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 139
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 70
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 26
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 23
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 16
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 claims 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 18
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 57
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 48
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 34
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 34
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 34
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 20
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 16
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 16
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 13
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 13
- ZNJRHEVYOYMEHR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 ZNJRHEVYOYMEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 10
- 102100021888 Helix-loop-helix protein 1 Human genes 0.000 description 9
- 101000897691 Homo sapiens Helix-loop-helix protein 1 Proteins 0.000 description 9
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 9
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 9
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 9
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 9
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 5
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 4
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 4
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 4
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000018486 cell cycle phase Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 2
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- -1 mustard nitrogen analogues Chemical class 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLSOONVQLWLPMF-UHFFFAOYSA-M 3-(3,8-diamino-6-phenylphenanthridin-5-ium-5-yl)propyl-diethyl-methylazanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZLSOONVQLWLPMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100468589 Arabidopsis thaliana RH30 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 101150066553 MDR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 241000251555 Tunicata Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical group C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000033607 mismatch repair Effects 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
UŽITÍ ET-743 K VÝROBĚ LÉKU PRO ÚČINNOU PROTINÁDOROVOU LÉČBU
Oblast techniky
Předkládaný vynález se vztahuje k účinné protinádorové léčbě.
Ecteinascidin 743, ET-743, je látka s protinádorovým účinkem získaná z mořského zdroje.
K získání informací o složení ET-743 a jeho užití v protinádorové léčbě odkazujeme na patent č. W00069441, publikovaný 23. listopadu 2000.
Podstata vynálezu
V rámci jednoho aspektu tohoto vynálezu nabízíme účinné kombinované léčebné postupy založené na Ecteinascidinu 743 s využitím dalších léčiv.
Další užitá léčiva mohou být součástí jednoho přípravku nebo se mohou vyskytovat ve formě jednotlivých přípravků určených k podání najednou nebo v různém čase. Okruh těchto dalších léčiv není nijak specificky omezen, mezi vhodné kandidáty lze zařadit:
a) léčiva s antimitotickým účinkem, zejména ta, která jsou cílená proti složkám cytoskeletu, včetně mikrotubulámích modulátorů jako jsou taxany (např. taxol, paclitaxel, taxotere, docetaxel), podofylotoxiny nebo vincaalkaloidy (vincristin, vinblastin);
b) antimetabolity jako je 5-fluorouracil, cytarabin, gemcitabin, analogy purinů (např. pentostatin, metotrexat);
c) alky lační činidla jako analogy hořčičného dusíku (např. cyklofosfamid nebo ifosfamid);
d) léčiva cílená proti DNA jako jsou antracykliny adriamycin, doxorubicin, farmorubicin nebo epirubicin;
e) léčiva namířená proti topoizomerázám jako etoposid;
f) hormony a agonisté nebo antagonisté hormonů jako jsou estrogeny, antiestrogeny (tamoxifen a od něj odvozené sloučeniny) a androgeny, flutamid, lueprorelin, goserelin, cyprotron nebo octreotid;
g) léčiva zasahující do přenosu signálu v nádorové buňce včetně těch, odvozených od protilátek, např. herceptin;
h) alky lační látky jako jsou platinové preparáty (cisplatina, karbonplatina, oxaliplatina, paraplatina) nebo deriváty nitrosurey;
• · • ··
i) léčiva potenciálně ovlivňující metastazování nádoru jako jsou inhibitory matrixové metaloproteinsy;
j) genová terapie a tišící prostředky/alternativní (antisense) léčiva;
k) protilátky využívané v protinádorové terapii;
l) další bioaktivní sloučeniny mořského původu, zejména didemniny jako je aplidin;
m) analogy steroidů, zejména dexametason;
n) protizánětlivé léky, zejména dexametason;
o) antiemetika, zejména dexametason.
V rámci podrobného popisu tohoto patentu uvádíme několik příkladů, na které na tomto místě odkazujeme. Tyto příklady ukazují zvýšenou účinnost ET-743 v případě jeho užití v kombinaci s dalšími léčivy a zabývají se různými kombinacemi užívajícími ET-743.
Příklad 1 popisuje účinné kombinace ET-743 a doxorubicinu inhibující nádorový růst myších a lidských sarkomů u athymických myší.
Příklad 2 ukazuje synergický cytotoxický účinek ecteinascidinu 743 (ET-743) a doxorubicinu na sarkomy měkkých tkání u linií HT-1080 a HS-18.
Tyto dva příklady ukazují, že u kombinace ET-743 s antracykliny (zejména doxorubicinem) se jedná o více než pouhý aditivní účinek, kdy tato kombinace je proti lidským nádorům (v těchto příkladech sarkomům) účinnější než izolované užití zmíněných léčiv a její účinek nezávisí na pořadí podání léčiv. Tyto výsledky nabízí jasnou naději pro léčbu pacientů.
Příklad 3 ukazuje synergický cytotoxický ch účinek ET-743 s cisplatinou.
Příklad 4 poskytuje vyhodnocení účinnosti v závislosti na pořadí aplikace u kombinací ET743 s chemoterapeutiky proti skupině lidských nádorových buněčných linií, zejména kombinací ET-743 s doxorubicinem, taxolem, SN-38, cisplatinou a gemcitabinem.
Tyto dva příklady ukazují, že účinek kombinací ET-743 s platinovými protinádorovými preparáty (zejména s cisplatinou), nukleosidovým analogem gemcitabinem a inhibitorem topoizomerázy II (SN-38, což je účinná látka vyráběná z CPT-11, léčiva camptothecinové skupiny) je větší než pouze aditivní. Účinek těchto kombinací proti lidským nádorům je tedy opět vyšší než účinek při samostatném použití léčiv (v těchto konkrétních příklad byly uvedené kombinace použity proti různým nádorovým buňkám: ovariálním, buňkám tlustého střeva, plicním, prsu, kostního sarkomu), v některých případech byl účinek na nádor závislí na pořadí expozice nádoru jednotlivým chemoterapeutikům. Také v tomto případě nabízí výsledky naději pro léčbu pacientů.
• · β ·· ··· ·· ·· ·· ··
Bylo zajímavé, že synergismus nebylo možné předem předvídat: příklad 4 ukazuje, že ve většině testovaných kombinací nebyl pozorován synergismus žádný (v některých byl dokonce zaznamenán antagonismus účinku chemoterapeutik).
Příklad 5 se vztahuje k hodnocení kombinace ET-743 s doxorubicinem nebo trimetrexatem nebo paclitaxalem. Ukazuje větší než pouze aditivní účinek kombinace ET-743 s antracykliny (zejména doxorubicinem), který je při užití proti lidským nádorům (zde konkrétně proti sarkomům) vyšší než samostatný účinek jakéhokoliv z chemoterapeutik a je nezávislí na pořadí aplikace léčiv. Takové závěry nabízí naději pro léčbu pacientů.
Příklady 6 až 8 podporují a doplňují předchozí příklady a ukazují zejména synergii ET-743 s doxorubicinem a ET-743 s cisplatinou.
Příklad 9 představuje odlišných typ účinnosti kombinací popisovaných tímto vynálezem a to použití vysokých dávek dexametasonu chránících před hepatotoxicitou ecteinascidinu-743 (ET743).
Ve shrnutí, tento vynález nabízí přípravky, způsoby léčby, postupy výroby zmíněných přípravků a konkrétní realizaci přípravků.
Předkládaný vynález se vztahuje také na použití vynálezem popisovaných sloučenin v léčebném postupu a na použití sloučenin ve výrobě přípravků pro léčbu rakoviny.
Předkládaný vynález tedy nabízí způsob léčby zhoubného nádorového onemocnění vyskytujícího se u jakéhokoliv savce, zejména člověka, kdy tento způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství vynálezem popsané sloučeniny nebo více sloučenin nebo z ní vytvořeného farmaceutického přípravku postiženému jedinci.
Předkládaný vynález se také vztahuje k farmaceutickým přípravkům zahrnujícím farmaceuticky akceptovatelný nosič, který jako aktivní složku obsahuje vynálezem popsanou sloučeninu nebo sloučeniny, a zároveň se vynález vztahuje k postupům výroby těchto přípravků.
