CZ20021895A3 - Způsob výroby (R)-enantiomerů opticky aktivních kyanohydrinů za použití R-oxynitrilázy - Google Patents
Způsob výroby (R)-enantiomerů opticky aktivních kyanohydrinů za použití R-oxynitrilázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021895A3 CZ20021895A3 CZ20021895A CZ20021895A CZ20021895A3 CZ 20021895 A3 CZ20021895 A3 CZ 20021895A3 CZ 20021895 A CZ20021895 A CZ 20021895A CZ 20021895 A CZ20021895 A CZ 20021895A CZ 20021895 A3 CZ20021895 A3 CZ 20021895A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxynitrilase
- reaction
- aldehyde
- reaction mixture
- ketone
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical group N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 101000988658 Arabidopsis thaliana Alpha-hydroxynitrile lyase Proteins 0.000 claims abstract description 6
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical group N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- -1 heteroaromatic aldehyde Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 claims description 4
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 claims description 4
- 108010031620 mandelonitrile lyase Proteins 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 22
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 22
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 108030003190 (S)-hydroxynitrile lyases Proteins 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- XJDFBLQCLSBCGQ-UHFFFAOYSA-N anthracene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(C=O)=CC=CC3=CC2=C1 XJDFBLQCLSBCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN1 ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAGPFYGOLZGETK-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-2-yl)propan-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(CC(=O)C)=CC2=C1 WAGPFYGOLZGETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICFGFAUMBISMLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=CNN=1 ICFGFAUMBISMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical class O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1F JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSMRYCOTKWYTRF-UHFFFAOYSA-N 3-methylfuran-2-carbaldehyde Chemical compound CC=1C=COC=1C=O DSMRYCOTKWYTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDICMOLUAHZVDS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-phenoxybenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 JDICMOLUAHZVDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000008994 Laurocerasus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001417527 Pempheridae Species 0.000 description 1
- 241001454527 Prunus laurocerasus Species 0.000 description 1
- 240000008296 Prunus serotina Species 0.000 description 1
- 235000014441 Prunus serotina Nutrition 0.000 description 1
- 241001377894 Trias Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- IZALUMVGBVKPJD-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-dicarbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C=O)=C1 IZALUMVGBVKPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002019 doping agent Substances 0.000 description 1
- UXOLDCOJRAMLTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=NO UXOLDCOJRAMLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002728 pyrethroid Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 108010045994 tricholysine Proteins 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/002—Nitriles (-CN)
- C12P13/004—Cyanohydrins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/88—Lyases (4.)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/001—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by metabolizing one of the enantiomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Způsob výroby (R) -enant lomerů opticky aktivních kyanohydrinů za použiti R-oxynitri 1ázy
Oblast techniky
Kyanohydriny mají význam například pro přípravu ď-hydroxykyselin, αί-hydroxyketonů a β-aminoalkoholu, kterých se používá k výrobě biologicky účinných látek, například farmaceuticky liči nných látek, vitaminů nebo pyrethroidních sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Kyanohydriny lze vyrábět adicí kyanovodíku (HCN) na karbonylovou skupiny aldehydu nebo nesymetrického ketonu, přičemž se vytvářejí enantiomerní směsi nesymetrických kyanohydrinů.
Jelikož v biologicky účinných enantiomernícb směsích jsou obvykle biologicky účinné pouze jeden nebo dva enantiomery, je známo úsilí nalézt způsob pro výrobu (R)-enantiomeru opticky aktivního kyanohydrinů v co nejvyšší optické čistotě.
Mnohé způsoby jsou založeny na adici kyanovodíku na karbonylovou skupinu v přítomnosti chirálního katalyzátoru, například oxynitri 1ázy.
Enantiometrní čistota kyanohydrinů, určeného pro syntézy, závisí dp velké míry na tom, jak silně může být potlačena konkurenční* chemická reakce a racemizace.
Způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc. (113, str. 6992 až 6996, 1991), obzvláště způsoby používajícími vodný systém, je obtížné dosahovat vysoké enantioselektivity a enantiomerní čistoty, vzhledem k této konkurenční reakci.
