CZ20031020A3

CZ20031020A3 - Compositions comprising modafinil compounds

Info

Publication number: CZ20031020A3
Application number: CZ20031020A
Authority: CZ
Inventors: Maartin J. Jacobs; Bradley T. Mcintyre; Piyush R. Patel
Original assignee: Cephalon, Inc.
Priority date: 2000-10-11
Filing date: 2001-10-11
Publication date: 2004-03-17
Also published as: EP1330244B1; CZ306618B6; DE60137069D1; JP2004517052A; AU1167702A; JP4593074B2; NZ525236A; ATE417608T1; HK1054688A1; DK1330244T3; BR0114814A; ES2317943T3; CY1110061T1; EP1330244A1; PT1330244E; WO2002030414A1

Description

Vynález se týká směsí obsahujících sloučeninu modafinylu, které tvoří částice. Vynález se dále týká směsí suspendovaných částic, které jsou vznikají, když se směsi tvořící částice setkají s vodným médiem. Vynález se dále týká způsobů přípravy těchto směsí, a použití směsí při léčbě nemocí.

Dosavadní stav »

Modafmyl (Ci₅Hi₅NO₂S) je 2-(benzhydrylsulfinyl)acetamid, který je též znám jako 2-[(difenylmetyl)sulfínyl]acetamid.

Modafmýl se popisuje jako látka mající „neuropsychofarmakologické spektrum charakterizované přítomností excitace s hyperaktivitou a hypermobilitou, a absencí stereotypů (s výjimkou vysokých dávek) a potencializací účinků apomorfmu a amfetaminu“ (severoamerický patent č. 4,177,290, v dalším nazýván jen patent 290, který je zde uveden v celém znění jako referenční). Ojedinělé podání modafinylu vede ke zvýšené pohybové aktivitě u myší a zvýšené noční aktivitě u opic (Duteil a kol., Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990)). ModafinjÚ byl úspěšně vyzkoušen na lidech při léčbě idiopatické hypersomnie a narkolepsie (Bastuji a kol., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12:695 (1988)).

Uvádějí se i další příklady použití modafinylu. Severoamerický patent č. 5,180,745, který je zde uveden v celém znění jako referenční, uvádí využití modafinylu kvůli jeho neuroprotektivnímu účinku na lidi, a zejména pro léčbu Parkinsonovy nemoci. Levorotační forma modafinylu, tj.

• · > 4 « » • · · · ·· ·· (-)benzhydrylsulfinylacetamidu, může mít kladný efekt při léčbě deprese, hypersomnie a Alzheimerovy nemoci (severoamerický patent č. 4,927,855, uvedený zde v celém znění jako referenční). European Publisher Application č. 547952 (vydáno 23. června

1993) uvádí využití modafinylu jako antiischemického přípravku. European Publisher Application č. 594507 (vydáno 27. dubna

1994) uvádí využití modafinylu při léčbě močové inkontinence.

Přípravky s modafinylem, které mají definovanou velikost pevných částic, byly uvedeny v severoamerickém patentu č. 5,618,845, který je zde uveden v celém znění jako referenční, a přípravky s levorotačním izomerem modafinylu byly popsány v severoamerickém patentu č. 4,927,855. Heterocyklické deriváty modafinylu byly uvedeny v severoamerické patentové přihlášce č. 60/204,789, který je zde uveden v celém znění jako referenční.

Modafinyl byl schválen pro humánní použití ve Spojených Státech v dávkách 100 mg a 200 mg v pevné formě. Dále je žádoucí formulovat modafinyl v tekutých směsích. Bylo pozorováno, že modafinyl má velmi špatnou rozpustnost ve vodě a lipidech, a proto je obtížné vytvořit farmaceuticky přijatelný roztok směsi modafinylu. Konvenční pevné a tekuté formulace obsahující modafinyl bylo popsáno v patentu 290. Tekuté suspenze nebo emulze s obsahem modafinylu byly zmíněny v severoamerickém patentu č. 5,618,845. Suspenze modafinylu byla zmíněna v severoamerickém patentu č. 5,180,745. Vodný cyklodextrinový roztok modafinylu byl popsán v materiálu Rambert F. A. a kol., Neuropsychopharmacology, 10 (3S), část 2 (květen 1994).

V poslední době byla vyvinuta technologie pro formulaci tekutých farmaceutických směsí pro prostředky, které vykazují velmi nízkou rozpustnost ve vodě. Tato technologie se nazývá autoemulgační systém podávání léků (SEDDS). Tento systém

• · · · · ·

I ·· · · ·· · : « · · · »···.:

.·· · · ··»· ··· .· ··· ·»· ·· ·· podávání léků zahrnuje izotopickou směs lipidů nebo sloučenin rozpustných v lipidech a povrchově aktivních látek, která při kontaktu s vodou rychle tvoří termodynamicky stabilní mikročástice. Viz např. Shah a kol., International Journal of Pharmaceutics (Nizozemí), 106:15-23 (1994), který je zde uveden v celém znění jako referenční.

Přes nízkou rozpustnost modafinylu v lipidech bylo zjištěno, že modafmyl lze formulovat tak, aby vznikly směsi tvořící částice, přičemž směsi mohou při kontaktu s vodou vytvářet částice obsahující sloučeninu modafinylu. Bylo zjištěno, že tyto směsi účinně rozpouštějí modafmyl ve vodné složce a zajišťují účinné podávání modafinylu subjektům, které jej potřebují.

Podstata vynálezu

V souladu s tím je prvním cílem předmětu vynálezu poskytnout směsi, které by byly tvořeny částicemi obsahující sloučeniny modafinylu. Částice tvořící směsi podle předmětu vynálezu neobsahují vodu a volitelně obsahují určité množství alespoň jedné povrchově aktivní látky postačující k tomu, aby se při styku směsi vytvářející částice s vodným médiem vytvořily částice.

Druhým cílem předmětu vynálezu je poskytnout směs částic ve vodném médiu, přičemž tyto částice obsahují sloučeninu modafinylu. Směs částic přednostně obsahuje stabilní suspenzi, přičemž částice suspenze obsahují sloučeninu modafinylu.

Jak směsi vytvářející částice, tak směsi částic, přičemž tyto částice obsahují sloučeninu modafinylu, jsou přednostně farmaceuticky přípustné sloučeniny a dovolují biologicky přijatelné podávání sloučenin modafinylu orální cestou subjektům, které jej potřebují.

Třetím cílem předmětu vynálezu je poskytnout způsob vytváření směsi částic ve vodném médiu, jehož částí je setkávání směsí vytvářejících částice obsahující sloučeninu modafinylu s vodným médiem.

v

Čtvrtým cílem předmětu vynálezu je poskytnout způsob léčby nemocí nebo onemocnění subjektu, který zahrnuje podávání subjektu terapeuticky účinného množství některé ze směsí podle předmětu vynálezu.

Těchto a dalších cílů, které se stanou zřejmými z následujícího podrobného popisu předmětu vynálezu, bylo dosaženo díky vynálezcovu zjištění, že navzdory špatné rozpustnosti modafinylu ve vodě i lipidech lze sloučeniny modafinylu formulovat tak, že se dosáhne dobré biologické účinnosti podáváním subjektu, který je potřebuje.

Podrobný popis vynálezu

V první realizaci poskytuje předmět vynálezu směs vytvářející částice, které obsahují sloučeninu modafinylu. Tato částice vytvářející směs přednostně neobsahuje vodu. Tato částice vytvářející směs přednostně obsahuje alespoň jednu povrchově aktivní látku. Tato částice vytvářející směs přednostně obsahuje modafínyl.

Ve druhé realizaci poskytuje předmět vynálezu směs částic ve vodném médiu, které obsahují sloučeninu modafinylu. Tato směs částic přednostně obsahuje alespoň jednu povrchově aktivní látku. Tato směs částic přednostně obsahuje modafínyl. Tato směs části je přednostně stabilní suspenzí.

V některých upřednostňovaných realizacích jsou směsi farmaceuticky přijatelné.