Příklady farmaceutických přípravků zahrnují jakoukoliv pevnou (tablety, pilulky, kapsle, granule, atd.) nebo kapalnou (roztoky, suspenze nebo emulze) formu o odpovídajícím složení umožňující perorální, lokální nebo parenterální aplikaci, kdy tento přípravek může obsahovat čistou sloučeninu nebo příměs jakéhokoliv nosiče nebo jiných farmaceuticky aktivních sloučenin. Pro parenterální aplikaci je nutné, aby tyto přípravky byly sterilní.
Sloučeniny nebo přípravky popisované předkládaným vynálezem je možné aplikovat jakýmkoliv vhodným způsobem jako je intravenózní infuze, perorální, intraperitoneální nebo intravenózní podání. My upřednostňujeme infuzní podání s délkou trvání infuze do 24 hodin, lépe však v rozmezí 2 až 12 hodin, optimálně v rozmezí 2 až 6 hodin. Nejvhodnější jsou krátkodobé infuze umožňující léčbu bez nutnosti hospitalizace pacienta přes noc. Pokud to však ····
situace vyžaduje může délka infuzní terapie dosahovat 12 až 24 hodin nebo být i delší. Infuze mohou být aplikovány ve vhodných intervalech asi 2 až 4 týdnů. Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny popisované předkládaným vynálezem mohou být do místa účinku dopravovány v liposomech nebo pomocí nanosferické enkapsulace, mohou být v podobě dlouhodobě se uvolňujících přípravků nebo dopravovány do organismu formou jiným standardním prostředků.
Správná dávka sloučenin se bude lišit v závislosti na konkrétním složení přípravku, jeho způsobu podání a konkrétním stavu léčeného pacienta a stadiu nádorového onemocnění. Je nutné zvážit další faktory jako je věk nemocného, váha, pohlaví, dobu podání, rychlost exkrece, kombinace užitých léčiv, citlivost odpovědi a závažnost onemocnění. Podávaní může být kontinuální nebo opakované splňující limit maximální tolerované dávky (MTD).
Kombinace popisované tímto vynálezem mohou být použity u refraktemích pacientů (neodpovídajících na jiný způsob léčby). Pro informace o dávkovačích schématech ET-743 a dalším užití v kombinované terapii popisované tímto vynálezem, odkazujeme čtenáře na patent č. WO 006 944 1.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Účinné kombinace ET-743 a doxorubicinu inhibující nádorový růst u myších a lidských sarkomů atymických myší
Potvrdili jsme klinickou aktivitu ET-743 u pacientů se sarkomem měkkých tkání nebo kosti neodpovídajícím na dosavadní chemoterapii včetně doxorubicinu (DXR) a izosfamidu.
Vzhledem k potenciálnímu klinickému významu kombinování ET-743 s Dx jsme testovali tuto kombinaci u myšího fibrosarkomu UV2237, u jeho mdr-rezistentního subtypu UV2237/ADR a u xenograftu lidského rhabdomyosarkomu TE671. ET-743 i Dx byly každý izolovaně účinný u buněčné linie myšího fibrosarkomu UV2237, zatímco ani jeden nebyl nebo byl pouze omezeně účinný proti liniím UV2237/ADR a TE671. Naproti tomu, kombinace ET-743 s Dx byla účinná v případě všech tří modelů. Synergismus byl zvláště významný proti lidskému rhabdomyosarkomu TE671 a zdálo se, že není závislí na pořadí aplikace léčiv nebo na kombinaci.
Po jednorázovém i.v. zaléčení uskutečněném ve fázi, kdy masa tumor TE671 dosahovala přibližně 100 mg, došlo k hmotnostní regresi tumoru (TWI) a logaritmickému poklesu počtu buněk (logio cell kill - LCK), respektive, o 46 % a 0,132 po samotné aplikaci ET-743 (0,1 ·· ····
mg/kg), o 50 % a 0,33 po samostatné aplikaci Dx (10 mg/kg), o 77 % a 0,924 po současné aplikaci ET-743 (0,1 mg/kg) a Dx (10 mg/kg), o 82 % a 1,12 po kombinované aplikaci ET-743 (0,1 mg/kg) 1 hodinu před Dx (10 mg/kg) a o 75 % a 0,85 po kombinované aplikaci ET-743 (0,1 mg/kg) 1 hodinu po Dx (10 mg/kg).
Tato data naznačují, že kombinace ET-743 a Dx může být účinná i u tumorů, které jsou pouze minimálně nebo vůbec citlivé na samostatné podání těchto léčiv a poskytují tak silný důvod pro provedení klinických zkoušek na použití této kombinace.
Příklad 2: Ecteinascidin 743 (ET-743) a Doxorubicin působí synergický cytotoxický účinek u buněčných linií sarkomů měkkých tkání HT-1080 a HS-18
U dvou buněčných linií sarkomů, HT-1080, fibrosarkomové linie citlivé na ET-743 (ICso= 10 pm) a HS-18, liposarkomové linie s nižší citlivostí k ET-743 (IC 50 = 270 pm) byl hodnocen toxický vliv ET-743 v kombinaci s jedním z následujících léčiv - doxorubicinem, trimetrexatem nebo paclitaxelem. Při použití ET-743 v kombinaci s každým z těchto léčiv při konstantním molámím poměru a následné analýze pomocí metody Chou a Talalay bylo dosaženo (po 72hodinové inkubaci) synergického účinku u kombinace ET-743-doxorubicin, tento účinek se však neobjevil u kombinací ET-743 s trimetrexatem nebo paclitaxelem. Při 72-hodinové expozici buněk ET-743 a následné 48-hodinové expozici doxorubicinu, trimetrexatu nebo taxolu byl synergický účinek proti oběma sarkomovým buněčným liniím také získán u kombinace s doxorubicinem. Zajímavé bylo zjištění, že aplikace, kdy první byl podán paclitaxel a až následně ET-743 měla vyšší účinnosti, než aplikace provedená v opačném pořadí. Tyto výsledky podporují klinické studie na léčbu pacientů se sarkomem měkkých tkání pomocí kombinace doxorubicinu s ET-743 na základě zjištěné aktivity obou těchto léčiv proti tomuto typu onemocnění.
Příklad 3: Synergický cytotoxický účinek ET-743 a cisplatiny
U Ecteinascidinu 743 (ET-743) byla prokázána výrazná protinádorová aktivita na několika preklinických systémech a vytvořila tak naděje i na klinickou aktivitu. ET-743 váže N2 guaniny v malém žlábku dvoušroubovice DNA a ovlivňuje regulaci transkripce (Minuzzo et al., PNAS, Vol. 97,6780-84, 2000).
Předchozí studie ukázaly, že buňky s poruchou mismatch repairového aparátu (MMR) vykazují stejnou citlivost k ET-743 jako buňky s normální funkcí MMR. NER-deficientní buňky • · ·· ··
s vysokou citlivostí k cisplatině (DDP) jsou 6- až 8-krát méně citlivé k ET-743. Na základě odlišnosti mechanismů zajišťujících (nádorové buňce) opravu defektů způsobených ET-743 a cisplatinou a vzhledem k potenciálnímu klinickému zájmu o tuto kombinaci, provedli jsme studii hodnotící cytotoxické účinky ET-743 a cisplatiny na několik lidských nádorových linií. V této studii byla použita buněčná linie karcinomu ovaria Igrove-1, její subtyp rezistentní k ET-743 (IG/PSC/ET) a buněčné linie karcinomu tlustého střeva HCT 116 (MMR-deficientní) a HCT11ch3 (s normální funkcí MMR).
Buňky byly exponovány po dobu 1 nebo 24 hodin různým koncentracím samostatně aplikovaného ET-743 nebo DDP nebo jejich kombinacemi a cytotoxický účinek byl po obarvení sulforothaminem B hodnocen pomocí kalorimetrické kvantifikace. U všech buněčných liniích byl v obou případech jednohodinové i 24-hodinové inkubace pozorován synergický účinek. Zajímavé bylo zjištění, že u HCT116 rezistentního k DDP zřejmě ET-743 umožnilo zpětné dosažení senzitivity a to i v koncentracích, při kterých má při samostatné aplikaci minimální účinek. Shrnutí získaných dat poskytuje důvod k přistoupení ke klinický zkouškám na kombinaci ET-743 s DDP.