Jedna cesta, jak potlačit konkurenční chemickou reakci a recenízaci, je popsána v evropském patentovém spise číslo EP-A-0 326 063·· uvádí se, že se získají opticky aktivní (R)kyanohydriny reakcí alifatických, aromatických nebo heteroaromatických aldehydů nebo ketonů ve vodném prostředí kyanovodíkem v přítomnosti (R)-oxynitri 1ázy (EC 4.1.2.10) z Prunus amygdalus v kyselém prostředí obzvláště při hodnotě pH <4,5 za takových teplot, že konkurenční chemické reakce a racemizace jsou zanedbatelné ve srovnání s enzymatickou přípravou. Uvádí se, že zvýšené ztráty aktivity biokatalyzátoru za těchto podmínek a příklady ukazují, že se jsou výhodné nízké teploty 5 až 8 °C.
Jelikož enzymy jsou vodou rozpustné proteiny a substráty jsou naopak sloučeniny rozpouštějící se ve vodě jen neochotně, navrhuje se použít organických rozpouštědel mísitelných s vodou ke zlepšení rozpustnosti substrátu a produktu.
Tak například Effenberger a kol. (Angew. Chem. 99, str. 491 až 492, 1987) studoval vytváření enzymatického kyanohydrinu ve vodných alkoholických systémech za kolísání teploty, hodnoty pH a koncentrace za účelem optimálně potlačit konkurenční reakce. Sterochemická čistota žádaného konečného produktu byla však často neuspokojivá. Ke zlepšení se navrhovalo provádět enzymatickou reakci oxosloučenin s kyanovodíkem v organických, s vodou nemísitelných rozpouštědlech k potlačení chemické reakce. V tomoto případě se s výhodou použilo ethylacetátu 31 (R)-oxynitri 1ázy immobi 1 izované na nosiči. Ačkoli se tímto způsobem získaly produkty o vysoké optické čistotě, jako výsledek imobilizace enzymu se pozorovalo značné snížení aktivity enzymu. Zjistilo se kromě toho, že neenzymatická reakce, která vede ve vodné fázi za přidání kyanovodíku do výchozí sloučeniny k racemickým kyanohydrinům, způsobuje nežádoucí pokles enantiomerní čistoty produktu.
Podle literatury (J. Amer. Chem. Soc. 113, str. 6992 až • · · · · · t · · ft · · · ·
6996, 1991) se čelí problémům spojeným s použitím volného kyanovodíku transkyanací v přítomnosti hydroxyni tri 1ázy za použití acetonkyanohydrinu ve dvoufázové reakční směsi, sestávající z roztoku vodného pufru a rozpouštědla němísitelného s vodou. Nevýhodou při tom je, že objem organického rozpouštědla a v důsledku toho celé reakční směsi, je poněkud velký v porovnání s množstvím použitého aldehydu. Kromě toho se potřebuje extrémně dlouhé reakční doby a velkého množství enzymu. Nakonec je optická čistota kyanohydrinu také obecně nepřiměřená pro enantiospecifickou přípravu konečného produktu.
Jako zlepšení navrhuje (evropský patentový spis číslo EP-A1-0 547 655) způsob, při kterém se opticky aktivní kyanohydriny vyrábějí z aldehydů nebo z ketonů a z kyanovodíku ve dvoufázovém systému, sestávajícím z homogenního vodného roztoku hydroxynitri 1ázy a vhodného organického rozpouštědla, které je alespoň v podstatě nemísitelné s vodou, přičemž se vodný roztok pufruje acetátovým pufrem o koncentraci 0,005 až 0,1 mol na litr směsi a poměr organické fáze k vodné fázi je 5 ·· 1 až 1=5. Reakční systém se během enzymatické reakce míchá za zachování dvoufázového systému.