·· «···

Výraz „směsi“, jak je zde používán, zastupuje všechny směsi vytvářející částice a směsi částic, přičemž tyto částice obsahují sloučeninu modafmylu.

Výraz „bezvodá směs“, jak je zde používán, znamená směs, která obsahuje od 0 do 10 hmotnostních % vody.

Výraz „vodné médium“, jak je zde používán, znamená jakékoliv médium, které obsahuje více než 10% vody.

Výraz „směs tvořící částice“, jak je zde používán, se vztahuje na směsi, které jsou schopné při styku s vodným médiem tvořit částice. Směs tvořící částice je přednostně tuhý nebo kapalný roztok.

Výraz „částice“, jak je zde používán, se vztahuje především na nekrystalické struktury, přednostně na agregáty molekul v diskrétních nekrystalických strukturách, jako jsou micely, mikrokuličky, kapičky, koloidy nebo globule. Tyto částice přednostně obsahují nějakou sloučeninu modafmylu, nebo ještě lépe, obsahují přímo modafínyl.

Výraz „směs částic“, jak je zde používán, se vztahuje na směsi, které obsahují částice, přičemž tyto částice obsahují nějakou sloučeninu modafmylu.

Výraz „stabilní suspenze“, jak je zde používán, se vztahuje na směs částic, které zůstávají intaktní a rozptýlené v nějakém tekutém médiu tak, že tato suspenze může být skladována a podávána farmaceuticky přijatelným způsobem.

Výraz „směs modafmylu“ nebo „modafinylová směs“ a podobně, jak je zde používán, se vztahuje na modafínyl, jeho racemické směsi, jednotlivé izomery, kyselé adiční soli, jako je metabolická kyselina modafmylu, kyseliny benzhydrylsulfinyloctové, jeho sulfonové formy, hydroxilované formy, • · · · · ·

9 ft <

• · • · · • · · • · · · • · · A ·· ·· polymorfické formy, analogy, deriváty, jeho kogenery a prekurzory. Prekurzory jsou v oboru známy jako sloučeniny, které se přemění v aktivní činidlo (sloučeninu modafmylu) v těle léčeného subjektu. V některých upřednostňovaných realizacích je sloučeninou modafinylu sám modafinyl.

Výraz „biologicky dostupný“, jak je zde používán, se chápe jako ta část podávané dávky, která se absorbuje krevním oběhem a lze ji snadno určit běžnými technikami, jako je například zjišťování hladiny sloučeniny v krevním séru.

Výraz „farmaceuticky přijatelný“, jak je zde používán, se vztahuje na ty sloučeniny, materiály, směsi, a/nebo lékové formy, které jsou v rámci spolehlivého lékařského posouzení vhodné ke kontaktu s tkáněmi lidí a zvířat bez nadměrné toxicity, a nevyvolávají podráždění, alergické reakce, ani jiné problematické komplikace při zachování rozumného poměru výhoda:riziko.

Výraz „subjekt“, jak je zde používán, se vztahuje na teplokrevné živočichy, jako jsou savci, přednostně člověk nebo lidské dítě, který je postižen, nebo potenciálně může být postižen, jednou nebo několika nemocemi či stavy popsanými dále.

Výraz „terapeuticky účinné množství“, jak je zde používán, se vztahuje na množství, které je účinné pro snížení, odstranění, léčbu, předcházení nebo řízení příznaků zde popsaných nemocí nebo stavů. Výrazem „řízení“ se zde míní všechny postupy, jimiž lze zpomalit, přerušit, zabrzdit nebo zastavit postup nemocí nebo stavů zde popsaných, ale nemusí nutně znamenat úplné odstranění všech příznaků nemocí a stavů, a může zahrnovat preventivní léčbu.

Výraz Jednotková dávka“, jak je zde používán, znamená základní dávku, která může být podána subjektu, se kterou lze snadno zacházet a kterou lze snadno balit, přičemž je fyzikálně a chemicky stabilní jednotkovou dávkou obsahující buď nějakou

sloučeninu modafínylu nebo farmaceuticky přijatelnou směs obsahující nějakou sloučeninu modafínylu.

Výraz „nižší alkylalkohol“, jak je zde používán, se vztahuje na rozvětvený nebo lineární alkylalkohol obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutylalkohol, sec-butylalkohol, t-butylalkohol, pentanol, hexanol, apod., přičemž mezi upřednostňované nižší alkylalkoholy patří etanol, propanol a izopropanol.

Výraz „arylalkylalkohol“, jak je zde používán, se vztahuje na arylem substituovaný C_rC₆ alkylalkohol, jako je benzylalkohol, fenetylalkohol, difenylmetylalkohol (benzhydrol) apod., přičemž mezi upřednostňované arylalkylalkoholy patří benzylalkohol, afenetylalkohol a β-fenetylalkohol.

Výraz „antioxidant“, jak je zde používán, se vztahuje na jakoukoliv látku užitečnou ke zpomalení degradace způsobené oxidací nebo k vyloučeni reakcí podporovaných kyslíkem nebo peroxidy.

Výraz „lipid“, jak je zde používán, se vztahuje na jakýkoliv tuk, olej, vosk, sterol, glycerin, éter, triglycerid nebo jejich kombinaci.

Výraz „asi“, jak je zde používán, se vztahuje na rozsah hodnot ±10% od udané hodnoty. Například výraz „asi 50%“ znamená ± 10% z 50, neboli od 45 do 55%.

V některých upřednostňovaných realizacích obsahuje směs sloučeninu modafínylu v koncentraci od asi 1 do asi 500 mg/ml. V realizacích, jimž se dává větší přednost, je sloučenina modafínylu přítomna v koncentraci od asi 1 do asi 200 mg/ml, a v realizacích, jimž se dává největší přednost, je to od asi 20 do asi 80 mg/ml.

·· ····

V některých realizacích obsahují směsi alespoň jednu povrchově aktivní látku. V realizacích, jimž se dává větší přednost, jsou povrchově aktivní látky tři, a v realizacích, jimž se dává největší přednost, to bývá jedna nebo dvě povrchově aktivní látky. V některých realizacích účinkuje povrchově aktivní látka jako primární rozpustidlo. V jiných realizacích obsahují směsi od asi 0,5% do asi 50% povrchově aktivní látky. Celkové množství povrchově aktivní látky by mělo být přednostně větší než 5% a menší než 40% v závislosti na jejím druhu a na dalších složkách směsi. Přednost se dává vhodným povrchově aktivním látkám, což jsou takové, které po smíchání se sloučeninou modafinylu tvoří směsi vytvářející částice a směsi částic, a ještě lépe takové, které vytvářejí stabilní suspenze. Odborník snadno určí vhodnou povrchově aktivní látku nebo jejich směs a jejich vzájemný poměr pomocí obvyklých technik a pozorování vlastností výsledné směsi. Přitom je třeba vzít v úvahu několik faktorů, mezi nimi např, rozpustnost sloučeniny modafinylu v roztoku, stupeň srážení sloučeniny modafinylu, stupeň solubilizace nebo emulzifikace roztoku a stabilitu roztoku v čase.

Mezi povrchově aktivní látky patří, avšak nejen, polyoxietylensorbitan esterů mastných kyselin, polyetylénglykolétery, nasycené polyglykolizované glyceridy, estery mastných kyselin polyetylénglykolů, monoglyceridy se střední délkou řetězce, estery mastných kyselin se střední délkou řetězce, d-a-tokoferylpolyetylénglykolsuccináty, kopolymery polyetylénu a propylenglykolu, blokové kopolymery etylénoxidu a propylénoxidu, polyoxilstearáty, etoxilované ricinové oleje, a etoxilované hydroxistearové kyseliny. Další povrchově aktivní látky lze nalézt v The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (The Pharmaceutical Press, London and American

·· ····

Pharmaceutical Association (1994)), což je obecný text týkající se oblasti, který je zde uveden jako reference platná v celé své šíři.

