CZ20023025A3 - Léčba chorob vztahujících se k serotonergnímu systému - Google Patents
Léčba chorob vztahujících se k serotonergnímu systému Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023025A3 CZ20023025A3 CZ20023025A CZ20023025A CZ20023025A3 CZ 20023025 A3 CZ20023025 A3 CZ 20023025A3 CZ 20023025 A CZ20023025 A CZ 20023025A CZ 20023025 A CZ20023025 A CZ 20023025A CZ 20023025 A3 CZ20023025 A3 CZ 20023025A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- deramciclan
- treatment
- dose
- anxiety
- humans
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 20
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 24
- 229950011405 deramciclane Drugs 0.000 claims abstract description 14
- QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- HOWHQWFXSLOJEF-MGZLOUMQSA-N systemin Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)CCC1 HOWHQWFXSLOJEF-MGZLOUMQSA-N 0.000 abstract 1
- 108010050014 systemin Proteins 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 7
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- 108010010737 Ceruletide Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190815 caerulein Natural products 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N ceruletide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N 0.000 description 1
- 229960001706 ceruletide Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000002474 dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N sulfated caerulein Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Léčba chorob vztahujících se k serotonergnímu systému
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká deramciclanu, (IR, 2S, 4R) - (-)-2-[N,N- (dimethylaminoethoxy) ]-2-fenyl-l, 7,7-trimethylbicyklo[2.2 . ljheptanu a jeho použití při léčbě chorob vztahujících se k serotonergnímu systému. Specifiky se předkládaný vynález týká použití deramciclanu k léčbě deprese.
Dále se předkládaný vynález týká použití deramciclanu k léčbě úzkosti, zejména chronické úzkosti včetně GAD, při orální denní dávce člověku okolo 30 mg. Denní dávka se může podat jednou denně nebo může být rozdělena do několika dávek. Například při podání jednou denně se dosáhne větší harmonie než při podání násobných denních dávek.
Dosavadní stav techniky
Příprava deramciclanu jako volné báze a jako fumarátové soli je popsána patentovém spise Maďarska č. 212 547. Další farmaceuticky přijatelné adiční soli deramciclanu s kyselinou mohou vznikat s anorganickými kyselinami (například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou) nebo organickými kyselinami (například s kyselinou octovou, kyselinou vinnou). Fumarátová sůl je příkladem takové farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Bylo prokázáno, že deramciclan vykazuje u některých zvířecích modelů při podání různými cestami účinky, které jsou podobné anxiolytickým účinkům a že se ve vazebných studiích in vitro deramciclan váže s vysokou afinitou k serotoninovým 5HT2a a 5-HT2c~ receptorovým subtypům, čímž je silným antagonistou těchto receptorů (Gacsalyi, I. a kol., Drug Dv
····♦·· · · · · · • · · · ·· · ····
Res (1997) 40: 333-348). V pitném testu u krys (Vogel, J. R. a kol.,Psychopharmacologia (1971) 21:1-7) byl deramciclan aktivní po jednom orálním podání v dávce 1 mg/kg a 10 mg/kg.
V testu na vzájemné chování u krys (Filé, S. E. J. Neurosci Methods (1980) 2: 219-238) deramciclan zvyšoval vzájemné chování do určité šíře, přičemž minimální účinná dávka při jednom intraperitoneálním podání byla 0,7 mg/kg. V testech se dvěma odděleními u myší (Crawley, J. a F. K. Goodwin,
Pharmacol Biochem Behav. (1980) 13, 167-170. & Crawley, J. N., Pharmacol. Biochem. and Behav. (1981) 15, 695-699) byl deramciclan aktivní při jedné subkutánní dávce 3 mg/kg. V testu u myší („marble-buryink test) (Broekkamp, C. L. a kol., Eur. J. Pharmacol. (1986) 126: 223-229) byla účinná dávka 10 mg/kg a 30 mg/kg při orálním podání. Nicméně, deramciclan byl celkově neúčinný v testu ve zvýšeném bludišti u krys (Handley, S. L. a S. Mithani, 1984, Effects of Alpha-Adrenoceptor Agonists and Antagonists in Maze-Exploration Model of „FearMotivated Behaviour, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 321, 1-5) po jedné dávce podané interperitenoálně v rozsahu 0,1 mg/kg až 5 mg/kg. Nicméně, deramciclan byl schopný zeslabit caeruleinem indukované snížení v exploarčním chování při intraperitoneální dávce 0,5 mg/kg v testu ve zvýšeném bludišti.