Jakkoliv se reakce provádí při hodnotě pH přibližně 4,5, nemůže být chemická reakce potlačena úplně ani v tomto dvoufázovém systému roztoku organického substrátu a vodného roztoku enzymu. Nevýhodou tohoto způsobu je, že ee hodnoty kyanohydrinu by mohly být zlepšeny pouze použitím velkých množství enzymu . * je znám (evropský patentový spis číslo EP 0 927 766) způsob výroby (S)-kyanohydrinů, při kterém se aldehydy nebo ketony převádějí na odpovídající (S)-kyanohydriny v přítomnosti (S)-hydroxynitri lově lyázy v emulzi. Jak je známo z literatury (například ftngew. Chem. 106, str. 1612, 1994) liší se podstatně ( S)-hydroxyni trilová lyáza od (R)-hydroxyni trilových lyáz
nejenom svou strukturou, ale také svými katalytickými vlastnostmi .
Úkolem vynálezu je nalézt zlepšený způsob výroby opticky aktivních kyanohydrinů, který zaručí vysokou enantiomerní čistotu současně s nízkými požadavky na enzymy a čas.
S překvapením se nyní zjistilo, že je možno nechat reagovat řadu karbony1ových sloučenin, například alifatických, alicyklických, nenasycených, aromaticky substituovaných alifatických, aromatických a hetaroaromatických aldehydů a ketonů, k získání odpovídajících kyanohydrinů s vysokým výtěžkem a s vysokou optickou čistotou koncentrovanějším způsobemu za použití menšího množství enzymu a za kratší reakční doby ve srovnání s dosavadním stavem techniky prováděním reakce v emulzi. Překvapující je, že enzymová aktivita zůstává v emulzních podmínkách stálá, což vede, u některých proteinů, k deaktivaci například případě vysoké energie míchání.
Podstata vynálezu
Způsob výroby (R)-enantiomerů opticky aktivních kyanohydrinů reakcí aldehydu nebo ketonu s donorem kyanidové skupiny v přítomnosti (R)-oxynitri 1ázy, spočívá podle vynálezu v tom, že reakční směs
a) aldehydu nebo ketonu rozpuštěného v organickém, s vodou němí sitelném nebo pouze mírně s vodou mísitelném ředidle,
b) vodného roztoku (R)-oxyni tri 1ázy a
c) donoru kyánidové skupiny se míchá za vyšší energie než 500 W/m3 za vytvoření emulze, která se udržuje až do konce enzymatické reakce a po ukončení enzymatické reakce se z reakční směsi izoluje příslušný (R)-kyanohydr i n.
Výchozími materiály, použitými při způsobu podle vynálezu.
• · ·· · ·· ···· ·· · · ··· ··· · · · · • · · · · · · · » · • · ··· ·· ··· · · ···· jsou aldehyd nebo keton, donor kyanidové skupiny, vodný roztok R-oxynitri 1ázy a s vodou nemísitelné nebo pouze mírně s vodou mísitelné ředidlo.
Aldehydy se zde míní alifatické, aromatické nebo heteroaromatické aldehydy. Alifatickými aldehydy jsou 2de míněny nasycené nebo nenasycené alifatické, nerozvětvené, rozvětvené nebo cyklické aldehydy. Výhodnými alifatickými aldehydy jsou nerozvětvené aldehydy mající obzvláště 2 až 30 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 18 atomů uhlíku, které jsou nasycené nebo jsou mononenasycené nebo polynenasycené. Aldehyd muže mít nejenom blvojné-vazby C-C, ale také trojné vazby C-C. Al i fat i cké, aromatické nebo heteraromatické aldehydy mohou být dále nesubstituované nebo substituované inertními skupinami za reakčních podmínek, například nesubstituovanými nebo substituovanými arylovými nebo heteroarylovými skupinami, jako jsou skupina fenylová, fenoxyskupina nebo skupina indolylová, atomy halogenu hydroxylová skupina, hydroxyalkýlová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, skupina etherová, alkoholová, skupina esteru karboxylové kyseliny, nitroskupina nebo azidoskupi na.