Příklad 4: ET-743 v kombinacích s doxorubicinem, taxolem, SN-38, cisplatinou a gemcitabinem
Hodnotili jsme účinek ET-743 v kombinacích s doxorubicinem, taxolem, SN-38, cisplatinou a gemcitabinem proti panelu lidských nádorových buněčných linií. Tyto studie byly navrženy s cílem určit typ vzájemné interakce léčiv a to mezi ET-743 a standardními chemoterapeutiky a vliv pořadí podání jednotlivých léčiv na protinádorový účinek. K popisu typu vzájemné interakce léčiv bylo užito mnoho kombinací ET-743 se standardními cytotoxickými činidly bez použití modelového systému (Laska et al., Biometrics 50:834, 1994). Tyto studie ukazují, že bez ohledu na expozici se nejčastěji pozoruje aditivní typ vzájemné interakce léčivo-léčivo.
Synergický účinek při vzájemné interakci léčiv byl pozorován v případech, kdy kombinace s ET-743 byla použita proti buněčným liniím nemalobuněčnému karcinomu plic (předcházela expozice SN-38), osteosarkomu (preexpozice s ET-743, následně cisplatina), karcinomu prsu (preexpozice s ET-743, následně gemcitabin), karcinomu tlustého střeva (preexpozice s ET-743, následně SN-38 a současná expozice ET-743 a SN-38). Byl zaznamenám přechodný aditivní/synergický účinek při vzájemné interakci (preexpozice s ET-743, následně SN-38 u buněčné linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCL); preexpozice s SN-38 u karcinomu střeva a NSCL; současná expozice ET-743 a cisplatině u osteosarkomu a ET-743 a SN-38 u
9**9
•9 9 9· 99 • · 9 9 9 ·9 *
9 9 9 9 99
9 999 99 9 *99 9999 ·· ”· ’· ·
NSCL). Antagonismus byl prokázán při současné užití ET-743 s taxolem u dvou NSCL linií a s doxorubicinem u rhabdomyosarkomové linie.
Tyto studie ukazují, že ET-743, které je ve druhé fázi klinických zkoušek, by se mohlo v kombinaci s několika cytotoxickými látkami používat proti širokému spektru nádorů.
Materiál a Metody
Buněčná kultura:
Nádorové buněčné linie lidského karcinomu prsu (MDA-435, MDA-231, T-470), nemalobuněčného karcinomu plic (NCI-H522, NCI-H226, NCI-H23), karcinomu tlustého střeva (HCT-116, HT-29, Colo-320), osteosarkomu (HOS, U-2, OS, SaOS-2), rhabdomyosarkomu (RH1, RH30, RD) byly vykultivovány v RPMI-1640 obohaceném o 10% fetální bovinní sérum a 2mM L-glutamin. Všechny kultivované kultury byly udržovány v kultivačních lahvích (75 cm2) při teplotě 37 °C ve zvlhčovaných inkubátorech v atmosféře s 5% podílem CO2 a 95 % vzduchu.
Analýza IC50:
Předem definované množství exponenciálně se množících nádorových buněk bylo inokulováno do 96-ti jamkových destiček pro tkáňové kultury a fixováno po dobu 24 hodin. Následně byla ke tkáňovým kulturám přidána destička s léčivy tvořená postupným koncentračním ředěním ET-743 nebo standardních chemoterapeutik. Inkubace buněk byla provedena formou 24-hodinových expozic po dobu 3 dní s následným přidáním MTT na dobu 4 hodin. Krystaly, které vznikly, byly poté rozpuštěny kyselinou/alkoholem, absorbance (570 nm vzorek/630 nm - kontrola) byla určena pomocí odečítacího systému pro mikrotitrační desku. Výsledky byly vyjádřeny jako procenta úmrtí nádorových buněk vztažená k průměrné hodnotě kontrol.
Kombinační studie:
Koncentrační schéma (koncentrace vyjádřená jako procenta z IC50 jednotlivých léčiv) užité pro charakterizaci typu vzájemné interakce léčiv v kombinačních studiích je ukázáno níže:
| Koncentrace léčiva (vyjádřena v procentech IC50) | |
| ET-743 | Standardní léčivo |
| 100 | 0 |
| 75 | 25 |
| 60 | 40 |
9· ··*· ι* ·1 • · · » • » ·· • 9 9 9 · • 9 9 9 ··
9 ·
9 9
9 9
9 9 9
94
| 50 | 50 |
| 40 | 60 |
| 25 | 75 |
| 0 | 100 |
| 0 | 0 |
Statistická analýza kombinačních studií:
Statistická srovnání jsou provedena s každou testovanou kombinací (75:25 - ET743/standard) a krajními hodnotami (100:0 - ET-743 a 0:100 - standardní účinné látky). Statisticky významné pozorování vyžaduje existenci rozdílu mezi hodnotou absorbance kombinace (mezi ET-743 a standardními účinnými látkami) a oběma krajními hodnotami (ET743 a standardní účinné látky izolovaně). Pokud většina hodnot (> 3 z 5) je statisticky nad nebo pod definovanou hranicí, potom popisujeme antagonismus, respektive synergismus. Jiné rozložení naměřených hodnot odpovídá spíše aditivnímu účinku při vzájemné interakci. Velmi obtížná je interpretace v případě významného přiblížení ke spojnici krajních hodnot. Pokud sklon křivek pro IC50 jednotlivých látek je stejný (nepravděpodobné), potom je v daném případě možné určit typ interakce.