Možná antidepresivní aktivita deramciclanu byla hodnocena v různých konvenčních zvířecích modelech (Gascalyi, I a kol., Drug Dv Res (1997) 40: 333-348). V testu na zjišťování bezradnosti u krys (Giral a kol., Reversal of helpless behaviour in rats by putative 5-HT1A agonists. biol. psychiatry 23: 237242) dávka deramciclanu zeslabila bezradné chování indukované elektrickými šoky na pacičky při intraperitoneálním podání 1 až 10 mg/kg, opakovaném osmkrát, dvakrát denně před testem. Bylo zjištěno, že účinek deramciclanu je zanedbatelný, dokonce i při relativně vysokých dávkách, 48-160 mg/kg, když byl hod-
nocen na tetrabenazinem indukovanou ptózu u myší podle metody Howarda a kol. (Howard, J. L. a kol., (1981) Empirical behavioral of depression with emphasis on.tetrabenazine antagonism. Enna S. J., Malick J. B., Richelson E. (edit.): Antidepressants: Neurochemical, Behavioral, and Clinical Perspectives. New York: Raven Press, str. 107). V násilném plavacím testu u krys (Porsolt R. D. a kol., Eur. J. Pharmacol. (1978) 47: 379-391) byl deramciclan zřetelně neúčinný při orálních dávkách 25 a 100 mg/kg.
Tak, deramciclan je účinný u některých zvířecích modelů úzkosti po orálních dávkách v rozsahu 1 mg/kg až 30 mg/kg u myší a krys. Dále bylo zjištěno, že deramciclan je neúčinný u zvířecích modulů deprese dokonce i po vysokých perorálních dávkách u myší a u krys, což je v souladu s výsledky, které uvádějí, že agonisté receptoru 5-HT2c” jsou účinné u zvířecích modelů deprese (Moreau J. L. a kol. European Neuropsychopharmacology 6: 169-175, 1996).
Autoradiografickou distribuční studií provedenou v celém těle s deramciclanem značeným tritiem u krys (Hazai, I a kol., J. Pharmacol. 51: 165-174, 1999) bylo zjištěno, že při dávkách 3 mg/kg po intravenózním podání byla vysoká radioaktivita (v závislosti na množství deramciclanu) v některých orgánech, včetně krve a mozku, ale při orálním podání bylo množství podstatně nižší, zejména v mozku.
Srovnávací farmakokinetická studie orálního podání deramciclanu u krys, psů, králíku a lidí (Klebovich a kol., Pharm. Pharmacol. Commun., 4: 129-136, 1998) ukázala, že křivka koncentrace v plasmě po podání jedné 3 mg/kg orální dávky krysám (psům, králíkům) a lidem vykazuje značné specifické diference u jednotlivých živočichů. V hodnotách vrcholů koncentrace plasmy (Cmax) byly podstatné rozdíly: Cmax
byla 5,4 ng/ml u krys a 217,5 ng/ml u člověka při stejné orální dávce, tj. 3 mg/kg. Tak by měla být při orální dávce deramciclanu použita u člověka 40x nižší dávka než u krysy k dosažení stejné maximální koncentrace v plasmě. Dále, celkové množství deramciclanu absorbované v krvi, vypočteno podle hodnot oblasti pod křivkou (Area Under Curve, AUC o-») z koncentrací v plasmě a funkce času, ukázala podstatné rozdíly mezi jednotlivými druhy. Střední hodnoty AUC o-» po podání jedné orální dávky deramciclanu byly 11,9 ng hod/ml a 3737,8 ng hod/ml u krys respektive u lidí. Tak více než 300x nižší orální dávky u lidí než u krys by měly vést ke stejné expozici. Vycházeje pouze z rozdílů Cmax u lidí a u krys lze předpokládat, že podstatně nižší dávky budou aktivnější na centrální nervovou soustavu u lidí než u krys. Minimální orálně účinná dávka proti úzkosti u krys byla 1 mg/kg (pro celý rozsah 1-30 mg/kg), tj. u člověka o hmotnosti 70 kg by měla být pak 70 mg dávka. Bylo prokázáno, dosažení stejné aktivní koncentrace v plazmě u lidí se dosáhne, jestliže se rozdělí dávka u krys čtyřiceti. Tak po dělení 70 mg/40 získáme 1,75 mg (tj. 0,025 mg/kg) jako účinnou dávku u člověka.