Jakožto příklady aromatických nebo heteroaromatických aldehydu se uvádějí benzaldehyd a různě substituované benzaldehydy, například 3,4-dif1uorbenzaldehyd, 3-fenoxybenzaldehyd, 4-fluor-3-fenoxybenzaldehyd, hydroxybenzaldehyd, methoxybenzaldehyd/ dále furfural, methylfurfural, antracen-9-karbaldehyd, furan-3-karbaldehyd, indol-3-karbaldehyd, naftalen-1-karbaldehyd, ftaldialdehyd, pyrazol-3-karbaldehyd, pyrrol-2-karbaldehyd, thiofen-2-karbaldehyd, isoftalaldehyd nebo pyridinaldehydy a thienylaldehydy.
ti cké
Ketony se míní alifatické, aromatické nebo ketony, ve kterých je karbonylový uhlík heteroaromanerovnoměrně ···· · · · ···· ·· · · ··· *·· ···· • · ···<· ·· · substituován. Alifatickými ketony se míní nasycené nebo nenasycené, nerozvětvené, rozvětvené nebo cyklické ketony. Ketony mohou být nasycené nebo mononenasycené nebo polynenasycené. Mohou být nesubstituované nebo substituované inertními skupinami za reakčních podmínek například nesubstituovanými nebo substituovanými arylovými nebo heteroarylovými skupinami, jako jsou skupina fenylová nebo inolylová, atomem halogenu, skupinou etherovou, alkoholovou, skupinou esteru karboxylové kyseliny, nitroskupinou nebo azidoskupinou.
Jakožto příklady aromatických nebo heteroaromatických ketonů se uvádějí acetofenon a indolylaceton.
Aldehydy a ketony, vhodné pro způsob podle vynálezu, jsou známé, nebo se dají snadno připravit o sobě známými způsoby.
Donorem kyanidové skupiny je kyanovodík. Kyanovodík se může také uvolňovat krátce před reakcí z některé své soli, například z kyanidu sodného nebo draselného a muže se vnášet do reakční směsi bez rozpouštědla nebo v rozpuštěné formě.
Vhodnými oxynitri 1ázemi jsou (R)-oxynitri 1ázy, například z Prunus amygdalus, Prunus laurocerasus nebo Prunus serotina. S výhodou je použitou oxynitri 1ázou (R)-oxynitri 1áza z Prunus amygdalus.
Enzym se odlišuje vysokou odolností vůči rozpouštědlům. Proto je* možné použití pro enzymatickou reakci různých organických rozpouštědel, která umožňují vytvářet emulzi, což má příznivý účinek na produktivitu příslušného procesu.
Oxyni triiázy je možno použít ve vyčištěné nebo v nevyčištěné formě jako takové nebo imobi 1 izované.
Použitým organickým ředidlem mohou být s vodou nemísitelné ··»« * ·· · · · · ·· · · ··· · · · ···· • · ····· · · 4 nebo slabě s vodou misi tělně alifatické nebo aromatické uhlovodíky, které mohou být halogenované, alkoholy, ethery nebo estary nebo jejich směsi. Příkladem jsou diethylether, diisopropylether, dibutylether, methyl -terc-butylether, ethylacetát, propy1acetát, toluen, xylen, cyklohexan, trichlorethan a chlorbenzen. S výhodou se používá methyl terc-butyletheru (MTBE), diisopropyletheru, dibutyletheru a ethylacetátu nebo jejich směsí s MTBE a toluenu.
Na gram aldehydu nebo ketonu se přidává přibližně 0,2 až 20 g ředidla a 10 až 2000 IU aktivity oxynitrilázy, s výhodou přibližně 50 až 1000 IU.
Mezinárodní jednotka IU (International Unit) je množství enzymového prostředku, které katalyzuje vytvoření mikromolu produktu za minutu. Požadované množství příslušné oxynitrilázy se nejlépe stanoví zkouškou aktivity, například zkouškou aktivity Sigma, podobné zkoušce, kterou popsal Jorns a kol. (J. Biol. Chem 254, str. 12145 až 12152, 1979).
Na mol použité aldehydové nebo ketoskupiny se přidává alespoň 1 mol, s výhodou 1 až 5 mol, obzvlášť výhodně 1 až 2 mol dop.oru kyanidové skupiny. Při způsobu podle vynálezu se aldehyd nebo keton rozpouští v organickém rozpouštědle. Do tohoto roztoku se přidá enzym ve formě vodného pufrového roztoku. Hodnota pH tohoto roztoku má v tomto případě být méně než
7, s výhodou 3 až 6,5. i
Výsledná reakční směs se míchá při teplotách 0 až přio e bližně 30 C, s výhodou 5 až 25 C takovým způsobem, že se vytvoří emulze. Otáčky (N) míchadla závisejí na tak zvaném silovém čísle (Po) použitého míchadla, na jeho průměru (d), na objemu reakční směsi (V) a na hustotě (ro) reakčního prostředí. Z těchto činitelů je možno vypočítat energii (P/V) míchadla, což je silové číslo míchadla na jednotku reakčního objemu (objemu reakční směsi, nikoli přístroje).