| Postupné kombinace ET-743 s chemoterapeutiky | ||
| Tvn tumoru/buněčná linie | Podmínky expozice/léčivo | Zjištěná vzaiemná interakce |
| Osteosarkom | ||
| NOS | 24 hodin ET-743, následně 24 hodin cisplatina; | Synergie |
| 24 hodin cisplatina, následně 24 hodin ET-743; | Aditivní účinek | |
| 24 hodin současně ET-743 a cisplatina | Aditivní účinek | |
| U2-OS | 24 hodin ET-743, následně 24 hodin cisplatina; | Aditivní účinek |
| 24 hodin cisplatina, následně 24 hodin ET-743; | Aditivní účinek | |
| 24 hodin současně ET-743 a cisplatina | Aditivní účinek | |
| Sa06 | 24 hodin ET-743, následně 24 | Aditivní účinek |
·· ···· ·· ♦ * · • · • · • · ·« · • * * · • · ·· » · ♦ 9 · · • · · · »· ·* ¥ » © · • · • · ·
| hodin cisplatina; 24 hodin cisplatina, následně 24 hodin ET-743; 24 hodin současně ET-743 a cisplatina | Aditivní účinek Aditivní účinek | |
| Nemalobuněčnv karcinom plic | ||
| NCB-H226 | 24 hodin ET-743, následně 24 | Aditivní účinek |
| hodin taxol; | ||
| 24 hodin taxol, následně 24 hodin ET-743; | Aditivní účinek | |
| 24 hodin současně ET-743 a taxol; | Antagonismus | |
| 24 hodin ET-743, následně 24 | Aditivní účinek/ | |
| hodin SN38; | Synergismus | |
| 24 hodin SN38, následně 24 hodin | Aditivní účinek/ | |
| ET-743; | Synergismus | |
| 24 hodin současně ET-743 a SN38; | Aditivní účinek | |
| NCB-N522 | 24 hodin ET-743, následně 24 hodin taxol; | Aditivní účinek |
| 24 hodin taxol, následně 24 hodin ET-743; | Aditivní účinek | |
| 24 hodin současně ET-743 a taxol; | Antagonismus | |
| 24 hodin ET-743, následně 24 | Aditivní účinek/ | |
| hodin SN38; | Synergismus | |
| 24 hodin SN38, následně 24 hodin | Aditivní účinek/ | |
| ET-743; | Synergismus | |
| 24 hodin současně ET-743 a SN38; | Aditivní účinek | |
| NCB-N23 | 24 hodin ET-743, následně 24 | Aditivní účinek/ |
| hodin taxol; | Antagonismus | |
| 24 hodin taxol, následně 24 hodin ET-743; | Aditivní účinek | |
| 24 hodin současně ET-743 a taxol; | Antagonismus | |
| 24 hodin ET-743, následně 24 hodin SN38; | Aditivní účinek |
| 24 hodin SN38, následně 24 hodin ET-743; 24 hodin současně ET-743 a SN38; | Synergismus Aditivní účinek/ Synergismus | |
| Karcinom prsu | ||
| MDA-435 | 24 hodin ET-743, následně 24 hodin gemcitabin; | Aditivní účinek |
| 24 hodin gemcitabin, následně 24 hodin ET-743; | Aditivní účinek | |
| 24 hodin současně ET-743 a gemcitabin; | Aditivní účinek | |
| MDA-231 | 24 hodin ET-743, následně 24 hodin gemcitabin; | Aditivní účinek |
| 24 hodin gemcitabin, následně 24 hodin ET-743; | Aditivní účinek | |
| 24 hodin současně ET-743 a gemcitabin; | Aditivní účinek | |
| T47-8 | 24 hodin ET-743, následně 24 hodin gemcitabin; | Aditivní účinek |
| 24 hodin gemcitabin, následně 24 hodin ET-743; | Aditivní účinek | |
| 24 hodin současně ET-743 a gemcitabin; | Aditivní účinek | |
| Karcinom tlustého střeva | ||
| MCT-116 | 24 hodin ET-743, následně 24 hodin SN38; | Synergismus |
| 24 hodin SN38, následně 24 hodin ET-743; | Aditivní účinek | |
| 24 hodin současně ET-743 a SN38; | Aditivní účinek | |
| NT-29 | 24 hodin ET-743, následně 24 hodin SN38; | Aditivní účinek |
| 24 hodin SN38, následně 24 hodin ET-743; | Aditivní účinek | |
| 24 hodin současně ET-743 a SN38; | Aditivní účinek |
• · · ···· · • · · · · · · ··· • · · ···· · ·· · · · ·· ··
| Colo-320 | 24 hodin ET-743, následně 24 hodin SN38; 24 hodin SN38, následně 24 hodin ET-743; 24 hodin současně ET-743 a SN38; | Aditivní účinek Aditivní účinek/ Synergismus Synergismus |
| Rhabdomvosarkom | ||
| RN1 | 24 hodin ET-743, následně 24 hodin doxorubicin; | Aditivní účinek |
| 24 hodin doxorubicin, následně 24 hodin ET-743; | Aditivní účinek | |
| 24 hodin současně ET-743 a doxorubicinu; | Antagonismus | |
| RD | 24 hodin ET-743, následně 24 hodin doxorubicin; | Aditivní účinek |
| 24 hodin doxorubicin, následně 24 hodin ET-743; | Aditivní účinek | |
| 24 hodin současně ET-743 a | Aditivní účinek/ | |
| doxorubicinu; | Antagonismus | |
| RN30 | 24 hodin ET-743, následně 24 hodin doxorubicin; | Aditivní účinek |
| 24 hodin doxorubicin, následně 24 hodin ET-743; | Aditivní účinek | |
| 24 hodin současně ET-743 a doxorubicinu; | Antagonismus |
Závěry
Tyto studie naznačují, že bez ohledu na pořadí expozice mezi ET-743 a standardními chemoterapeutiky, nejobvyklejším pozorovaným typem interakce léčivo-léčivo je Aditivní účinek.
Prokazatelný synergický účinek byl pozorován u preexpozice SN-38 u NSCL buněčných linií NC1-H522 aNCl-H23, preexpozice ET-743 při jeho kombinaci s cisplatinou u HOS osteosarkomu, s gemcitabinem u linie karcinomu prsu T-470, prepozice SN-38 u karcinomu tlustého střeva HCT-116 a současná expozice ET-743 a SN-38 u linie karcinomu tlustého střeva
9
9
9 9
Colo-320. Antagonismus byl prokázán při současné užití ET-743 s taxolem u NSCL linií NC1H522 a NC1-H23 a s doxorubicinem u RHI rhabdomyosarkomové linie.
Příklad 5: Interakce mezi ET-743 a jinými látkami užívanými k léčbě nádorů
Ačkoliv ET-743 je v současné době ve stadiu klinických studií na léčbu nádorů u lidí, mechanismus jeho protinádorového účinku nebyl dosud plně objasněn. Cílem této studie bylo stanovit podstatu interakce mezi ET-743 a jinými protinádorovými účinnými látkami (doxorubicin; DXR, trimetrexát; TMTX a Paclitaxel; Taxol) pomocí metody kombinačního indexu (Cl) Chou a Talalay. Pro lepší pochopení možností klinického využití ET-743 použila předkládaná studie SRB kvantitativní metodu pro in vitro testování cytotoxicity dosažené kombinací ET-743 s třemi dalšími protinádorovými látkami při užití v různých dávkovačích schématech u dvou linií sarkomů měkkých tkání, HT-1080 a HS-18. DXR jediný v kombinaci s ET-743 dosahoval synergie nezávislé na pořadí aplikace. Současná aplikace ET-743 s DXR vedla k synergickému účinku u obou buněčných linií.
Cl (průměrné) pro dané dávkovači schéma 0,86, 0,83, 0,84 a 0,85 při 50%, 75%, 90% a 95% zániku buněk, respektive, u HT-1080 linie a 0,89, 0,74, 0,64 a 0,60 při 50%, 75%, 90% a 95% zániku buněk, respektive, u HS-18 linie. Pořadí, kdy 24-hodinová inkubace s ET-743 předcházela aplikaci doxorubicinu, se ukázalo jako nejúčinnější postup u obou buněčných linií; výsledkem byl soustavně nízký Cl odpovídající až 90% hodnotě zániku nádorových buněk u obou linií. Účinný byl i postup, kdy expozice taxolu předcházela ET-743. Tyto výsledky naznačují vhodnost dalšího testování kombinace ET-743 s doxorubicinem v klinických studiích zaměřených na léčbu sarkomu měkkých tkání.
Materiál a metody
Chemikálie
Použité ET-743 poskytla Pharma-Mar S.A (Třes Cantos, Madrid, Spain) a bylo připraveno/dodáno ve formě 2 mM roztoku v dimethylsulfoxidu. Paclitaxel a DXR byl získán od Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) a TMTX poskytla Warner-Lambert (Parke-Davis, Ann Arbor, Mich.).
Buněčná kultura
Buněčné linie sarkomu měkkých tkání, HT-1080 a HS-18, se nechaly narůst v jedné vrstvě v
RP<I-1640 obsahující 10% fetální bovinní sérum.
• · · · · · ··· ···· ··· • · ········· · ·· · ···· ···· • · · · · · · · · · · · ·
SRB kvantifikace cytotoxicity
Cytotoxicita aktivních látek byla určena pomocí SRB kvantifikace cytotoxicity provedené v 96-jamkových mikrotitračních destičkách podle popsaného postupu. Buňky byly umístěny do jamek v duplikátu (5000 buněk/jamka) a vystaveny účinku léčiv o různých koncentracích. Buňky byly fixovány 50% roztokem TCA po dobu 1 hodiny a do každé jamky bylo přidáno 0,4% SRB (Sigma). Po 30-minutové inkubaci byly destičky promyty 1% kyselinou octovou a odečteny při 570 nm na odečítacím zařízení pro mikrotitrační destičky Biowhitaker microplate reader 2001. Jamky, které obsahovaly buňky, ale byly bez léčiva a jamky s mediem a léčivy, ale bez obsahu buněk, byly použity jako positivní a negativní kontrola, respektive.
Současná expozice ET-743 a DXR, TMTX nebo Paclitaxelu
Buňky byly umístěny do 96-jamkových destiček, jak je popsáno výše. Kultury byly ošetřeny sedmi různými koncentracemi jednoho léčiva nebo kombinací léčiv s molámím poměrem 1:100 (ET-743 : jiné léčivo). Po 72-hodinové expozici byla růstová inhibice měřena pomocí SRB kvantifikační metody.