Polyoxietylénsorbitanestery mastných kyselin (polysorbáty) jsou neiontové povrchově aktivní látky, které mohou obsahovat směs mastných kyselin. Jejich komerčně, dostupnými příklady mohou být polyoxietylén(20)sorbitanmonolaurát (Tween® 20), polyoxietylén(40)sorbitanmonopalmitát (Tween® 40), polyoxietylén(80)sorbitanmonooleát (Tween® 80) a sorbitanmonolaurát (Spán® 20). Mezi upřednostňované nasycené polyglykolizované sorbitany esterů mastných kyselin patří polyoxietylén(80)sorbitanmonooleát (zejména Tween® 80) a sorbitanmonolaurát (zejména Spán® 20). Mezi nasycené polyglykolizované glyceridy patří např. mono-, di- nebo triglyceridy. Mezi diestery mastných kyselin polyetylénglykolů patří např. Gelucire® 44/14 (v zásadě ester mastné kyseliny PEG-1500, dostupný od firmy Gattefossé, SaintPriest, Francie). Mezi monoglyceridy se střední délkou řetězce, kde tato délka je od 6 do 10 uhlíkových atomů, patří například glycerylmonokaprylát (Imwitor® 308), glycerylmonokaproát (Capmul® MCM C-8), glycerylkaprylát/kaprát (Capmul® MCM) a směs polyoxietylénglycerylkaprylátu a polyoxietylénglycerylkaproátu (Labrasol®). Mezi estery mastných kyselin patří triglyceridy se střední délkou řetězce, jako je směs glyceryltrikaprátu a glyceryltrikaprilátu (Miglyol® 612). Mezi blokové kopolymery etylénoxidu a propylénoxidu patří např. polyoxietylén-polyoxipropylénový blokový kopolymer (Pluronic® F-68). Mezi polyoxilstearáty patří polyetoxil(40)kyselina stearová (Myrj® 52). Mezi etoxilované ricinové oleje patří polyetoxil(60)hydrogenricinový olej (Cremophor® EL). Mezi etyoxilované hydroxistearové kyseliny patří např. polyetylénglykol(60)hydroxistearát (Solutol® HS 15). Některé ·· ···· z . . . · ...» ·

Ϊ Z ; ......

... .· ... ··· ·· ·· povrchově aktivní látky jsou při pokojové teplotě tuhé nebo polotuhé látky, např. glycerylmonokaprylát a Gelucire® 44/14.

Příkladem povrchově aktivních látek, které jsou zvláště účinné jako primární rozpustidla, tedy takových směsí, kde povrchově aktivní látka tvoří více ne 50% směsi, jsou polyetoxilovaný(60)hydrogenovaný ricinový olej (např. Cremophor® EL), polyetylénglykol(660)hydroxidstearát (např.

Solutol® HS 15), polyetoxilovaná(40)stearová kyselina (např.

Myrj® 52) a polyoxietylén(80)sorbitanmonooleát (např. Tween®

80).

V dalších upřednostňovaných realizacích obsahují směsi více než jednu povrchově aktivní látku. V některých realizacích mohou být další povrchově aktivní látky vybrány z látek dříve uvedených.

Dodatečnou nebo druhou povrchově aktivní látkou je polyoxietylénsorbitan esteru mastné kyseliny, nebo lépe polyoxietylén(80)sorbitanmonooleát (zejména Tween® 80) a sorbitanmonolaurát (zejména Spán® 20).

V jiných realizacích směsi obsahují polyoxietylénsorbitan esteru mastné kyseliny, přednostně polyoxietylén(80)sorbitanmonooleát (zejména Tween® 80), monoglyceridy se střední délkou řetězce, jako je směs glyceryltrikaprátu a glyceryltrikaprylátu (zejména Miglyol® 612). Upřednostňovaná směs obsahuje Tween® 80, Capmul® MCM a Miglyol® 612.

V některých realizacích předmětu vynálezu obsahují směsi alespoň jedno organické rozpustidlo. V některých upřednostňovaných realizacích se používají tři rozpustidla a další realizace s ještě vyšší předností využívají jednoho nebo dvou rozpustidel.

V některých upřednostňovaných realizacích je množství přídavných rozpustidel od asi 0,5% do asi 50% objemových, lépe od asi 1% do asi 50% objemových, nejlépe od asi 5% do asi 20% objemových.

φ···

Vhodné organické rozpustidlo je přednostně takové, které zvyšuje rozpustnost sloučeniny modafinylu ve směsi tvořící částice a nemá nežádoucí vliv na vytvářeni suspendovaných částic.

V některých upřednostňovaných realizacích obsahují směsi alespoň jedno organické rozpustidlo, mezi než patří glycerin, propylénglykol, dietylénglykoletyléter, propylénkarbonát, tetraglykol (známý také jako glykofurol), monoglyceridy se střední délkou řetězce nebo polyetylénglykoly. Mezi monoglyceridy se střední délkou řetězce patří glycerylmonokaprylát (Imwitor® 308), glycerylkaprylát/kaprát (Capmul®) a polyoxietylénglycerylkaproát (Labrasol®). Mezi upřednostňovaná organická rozpustidla patří polyetylénglykol neboli „PEG“, což je označení, které se vztahuje na kapalné nebo pevné polymery s obecným vzorcem H(OCH₂CH₂)_nOH, kde n je rovno alespoň 4. Upřednostňované PEG mají průměrnou molekulární hmotnost od asi 200 do asi 1500, a mezi komerčně dostupné materiály PEG patří PEG-200, PEG300, PEG-400, PEG-540, PEG-600, PEG-800, PEG-1000 a PEG1450. Všechny jsou komerčně dostupné od např. firmy Union Carbide Corporation jak pro potravinářské, tak pro farmaceutické využití. Mezi upřednostňovaná rozpustidla pro využití ve směsích podle předmětu vynálezu patří PEG-300, PEG-400 a PEG-1450, přičemž PEG-300 a PEG-400 se dává větší přednost.

Směsi v některých realizacích obsahují glykol a povrchově aktivní látku. Povrchově aktivní látkou je přednostně etoxilovaná kyselina hydroxistearová, a zejména polyetylénglykol(600)hydroxidstearát. V některých upřednostňovaných realizacích je poměr glykolu k povrchově aktivní látce 1:1.

V dalších upřednostňovaných realizacích obsahují směsi dodatečné či druhé rozpustidlo, kterým je přednostně nižší alkylalkohol nebo alkylarylalkohol, nebo lépe benzylalkohol, a·· ···· fenetylalkohol nebo β-fenetylalkohol. V některých více upřednostňovaných realizacích obsahuje systém rozpustidel směsi polyetylénglykolu a arylalkylalkoholu. Více upřednostňované realizace využívají směsi PEG-400 a benzylalkoholu, PEG-400 a α-fenetylalkoholu nebo PEG-400 a β-fenetylalkoholu. Nejvíce upřednostňované realizace používají směs PEG-400 a benzylalkoholu v objemovém poměru 95:5.

V některých upřednostňovaných realizacích obsahují směsi nějakou sloučeninu modafinylu nebo lépe přímo modafinyl, a to v koncentraci od asi 1 do asi 100 mg/ml, lépe od asi 1 do asi 60 mg/ml, a ještě lépe od asi 20 do asi 50 mg/ml; jako první povrchově aktivní látku některou z následujících: polyoxietylénsorbitanester mastné kyseliny, polyetylénglykoléter, nasycený polyglykolizovaný glycerid, polyetylénglykolester mastné kyseliny, monoglycerid se střední délkou řetězce, ester mastné kyseliny se střední délkou řetězce, d-a-tokoferylpolyetylénglykolsuccinát, kopolymer polyetylén/propylénglykol, blokové kopolymery etylénoxidu a propylénoxidu, polyoxilstearát, etoxilovaný ricinový olej a etoxilovaná kyselina hydroxistearová; a může případně obsahovat jako druhou povrchově aktivní látku polyoxietylénsorbitanester mastné kyseliny; a může případně obsahovat nějaké organické rozpustidlo vybrané z následujících: glycerin, propylénglykol, dietylénglykoletyléter, propylénkarbonát, monoglycerid se střední délkou řetězce a polyetylénglykol. Ve více upřednostňovaných realizacích jsou směsi farmaceuticky přijatelné.

V některých dalších upřednostňovaných realizacích je první povrchově aktivní látkou nasycený polyglykolizovaný glycerid, polyetylénglykolester mastné kyseliny nebo monoglycerid se střední délkou řetězce; druhou povrchově aktivní látkou je polyoxietylénsorbitanester mastné kyseliny; a organickým • ** * -í ·· · · ·· ·· • ·· · · « · · · · · • · · · · «·· ·· ··· ** rozpustidlem je polyetylénglykol. Ve více upřednostňovaných realizacích je první povrchově aktivní látkou glycerinkaprylát/kaprát, glycerylmonokaprylát nebo polyetoxilovaná(40)kyselina stearová; druhou povrchově aktivní látkou je sorbitanmonolaurát; a organickým rozpustidlem je PEG-300 nebo PEG-400

V některých nejvíce upřednostňovaných realizacích obsahují směsi 90 hmotnostních % PEG-400, 5% sorbitanmonolaurátu, 5% glycerylkaprylátu/kaprátu, nebo konkrétně 90 hmotnostních % PEG-400, 5% Spán® 20, 5% Capmul® MCM. V jiných nejvíce upřednostňovaných realizacích obsahují směsi 90 hmotnostních % PEG-400, 5% sorbitanmonolaurátu, 5% glycerylmonokaprylátu, nebo konkrétně 90 hmotnostních % PEG-400, 5% Spán® 20, 5% Imwitor® 308. V jiných nejvíce upřednostňovaných realizacích obsahují směsi 90 hmotnostních % PEG-400, 5% sorbitanmonolaurátu, 5% polyetoxilované(40)kyseliny stearové, nebo konkrétně 90 hmotnostních % PEG-400, 5% Spán® 20, 5% Myrj® 52.

V některých více upřednostňovaných realizacích je první povrchově aktivní látkou glycerylkaprylát/kaprát, glycerylmonokaprylát, polyetoxilovaná(40)kyselina stearová nebo směs polyoxietylénglycerylkaprylátu a polyoxietylénglycerylkaproátu, druhou povrchově aktivní látkou je polyoxietylén(80)sorbitanmonooleát a organickým rozpustidlem je PEG-300 nebo PEG-400.

V dalších nejvíce upřednostňovaných realizacích obsahují směsi 70 hmotnostních % PEG-400, 15% polyoxietylén(80)sorbitanmonooleátu, 15% glycerylkaprylátu/kaprátu, tj. konkrétně 70 hmotnostních % PEG-400, 15% Tween® 80, 15% Capmul® MCM. V jiných nejvíce upřednostňovaných realizacích obsahují směsi 70 hmotnostních % PEG-400, 15% polyoxi·· »··· fj etylén(80)sorbitanmonooleátu, 15% glycerylmonokaprylátu, tj. konkrétně 70 hmotnostních % PEG-400, 15% Tween® 80, 15% Imwitor® 308. V dalších nejvíce upřednostňovaných realizacích obsahují směsi 70 hmotnostních % PEG-400, 15% polyoxietylén(80)sorbitanmonooleátu, 15% polyetoxilované(40)kyseliny stearové, tj. konkrétně 70 hmotnostních % PEG-400, 15% Tween® 80, 15% Myrj® 52. V dalších nejvíce upřednostňovaných realizacích obsahují směsi 70 hmotnostních % PEG-400, 15% polyoxietylén(80)sorbitanmonooleátu, 15% směsi polyoxietylénglycerylkaprylátu a polyoxietylénglycerylkaproátu, tj. konkrétně 70 hmotnostních % PEG-400, 15% Tween® 80, 15% Labrasol®.

V další realizaci přináší předmět vynálezu způsob přípravy směsi částic, přičemž tyto částice obsahují nějakou sloučeninu modafmylu, která při styku svodným médiem vytváří částice. Sloučeninou modafmylu je přednostně sám modafinyl.

V ještě další realizaci přináší předmět vynálezu způsob přípravy směsi částic, přičemž tyto částice obsahují nějakou sloučeninu modafmylu, přičemž tento způsob zahrnuje:

a) rozpouštění sloučeniny modafmylu v tekutině obsahující alespoň jednu povrchově aktivní látku, aby se tak vytvořila směs vytvářející částice,

b) styk směsi vytvářející částice s vodným médiem tak, aby se vytvořily částice. V upřednostňované realizaci je množství povrchově aktivní látky od asi 1% do asi 50% hmotnosti směsi. V upřednostňované realizaci je sloučeninou modafmylu sám modafmyl. V další upřednostňované realizaci je směs částic vytvořena stykem se směsí vytvářející částice s vodným médiem in vitro. Ještě v další upřednostňované realizaci je směs částic vytvořena stykem se směsí vytvářející částice s vodným médiem in vivo.

• · · ·

V další realizaci předmětu vynálezu se podává způsob léčby chorob nebo stavů subjektu, který sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny modafinylu, nebo přednostně modafinylu samotného, ve směsi tvořící částice, která obsahuje alespoň jednu povrchově aktivní látku. V upřednostňované realizaci se směs tvořící částice setkává s vodným médiem in vivo, takže vytváří směs, která je terapeuticky účinná.

V ještě další realizaci předmětu vynálezu se podává způsob léčby chorob nebo stavů subjektu, který sestává z:

a) styku sloučeniny modafinylu ve směsi vytvářející částice, která obsahuje alespoň jednu povrchově aktivní látku, s vodným médiem, čímž vznikne směs částic, přičemž tyto částice obsahují sloučeninu modafinylu, a

b) podávání terapeuticky účinného množství směsi částic subjektu. V upřednostňované realizaci je sloučeninou modafinylu sám modafínyl.

V další realizaci předmětu vynálezu se podává využití sloučeniny modafinylu, nebo přednostně modafinylu samotného, pro přípravu farmaceutických směsí vhodných při léčbě nemocí nebo chorobných stavů.

V jistých upřednostňovaných realizacích jsou tyto farmaceutické směsi vhodné pro léčbu spavosti, jako je nadměrná spavost v denní době spojená s narkolepsií, nebo spavosti spojené se spánkovou apnoe, únavou, Parkinsonovou nemocí, cerebrální ischemií, mozkovou příhodou, spánkovou apnoe, stravovacími zlozvyky, nedostatkem pozornosti, hyperaktivitou, kognitivní dysfunkcí nebo únavou, jako je únava vyplývající z roztroušené sklerózy („MS fatigue“), a dále k podpoře bdělosti, chuti k jídlu, a přibývání na váze.

φ φ

Λ Φ · *

ΦΦΦ · * ·

Φ Φ* · φΦΦΦ * • Φ · *

ΦΦΦ ΦΦ ···

V některých realizacích může být terapeuticky účinná dávka této směsi snadno stanovena ordinujícím diagnostikem pomocí obvyklých technik a srovnáváním s výsledky získanými za obdobných okolností. Při určování terapeuticky účinné dávky je nutno, aby ordinující diagnostik vzal v úvahu řadu faktorů, mezi něž patří, avšak nejen: druh subjektu, jeho velikost, věk a obecný zdravotní stav, jeho specifické choroby, stupeň zasažení nebo vážnost těchto chorob, odezva individuálního subjektu, konkrétní podávaná sloučenina, způsob jejího podávání, charakteristika biologické dostupnosti podávaného preparátu, zvolená dávková životospráva, další souběžné medikace a další okolnosti, které mají význam.

Terapeuticky účinná dávka sloučeniny modafinylu se bude měnit v závislosti na množství faktorů, jako je dávkování předepsané drogy, chemické vlastnosti (např. hydrofóbnost) použitých sloučenin, účinnost těchto sloučenin, druh nemoci, stádium nemoci pacienta, a cesta podávání. Léčba se obecně začíná malými dávkami, které pak lze pomalu zvyšovat, až je dosaženo optimálního žádaného efektu za daných okolností.

Při některých upřednostňovaných realizacích obsahují směsi alespoň jednu jednotkovou dávku nějaké sloučeniny modafinylu. Při některých více upřednostňovaných realizacích obsahují směsi jednu jednotkovou dávku modafinylu. Denní dávka modafinylu je přednostně od asi 0,01 do asi 100 mg/kg tělesné váhy. Obecným pravidlem je, že denní dávka pro člověka se pohybuje od asi 0,1 mg do asi 2000 mg. Denní dávka je přednostně od asi 1 do asi 500 mg a podává se jednou až čtyřikrát za den, lépe od asi 10 mg do asi 400 mg a podává se jednou až dvakrát za den. Při některých upřednostňovaných realizacích je jednotková dávka 100 nebo 200 mg. V jiných upřednostňovaných realizacích je jednotková dávka

• · i « • · • · · · a · a·· · · · ·· ·· taková, aby bylo dosaženo hladiny modafinylu v krevním séru od asi 0,05 do 30 pg/ml, lépe od asi 1 do 20 pg/ml.

V další realizaci podává předmět vynálezu směsi obsahující nějakou sloučeninu modafinylu a alespoň jednu povrchově aktivní látku, přičemž při podání některé z těchto směsí subjektu se dosáhne hladiny modafinylu v jeho krevním séru od asi 0,05 do asi 30 pg/ml. Při upřednostňované realizaci má sloučenina modafinylu v krevním séru hladinu od asi 1 do asi 20 pg/ml. Při jiné upřednostňované realizaci je směs, která se podává za účelem dosažení požadované hladiny v krevním séru, směsí vytvářející částice, která obsahuje nějakou sloučeninu modafinylu. Při další upřednostňované realizaci je směs, která se podává za účelem dosažení požadované hladiny v krevním séru, vodnou směsí částic, přičemž tyto částice obsahují nějakou sloučeninu modafinylu. Ve více upřednostňovaných realizacích je sloučeninou modafinylu samotný modafmyl.

V další realizaci podává předmět vynálezu směsi, které jsou vhodné pro orální podávání subjektu. Orální podávání zahrnuje polknutí ve formě tekuté směsi, jako je sirup, elixír, emulze, nebo ve formě kapslí. Upřednostňovaná realizace využívá formu kapsle, nebo lépe tvrdé kapsle, obsahující želatinu, hydroxipropylmetylcelulózu („celulózu“) nebo škrob. Další více upřednostňovaná realizace využívá formu měkké želatinové kapsle. Měkké želatinové kapsle obsahují konkrétně bezvodou směs. Při dalších upřednostňovaných realizacích je směs používaná pro orální podávání směsí vytvářející částice, která obsahuje nějakou sloučeninu modafinylu. Při další upřednostňované realizaci je směs, která se používá pro orální podávání, vodnou směsí částic, přičemž tyto částice obsahují nějakou sloučeninu modafinylu.

+8 • · · · · · • ·

• · * » · · » • t · « 1 • · · * · • · · · · · ·

Při jiných realizacích předmětu vynálezu mohou být směsi také jako přísada k dalším farmaceuticky přijatelným excipientům nebo složkám, pro další podpoření účinného terapeutického využití.

Mezi excipienty mohou patřit lipidy, např. takové, které mohou užitečně změnit velikost částic, dále antibakteriální činidla jako např. benzylalkohol nebo metylparaben, antioxidanty jako kyselina askorbová, siřičitan sodný, a estery mastných kyselin kyseliny askorbové, jako např. askorbylpalmitát, dále chelátující činidla jako kyselina etyléndiamintetraoctová, pufry jako octany, citráty nebo fosfáty a dále činidla pro nastavení toxicity jako chlorid sodný nebo dextróza, a dále ostatní excipienty jako esence, sladidla a barviva.

Ostatní vhodné excipienty odborník snadno určí, a může dále použít i další, které najde v The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (The Pharmaceutical Press, London and American Pharmceutical Association (1994)).

Směsi podle předmětu vynálezu obsahují sloučeniny modafinylu, které může odborník snadno připravit obvyklými způsoby. Způsoby přípravy modafinylu a jeho různých derivátů byly uvedeny vU.S.Pat. č. 4,927,855,5,719,168 a vU.S. Patent Application č. 60/204,789.

Formulací předmětu vynálezu existuje velké množství. Směs částic může vzniknout stykem směsi vytvářející částice obsahující nějakou sloučeninu modafinylu s vodným médiem in vitro, tj. předběžným ředěním před tím, než ji subjekt polkne, nebo in vivo, tj. stykem svodným obsahemgastrointestinálního traktu subjektu.

Je-li formulace předem naředěna, vhodný poměr ředění je od asi 1:1000 (1 díl formulace k 999 dílům vodného roztoku) do asi 1:2 (1 díl formulace k 1 dílu vodného roztoku). Lepší poměr ředění je od asi 1:500 (1 díl formulace k 499 dílům vodného roztoku) do asi 1:3 (1 díl formulace ke 2 dílům vodného roztoku). Obecné pravidlo pro podávání lidem zní, že vhodný poměr ředění je asi 1:250, což «· ···· zhruba odpovídá 1 ml jednotkové dávce rozptýlené v jedné nádobce s vodným médiem, která má objem 8 uncí.

V některých upřednostňovaných realizacích dojde po styku směsi tvořící částice s vodným médiem k vytvoření stabilní směsi obsahující suspendované částice. Tyto částice přednostně obsahují nějakou sloučeninu modafinylu. Tyto částice jsou typicky termodynamicky stabilní a vytvoří se spontánně po smíšení, aniž by bylo nutno použít vnější mechanické promíchávání. Tyto částice mají přednostně velikost v oblasti mikročástic s průměrem od asi 1 do asi 1000 nm. Lépe mají tyto částice průměr od asi 1 do asi 400 nm, ještě lépe od asi 1 do asi 100 nm.

Vlastností těchto upřednostňovaných směsí je, že jsou průsvitné a opticky izotropní. Užitečným měřítkem velikosti částic je stupeň optické průhlednosti daného objemu vody s rozmíchaným daným množstvím formulace. To vyplývá z rozptylu viditelného světla na částicích, přičemž větší částice způsobují větší rozptyl. Obecně lze říci, že čím větší je optická průhlednost, tím menší je velikost částic. Vysoká optická transparence, tedy když je namodraly odstín neviditelný či téměř neviditelný, obecně znamená velikost částic pod 100 nm. Zřetelný namodralý odstín znamená velikost částic od asi 100 do asi 400 nm. Aniž bychom se zde chtěli zabývat teorií, bylo zjištěno, že velikost částic je pro danou formulaci obecně konstantní, a to bez ohledu na poměr ředění. Pokud se částice nevytvoří, lze k podpoření jejich vzniku zvýšit poměr ředění, nebo změnit množství a druh povrchově aktivní látky.

Další vlastností těchto upřednostňovaných směsí je to, že zůstávají fyzikálně stabilní, což dovoluje jejich žádoucí a účinné využití jako farmaceuticky přijatelných formulací. Známkou stabilní směsi je zachování stejného vnějšího vzhledu a vlastností se

9···9« po delší časové období, dostatečné k udržení farmaceutické přijatelnosti. Částice ve stabilních směsích zůstávají obecně neporušené a dostatečně dispergované nebo suspendované v kapalném médiu. Zakalení nebo sedimentace jsou typicky minimální, nebo naopak, částice lze znovu dispergovat mírným protřesením. Navíc se Částice snadno neshlukují, nespojují, ani jinak nedochází k oddělování dvou původních fází.

Směsi podle předmětu vynálezu mohou být za pokojové teploty kapalné, polotuhé nebo i tuhé. Jsou-li kapalné, lze je uchovávat v kapslích. Pokud jsou polotuhé nebo tuhé, lze je formovat do kapslí nebo tablet.

Zda je směs podle předmětu vynálezu za pokojové teploty kapalná, polotuhá nebo tuhá, může záviset na výběru jejích složek, nebo okolnostech jako je obchodní realizovatelnost, způsob podávání a podobně. Například polotuhá nebo tuhá forma je výhodná pro výrobu jednotkových dávek sloučeniny modafmylu ve formě kapslí, mezi něž patří jak tvrdé, tak měkké želatinové kapsle a tablety. Když přijde kapalná nebo tuhá formulace do styku s vodným médiem, např. gastrointestinálními tekutinami, rozptýlí se do suspendovaných částic, ve kterých je sloučenina modafmylu biologicky dostupná.

Směsi, jejichž inertní nebo neaktivní složky (tj. složky jiné než modafínyl) jsou za pokojové teploty všechny kapaln, lze připravovat pouhým promícháním složek bez zahřívání. Požadované množství sloučeniny modafmylu lze odvážit a rozpustit ve směsi inertních složek bez zahřívání. Mírné zahřátí, přednostně na teplotu nižší než 60°C, lze použít pro urychlení úplného promíchání inertních složek, pro urychlení rozpuštění sloučeniny modafmylu, nebo pro obojí.

Ά,ίο • · · · · ·

Příprava směsí obsahujících jednu nebo více složek, které jsou za pokojové teploty tuhé, se provádí za mírně zvýšené teploty, a to přednostně na méně než 60 °C. Zatímco mírné zahřátí může být užitečné, nadměrné zahřívání může způsobit rozklad jedné nebo více složek formulace. Např. k rozkladu Polysorbate 80 může dojít již při teplotách nad 60°C. K rozkladu Polysorbate 80 může dojít, udržuje-li se teplota 90°C déle než jednu hodinu. Jak odborníci vědí, jakékoliv škodlivé účinky tepla se s časem zvětšují. Proto je při používání zvýšené teploty obvykle třeba pečlivě vyvážit teplotu a čas.

Materiály, postupy a příklady dále uvedené jsou míněny pro ilustraci realizací předmětu vynálezu, a v žádném případě by neměly být považovány za omezující obsah nebo rozsah předmětu vynálezu. Není-li to výslovně uvedeno jinak, všechny technické a vědecké pojmy zde použité mají svůj původní význam.

Příklady

A. Materiály:

Všechny materiály uvedené v následujících příkladech jsou komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny odborníkem za použití známých postupů nebo postupů snadno dosažitelných v dostupné literatuře. Povrchově aktivní látky byly použity ve stavu, v jakém byly dodány, bez dalšího čistění nebo ředění. Byla použita rozpustidla třídy USP/NF nebo lepší.

«Mí •· »···

B. Postupy:

1. HPLC

Následující postup HPLC byl použit pro měření obsahu modafínylu ve směsích: obsah lahvičky na sérum o objemu 10 ml nebo ampule o objemu 4 ml se šroubovacím uzávěrem obsahující roztok povrchově aktivní látky nasycený modafinylem byl přefiltrován přes 1,2 μιη tlakový filtr, jak bude uvedeno v příkladu přípravy popsaném dále. 10 μΐ čirého roztoku bylo rozředěno na 1 ml pomocí 990 μΐ dimetylsolfoxidu (třída ACS podle Fischera). 10 μΐ rozředěného roztoku bylo použito pro každou injekci při analýze HPLC pro zjištění obsahu modafínylu v každé směsi. Charakteristika chromatografických sloupců:

Průtok : 1,2 ml/min

Sloupce : ODS, 4,6 x 20 mm, teplota 30°C

Mobilní fáze : 80% (65% acetonitril/35%,lM fosfátový pufr)+20% vody

Doba analýzy: 5 minut

Vlnová délka: 222 nm

Koncentrace byla vypočtena srovnáním s plochou modafínylového standardu 0,4 mg/ml při odpovídajícím zředění. Výsledky jsou uvedeny v Příkladu 8, Tabulka 1. Každé měření koncentrace bylo zprůměrováno ze dvou injekcí.

2. Vodní disperze

Pro určení, zda bude formulace vhodná jako SEDDS, byl připraven roztok každé testované směsi zředěný vodou v poměru 1:20 a poté měřen čas do vytvoření zakalení nebo vzniku sraženiny. Ve většině případů bylo zjišěno selhání SEEDS, protože byla

S3 v

•9 9999 pozorována hrubá emulze (zakalení) nebo viditelné pevné částice sraženiny do asi 10 minut po rozmíchání.

3. Postup měření hladiny dané formulace modafinylu v krvi krys krysích samců typu Sprague-Dawley (tělesná váha 359 ± 6g) bylo před použitím ponecháno přes noc bez potravy. Každá orální formulace byla podávána krysám nucené přímo do žaludku (n=3/formulaci). Podaná dávka modafinylu byla 100 mg/kg při objemu dávky 3,3 ml/kg. Krev byla odebrána zlaterální ocasní vény po 0,25, 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodinách od podání. Krev byla odstřeďována na normálním ledu při 13000 ot/min. po dobu 10 minut. Plazma byla oddělena a zmrazená na suchém ledu. Vzorky byly uloženy do doby analýzy při teplotě -70°C. Hladina modafinylu v krevním séru při těchto pokusech byla měřena pomocí LC/MS, jak je uvedeno v Příkladu 9, Tabulka 2.

Příklad 1: Příprava směsi 90% PEG 400, 5% Spán® 20, 5%

Capmul® MCM (hmotnostní %)

K 90 g PEG 400 bylo přidáno 5 g Spán® 20 a 5 g Capmul® MCM a směs byla homogenizována mícháním. Do další nádoby bylo odváženo 0,1 g modafinylu a 1 ml směsi rozpustidlo/povrchově aktivní látka a směs byla promíchána za teploty 55 - 60°C. Poté se nechala vychladnout na pokojovou teplotu a nerozpuštěné pevné částečky byly odstraněny filtrací roztoku přes tlakový filtr 1,2 μΐ.

• ·· • Λ · · • · · • · · · ·

Příklad 2: Příprava směsi 90% PEG 400. 5% Spán® 20. 5%

Imwitor® 308 (hmotnostní %)

Určité množství tuhé látky Imwitor® 308 bylo roztaveno a 5 g bylo přidáno k 90 g PEG 400 a 5 g Spán® 20 a směs byla homogenizována mícháním. Do další nádoby bylo odváženo 0,1 g modafinylu a 1 ml směsi rozpustidlo/povrchově aktivní látka a směs byla promíchána za teploty 55 - 60°C. Poté se nechala vychladnout na pokojovou teplotu. Protože směs je polotuhá, bylo ji nutno před filtrací opatrně ohřát na 35 - 40°C, aby její viskozita dostatečně poklesla a bylo možno odstranit nerozpuštěné pevné částečky filtrací roztoku přes tlakový filtr 1,2 μΐ.

Příklad 3: Příprava směsi 90% PEG 400, 5% Spán® 20, 5%

Myrj® 52 (hmotnostní %)

Určité množství tuhé látky Myrj® 52 bylo roztaveno a 5 g bylo přidáno k 90 g PEG 400 a 5 g Spán® 20 a směs byla homogenizována mícháním. Do další nádoby bylo odváženo 0,1 g modafinylu a 1 ml směsi rozpustidlo/povrchově aktivní látka a směs byla promíchána za teploty 55 - 60°C. Poté se nechala vychladnout na pokojovou teplotu. Protože směs je polotuhá, bylo ji nutno před filtrací opatrně ohřát na 35 - 40°C, aby její viskozita dostatečně poklesla a bylo možno odstranit nerozpuštěné pevné částečky filtrací roztoku přes tlakový filtr 1,2 μΐ.

Příklad 4: Příprava směsi 70% PEG 400, 15% Tween® 80, 15%

Labrasol® (hmotnostní %)

K 70 g PEG 400 bylo přidáno 15 g Tween® 80 (Polysorbate 80) a 15 g Labrasol® a směs byla homogenizována mícháním. Do další nádoby bylo odváženo 0,1 g modafinylu a 1 ml směsi ·· ···· rozpustidlo/povrchově aktivní látka a směs byla promíchána za teploty 55 - 60°C. Poté se nechala vychladnout na pokojovou teplotu a nerozpuštěné pevné částečky byly odstraněny filtrací roztoku přes tlakový filtr 1,2 μΐ.

Příklad 5: Příprava směsi 70% PEG 400, 15% Tween® 80, 15%

Myri® 52 (hmotnostní %)

Určité množství tuhé látky Myrj® 52 bylo roztaveno a 15 g bylo přidáno k 70 g PEG 400 a 15 g Tween® 80 a směs byla homogenizována mícháním. Do další nádoby bylo odváženo 0,1 g modafinylu a 1 ml směsi rozpustidlo/povrchově aktivní látka a směs byla promíchána za teploty 55 - 60°C. Poté se nechala vychladnout na pokojovou teplotu. Protože směs je polotuhá, bylo ji nutno před filtrací opatrně ohřát na 35 - 40°C, aby její viskozita dostatečně poklesla a bylo možno odstranit nerozpuštěné pevné částečky filtrací roztoku přes tlakový filtr 1,2 μΐ.

Příklad 6: Příprava směsi 70% PEG 400, 15% Tween® 80, 15%

Capmul® MCM (hmotnostní %)

K 70 g PEG 400 bylo přidáno 15 g Tween® 80 (Polysorbate 80) a 15 g Capmul® MCM a směs byla homogenizována mícháním. Do další nádoby bylo odváženo 0,1 g modafinylu a 1 ml směsi rozpustidlo/povrchově aktivní látka a směs byla promíchána za teploty 55 - 60°C. Poté se nechala vychladnout na pokojovou teplotu a nerozpuštěné pevné částečky byly odstraněny filtrací roztoku přes tlakový filtr 1,2 μΐ.

·· ····

Příklad 7: Příprava směsi 70% PEG 400, 15% Tween® 80, 15%

Imwitoř® 308 (hmotnostní %)

Určité množství tuhé látky Imwitor® 308 bylo roztaveno a 15 g bylo přidáno k 70 g PEG 400 a 15 g Tween® 80 a směs byla homogenizována mícháním. Do další nádoby bylo odváženo 0,1 g modafinylu a 1 ml směsi rozpustidlo/povrchově aktivní látka a směs byla promíchána za teploty 55 - 60°C. Poté se nechala vychladnout na pokojovou teplotu. Protože směs je polotuhá, bylo ji nutno před filtrací opatrně ohřát na 35 - 40°C, aby její viskozita dostatečně poklesla a bylo možno odstranit nerozpuštěné pevné částečky filtrací roztoku přes tlakový filtr 1,2 μΐ.

Příklad 8: Rozpustnost modafinylu ve směsích tvořících částice

Rozpustnost modafinylu ve směsích z Příkladů 1-7 měřená HPLC je uvedena v Tabulce 1.

A · ·

A A

A A A

A A ·· AA··

A « • ·

A A » A A A

AA AA

Tabulka 1:

Rozpustnost modafinylu ve směsích tvořících částice

Excipienty (hmotnostní %)	Rozpustnost (mg/ml)
Př. 1	90 % PEG 400	5 % Spán® 20	5 % Capmul® MCM	50
Př.2	90 % PEG 400	5 % Spán® 20	5 % Imwitor® 308	52
Př. 3	90 % PEG 400	5 % Spán® 20	5 % Myrj® 52	57
Př.4	70 % PEG 400	15 % Tween® 80	15 % Labrasol®	43
Př. 5	70 % PEG 400	15 % Tween® 80	15 % Myrj® 52	47
Př.6	70 % PEG 400	15 % Tween® 80	15 % Capmul® MCM	40
Př. 7	70 % PEG 400	15 % Tween® 80	15 % Imwitor® 308	44

Příklad 9: Hladina modafinylu v krevním séru krys

Hladina modafinylu v krevním séru krys po podání směsí z Příkladů 1-7 je uvedena v Tabulce 2. Pro imitaci biologické dostupnosti tuhého modafinylu podávaného orálně ve formě tablet krysám, avšak s odstraněním obtížného podávání tablet krysám, byla použita směs Oraplus®. Oraplus® je orální suspenzní nosný prostředek, který je komerčně dostupný (Paddock Laboratories, Minneapolis, MN) a skládá se v zásadě z čištěné vody, mikrokrystalické celulózy, karboxymetylcelulózy sodné, xantanové gumy, carrageenanu, kyseliny citrónové a fosfátu sodného (jako pufrů), simethiconu (protipěnové činidlo), sorbátu draselného a metylparabenu (konzervační činidla).

·· ···· ·· ·· · i · · · : : : · : : *: :· ·’

Tabulka 2:

Hladina modafinylu v krevním séru krys

	Hladina v krevním séru (ng/ml)
Roztoky modafinylu	Př. 1	Př.2	Př.3	Př.4	Př. 5	Př.6	Oraplus
Čas (hod.)
0,25	2,6	11,2	2,6	2,2	0,5	1,0	3,4
0,5	2,2	5,1	4,2	2,3	9,7	3,4	4,9
1	2,3	16,5	3,8	1,4	8,2	1,7	3,0
2	1,2	1,7	2,8	0,6	5,8	3,4	1,9
4	0,6	1,4	0,7	0,6	3,5	1,9	0,4
6	0,4	0,4	0,2	0,3	0,2	0,4	0,2

Jak odborník zvýše uvedených výsledků pozná, předmět vynálezu může mít množství modifikací a variací. Je proto třeba pochopit, že v rámci pozměněných patentových nároků lze předmět vynálezu používat i jinak, než je zde konkrétně popsáno, a rozsah předmětu vynálezu by tudíž měl pokrývat všechny možné variace.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1) Směs vytvářející částice obsahující nějakou sloučeninu modafínylu.
2) Směs částic ve vodném médiu, přičemž tyto částice obsahují nějakou sloučeninu modafmylu.
3) Směs podle nároku 1 nebo 2, přičemž sloučeninou modafmylu i

je modafínyl sám.
4) Směs podle nároku 1 nebo 2, přičemž tato směs je farmaceuticky přijatelná.
5) Směs podle nároku 1, přičemž tato směs je bezvodá.
6) Směs podle nároku 2, přičemž tato směs obsahuje stabilní suspenzi.
7) Směs podle nároku 1 nebo 2, která dále obsahuje alespoň jednu povrchově aktivní látku.
8) Směs podle nároku 7, přičemž povrchově aktivní látka nebo látky tvoří od asi 0,5% do asi 50% hmotnostních uvedené směsi.
9) Směs podle nároku 8, přičemž povrchově aktivní látka nebo látky tvoří od asi 1% do asi 20% hmotnostních uvedené směsi.
10) Směs podle nároku 7, přičemž povrchově aktivní látka nebo látky jsou polyox$etylensorbitanester mastných kyselin, polyetylenglykoléter, nasycený polyglykolizovaný glycerid, ester mastné kyseliny polyetylěriglykolu, monoglycerid se střední délkou řetězce, ester mastné kyseliny se střední délkou řetězce, d-a-tokoferylpolyetyléhglykolsuccinát, kopolymer polyetylehu a propylénglykolu, blokový kopolymer etylSrioxidu

•9 9999 • · • 9 • 9 9 • 9 9 9

I* a propylenoxidu, polyox^stearát, etoxilovaný ricinový olej, a etoxilovaná hydrox|stearová kyselina.
11) Směs podle nároku 10, obsahující druhou povrchově aktivní látku.
12) Směs podle nároku 11, přiěemž druhou povrchově aktivní látkou je polyox^tylensorbitanester mastné kyseliny.
13) Směs podle nároku 12, přičemž druhou povrchově aktivní látkou je sorbitanmonolaurát nebo Polysorbate 80.
14) Směs podle nároku 1 nebo 2, která dále obsahuje organické rozpustidlo.
15) Směs podle nároku 14, přiěemž organickým rozpustidlem je glycer^ propylénglykol, dietylŠnglykoletyléter, propylžnkarbonát, monoglycerid se střední délkou řetězce nebo polyetylenglykol.
16) Směs podle nároku 15, která dále obsahuje benzylalkohol, afenetylalkohol a β-fenetylalkohol.

ji
17) Směs podle nároku 3, přičemž modafínýl je přítomen v koncentraci od asi 1 do asi 500 mg/mí.

«
18) Směs podle nároku 17, přičemž modafínýl je přítomen v koncentraci od asi 1 do asi 200 mg/ml.

« v
19) Směs podle nároku 1 nebo 2, přičemž modafínýl je přítomen v koncentraci od asi 1 do asi 100 mg/ml, první povrchově aktivní látka je vybrána ze skupiny polyoxíetylensorbitanester mastné kyseliny, polyetylehglykoléter, nasycený polyglykolizovaný glycerid, ester mastné kyseliny polyetylěhglykolu, monoglycerid se střední délkou řetězce, ester mastné kyseliny se střední délkou řetězce, d-cxtokoferylpolyetylenglykolsuccinát, kopolymer polyetylénu a propylenglykolu, blokový kopolymer etylenoxidu a propylenoxidu, polyoxilstearát, etoxilovaný ricinový olej, a etoxilovaná hydroxlstearová kyselina, druhou povrchově aktivní látkou je polyox&stylehsorbitanestcr mastné kyseliny, a organické rozpustidlo je vybráno ze skupiny glycerjq, propylěÉglykol, dietylenglykoletyléter, propylenkarbonát, monoglycerid se střední délkou řetězce nebo polyetylenglykol.
20) Směs podle nároku 19, přičemž sloučeninou modafinylu je modafinyl sám.
21) Směs podle nároku 20, přičemž první povrchově aktivní látka je vybrána ze skupiny nasycený polyglykolizovaný glycerid, polyetylěhglykolester mastné kyseliny, monoglycerid se střední délkou řetězce, druhou povrchově aktivní látkou je polyoxietylěhsorbitanester mastné kyseliny, a organickým rozpustí dlem je polyetylenglykol.
22) Směs podle nároku 21, přičemž první povrchově aktivní látka je vybrána ze skupiny glycerylkaprylát/kaprát, glycerylmonokaprylát, polyetoxilovaná (40) kyselina stearová, druhou povrchově aktivní látkou je sorbitanmonolaurát, a organickým rozpustidlem je PEG-300 nebo PEG-400.
23) Směs podle nároku 22, přičemž tato směs obsahuje 90% hmnotnostních PEG-400, 5% sorbitanmonolaurátu a 5% glycerylkaprylátu/kaprátu.
24) Směs podle nároku 22, přičemž tato směs obsahuje 90% hmnotnostních PEG-400, 5% sorbitanmonolaurátu a 5% glycerylmonokaprylátu.
25) Směs podle nároku 22, přičemž tato směs obsahuje 90% hmnotnostních PEG-400, 5% sorbitanmonolaurátu a 5% polyetoxilované (40) kyseliny stearové.
26) Směs podle nároku 21, přičemž první povrchově aktivní látka je vybrána ze skupiny glycerylkaprylát/kaprát, glycerylmonokaprylát, polyetoxilovaná (40) kyselina stearová, směs polyoxietylénglycerylkaprylátu a polyoxietylenglycerylkaproátu, druhou povrchově aktivní látkou je polyoxietylěn (80) sorbitanmonooleát, a organickým rozpustidlem je PEG-300 nebo PEG-400.
27) Směs podle nároku 26, přičemž tato směs obsahuje 70% hmotnostních PEG-400, 15% polyoxietylěn (80) sorbitanmonooleátu a 15% glycerylkaprylátu/kaprátu.
28) Směs podle nároku 26, přičemž tato směs obsahuje 70% hmotnostních PEG-400, 15% polyoxietylěn (80) sorbitanmonooleátu a 15% glycěrylmonokaprylátu.
29) Směs podle nároku 26, přičemž tato směs obsahuje 70% hmotnostních PEG-400, 15% polyoxietylěn (80) sorbitanmonooleátu a 15% polyetoxilované (40) kyseliny stearové.
30) Směs podle nároku 26, přičemž tato směs obsahuje 70% hmotnostních PEG-400, 15% polyojářetylén (80) sorbitanmonooleátu a 15% směsi polyo^etylénglycerylkaprylátu a polyox^etylenglycerylkaproátu.
31) Směs podle nároku 10, směs obsahuje Polysorbate 80, *</ glycerylkaprylát/kaprát a směs glyceryltrikaprátu a glycerj^trikaprylátu.
32) Směs podle nároku 1 nebo 2, obsahující jednu nebo více »

jednotkových dávek nějaké sloučeniny modafinylu.
33) Směs podle nároku 32, obsahující jednu jednotkovou dávku nějaké sloučeniny modafinylu.
34) Směs podle nároku 33, přičemž jednotková dávka je 200 mg.
35) Směs podle nároku 33, přičemž jednotková dávka je 100 mg.

• · ···»
36) Způsob přípravy směsi částic, přičemž tyto částice obsahují nějakou sloučeninu modafinylu, a tento způsob zahrnuje styk směsi modafínylu vytvářející částice s vodným médiem.
37) Způsob podle nároku 36, přičemž směs vytvářející částice se dostane do styku s vodným médiem in vitro.
38) Způsob podle nároku 36, přičemž směs vytvářející částice se dostane do styku s vodným médiem in vivo.

i
39) Způsob podle nároku 36, přičemž sloučeninou modafinýlu je modafinyl sám.
40) Způsob přípravy směsi částic, přičemž tyto částice obsahují nějakou sloučeninu modafínylu, a tento způsob zahrnuje: í

a) rozpuštění sloučeniny modafínylu v kapalině obsahující alespoň jednu povrchově aktivní látku v množství od asi 1% do asi 50%, aby se vytvořila směs vytvářející částice,

b) styk směsi vytvářející částice svodným médiem, aby se vytvořila směs částic.
41) Způsob léčby nemoci nebo onemocnění subjektu, sestávající z podávání terapeuticky účinné dávky nějaké sloučeniny modafínylu ve směsi vytvářející částice obsahující alespoň jednu povrchově aktivní látku subjektu.
42) Způsob léčby nemoci nebo onemocnění subjektu, sestávající z:

a) styku nějaké sloučeniny modafínylu obsažené ve směsi vytvářející částice spolu s alespoň jednou povrchově aktivní látkou s vodným médiem, čímž se vytvoří směs částic, přičemž »

tyto částice obsahují nějakou sloučeninu modafínylu, a

b) podávání terapeuticky účinné dávky této směsi části subjektu.
43) Způsob podle nároků 40, 41 nebo 42, přičemž sloučeninou modafínylu je modafinyl sám.

•9 9949
44) Způsob podle nároků 41 nebo 42, přičemž směs se podává pro , léčbu spavosti, únavy, Parkinsonovy nemoci, cerebrální ischemie, mozkové příhody, spánkové apnoe, stravovacích zlozvyků, nedostatku pozornosti, hyperaktivity, kognitivní dysfunkce nebo únavy, a dále k podpoře bdělosti, chuti k jídlu, a přibývání na váze pacientům, kteří to potřebují.
45) Směs podle nároku 3, přičemž po podání směsi subjektu, který to potřebuje, je hladina modafmylu v krevním séru tohoto subjektu od asi 0,05 do asi 30 pg/ml.
46) Směs podle nároku 45, přičemž je hladina modafmylu v krevním séru od asi 1 do asi 20 pg/ml.
47) Směs podle nároku 1, přičemž tato směs je vhodná pro orální podávání subjektu.
48) Směs podle nároku 47, přičemž tato směs je obsažena v kapslích.
49) Směs podle nároku 48, přičemž uvedené kapsle jsou z měkké želatiny.
50) Směs podle nároku 48, přičemž uvedené kapsle jsou z tvrdé želatiny.
51) Směs podle nároku 2, přičemž tato směs je vhodná pro orální podávání subjektu.
52) Směs podle nároku 51, přičemž tato směs je obsažena v kapslích.
53) Směs podle nároku 52, přičemž uvedené kapsle jsou z tvrdé želatiny.
54) Směs podle nároku 51, přičemž tato směs je ve formě sirupu, elixíru nebo emulze.