Vazba deramciclanu k receptorům serotoninu 5-HT2A ve frontálním kortexu zdravých mužských dobrovolníků po jedné orální dávce 20, 50 a 150 mg deramciclanu je diskutována v Kanerva, H. a kol., Psychopharmacology (1999 145: 76-81). Stanovení obsazení 5HT2A v mozku deramciclanem u lidí prokázalo, že 90% a 50% receptorového obsazení bylo dosaženo při koncentraci deramciclanu v plasmě okolo 70 ng/ml a 21 ng/ml. Farmakokinetiky jedné dávky deramciclanu a během orálních dávek 10 mg, 30 mg a 6 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů jsou diskutovány v Kanerva, H., Pharmakokinetic studies on deramciclane. Kuopio University Publications A. Pharmaceutical Sciences 39, 1999. Po jedné dávce orálního podání 20 mg a 30 mg deramciclanu byly hodnoty Cmax 24 ± 9,4 ng/ml a 27 ± 6,1 • · · · ···· ·· «
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 c 99 99 99 999 99 99 ng/ml. Při opakovaném podání deramciclanu po dobu 1 týdne,
Cmin a Cmax při jedné dávce 60 mg a 20 mg denně byl prokázán rozsah mezi 48 až 91 ng/ml respektive 16 až 33 ng ml.
Vzhledem k tomu, že shora uvedená experimentální data u lidí a zvířat neuvádějí opakované podávání deramciclanu způsobující stabilní koncentrace v plasmě u léčených pacientů, bylo nemožné předvídat přesné orální dávky deramciclanu účinné při léčbě lidí. Dále, bylo zcela neočekávané, že deramciclan bude účinný při léčbě depresivních symptomů.
Úzkost je normální emoční pocit, v souvislosti s různými situacemi ohrožení a úzkosti. Vnější ohrožení je prožíváno jako strach, zatímco nejasné a neidentifikované pocity jsou prožívány jako úzkost. Jestliže úzkost trvá, může se rozvinout v patologickou chorobu. Choroby úzkosti se dělí specifičtěji v diagnostické choroby, například v paniku, fóbii a celkovou chorobnou úzkost (GAD). GAD je chronická nemoc, spojená s nadbytečnou úzkostí a soužením trvajícím alespoň posledních šest měsíců. Dále, úzkost a soužení jsou spojovány s neklidem, únavou, obtížemi v soustředění nebo pocitu vynechávání paměti, podráždění, svalového napětí a poruchami spánku. Tyto symptomy mohou být spuštěny z různých příčin, a regulace úzkosti je pro pacienta velmi obtížná.
Úzkost je obvykle léčena benzodiazepiny, SSRI a buspironem, které nejsou optimálními léčivými postupy, vzhledem k nepříznivým reakcím a profilům účinnosti. Dále, při použití tradičních anxiolytik často dochází k recidivě nemoci, různým druhům účinků po vynechání léku, k vývoji tolerance vůči léčivu a rovněž k opakování nemoci. Například, aby nedocházelo k účinkům při vysazení léku lékaři obvykle postupně omezují dávky léku (tj. postupně snižují jeho denní dávky), dříve než dojde k zastavení léčby. Pacienti mají
tendenci k toleranci vůči těmto tradičním sloučeninám.
K vývoji tolerance často dochází u těch pacientů, kteří vyžadují během léčby větší množství léčiva k dosažení stejného terapeutického účinku.
Při léčbě psychiatrických chorob s chronickým průběhem, jako je úzkost je důležité zabránit recidivě a opakování nemoci. Po akutní léčebné fázi se může udržovat zlepšený stav a recidivě může být zabráněno pokračováním v léčbě u těch pacientů, kteří kladně reagují na léčbu nebo u kterých došlo k poklesu nemoci. Po uvedené kontinuální léčebné fázi, pokud bylo dosaženo regenerace, pokračování v nemoci může být zabráněno tak zvanou udržovací léčbou, během níž se mohou denní dávky snížit, například na polovinu původních dávek.
Podstata vynálezu
Existuje značná potřeba k získání anxiolytického léčiva, které nebude vykazovat účinky v důsledku vysazení léku a které nebude způsobovat toleranci u pacientů. Dále dostatečná účinnost pokud se týká recidivy a opakování nemoci jsou důležitými vlastnostmi dobré funkce léčiva. Vynálezci předkládaného vynálezu jsou přesvědčeni, že deramciclan splňuje takovou potřebu.
Další předměty a výhody předkládaného vynálezu jsou částečně uvedeny v popisu který následuje a částečně budou zřejmé z popisu nebo mohou být získány při využívání vynálezu. Předměty a výhody předkládaného vynálezu budou realizovány za použití prvků a kombinací zejména uvedených v přiložených nárocích.
Je třeba vzít v úvahu, že jak shora uvedený popis a následující podrobný popis jsou uvedeny pouze pro ilustraci a ·« ·· • ·
• · žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu, jak je uvedený v nárocích.
Stručný popis výkresů
Obrázek 1 obsahuje počet respondentů (alespoň 50% redukce na HAM-A škále).
Podrobný popis vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí orální denní dávky okolo 20 až 30 mg deramciclanu pro léčbu chorob serotonergního systému u lidí. Jedna z chorob serotonergního systému, která je léčitelná podle předkládaného vynálezu je chronická úzkost. Předkládaný vynález také zahrnuje léčbu GAD. Dalším předmětem předkládaného vynálezu je léčba chronické úzkosti, kde pacient nepoznal recidivu úzkosti.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob léčení deprese u lidí.
Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je léčebný režim za použití deramciclanu, který nevyžaduje, aby nedocházelo k účinkům po vysazení léčiva, snižování dávky před zakončením léčby. Jinými slovy, v tomto provedení pacient může pokračovat tak, že bude dostávat plnou léčebnou dávku až do doby zakončení léčby a nebude trpět účinky v důsledku vysazení léčiva, ke kterým dochází při používání konvenčních léčiv.
V režimu podle vynálezu se podává pacientovi standardní dávka deramciclanu po dostatečnou periodu, například po dobu od tří týdnů do 10 let, například po dobu od dvou měsíců do 5 let, například od dvou měsíců do 2 let, aby došlo k ulehčení symptomů, načež se léčba náhle přeruší. Výrazem „náhle přeruší se míní, že dávka se dávka se sníží během 24 hodin ze • · · standardní dávky na méně než čtvrtinu standardní dávky, výhodně na nulu.
• ·· ·
V konvenční formulaci s relativně rychlým uvolňováním se může použít dávka okolo 30 mg deramciclanu. Pokud se použije formulace s odpovídajícím pomalým uvolňováním, dávka může být nižší, například okolo 20 mg.
Předkládaný vynález také objevuje, že při léčbě chorob související s úzkostí u lidí za použití deramciclanu se nejúčinnější klinické odezvy dosáhne při orální dávce okolo 30 mg. Bylo zjištěno, že pokud se použije pro léčbu úzkosti deramciclan, zejména GAD, orální dávka ve výší-30 mg bude dávat nej lepší výsledky na Hamiltonově škále úzkosti (HAM-A) . Dále, při párovém porovnání kritérií reagujících osob (alespoň 50% snížení na HAM-A škále) mezi dávkou deramciclanu a placebem byla orální dávka 30 mg statisticky lepší než placebo.
Dále předkládaný vynález objevuje, že deramciclan je účinný při léčbě depresivních chorob u lidí. Konkrétně bylo zjištěno, že stejná orální dávka 30 mg deramciclanu, která je účinná při léčbě úzkosti, byla účinná při léčbě symptomů deprese na MADRS (Montgomery Ásberg Depression Rating Scale).
Výraz „okolo s ohledem na dávkové množství zahrnuje přirozené průmyslové variace v dávkových množstvích léčiv, které jsou podávány pacientovi. Například variace ± 5 % v daném dávkovém množství v metodách podle vynálezu bude v předkládaném vynálezu zahrnuta výrazem „okolo. Například dávka 30 mg ± 5 % je v provedení předkládaného vynálezu vyjádřena frází „okolo 30 mg.
Příklady provedení vynálezu
• · · • · · ·
Účinnost deramciclanu přo léčbě úzkosti, zejména GAD byl studována v randomizované dvojitě slepé studii placebokontrola. Dále byla hodnocena závislost účinků na dávce deramciclanu. Do studie bylo zahrnuto celkem 208 pacientů. Subjekty byly náhodně rozděleny do čtyř paralelních skupin a dostávali jednu tabletu dvakrát denně placeba, 5 mg (= 10 mg/den), 15 mg (30 mg/den) nebo 30 mg (= 60 mg/den) deramciclanu. Studie začala s jednotýdenní periodou, kdy pacienti dostávali pouze placebo, následovala osmitýdenní perioda placebo-kontrolovaná aktivní léčba a dvoutýdenní vymývaci perioda s placebem.
Účinnost deramciclanu na symptomy úzkosti byla sledována účinností na proměnné Hamiltonově škále úzkosti (HAM-A), analyzováním změny stavu a použitím kritérií reagujících osob (celkový výsledek alespoň 50% snížení na HAM-A škále).
Účinnost deramciclanu na symptomy deprese byla studovány za použití MADRS (Montgomery Ásberg Depression Rating Scale)
Výsledky
Úzkost
Výsledek HAM-A se snížil o 14,5 bodů ze základu ve skupině, která dostávala 15 mg nebo 30 mg dávku dvakrát denně Nicméně skupina s pouze 15 mg dávkou dvakrát denně se lišila statisticky významně od podání placeba (p = 0,006). Nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi 5 mg dávkou podávanou dvakrát denně a placebem. Proto zvýšení dávky nad 15 mg dvakrát denně nezvyšuje účinnost.
• · ·« ·« · ······ • · · · · ··· · · 9
9 99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ** ** .........
Počet respondentů (alespoň 50% snížení na HAM-A škále) je znázorněno na obrázku 1. Respondenční kritéria byla dosažena v 54 % (n = 27), 57 % (n = 31), 76 % (n = 39) a 70 % (n = 39) při podávání placeba, 5 mg, 15 mg a 30 mg dávky dvakrát denně. Ve srovnání mezi dávkovými úrovněmi deramciclanu a placeba, pouze 15 mg dávka dvakrát denně byla lepší než placebo (p =
0,020).
Symptomy při vysazení léku
Po zastavení shora popsané 8-týdenní periody nebyly pozorovány žádné účinky na zastavení léčby (měřeno Physician's Withdrawal Checklist, PWC). Toto je odlišné a překvapující od zkušeností s většinou jiných léčiv účinných při léčbě úzkosti.
Tabulka 1. Hodnoty PWC po osmi týdnech (když byla léčba zastavena) a deseti týdnech (po dvoutýdenní periodě vymývání)
| dávka | po 8 týdenní léčbě | po dvoutýdenním promývání |
| placebo | 12(10) | 12(11) |
| 5 mg deramciclanu 2x denně | 9(7) | 9(8) |
| 15 mg deramciclanu 2x denně | 7 (8) | 8 (7) |
| 30 mg deramciclanu 2x denně | 8(8) | 8(7) |
Závěrem, deramciclan nezpůsobuje žádné symptomy po vysazení léčiva při náhlém přerušení léčby. Proto se může použít při léčbě serotonergních nemocí bez jakýchkoli účinků, souvisejících s vysazením léčiva.
Deprese ·· toto ·· · ······ ···· · · · · · · <
···· ··· ··· • •••••to ···· · to··· ·· · ····
Stavy za použití MADRS se snížily podstatně a statisticky významně v obou skupinách, kterým byla podávána dávka 15 mg a 30 mg dvakrát denně (7,7 a 8,0 bodů, p = 0,028 a 0,016). Dávka ve výši 5 mg dvakrát denně byla neúčinná. Tak bylo zjištěno, že obě denní orální dávky 30 mg a 60 mg deramciclanu jsou účinné při léčbě symptomů deprese.
Ačkoli byl vynález ilustrován předchozími příklady, není omezen na materiály použité v těchto příkladech; vynález je zaměřen na obecnou oblast, jak je zde popsána. Mohou být provedeny různé modifikace, aniž by došlo k odchylce od myšlenky a rozsahu vynálezu.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití deramciclanu v přípravě léčiva pro léčbu chorob souvisejících se serotonergním systémem u lidí v orální denní dávce 20 až 30 mg.
2. Použití podle nároku 1, kde choroba je úzkost. 3. Použití podle nároku 2, kde úzkost je chronická. 4. Použití podle nároku 3, kde pacient nepoznal recidivu choroby. 5. Použití podle nároku 4, kde choroba je celková choroba úzkosti. 6. Použití podle nároku 5, kde denní dávka je okolo 30 mg. 7. Použití deramciclanu při přípravě léčiva pro léčbu chorob souvisejících s depresí u lidí.8. Použití podle nároku 7, kde deramciclan se podává orálně.9. Použití podle nároku 8, kde orální denní dávka činí okolo 3 0 mg.10. Použití podle nároku 1 až 9, kde se použije formulace jedenkrát denně.11. Výroba deramciclanu pro léčbu chorob souvisejících se serotonergním systémem, kde se má deramciclan podávat lidem ve standardní denní dávce po dostatečně dlouhou periodu, aby způsobila úlevu od symptomů, následovanou náhlým zakončením podávání.99 9··· •9 99 999 9 9 9 «99 9 99 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 913 ·· ·· ··12. Výroba podle podává pacientovi13. Výroba podle je okolo 20 až 30 nároku 11, kde standardní denní dávka se po dobu alespoň tří týdnů.nároků 11 nebo 12, kde standardní denní dávka mg.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00302207A EP1133986A1 (en) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Use of deramciclane for the treatment of anxiety and depression |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023025A3 true CZ20023025A3 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=8172804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023025A CZ20023025A3 (cs) | 2000-03-17 | 2001-03-16 | Léčba chorob vztahujících se k serotonergnímu systému |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1133986A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004500394A (cs) |
| KR (1) | KR20020089399A (cs) |
| CN (1) | CN1418094A (cs) |
| AR (1) | AR028260A1 (cs) |
| AU (2) | AU4838301A (cs) |
| BG (1) | BG107196A (cs) |
| BR (1) | BR0109172A (cs) |
| CA (1) | CA2403350A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20023025A3 (cs) |
| EA (1) | EA200200987A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0204528A3 (cs) |
| IL (1) | IL151493A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02008998A (cs) |
| NO (1) | NO20024331L (cs) |
| PL (1) | PL359288A1 (cs) |
| SK (1) | SK12982002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001068067A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200207111B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI20002612A0 (fi) * | 2000-11-28 | 2000-11-28 | Orion Yhtymae Oyj | Yhdistelmäterapia serotoniinivälityksen häiriöiden hoitamiseksi |
| CN105456257A (zh) * | 2014-09-25 | 2016-04-06 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胺类化合物的光学异构体治疗焦虑障碍的医药用途 |
| CN109758452A (zh) * | 2014-09-25 | 2019-05-17 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 胺类化合物治疗疼痛的医药用途 |
| CN105497021A (zh) * | 2014-09-25 | 2016-04-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胺类化合物治疗焦虑障碍的医药用途 |
| CN105497020A (zh) * | 2014-09-25 | 2016-04-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胺类化合物的光学异构体治疗疼痛的医药用途 |
-
2000
- 2000-03-17 EP EP00302207A patent/EP1133986A1/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-03-16 CZ CZ20023025A patent/CZ20023025A3/cs unknown
- 2001-03-16 CA CA002403350A patent/CA2403350A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-16 PL PL01359288A patent/PL359288A1/xx unknown
- 2001-03-16 EP EP01921387A patent/EP1263424A2/en not_active Withdrawn
- 2001-03-16 MX MXPA02008998A patent/MXPA02008998A/es unknown
- 2001-03-16 WO PCT/FI2001/000266 patent/WO2001068067A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-16 BR BR0109172-7A patent/BR0109172A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-16 AU AU4838301A patent/AU4838301A/xx active Pending
- 2001-03-16 AU AU2001248383A patent/AU2001248383A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-16 CN CN01806697A patent/CN1418094A/zh active Pending
- 2001-03-16 SK SK1298-2002A patent/SK12982002A3/sk unknown
- 2001-03-16 JP JP2001566631A patent/JP2004500394A/ja active Pending
- 2001-03-16 AR ARP010101239A patent/AR028260A1/es unknown
- 2001-03-16 HU HU0204528A patent/HUP0204528A3/hu unknown
- 2001-03-16 EA EA200200987A patent/EA200200987A1/ru unknown
- 2001-03-16 KR KR1020027012243A patent/KR20020089399A/ko not_active Withdrawn
- 2001-03-16 IL IL15149301A patent/IL151493A0/xx unknown
-
2002
- 2002-09-04 ZA ZA200207111A patent/ZA200207111B/en unknown
- 2002-09-10 NO NO20024331A patent/NO20024331L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 BG BG107196A patent/BG107196A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2001248383A1 (en) | 2002-07-16 |
| AR028260A1 (es) | 2003-04-30 |
| PL359288A1 (en) | 2004-08-23 |
| AU4838301A (en) | 2001-09-24 |
| WO2001068067A2 (en) | 2001-09-20 |
| JP2004500394A (ja) | 2004-01-08 |
| EA200200987A1 (ru) | 2003-04-24 |
| HUP0204528A2 (en) | 2003-05-28 |
| HUP0204528A3 (en) | 2004-08-30 |
| NO20024331D0 (no) | 2002-09-10 |
| EP1263424A2 (en) | 2002-12-11 |
| KR20020089399A (ko) | 2002-11-29 |
| MXPA02008998A (es) | 2003-04-25 |
| IL151493A0 (en) | 2003-04-10 |
| NO20024331L (no) | 2002-09-10 |
| EP1133986A1 (en) | 2001-09-19 |
| CA2403350A1 (en) | 2001-09-20 |
| BR0109172A (pt) | 2002-11-26 |
| ZA200207111B (en) | 2003-12-04 |
| WO2001068067A3 (en) | 2002-07-11 |
| CN1418094A (zh) | 2003-05-14 |
| BG107196A (bg) | 2003-02-28 |
| SK12982002A3 (sk) | 2003-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Murdoch et al. | Escitalopram: a review of its use in the management of major depressive disorder | |
| Finder et al. | Viloxazine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in depressive illness | |
| EP1503755A1 (en) | Zonisamide use in obesity and eating disorders | |
| AU2006231752B2 (en) | Preventive or remedy for depression or anxiety neurosis | |
| JPS59193821A (ja) | 抗不安薬としてのフルオキセチンの使用法 | |
| CN116940362A (zh) | 在慢性ssri方案后使用苯二氮䓬增加对裸盖菇素的敏感性 | |
| CA3217521A1 (en) | Methods of treating depression and anxiety | |
| JP2005537307A (ja) | のぼせの治療のためのレボキセチンの使用 | |
| CN109069466A (zh) | 5-ht6受体拮抗剂用于治疗阿尔茨海默病伴情感淡漠共病 | |
| CZ20023025A3 (cs) | Léčba chorob vztahujících se k serotonergnímu systému | |
| US6589996B2 (en) | Treatment of disorders relating to the serotonergic system | |
| JP2004537548A (ja) | 認知機能の減衰及び／又は損傷を治療するための医薬組成物 | |
| CN114848641A (zh) | 用于治疗焦虑症的化合物或其代谢物 | |
| US20090124606A1 (en) | Composition for Treatment of Psychosis | |
| San et al. | Mirtazapine: only for depression? | |
| ITMI980870A1 (it) | Nuovi trattamenti per disturbi nervosi | |
| HK1051972A (en) | Treatment of disorders relating to the serotonergic system | |
| CA2338330A1 (en) | Use of moclobemide for treating certain phsychiatric and medical disorders | |
| Langdon | Sertraline and dothiepin in the treatment of depression in general practice—a placebo controlled study | |
| HK40071665A (en) | Treating behavioral and psychological symptoms in dementia patients | |
| KR20220108123A (ko) | 치매 환자의 행동 및 심리적 증상 치료 | |
| Heßelmann et al. | P. 1.053 Mirtazapine in seasonal affective disorder (SAD)—A preliminary report | |
| TW200529858A (en) | Novel use | |
| Hesselmann et al. | P. 1.054 Combined antidepressant therapy using mirtazapine and citalopram in therapy resistent depression | |
| Hoencamp et al. | P. 1.055 Efficacy and tolerability of venlafaxine alone and with lithium in patients with severe depression |