Postupná expozice ET-743 a DXR, TMTX nebo Paclitaxelu
Za použití stejného experimentálního systému popsaného výše, jsme nechali na buňky působit tři různé koncentrace představující IC25, IC50, IC75 pro ET-743, DXR, TMTX a Paclitaxel, respektive. Po 24 hodinách přeexpozice ET-743 nebo kombinaci léčiv byl na dobu 48 hodin přidán druhý typ léčiva do příslušné jamky.
Analýza zastoupených fází buněčného cyklu
Exponenciálně rostoucí buňky byly ošetřeny v nebo bez přítomnosti léčiva po dobu několika hodin. Buňky byly poté sebrány a fixovány pomocí ledovým 70% methanolem. DNA byla obarvena propidiumbromidem, jak je popsáno výše. Desettisíc obarvených buněk bylo analyzováno na Becton Dickinson fluorescenčně aktivovaném buněčném porteru (FACS).
Určení synergismu a antagonismu a konstrukce isobologramu
Cl byl vypočítán pomocí Chou-Talalayovi rovnice, která započítává jak potenci (Dm nebo IC50), tak i tvar křivky závislosti účinku na dávce (hodnota m). Obecná rovnice pro klasický isobologram (Cl = 1) je dána vztahem:
CI = (D),/(Dx)i+(D)2/(Dx)2 (A) kde (Dx)i + (Dx)2 ve jmenovateli jsou dávky (nebo koncentrace) pro samotné Di (ET-743) a D2 (jiné léčivo) vytvářející X% inhibici, zatímco (D)j + (D)2 v čitatelích jsou dávky ET-743 a jiného léčiva v kombinaci, také s hodnotou inhibice X % (tj. jsou isoefektivní). CI < 1, CI = 1, CI > 1 označují synergismus, aditivní účinek a antagonismus, v uvedeném pořadí.
(Dx)i + (Dx)2 mohou být snadno spočítány podle rovnice pro střední účinek podle Chou a Chou et al.:
Dx = Dm[fa/(l -fa)]1/m (B)
Kde Dm je dávka odpovídající střednímu účinku získaná z anti-log X-vy mezení oblasti středního účinku, X-log (D) versus Y - log [fa / (1 - fa)] nebo
Dm = io'(Y'vymezen‘)/m, a m je sklon oblasti středního účinku. Software Chou a Chou umožňuje automatický výpočet hodnot m, Dm, Dx a CI. Z (Dm)i, (Dx)2 a Dl + D2 je snadné automaticky podle rovnice (A) sestavit isobologram.
Pro konzervativní vzájemně nevýjimečné isobologramy dvou aktivních látek, je k rovnici (A) přidán třetí výraz:
(Dl) (D2) / (Dx)i + (Dx)2.
Tento třetí výraz se obvykle pro zjednodušení vypouští a je potom indikováno vzájemně výjimečné převzetí nebo klasický isobologram. V částech Výsledek 2 a 3, jsou udány hodnoty CI získané z klasického (vzájemně exklusivního) výpočtu.
Výsledek 1
| Cytotxický účinek 4 léčiv na HT-1080 a HS-18 | |||
| IC50 pro lidský sarkom měkkých tkání | |||
| HT-1080 | S-18 | ||
| ET-743 | (nM) | 0,01 | 0,27 |
| DXR | (nM) | 25 | 225 |
| TMTX | (nM) | 6 | 70 000 |
| Paclitaxel | (nM) | 1,3 | 10 |
Tato tabulka ukazuje, že obě buněčné linie HT-1080 i S-18 vykazovaly větší citlivost k ET-743 než k ostatním protinádorovým chemoterapeutikům.
| Účinek každého z chemoterapeutik na distribuci fází buněčného cyklu u buněčné kultury HS-18 za 24 a 72 hodin po ošetření dávkou přibližně IC50 | |||||
| Léčivo | Dávka | HR | % G1 fáze | % S fáze | % G2-M fáze |
·· · ·· ·
| Kontrola | 76,3 | 11,2 | 12,5 | ||
| ET-743 | 270 pM | 24 | 32,4 | 47,6 | 20,0 |
| 72 | 86,7 | 8,4 | 4,9 | ||
| DXR | 225 nM | 24 | 10,1 | 64,9 | 25,0 |
| 72 | 1,3 | 63,8 | 34,9 | ||
| TMTX | 70 μΜ | 24 | 44,2 | 53,8 | 1,9 |
| 72 | 35,5 | 57,6 | 7,0 | ||
| Paclitaxel | 10 nM | 24 | 32,8 | 52,5 | 15,5 |
| 72 | 23,5 | 58,7 | 26,2 |
| Účinek každého z chemoterapeutik na distribuci fází buněčného cyklu u buněčné kultury HT-1080 za 24 a 72 hodin po ošetření dávkou přibližně IC50 | |||||
| Léčivo | Dávka | HR | % G1 fáze | % S fáze | % G2-M fáze |
| Kontrola | 45,5 | 35,8 | 16,7 | ||
| ET-743 | 10 pM | 24 72 | 42,6 81,3 | 36.1 10.2 | 21,3 6,7 |
| DXR | 25 nM | 24 72 | 36.1 46.2 | 17,5 5,3 | 46.4 48.5 |
| TMTX | 6 nM | 24 72 | 31,9 32,0 | 56,8 53,7 | 11.3 14.4 |
| Paclitaxel | 1,3 nM | 24 72 | 45,4 86,0 | 37,3 9,0 | 17,3 5,0 |
Výsledek 2 ukazuje Cl pro buněčné linie HT-1080 a HS-18, které byly vystaveny současnému působení ET-743 a jednoho z protinádorových léčiv jako je DXR, TMTX nebo paclitaxel, s molámím poměrem kombinované směsi 1:100. Při ošetření buněk kombinací ET-743 a DXR byly všechny hodnoty Cl pod 1, což ukazuje na synergický účinek kombinace u obou buněčných linií. Cl (průměrné) s tímto dávkovači schématem byly 0,86, 0,83, 0,84 a 0,85 při 50%, 75%, 90% a 95% zániku buněk, respektive, u HT-1080 linie a 0,89, 0,74, 0,64 a 0,60 při 50%, 75%, 90% a 95% zániku buněk, respektive, u HS-18 linie. Tento výsledek ukázal, že současná expozice ET-743 a DXR vytváří synergický cytotoxický účinek. Naopak, v případě současné expozice buněk kombinaci ET-743 s TMTX nebo s paclitaxelem byl pozorován antagonický cytotoxický účinek.
•9 9999
9 9
9 9 • · · 9
9 9 9
99
Cl hodnota byla získána u obou buněčných linií, které byly počátečně ošetřeny ET-743 po dobu 24 hodin, s následnou expozicí DXR po dobu 48 hodin. U obou buněčných linií počáteční expozice ET-743 následovaná expozicí DXR vykázala synergický účinek, hodnota Cl pro HT1080 při 80% zániku buněk byla 0,64 ± 0,12 a pro HS-18 při 88% zániku buněk byla 0,24 ±
0,06. Naopak, expozice DXR následovaná expozicí ET-743 (Výsledek 3a, spodní obrázek) vykazovala sice na počátku dobrou hodnotu Cl, ale Cl pro HT-1080 při 80% zániku buněk bylo 1,00 ± 0,03, což ukazuje, že účinek této kombinace byl aditivní a Cl při vyšším podílu zaniklých buněk byl ve srovnání se střední hodnotou zániku buněk horší u obou linií.
Při expozici buněk ET-743 následované expozicí TMTX byly hodnoty Cl pro HT-1080 blízké nebo přesahující 1, což ukazuje, že účinek těchto dvou látek je antagonický nebo aditivní. Naopak, hodnoty pro HS-18 nepřesahovaly 0,6, což ukazuje na synergický účinek obou látek. Při ošetření buněk kombinací v pořadí TMTX následovaným ET-743 byl u obou buněčných linií, HT-1080 a HS-18, zaznamenán aditivní účinek.