Po · ro . N3 d5 P/V = V
S výhodou je energie míchadla při způsobu podle vynálezu větší než 500 W/m3, obzvlášť výhodně větší než 1000 W/m3. Pro porovnání se známými způsoby podle dosavadního stavu techniky, které pracují s vodným, organickým nebo dvoufázovým systémem, například podle evropského patentového spisu EP-A1-0 547 655, -se dosahuje energie míchadla pouze přibližně 100 W/m3.
Jakmile je reakční směsí emulze, přidá se donor kyanidové skupiny. Emulze se udržuje až do ukončeni reakce. Průběh reakce lze sledovat například fotometricky podle snižování obsahu aldehydu nebo ketonu.
V závislosti na výchozím materiálu se provádějí měření při vlnových délkách, při kterých se výchozí materiál absorbuje a výsledný kyanohydrin se neabsorbuje. Absorpce reakční směsi tudíž klesá se zvyšováním konverse.
Všechny složky se však mohou napřed smísit a pak se může míchat výsledná reakční směs k získání emulze. Použije-li se kyanovodíku ve formě soli, může být kyanovodík napřed uvolněn z roztoku soli přidáním například kyseliny sírové nebo fosforečné. Hodnota pH roztoku kyanovodíku ná být menší než 7, s výhodou 4 až 6,5.
Pak se do roztoku kyanovodíku přidá vodný roztok enzymu, organické ředidlo a aldehyd nebo keton, reakce se spustí a hodnota pH se případně upraví.
Musí být zaručeno takové míchání reakční směsi, že se vy9 ·»·· « ·· ···· ·♦ ·· ··· ··» ·«·· • · ····· · · · ·· ··· ·· ··· ·· ···· tvoří emulse, která zůstane šachována až do ukončení reakce.
Ke zpracování reakční směsi a k isolování vytvořeného kyanohydrinu se používá obvyklých způsobů, které napřed rozruší emulsi, například filtrací, odstředěním nebo koalescencí. Výsledné fáze se pak oddělí, případně přidáním deemulz ifikátorů a fáze obsahující produkt se zpracuje.
K získání odpovídajícího kyanohydrinu se může, v závislosti na konečném produktu, použít známých metod, jako je filtrace, destilace, extrakce nebo krystal izace. Takto získané kyanohydriny se mohou případně stabilizovat přidáním kyseliny před dalším zpracováním.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-Ch1orbenza1dehyd
Zředí se 0,25 až 1 ml roztoku R-oxynitri 1ázy (E.C. 4.1.2.10, 877 jednotek/ml) na 4 ml 50 mM citrát/fosfátového pufru (hodnota pH 4) a hodnota pH enzymového roztoku se případně upraví na pH 4 několika kapkami roztoku kyseliny citrónové. Do, tohoto roztoku se přidá roztok 3 ml terc-butylmethyl etheru a O, 8 g (5,69 Mol) 2-chlorbenzaldehydu a pak se přidá 445 pl (11,38 Mol) kyanovodíku. Reakční směs se míchá magnetickým míchadlem při teplotě místnosti 500 až 900 otáčkami za minutu. Míchá-li se 500 otáčkami za minutu (srovnávací příklad), vznikne dvoufázový systém podobný jako podle EP-A1-0 547 655, zatímco při míchání 900 otáčkami za minutu se vytvoří emulze.
