CZ20023903A3 - Nová amorfní forma sertralin hydrochloridu - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nové amorfní formy sertralin hydrochloridu a způsobu jeho přípravy.

Dosavadní stav techniky

Sertralin hydrochlorid je chemicky (1S-cis)-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-Nmethyl-naftalenamin hydrochlorid se strukturním vzorcem I:

(I),

Uvedený v U.S. patentu č. 4536518 s použitím jako antidepresivum a proti nechutenství. Je též využitelný například k léčbě stavu chemické závislosti a poruch spojených se stavem úzkosti.

Rozdíl v aktivitě různých polymorfních forem daného léčiva byl během posledních let středem zájmů mnoha odborníků. Velmi zajímavý se stal zejména po zjištění, že mnoho antibiotik, antibakteriálních látek, utišujících látek a podobně vykazuje polymorfimus a některé/jedna z polymorfních forem daného léčiva vykazuje vyšší biologickou dostupnost a následně tak vykazuje mnohem větší aktivitu ve srovnání s jinými polymorfními látkami. Pojem polymorfismus zahrnuje různé fyzikální formy, krystalické formy a krystalické/tekuté krystaly/nekrystalické (amorfní) formy.

Bylo též zjištěno, že amorfní formy mnohých léčiv vykazují různé chararakteristiky rozpustnosti a v některých případech různou biologickou dostupnost ve srovnání s krystalickou formou [Konne T., Chem. Pharm. Bull. 38, 2003 (1990)]. U některých terapeutických indikací může být určitá biologická dostupnost upřednostňována před jinými.

• ·

Cefuroxim axetil je klasickým příkladem amorfní formy vykazující větší biologickou dostupnost než krystalická forma.

U.S. patent č. 5248699 uvádí nové krystalické formy sertralin hydrochloridu a uvádí pět nových polymorfních forem, lišících se od sebe fyzikálními vlastnostmi, stabilitou, spektrální charakteristikou a způsobem přípravy. Jsou uváděny jako Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV a Forma V. Největší stabilita je však uváděna u produktu Formy I.

U.S. patent č. 5734083 uvádí ještě jinou krystalickou polymorfní formu, u které je prokázána zvýšená biologická dostupnost ve srovnání se sertralin hydrochloridem uvedené Formy I. Tento nový polymorfismus je označován jako T1.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nová amorfní forma sertralin hydrochloridu A a způsob její přípravy. Uvedený způsob využívá podmínek vhodných pro výrobu v komerčním měřítku a bezpečnou manipulaci.

Vynález tak uvádí amorfní formu sertralin hydrochloridu a způsob jeho přípravy. Způsob zahrnuje rozpuštění krystalického sertralin hydrochloridu ve vhodném rozpouštědle (rozpouštědlech) nebo rozpuštění báze sertralinu ve vhodném rozpouštědle (rozpouštědlech), přidání vhodného rozpouštědla (rozpouštědel) obsahujících chlorovodík a oddělení amorfní formy sertralin hydrochloridu z roztoku odstraněním rozpouštědla běžným postupem. Běžné postupy zahrnují, ale neomezují se na destilaci, vakuovou destilaci odpaření, sušení rozprašováním, lyofilizaci a podobně.

Ve výhodném provedení podle vynálezu se sertralin hydrochlorid získá z roztoku v amorfní formě postupem lyofilizace. Použitý lyofilizátor (model Virtis Genesis SQ Freeze Dryer), funguje na principou lyofilizace, to znamená zabezpečení stability původně vlhkého materiálu (vodný roztok nebo suspenze) zmrazením a následnou sublimaci ledu za současné desorpce pohlcené vlhkosti (primární sušení). Proces odstraňování ledu, desorpci, je možné prodloužit (sekundární sušení). Postup se obvykle provádí za vakua.

Ve výhodnějším provedení podle vynálezu se sertralin hydrochlorid získá z roztoku v amorfní formě pomocí sušení rozprašováním. Použitá mini-rozprašovací sušárna (Model: Buchi 190, Switzerland), funguje na principu sušení pomocí trysky v paralelním toku, to znamená, že rozprašovaný produkt a sušící plyn proudí ve stejném směru. Sušícím plynem může být vzduch nebo inertní plyn, jako například dusík, argon a oxid uhličitý. Výhodný je v tomto případě dusík.

Pojmem „vhodné rozpouštědlo“ se rozumí nižší alkanol, keton, esterem chlorovaná rozpouštědla, acetonitril nebo jejich směsi volitelně s vodou. Nižší alkanol zahrnuje primární, sekundární a terciární alkoholy obsahující jeden až šest uhlíkových atomů. Vhodná rozpouštědla nižšího alkanolu zahrnují methanol, ethanol, denaturovaný líh, n-propanol, • ·· · • · · · · · · · · · ····· ·· · · · · izopropanol, n-butanol, izobutanol a t-butanol. Pojem ketony nebo estery zahrnují rozpouštědla jako například aceton, 2-butanon, 4-methylpentan-2-on, ethylacetát a n-butylacetát. Vhodná chlorovaná rozpouštědla zahrnují dichlormethan a tetrachlormethan. Směsi těchto rozpouštědel jsou též možné.

Chlorovodík je možné použít ve formě bezvodého plynu, který je absorbován v uvedeném vhodném rozpouštědle (rozpouštědlech) nebo je možné použít vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Obecně by měl být chlorovodík a báze setralinu použity v množství podle molárních ekvivalentů, ale v rozmezí vynálezu jsou různá množství molárních koncentrací.

Ve způsobu podle vynálezu je možné použít obecně známé metody ke zlepšení kteréhokoli aspektu tohoto postupu. Získaný produkt je možné například dále sušit pro dosažení požadované vlhkosti. Je možné jej sušit v tácové sušárně nebo sušit za vakua nebo v sušárně s fluidním ložem.

Teplota přeměny amorfní formy sertralin hydrochloridu na krystalickou formu je zřejmě nízká. Je proto třeba dbát na to, aby byla teplota ve vakuové peci udržována pod 40 °C.

Stručný popis obrázků

Na Obr. 1 je zobrazeno infračervené spektrum v KBr amorfního sertralin hydrochloridu podle vynálezu.

Na Obr. 2 je rentgenový difrakční obrazec prášku amorfního sertralin hydrochloridu podle vynálezu.

Na Obr. 3 je zobrazeno infračervené spektrum v KBr krystalické formy uvedené Formy I sertralin hydrochloridu podle U.S. patentu č. 5248699.

Na Obr. 4 je rentgenový difrakční obrazec získaný ze vzorků krystalického sertralin hydrochloridu podle U.S. patentu č. 5248699.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je vysvětlen pomocí následujících příkladů, které v žádném případě neomezují účinný rozsah vynálezu.

Příprava amorfního sertralin hydrochloridu z krystalického sertralin hydrochloridu

Příklad 1

Krystalický sertralin hydrochlorid (25 g) se rozpustil v methanolu (400 ml) při 48 °C až 52 °C. Výsledný čirý roztok se pak zchladil na teplotu okolí (30 °C) a použil k sušení • · rozprašováním v mini-rozprašovací sušárně (Buchi Model - 190) s vnitřní teplotou 89 °C až 91 °C a vnější teplotou 61 °C až 42 °C za použití dusíku. Získal se sněhově bílý jemný prášek sertralin hydrochloridu v amorfní formě. Tento se pak 12 hodin sušil za sníženého tlaku při teplotě nepřesahující 40 °C a získalo se 16 g požadovaného produktu o čistotě 99,8 hmotn.% (zjištěno titrací) a celkových nečistotách 0,43 hmotn.% (podle HPLC).

Rentgenový difrakční obrazec (Obr. 2) neobsahuje žádný pík, ale plochou oblast, prokazující amorfní podstatu produktu. Infračervené spektrum v KBr (Obr. 1) je odlišné od spektra získaného z krystalické formy sertralin hydrochloridu (Obr. 3).

Příklad 2

Krystalický sertralin hydrochlorid (125 g) se rozpustil v denaturovaném lihu [DNS] (1,25 I) při 45 °C až 50 °C. Výsledný čirý roztok se použil k sušení rozprašováním v minirozprašovací sušárně (Buchi Model - 190) při vnitřní teplotě 90 °C až 100 °C a vnější teplotě 60 °C až 43 °C za použití dusíku. Získal se sněhově bílý jemný prášek sertralin hydrochloridu v amorfní formě. Tento se pak 10 hodin sušil za sníženého tlaku při teplotě nepřesahující 30 °C a získalo se 110 g požadovaného produktu o čistotě 99,4 hmotn.% (zjištěno titrací) a celkových nečistotách 0,569 hmotn.% (podle HPLC).

Příklad 3

Krystalický sertralin hydrochlorid (50 g) se rozpustil ve směsi acetonu (300 ml) a demineralizované vody (60 ml) při 45 °C až 50 °C. Výsledný čirý roztok se použil k sušení rozprašováním v mini-rozprašovací sušárně (Buchi Model - 190) s vnitřní teplotou 97 °C až 99 °C a vnější teplotou 52 °C až 48 °C za použití dusíku. Získal se sněhově bílý jemný prášek sertralin hydrochloridu v amorfní formě. Tento se pak 12 hodin sušil za sníženého tlaku při teplotě nepřesahující 30 °C a získalo se 40 g požadovaného produktu. U produktu byla prokázána amorfní forma.

Zatímco byl vynález popsán na základě specifických provedení, rozsah vynálezu zhrnuje též možné modifikace a ekvivalentní provedení zřejmé odborníkům v tomto oboru.

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Amorfní sertralin hydrochlorid.
2. 2. Způsob přípravy sertralin hydrochloridu v amorfní formě, vyznačující se tím, že se rozpustí krystalický sertralin hydrochlorid ve vhodném rozpouštědle (rozpouštědlech) nebo se rozpustí báze sertralinu ve vhodném rozpouštědle (rozpouštědlech) a přidá se vhodné rozpouštědlo (rozpouštědla) obsahující kyselinu chlorovodíkovou a oddělí se amorfní forma sertralin hydrochloridu z roztoku odstraněním rozpouštědla.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se vhodným rozpouštědlem rozumí nižší alkanol, keton, ester, chlorované rozpouštědlo, acetonitril nebo jejich směsi, případně za přítomnosti vody.
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že nižší alkanol zahrnuje primární, sekundární a terciární alkoholy obsahující jeden až šest atomů uhlíku.
5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že je nižší alkanol vybrán ze skupiny sestávající z methanolu, ethanolu, denaturovaného líhu, n-propanolu, izopropanolu, n-butanolu, izobutanolu, t-butanolu nebo jejich směsi.
6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že výhodným rozpouštědlem je methanol, ethanol nebo denaturovaný líh.
7. 7. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že ketonem je aceton, 2-butanon, 4-methylpentan-2-on nebo jejich směsi.
8. 8. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že ester je vybrán z ethylacetátu nebo n-butylacetátu nebo jejich směsi.
9. 9. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že chlorovaným rozpouštědlem je chloroform, dichlormethan nebo jejich směs.
10. 10. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že chlorovodík je bezvodý a ve formě plynu absorbovaný ve vhodném rozpouštědle nebo vodný roztok kyseliny chlorovodíkové.
11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že chlorovodík je přítomen v ekvimolámích množství.
12. 12. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je odstraněno běžnou metodou.
13. 13. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že běžné metody zahrnují destilaci, vakuovou destilaci, odpařování, sušení rozprašováním nebo lyofilizaci.
14. 14. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se sertralin hydrochlorid v amorfní formě získá z roztoku sušením rozprašováním.

    • · ··· · • ······ · ··· ·· · ·· · ···«· · · · · · • · ··· · · · · • · · · · · · · · · · ·
15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se sušení rozprašováním provádí za přítomnosti inertního plynu.
16. 16. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se sertralin hydrohlorid v amorfní formě získá z roztoku lyofilizací.
17. 17. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se získaný produkt dále suší.
18. 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se sušení provádí za teploty nižší než 40 °C.