Expozice paclitaxelu následovaná expozicí ET-743 vedla k synergickému cytotoxickému účinku. Při expozici v tomto pořadí byla hodnota Cl pro HT-1080 při 89% zániku buněk 0,92 ± 0,06 a pro HS-18 pří 78% zániku buněk 0,38 ± 0,13.
Shrnutí
ET-743 je vysoce účinné proti buňkám sarkomů měkkých tkání, zejména proti maligní fibrosarkomové linii HT-1080.
DXR v kombinaci s ET-743 vytváří synergický účinek nezávislý na pořadí expozice, ale expozice ET-743 následovaná DXR se jeví jako účinnější u obou buněčných linií.
Expozice paclitaxelu následovaná expozicí ET-743 se také ukázala jako účinné proti buňkám lidských sarkomů měkkých tkání, avšak současná aplikace měla antagonický účinek.
Příklad 6: Kombinace chemoterapeutik s ecteinascidinem 743 (ET-743) požité in vivo u solidních nádorů
Bylo popsáno několik specifických mechanismů účinku ET-743 zahrnujících vazbu v malém žlábku DNA, alkylaci N2 guaninů, transkripční inhibici MDR1 genu (Jin et al., PNAS 97, 6775, 2000; Minuzzo et al., PNAS 97, 6780,2000) a vliv na snížení aktivace jaderného receptoru SXR (Synold et al., Nátuře Med 7, 584, 2001). Samostatně, ET-743 inhibuje in vivo nádorový růst s dosažením kompletní remise u několika lidských nádorových linií/kmenů (Hendriks et al., Ann Oncol 10,1233,1999) zahrnujících melanom (MEXF 989), NSCL (LXFL 529), karcinom ovaria
00 00 0000 • 0 · 0 0 φ •00 00 · • · · · · · 0 • 0 0 0 0 0 0 0000 ♦· 000 ·· 00 00 00 (HOC 22) a prsu (MX-1). Účinnost ET-743 v kombinaci s léčivy působícími jiným mechanismem může pomoci snížit toxicitu jednotlivých použitých léčiv nebo zvýšit účinnost léčiva u rezistentních nádorů nebo relapsů.
Pro zhodnocení významu účinku těchto kombinací bylo několik účinných látek zahrnujících doxorubicin (DXR; 8 mg/kg), cisplatinu (DDP; 12 mg/kg) a vinblastin (VINB; 6 mg/kg) podáno před/po ET-743 (0,2 mg/kg), kdy předcházelo ošetřeni buněk gdx5 1 hodinu před expozicí, u těchto nádorů: chondrosarkom (CSHA), osteosarkom (OSA-FH), fibrosarkom (SW 684), tumor ovaria (MRI-H-1834), NSCL (LX-1) a tumor ledviny (MRI-H-121) s účinkem definovaným jako < 50 % T/C. U duto vláknového modelu (hollow fiber - HF) vycházela kombinace DXR 1 hodinu před ET-743 konstantně účinnější než samotné podání ET-743 v případě chondrosarkomu (6 % vs. 10 %), fibrosarkomu (33 % vs. 48 %) a osteosarkomu (20 % vs. 34 %). Osteosarkomové xenografty vykazovaly podobné výsledky s 17 % vs. 43 %. HF studie s DDP ukázaly vyšší účinnost u ET-743 podaného před DDP ve srovnání se samotným podáním ET-743 v případě ovariálního nádoru (28 % vs. 100 %) a chondrosarkomu (15 % vs. 19 %) a stejnou účinnost u osteosarkomu (39 % T/C). Data získaná u xenograftů potvrzují, že podání ET-743 před DDP je účinnější než samotné podání ET-743 (35 % vs. 66 %). Výjimkou byl případ NSCL, kde samostatné podání ET-743 nebylo účinné (62 % T/C), ale podání DDP následované ET-743 vedlo k CR (<1 % T/C). U ledvinných xenograftů bylo samostatné podání ET-743 velmi účinné (22 % T/C), ale i podání ET-743 následované VINB vedlo k CR (<1 % T/C). Probíhají samostatné studie s dalšími standardními léčivy u xenograftů nádorů prsu, ledviny, žaludku a melanomu.
Příklad 7: Preklinická aktivita a biodistribuce kombinací ecteinascidinu 743 (ET-743) s doxorubicinem (DXR) u lidského rhabdomyosarkomu
ET-743 je první z nové třídy protinádorových látek s prokázanou protinádorovou aktivitou. Byla prokázána účinnost ET-743 u pacientů se sarkomem refraktemím k DXR a ifosfamidu. Vzhledem k potenciálu ET-743 jako účinného léčiva, zkoumali jsme (1) preklinickou protinádorovou aktivitu kombinace ET-743/DXR u lidského rhabdomyosarkomu a (2) možné vzájemné interakce léčiv a jejich biodistribuci u holé myši a v nádorovém xenograftů.
In vitro: Účinek každého ze dvou léčiv nebo jejich kombinace byl vyhodnocen po 1-hodinové expozici pomocí klonogenní kvantifikace. Samotný ET-743 nebo DXR vykazovaly protinádorovou aktivitu u buněčné linie TE 671. Kombinace, v souladu s isobologramem a *· ··· · • · · · · · · · · · · • · · · · ·· 4 4 9 • · · · · · Φ · · · · · ♦· 444 44 44 ·· ·· kombinačním indexem, měly při nejmenším aditivní účinek u několika nádorových linií, včetně TE671.
In vivo: Bolusové i.v. dávky (ET-743, 0,1 mg/kg; DXR, 10 mg/kg) byly podány holé myši v okamžiku, kdy tumor dosahoval přibližně 100 mg. Hodnoty poklesu hmotnosti tumoru/ log10 počtu zaniklých buněk byly 46 %/0,132 u samostatné aplikace ET-743, 50 %/0,33 u samostatné aplikace DXR, 77 %/0,924 u současné aplikaci ET-743 a DXR, 82 %/l,12 po kombinované aplikaci ET-743 1 hodinu před DXR a 75 %/0,85 po kombinované aplikaci ET-743 1 hodinu po DXR. Synergický účinek byl také pozorován u myšího fibrosarkomu UV2237 a u jeho multirezistentního subtypu UV2237/ADR.
Tato data ukazují synergický účinek ET-743/DXR a tento účinek se zdá být v dalším vývoji nezávislý na pořadí aplikace léčiv i na kombinaci. Plasmatická koncentrace ani koncentrace DXR v tumoru se významně neliší při samostatné aplikaci DXR nebo v kombinaci s ET-743. Vyhodnocení farmakokinetiky (FK) ET-743 při izolovaném podání nebo v kombinaci s DXR se studuje. Kombinace ET-743 a DXR se chová doplňkově in vitro, avšak synergický in vivo u rhabdomyosarkomu TE 671. FK profil DXR není ovlivněn současným podáním ET-743. Tato data poskytují důvod pro provedení iniciálních klinických zkoušek na použití této kombinace.
Příklad 8: ET-743 a cisplatina (DDP) vykazují in vitro a in vivo synergický účinek u buněčných linií lidského sarkomu a karcinomu ovaria
V tomto příkladě ukazujeme, že ET-743 zvyšuje účinnost DDP při použití in vitro i in vivo.
V případě několika nádorových linií zahrnujících lidský karcinom střeva (HCT116), karcinom ovaria (Igrov-1, A2780), jejich rezistentní subtypy (Igrov-l/PSC-ET a 1A9, respektive) a rhabdomyosarkom (TE671) by nižší koncentrace samostatně aplikovaného ET-743 mohly až dvojnásobně zvýšit účinek DDP. Koncentrace odpovídající IC30/IC50 pro ET-743 vedou k doplňkovému nebo synergickému účinku. Tyto výsledky vyústily v in vivo studie s použitím xenograftových modelů s cílem zkoumání účinných kombinací léčiv s ET-743.