·«·· * · 6·»· ·« ·· • · · · · ♦ · · · · • « ····· ·· · ·· ··· ·· ·«· ·· ····
Míra konverse a enantiomerní čistota vytvořeného (R)kyanohydrinu se sleduje chromatografií GC. Za tímto účelem se vzorek reakčního roztoku odstředí a 50 pl organické fáze se zředí dichlormethanem. Po derivatizaci acetylchloridem se produkt analyzuje plynovou chromatografií na sloupci cyklodextrinu. Míra konverse a enantiometrická čistota jsou uvedeny v tabulkách I a II v závislosti na množství enzymu a otáčkách míchadla (dvoufázový systém nebo emulze).
Tabulka I
Dvoufázový systém (srovnávací pokus)
| Čas | 0,25 ml | roztoku | 0,5 ml roztoku | 1,0 ml roztoku | ||
| (h) | enzymu, | otáčky | enzymu, otáčky | enzymu, otáčky | ||
| 500/min | 500/min | 500/min | ||||
| % konverse % ee | % konverse | % ee | % konverse | Z ee | ||
| 0 | 0 | 0 | 0 | |||
| 0, 5 | 21,6 | 68, 2 | 16, 8 | 70, 0 | 25, 5 | 83, 7 |
| 1 | 39, 2 | 68, 6 | 53, 8 | 76, 5 | 56, 3 | 85, 5 |
| 1.5 | 52, 2 | 68, 1 | 67, 6 | 76, 5 | 85, 9 | 86, 4 |
| 2 | 54, 3 | 67, 7 | 78,4 | 76, 5 | 85, 6 | 86, 5 |
| 3 | - 51,5 | 66, 6 | 84, 2 | 76, 4 | 93, 8 | 86, 4 |
| 3, 5 | 71,6 | 66, 3 | 86, 6 | 76, 3 | 96, 8 | 86, 3 |
| 4,5 | 78, 2 | 66, 8 | 92, 3 | 76, 4 | 98, 7 | 86, 0 |
·* »···
Tabulka II
Emulse
| Čas | 0,25 ml | roztoku | 0,5 ml roztoku | 1,0 ml roztoku | ||
| ( h) | enzymu, | otáčky | enzymu, otáčky | enzymu, otáčky | ||
| 500/min | 500/min | 500/min | ||||
| - | % konverse % ee | % konverse | % ee | % konverse | % ee | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | |||
| 0, 5 | ||||||
| 1 | ||||||
| 1,5 | 79, 1 | 77, 5 | 97, 6 | 81,6 | 98, 7 | 89, 4 |
| 2 | ||||||
| 3 | 98, 0 | 77, 4 | 100, 0 | 81,5 | 100, 0 | 89, 1 |
3, 5
4,5
Příklad 2 n-Butyra1dehyd
Zředí se 1 ml jednotek/ml) na 4 pH 4) a hodnota pH 4 několika kapkami roztoku R-oxynitrilázy (E.C. 4.1.1.10), 877 ml 50 mM citrát/fosfátového pufru (hodnota enzymového roztoku se případně upraví na pH roztoku kyseliny citrónové. Do tohoto rozI ·« ·« • « · » ·« « · * ·· ··· boku se přidá roztok 3 ml terc-butylmethyletheru a O,8 g (11 mmol) n-butyraldehydu a pak se přidá 860 yl (22 mmol) kyanovodíku. Reakční směs se míchá magnetickým míchadlem při teplotě místnosti 900 otáčkami za minutu, čímž se vytvoří emulze.
Míra konverse a enantiomerní čistota vytvořeného (R)kyanohydrinu se sleduje chromatografií GC. Za tímto účelem se vzorek reakčního roztoku odstředí a 50 yl organické fáze se , zředí dichlormethanem. Po derivatizaci acetylchloridem se produkt analyzuje plynovou chromatografií na sloupci cyklodextrinu.
Po 5 minutách je aldehyd úplně převeden na odpovídající (R)-kyanohydrin s enantiometrickou čistotou 98%.
Průmyslová využitelnost
Vvýroby (R)-enantiomerů opticky aktivních kyanohydrinů s potlačenou konkurenční reakcí a s vysokou enantiometrní čistotou .
JUDr. Petr Kaienský advokát
ECHA ZELENY ŠVORČÍK KAL
A PARTNEŘj 120 00 Praha 2, Háikova 2
Óeekó republika
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKYZpůsob výroby (R)-enantiomerů opticky aktivních kyanohydrinů reakcí aldehydu nebo ketonu s donorem kyanidové skupiny v přítomnosti (R)-oxyni trilázy, vyznačující se tím, že reakčni směsa) aldehydu nebo ketonu rozpuštěného v organickém, s vodou nemísitelném nebo pouze mírně s vodou mísitelném ředidle,b) vodného roztoku (R)-oxynitrilázy ac) donoru kyanidové skupiny se míchá za vyšší energie než 500 R/ffi3 za vytvoření emulze, která se udržuje až do konce enzymatické reakce a po ukončení enzymatické reakce se z reakčni směsi izoluje příslušný (R)-kyanohydr i n.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat alifatický, aromatický nebo heteroaromatický aldehyd nebo nesymetrický keton.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že přidaným donorem kyanidové skupiny je kyanovodík.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í B , že použitou oxynitrilázou je (R)-oxynitri 1áza z Prunus amygdalus.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se t f m, že se jako ředidla použije s vodou neaísitelných nebo pouze mírně s vodou mísitelných alifatických nebo aromatických uhlovodíků, které jsou popřípadě halogenovaný, alkoholů, etherů nebo esterů nebo jejich směsí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0210899A AT408231B (de) | 1999-12-15 | 1999-12-15 | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven cyanhydrinen unter verwendung von r-oxynitrilase |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021895A3 true CZ20021895A3 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=3527945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021895A CZ20021895A3 (cs) | 1999-12-15 | 2000-11-25 | Způsob výroby (R)-enantiomerů opticky aktivních kyanohydrinů za použití R-oxynitrilázy |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6717006B1 (cs) |
| EP (1) | EP1238094B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003523736A (cs) |
| AT (1) | AT408231B (cs) |
| AU (1) | AU2668201A (cs) |
| CA (1) | CA2393080A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021895A3 (cs) |
| DE (1) | DE50005232D1 (cs) |
| DK (1) | DK1238094T3 (cs) |
| ES (1) | ES2211662T3 (cs) |
| IL (2) | IL149891A0 (cs) |
| WO (1) | WO2001044487A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT411065B (de) | 2001-12-27 | 2003-09-25 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von heterocyclischen (r)- und (s)-cyanhydrinen |
| AT411064B (de) * | 2001-12-27 | 2003-09-25 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von enantiomerenangereicherten cyanhydrinen unter verwendung von acetalen oder ketalen als substrate |
| DE10219934A1 (de) * | 2002-05-03 | 2003-11-20 | Basf Ag | Neue Proteine mit (R)-Hydroxynitril Lyase-Aktivität |
| EP2092060B1 (en) | 2006-12-14 | 2014-01-22 | DSM IP Assets B.V. | R-hnl random variants and their use for preparing optically pure, sterically hindered cyanohydrins |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3701383A1 (de) * | 1987-01-20 | 1988-07-28 | Degussa | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven cyanhydrinen |
| DE3823864A1 (de) * | 1988-01-29 | 1989-08-10 | Kernforschungsanlage Juelich | Enymatisches verfahren zur herstellung von optisch aktiven cyanhydrinen |
| DE4008412C1 (en) * | 1990-03-16 | 1991-07-18 | Forschungszentrum Juelich Gmbh, 5170 Juelich, De | Optically active cyanohydrin prepn. useful insecticidal derivs. - comprising condensation of oxo-cpd. with hydrogen cyanide in presence of (R)- or (S) oxynitrilase |
| DE4102327C1 (en) * | 1991-01-26 | 1992-06-04 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt, De | (R)-keto:cyanohydrin prepn. - by reacting ketone with prussic acid in organic solvent in presence of (R)-oxy:nitrilase; used in prepn. of alpha-hydroxy-alpha-(m)ethyl carboxylic acid |
| EP0547655A1 (en) * | 1991-12-11 | 1993-06-23 | Duphar International Research B.V | Method of preparing optically active cyanohydrins |
| DE19506728A1 (de) | 1995-02-27 | 1996-08-29 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von (R)-Pantolacton |
| DK0799894T3 (da) | 1996-02-09 | 2004-08-09 | Degussa | Fremgangsmåde til fremstilling af (S)-cyanhydriner |
| AT406961B (de) | 1997-12-29 | 2000-11-27 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Enzymatisches verfahren zur herstellung von (s)-cyanhydrinen |
| DE19824491A1 (de) | 1998-06-02 | 1999-12-09 | Bayer Ag | Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von substituierten Cyclohexylcyanhydrinen |
-
1999
- 1999-12-15 AT AT0210899A patent/AT408231B/de not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-25 CA CA002393080A patent/CA2393080A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-25 JP JP2001545564A patent/JP2003523736A/ja not_active Withdrawn
- 2000-11-25 DE DE50005232T patent/DE50005232D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-25 US US10/149,186 patent/US6717006B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-25 DK DK00989884T patent/DK1238094T3/da active
- 2000-11-25 WO PCT/EP2000/011753 patent/WO2001044487A1/de not_active Ceased
- 2000-11-25 IL IL14989100A patent/IL149891A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-25 ES ES00989884T patent/ES2211662T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-25 AU AU26682/01A patent/AU2668201A/en not_active Abandoned
- 2000-11-25 CZ CZ20021895A patent/CZ20021895A3/cs unknown
- 2000-11-25 EP EP00989884A patent/EP1238094B1/de not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-28 IL IL149891A patent/IL149891A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1238094B1 (de) | 2004-02-04 |
| JP2003523736A (ja) | 2003-08-12 |
| WO2001044487A1 (de) | 2001-06-21 |
| AU2668201A (en) | 2001-06-25 |
| ATA210899A (de) | 2001-02-15 |
| AT408231B (de) | 2001-09-25 |
| CA2393080A1 (en) | 2001-06-21 |
| DK1238094T3 (da) | 2004-04-13 |
| DE50005232D1 (de) | 2004-03-11 |
| IL149891A0 (en) | 2002-11-10 |
| ES2211662T3 (es) | 2004-07-16 |
| US6717006B1 (en) | 2004-04-06 |
| IL149891A (en) | 2008-04-13 |
| EP1238094A1 (de) | 2002-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2812933B2 (ja) | （ｓ）−シアノヒドリンの製造法 | |
| US6909011B2 (en) | Process for preparing protected, enantiomer-enriched cyanohydrins by in-situ derivatization | |
| EP2465929B1 (en) | R-HNL random variants and their use for preparing optically pure, sterically hindered cyanohydrins | |
| JP3253150B2 (ja) | 光学的に活性なシアノヒドリン類の製造方法 | |
| CA2257562C (en) | Enzymatic process for the preparation of (s)-cyanohydrins | |
| US5346816A (en) | Enzymatic process for the enantioselective preparation of optically active cyanohydrins | |
| CZ20021895A3 (cs) | Způsob výroby (R)-enantiomerů opticky aktivních kyanohydrinů za použití R-oxynitrilázy | |
| CA2277916C (en) | Enzymatic processes for the preparation of (s)-cyanohydrins | |
| EP1026256B1 (en) | Method for the production of optically active cyanohydrins | |
| EP2295592A1 (en) | An enzyme reaction method and a method for enzymatically producing an optically active cyanohydrin | |
| JP2006521101A (ja) | 水性媒体中での組み合わされた補因子依存型酵素反応系 | |
| US20060105434A1 (en) | R-hydroxynitrillyases havign improved substrate tolerance and the use thereof | |
| US20020052523A1 (en) | Process for preparing optically active cyanohydrins and secondary products | |
| US7052885B2 (en) | Process for preparing heterocyclic (R)- and (S)-cyanohydrins | |
| EP1838855A1 (en) | R-hydroxynitrile lyases having improved substrate acceptance and the use thereof | |
| US20020052039A1 (en) | Process for preparing an enzyme extract | |
| EP4001422A1 (en) | Preparation of optically active cyanohydrins from aldehydes and ketones using a biphasic hydroxynitrile lyase-catalyzed hydrocyanation process | |
| CN117778340A (zh) | 一种kred突变体及利用其制备(3r,4s)-n-boc-3-氟-4-羟基哌啶的方法 |