U s.c. transplantované TE671, která je částečně citlivá k samotnému ET-743 a DDP, kombinace těchto dvou léčiv vytvořila mnohem větší protinádorový účinek než byl dosažen při samotném užití každého z těchto léčiv v jejich MTD hodnotách. U ovariálního tumoru, který je za normálních podmínek rezistentní k ET-743 i DDP při izolovaném užití, vytvořila jejich kombinace růstovou inhibici tumoru větší než 50 %. U orthotopicky transplantovaného lidského ovariálního karcinomu HOC8 vytvářejícím nádorový rozesev v peritoneální dutině s ascitem a rezistentním k ET-743 a jenom částečně citlivým k DDP, kombinace těchto dvou léčiv vedla ♦ · ···· ·· • · · • · • · • · ·· ♦ • * · « · ♦ • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · ·· ·· k výraznému zvýšení přežití a to dokonce při ET-743 dávkách 0,05 mg/kg (1/4 MTD) a zároveň nezpůsobila žádnou významnou toxicitu. Při ET-743 dávkách 0,15 mg/kg výrazně vzrostlo přežití, ale došlo i k nárůstu toxicity projevující se poklesem hmotnosti, která byla významně vyšší než toxicita způsobená samostatným podáním léčiv.
Tyto výsledky předkládají pádný důvod pro naplánování klinických zkoušek pro užití kombinace ET-743 a DDP u sarkomů a karcinomů ovaria. In vitro a in vivo studie probíhají s cílem objasnit mechanismy synergického účinku mezi ET-743 a DDP u těchto typů nádorů.
Příklad 9: Vysoké dávky dexametasonu (dex) chrání před hepatotoxickým účinkem ecteinascidinu 743 (ET-743) u krys
ET-743, látka získaná z mořských tunikátů, je v současné době ve stadiu II. fáze klinických zkoušek. Vykazuje klinickou aktivitu proti sarkomům a předběžné výsledky předpokládají účinnost proti karcinomu prsu a ovaria. U většiny léčených pacientů však dochází k projevům hepatotoxicity charakterizované reversibilním zvýšením transamináz, u menším počtu případů dojde k cholestáze. U krysy, která je ze zvířat nejvíce citlivá, je toxicita charakterizována jatemí nekrosou a zánětem žlučovodů. Na základě protizánětlivého účinku dex, jsme zkoušeli jeho vliv na jatemí poškození u krys vyvolané ET-743. Samicím krys kmene Wistar byla i.v. aplikována jedna dávka ET-743 (40 pg/kg). Některé krysy dostaly před aplikací ET-743 jednu p.o. dávku dex 1,5, 10 nebo 20 mg/kg za 24 hodin. Jatemí poškození aplazmatické hladiny alkalické fosfatázy (ALP), aspartátaminotransferázy (AST) a celkového bilirubinu (TB) byly určeny do tří dní od aplikaci ET-743. Běžné histologické řezy jatemí tkáně byly hodnoceny na světelném mikroskopu.
Dva dny po léčbě ET-743 jevila jatemí tkáň krys, které obdržely samotný ET-743, známky zánětu žlučovodů, výrazné degenerativní změny epitelu žlučovodů a byly patrny okrsky nekrosy jatemí tkáně. Plasmatické hladiny ALP a AST byly po dvou dnech významně zvýšeny. Cholestázu odráželo dramatické zvýšení plasmatické hladiny TB, ke kterému došlo 2 dny po aplikaci ET-743. K histopatologickým změnám a zvýšení plasmatického ALP, AST a TB vůbec nedošlo u krys, které byly předléčeny dávkou 10 nebo 20 mg/kg dex.
Zatímco dex v dávce 1 mg/kg byl protektivní jen málo, dávka 5 mg/kg dex měla už mírnou protektivitu. Plasmatické hladiny ET-743 u krys, které obdržely každý den dex (50 mg/kg) po celkovou dobu tří dní před aplikací ET-743, nebyly sníženy ve srovnání s krysami léčenými pouze samotným ET-743. Navíc, účinnost ET-743 proti melanomu implantovanému myši nebyla • to ·· • toto • · · • · to • to to* to ·· ·· to to · · • · · · to · · · · • ·· · ·· ·· • to tototo · • · to • · · ··· · • ·· · ·· ·· dexamethasonem narušena. Tyto výsledky ukazují, že zařazení vysokých dávek dexamethasonu do ET-743 léčebného protokolu může snížit jeho hepatotoxicitu u pacientů léčených pro nádor.
·· «·»· • · « • · · • · · · ·· * · yy zt>oi - laty
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Užití ET-743 k výrobě léku pro účinnou protinádorovou léčbu pomocí kombinované terapie využívající ET-743 s jiným léčivem.
- 2. Užití léčiva k výrobě léku pro účinnou protinádorovou léčbu pomocí kombinované terapie využívající toto léčivo s ET-743.
- 3. Užití podle nároku l nebo 2, kde kombinace ET-743 a léčiva působí synergický.
- 4. Užití podle nároku l, 2 nebo 3, kde ET-743 je součástí stejného léku nebo jek dispozici jako samostatný lék pro aplikaci ve stejný nebo jiný okamžik jako dané léčivo.
- 5. Užití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kdy kombinovaná terapie používá ET-743 a antracyklin.
- 6. Užití podle nároku 5, kdy kombinovaná terapie používá ET-743 a doxorubicin.
- 7. Užití podle jakéhokoliv z nároků l až 4, kdy kombinovaná terapie používá ET-743 a platinové sloučeniny s protinádorovým účinkem.
- 8. Užití podle nároku 7, kdy kombinovaná terapie používá ET-743 a cisplatinu.
- 9. Užití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kdy kombinovaná terapie používá ET-743 a dexamethason.
- 10. ET-743 a protinádorové léčivo vyznačující se tím, že má synergickým účinkem s ET-743 po podání pacientovi s tumorem.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24623300P | 2000-11-06 | 2000-11-06 | |
| US24809500P | 2000-11-13 | 2000-11-13 | |
| US34598201P | 2001-10-19 | 2001-10-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031327A3 true CZ20031327A3 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=27399908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031327A CZ20031327A3 (cs) | 2000-11-06 | 2001-11-06 | Užití ET-743 k výrobě léků pro účinnou protinádorovou léčbu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20040108086A1 (cs) |
| EP (1) | EP1365808B1 (cs) |
| JP (2) | JP4391083B2 (cs) |
| KR (1) | KR100718946B1 (cs) |
| CN (1) | CN100374162C (cs) |
| AT (1) | ATE495793T1 (cs) |
| AU (2) | AU1249902A (cs) |
| BG (1) | BG107843A (cs) |
| BR (1) | BR0115162A (cs) |
| CA (1) | CA2428160C (cs) |
| CY (1) | CY1112361T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031327A3 (cs) |
| DE (1) | DE60143911D1 (cs) |
| DK (1) | DK1365808T3 (cs) |
| EA (1) | EA005564B1 (cs) |
| HK (1) | HK1060067A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0400648A3 (cs) |
| IL (1) | IL155781A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03003975A (cs) |
| NO (1) | NO329981B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ525730A (cs) |
| PL (1) | PL361389A1 (cs) |
| PT (1) | PT1365808E (cs) |
| SK (1) | SK287901B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002036135A2 (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY164077A (en) | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| AU1249902A (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-15 | Pharma Mar Sa | Effective antitumour treatments |
| GB0117402D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| EP1435988A4 (en) * | 2001-10-19 | 2008-01-09 | Pharmamar Sa | IMPROVED USE OF ANTI-TUMORAL COMPOUND IN THE TREATMENT OF CANCER |
| GB0202544D0 (en) * | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| EP1689404B9 (en) * | 2003-11-13 | 2009-04-22 | Pharma Mar, S.A.U. | Combination of et-743 with 5-fluorouracil pro-drugs for the treatment of cancer |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| EP1691809A1 (en) * | 2003-11-14 | 2006-08-23 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
| JP2008505862A (ja) * | 2004-07-09 | 2008-02-28 | ファルマ、マール、ソシエダード、アノニマ | 予後分子マーカー |
| US20080242670A2 (en) * | 2004-09-29 | 2008-10-02 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Anti-Inflammatory Agents |
| RS50822B (sr) * | 2004-10-26 | 2010-08-31 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Pegilovani lipozomalni doksorubicin u kombinaciji sa ekteinescidinom 743 |
| RU2382647C2 (ru) | 2004-10-29 | 2010-02-27 | Фарма Мар С.А., Сосьедад Униперсональ | Композиции, содержащие эктинэсайдин и дисахарид |
| GB0522082D0 (en) * | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| EP1962843B1 (en) * | 2005-11-25 | 2011-02-23 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Use of parp-1 inhibitors |
| JP2011500046A (ja) * | 2007-10-19 | 2011-01-06 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | Ｅｔ−７４３治療のための予後分子マーカー |
| HUE049389T2 (hu) * | 2010-11-12 | 2020-09-28 | Pharma Mar Sa | Kombinált terápia topoizomeráz inhibitorral |
| GB201217439D0 (en) * | 2012-09-28 | 2012-11-14 | Topotarget As | Combination therapy |
| WO2014165818A2 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | T Cell Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for preventing and treating prostate cancer |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
| US10537585B2 (en) | 2017-12-18 | 2020-01-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising dexamethasone |
| CN109276719A (zh) * | 2018-11-01 | 2019-01-29 | 中山万汉制药有限公司 | 含有奥利司他纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合物 |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| US5149804A (en) * | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| DE3635711A1 (de) * | 1986-10-21 | 1988-04-28 | Knoll Ag | 5-nitrobenzo(de)isochinolin-1,3-dione, ihre herstellung und verwendung |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
| US20040059112A1 (en) * | 1994-02-18 | 2004-03-25 | Rinehart Kenneth L. | Ecteinascidins |
| GB9508195D0 (en) * | 1995-04-20 | 1995-06-07 | Univ British Columbia | Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation |
| US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
| US5985876A (en) * | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Univ Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins |
| EP0983082A1 (en) * | 1997-05-21 | 2000-03-08 | Genentech, Inc. | Novel administration of thrombopoietin |
| SK285669B6 (sk) * | 1998-04-06 | 2007-06-07 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ekteinascidínová zlúčenina, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie |
| WO1999058125A1 (en) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Pharma Mar, S.A. | Metabolites of ecteinascidin 743 |
| JP2000081438A (ja) * | 1998-06-25 | 2000-03-21 | Sekisui Chem Co Ltd | 被験者の癌化学療法による免疫機能低下の測定方法 |
| US6124292A (en) * | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| MY130271A (en) * | 1999-05-14 | 2007-06-29 | Pharma Mar Sa | Hemisynthetic method and new compounds |
| US7247892B2 (en) * | 2000-04-24 | 2007-07-24 | Taylor Geoff W | Imaging array utilizing thyristor-based pixel elements |
| US7420051B2 (en) * | 2000-05-15 | 2008-09-02 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| CA2418320A1 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | City Of Hope | The anti-neoplastic agent et-743 inhibits trans activation by sxr |
| AU1249902A (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-15 | Pharma Mar Sa | Effective antitumour treatments |
| BR0207443A (pt) * | 2001-03-06 | 2004-04-06 | Bristol Myeres Squibb Company | Método e forma de dosagem para o tratamento de tumores pela administração de tegafur, uracila, ácido folìnico, paclitaxel e carboplatina |
| JP4391038B2 (ja) * | 2001-05-10 | 2009-12-24 | パナソニック株式会社 | 電気炊飯器 |
| EP1435988A4 (en) * | 2001-10-19 | 2008-01-09 | Pharmamar Sa | IMPROVED USE OF ANTI-TUMORAL COMPOUND IN THE TREATMENT OF CANCER |
| US20040019027A1 (en) * | 2002-04-12 | 2004-01-29 | Barry Forman | Method of treating cerebrotendinous xanthomatosis |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| EP1689404B9 (en) * | 2003-11-13 | 2009-04-22 | Pharma Mar, S.A.U. | Combination of et-743 with 5-fluorouracil pro-drugs for the treatment of cancer |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| EP1691809A1 (en) * | 2003-11-14 | 2006-08-23 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
| JP2008505862A (ja) * | 2004-07-09 | 2008-02-28 | ファルマ、マール、ソシエダード、アノニマ | 予後分子マーカー |
| US20080242670A2 (en) * | 2004-09-29 | 2008-10-02 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Anti-Inflammatory Agents |
| RS50822B (sr) * | 2004-10-26 | 2010-08-31 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Pegilovani lipozomalni doksorubicin u kombinaciji sa ekteinescidinom 743 |
| RU2382647C2 (ru) * | 2004-10-29 | 2010-02-27 | Фарма Мар С.А., Сосьедад Униперсональ | Композиции, содержащие эктинэсайдин и дисахарид |
| EP1962843B1 (en) * | 2005-11-25 | 2011-02-23 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Use of parp-1 inhibitors |
| EP2023931A2 (en) * | 2006-05-12 | 2009-02-18 | Pharma Mar S.A. | Anticancer treatments with a combination of docetaxel and ecteinascidin |
-
2001
- 2001-11-06 AU AU1249902A patent/AU1249902A/xx active Pending
- 2001-11-06 PL PL01361389A patent/PL361389A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-06 NZ NZ525730A patent/NZ525730A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 AT AT01980710T patent/ATE495793T1/de active
- 2001-11-06 BR BR0115162-2A patent/BR0115162A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 HU HU0400648A patent/HUP0400648A3/hu unknown
- 2001-11-06 CN CNB018218032A patent/CN100374162C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-06 EP EP01980710A patent/EP1365808B1/en not_active Revoked
- 2001-11-06 WO PCT/GB2001/004902 patent/WO2002036135A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-06 AU AU2002212499A patent/AU2002212499B2/en not_active Ceased
- 2001-11-06 JP JP2002538946A patent/JP4391083B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-06 MX MXPA03003975A patent/MXPA03003975A/es active IP Right Grant
- 2001-11-06 EA EA200300544A patent/EA005564B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 PT PT01980710T patent/PT1365808E/pt unknown
- 2001-11-06 CZ CZ20031327A patent/CZ20031327A3/cs unknown
- 2001-11-06 US US10/416,086 patent/US20040108086A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-06 DE DE60143911T patent/DE60143911D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-06 KR KR1020037006228A patent/KR100718946B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 CA CA002428160A patent/CA2428160C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-06 DK DK01980710.6T patent/DK1365808T3/da active
- 2001-11-06 IL IL15578101A patent/IL155781A0/xx unknown
- 2001-11-06 SK SK549-2003A patent/SK287901B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-06 NO NO20032027A patent/NO329981B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-23 BG BG107843A patent/BG107843A/bg unknown
-
2004
- 2004-05-04 HK HK04103120.3A patent/HK1060067A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-27 JP JP2009046557A patent/JP2009114212A/ja active Pending
- 2009-09-02 US US12/552,347 patent/US20090324744A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-18 CY CY20111100397T patent/CY1112361T1/el unknown
- 2011-12-30 US US13/341,262 patent/US20120107417A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031327A3 (cs) | Užití ET-743 k výrobě léků pro účinnou protinádorovou léčbu | |
| RU2757373C2 (ru) | Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом | |
| AU2002212499A1 (en) | Compositions for antitumour treatment containing ecteinascidin 743 | |
| RU2429838C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| RU2391101C2 (ru) | Комбинированное применение эктеинасцидина-743 и содержащих платину противоопухолевых соединений | |
| CA2870138A1 (en) | Glufosfamide combination therapies for cancer | |
| JP2009536956A (ja) | 抗癌治療法 | |
| SK287762B6 (sk) | Použitie aplidínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie rakoviny | |
| AU2002251763B2 (en) | Method for treating cancer | |
| US20040110838A1 (en) | Method of reducing toxicity of anticancer agents | |
| JP2006527232A (ja) | グルタミナーゼ及び抗新生物性のアントラサイクリン類又は白金化合物を含有する癌治療のための薬剤学的な組合せ製剤 | |
| US20050197399A1 (en) | Method of augmenting the antitumor activity of anticancer agents | |
| EP1441717B1 (en) | Combination of an atp-competitive inhibitor of bcr/abl kinase activity and a tyrphostin analog | |
| ES2358787T3 (es) | Composiciones para tratamiento antitumoral que contienen ecteinascidina 743. | |
| RU2284818C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия |