CZ200168A3 - Deriváty dolastatinu 15 - Google Patents

Abstract

Inhibitory buněčného růstu, kterými jsou peptidy vzorce (I): A-B-D-E-F-G a jejich soli s kyselinami, kde A, D a Ejsou zbytky alfa-aminokyselin, B je zbytek alfa-aminokyseliny 4 nebo alfa-hydroxy-kyseliny, fje zbytek kyseliny aminobenzoové nebo aminocykloalkankarboxylové a Gje monovalentní radikál, jako je například atom vodíku, amino skupina, alkylová skupina, alkylenalkylether, alkylenalkylthioether, alkylenaldehyd, alkylenamid, betahydroxylaminová skupina, hydrazidová skupina, alkoxy t skupina, thioalkoxy skupina, aminoxy skupina, oximato skupina, alkylenarylová skupina, alkylenester, alkylensulfoxid nebo alkylensulfon. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič a jejich použití při léčbě nádorových onemocnění.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká peptidových sloučenin vzorce (I), farmaceutických prostředků obsahujíích tyto sloučeniny a způsobů pro léčbu nádorů u savců za použití těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Mnoho krátkých peptidů s významnou aktivitou v inhibici buněčného růstu bylo izolováno z mořského zajíce Dolabella auricularia z indického oceánu {Bai et al., Biochem. Pharmacology 40: 1859-1864; Beckwith et al., J. Nati. Cancer Inst. 85: 483-488 (1993) a odkazy zde citované). Mezi tyto peptidy patří dolastatiny 1-10 (U.S. patent č. 4816444, udělený Pettit et al.) a dolastatin-15 (evropská patentová přihláška č. 398558) . Dolastatin 15, například, jasně inhibuje růst buněčné lini lymfocytární leukemie (PS systému) P388 dle National Cancer Institute, což je významný prediktivní faktor pro účinnost proti různým typům lidských malignit.

Mimořádně nízká množství různých dolastatinových peptidů přítomná v Dolabella auricularia (přibližně 1 mg na 100 kg mořského zajíce) a následné obtíže spojené s přečištěním množství dostatečných pro jejich vyhodnocení a použití, motivovaly snahy o syntézu těchto sloučenin (Roux et al., Tetrahedron 49: 1913-24 (1993); Patino et ál., Tetrahedron 48: 4115-4122 (1992) a odkazy zde citované). Syntetický dolastatin 15 má, nicméně, nevýhody, mezi které patří špatná rozpustnost ve vodných systémech a potřeba nákladných výchozích materiálů pro jeho syntézu. Toto nakonec vedlo k syntéze a hodnocení strukturálně modifikovaných derivátů dolastatinu 15 (viz například Bioorg. Med. Che. Lett. 4: 1947-50 (1994); WO 93/03054; JP-A-06234790).

Nicméně, existuje potřeba syntetických sloučenin s aktivitou dolastatinu 15, které by měly použitelnou rozpustnost ve vodě a které by mohly být připraveny účinně a ekonomicky.

Podstata vynálezu i Mezi sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří inhibitory e, buněčného růstu, - kterými jsou peptidy vzorce I:

A-B-D-E-F-G (I) a jejich soli s kyselinami, kde A, D a E jsou alfa-aminokyselinové zbytky, B je alfa-arainokyselinový zbytek, F je zbytek kyseliny aminobenzoové nebo zbytek kyseliny aminocykloalkankarboxylové a G je monovalentní radikál, jako je například atom vodíku, amino skupina, alkylová skupina, alkylenalkylether, alkylenalkyl thioether, alkylenaldehyd, alkylenamid, &-hydroxylamino skupina, hydrazidová skupina, alkoxy skupina, thioalkoxy skupina, aminoxy skupina, oximato skupina, alkylen-arylová skupina, alkylen ester, alkylensulfoxid nebo alkylensulfon.

V jiném aspektu obsahuje předkládaný vynález farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.

i Dalším provedením předkládaného vynálezu je způsob pro léčbu ' nádorů u savců, jako je člověk, ve kterém je uvedenému savci podáno účinné množství sloučeniny vzorce I ve farmaceuticky přijatelném prostředku.

Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny s antineoplastickou

aktivitou, stejně jako s vyšší metabolickou stabilitou vzhledem k dolastatinu 15.

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález se týká peptidů majících antineoplastickou aktivitu. Také se týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a způsobů pro léčbu nádorů u savců, včetně lidí, pomocí podání těchto prostředků savcům.

Vynález je založen na objevu, že dolastatin 15, peptid izolovaný z mořského zajíce Dolabella auricularia, je účinným inhibitorem buněčného růstu. Tato sloučenina je, nicméně, přítomna ve stopovém množství v mořském zajíci, a proto je obtížná a nákladná její izolace a syntéza a kromě toho má špatnou rozpustnost ve vodě. Nicméně, jak je zde uvedeno, dolastatin 15 může sloužit jako výchozí materiál pro vývoj sloučenin, které nemají tyto nevýhody a zároveň si zachovávají antineoplastickou aktivitu nebo vykazují vyšší antineoplastickou aktivitu, než přirozené produkty. Vynálezci zjistili, že pomocí některých strukturálních modifikací dolastatinu 15 se získají sloučeniny s překvapivě zlepšeným terapeutickým potenciálem pro léčbu nádorů, ve srovnání s dolastatiny 10 a 15. Deriváty dolastatinu 15 vykazují aktivitu i u nádorů s mnohotnou lékovou resistencí a mají překvapivě vysokou rozpustnost ve vodných rozpouštědlech. Dále, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být výhodně “ i syntetizovány, jak je podrobně popsáno dále.

^ij Pro účely předkládaného vynálezu označuje termín monovalentní radikál elektricky neutrální fragment molekuly, který může vytvářet jednu kovalentní vazbu s druhým neutrálním fragmentem molekuly. Mezi monovalentní radikály patří vodík, alkylové skupiny, jako je methyl, ethyl a propyl, halogeny, jako je fluor,

chlor a brom, arylové skupiny, jako je fenyl a naftyl, a alkoxy skupiny, jako je methoxy a ethoxy skupina. Monovalentní radikály na sousedních sigma- vázaných atomech mohou také dohromady tvořit pí-vazbu mezi sousedními atomy. Monovalentní radikály mohou být také navázány navzájem, například polymethylenovou jednotkou, za vzniku cyklické struktury. Například, v jednotce -N(R)R' jsou R a R' každý monovalentní -radikál a mohou, společně s atomem dusíku, tvořit heterocyklický kruh. Dále, dva monovalentní radikály navázané na stejný atom mohou také tvořit divalentní radikál, jako je alkylidénová skupina, například propylidenová skupina, nebo atom kyslíku.

Termín zbytek, jak je zde použit, označuje fragment molekuly zbývající po odstranění prvků molekuly vody (jednoho atomu kyslíku, dvou atomů vodíku) ž molekuly, jako je například aminokyselina nebo hydroxy- kyselina.

Termín obvyklý alkyl, jak je zde použit, označuje alkylovou skupinu s nerozvětveným, neboli přímým řetězcem, jako je například obvyklý propyl (n-propyl - CH₂CH₂CH₃).

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být znázorněny vzorcem I:

A-B-D-E-F-G (I) kde A, D a E jsou alfa-aminokyselinové zbytky, B je alfa-aminokyselinový zbytek nebo zbytek alfa-hydroxykyseliny, F je zbytek kyseliny aminobenzoové nebo zbytek kyseliny aminocykloalkankarboxylové, jako je zbytek kyseliny aminocyklobutankarboxylové, zbytek kyseliny aminocyklopentankarboxylové nebo zbytek kyseliny aminocyklohexankarboxylové, a G je monovalentní radikál.

Peptidy vzorce I jsou obvykle složeny z L-aminokyselin, ale mohou také obsahovat jednu nebo více D-aminokyselin. Mohou také existovat jako soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyseliny vinná, kyselina mléčná, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina fe malonová, kyselina sírová, kyselina L-glutamová, kyselina

L-asparagová, kyselina pyrohroznová, kyselina slizová, kyselina ^K benzoová, kyselina glukuronová, kyselina šúavelová, kyselina askorbová a acetylglycin.

Dále je uveden popis předkládaného vynálezu, včetně popisu jednotlivých složek a způsobů použití nárokovaných sloučenin.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu . Význam A iV jednom provedení je A derivát aminokyseliny vzorce II' ,(CH₂)_{a r3} R²

R' λ'

>3 a

,2

-ξ-~R¹a

Ra C

II ti o

kde n_a znamená celé číslo, výhodně 0, 1, 2 nebo 3. R_& je monovalentní radikál, jako je atom vodíku nebo C -C alkylová skupina, která může být obvyklá, rozvětvená nebo cyklická a která může být substituovaná jedním nebo více, lépe 1 až přibližně 3, atomy fluoru; vhodnými příklady jsou methyl, ethyl, isopropyl,

2-fluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 1-methyl-2-fluorethyl,

1-fluormethyl-2-fluorethyl nebo cyklopropyl; nejvýhodnějšimi • ··· skupinami j sou methyl, ethyl nebo isopropyl.

V tomto provedení znamená R^xa monovalentní radikál, jako je atom vodíku nebo methyl, ethyl, propyl nebo fenyl. Fenylová skupina může být substituovaná; mezi vhodné substituenty patří jeden nebo více atomů halogenů, ze který je nejvhodnější fluor, chlor a brom, C^-C^alkylové skupiny, methoxy, ethoxy, trifluormethyl nebo nitro skupiny.

R²a, R³a, a R⁵a jsou každý nezávisle monovalentní radikál, jako je atom vodíku nebo methyl. R_a a R¹^ mohou také společně tvořit propylenový můstek.

V jiném provedení znamená A derivát aminokyseliny vzorce III

kde R_a má stejný význam jako ve vzorci R¹^ znamená monovalentní radikál, například atom vodíku nebo nižší alkyl, výhodně methyl, ethyl nebo propyl.

V tomto provedení je R^sa monovalentní radikál, jako je atom vodíku, obvyklý nebo rozvětvený C-G alkyl, který může být substituovaný jedním nebo více halogeny, výhodně fluorem, nebo C₃-C_ecykloalkyl nebo C₃-C_eeykloalkyl-C_x-C₄alkyl, C_x-C₄oxoalkyl, jako je methoxymethyl, 1-methoxyethyl nebo

1,1-dimethylhydroxymethyl, C₂~C_salkenyl, jako je vinyl nebo l-methylvinyl, nebo substituovaná nebo nesubstítuovaná fenylová skupina. Mezi vhodné substituenty pro fenyl patří jeden nebo více atomů halogenů, ze který je nejvhodnější fluor, chlor a brom, a alkylové, methoxy, ethoxy, trifluormethyl nebo nitro skupiny.

► * · · · • * I • «4 r⁷ ie monovalentní radikál, výhodně methylová skupina nebo ethylová skupina.

V jiném provedení znamená A aminokyselinový zbytek vzorce IV_g

GVa), I

kde m ie celé číslo, výhodně 1 nebo 2. R a R⁷ mají významy si a a uvedené pro R a R⁷ ve vzorci III .

^c a a a.

V jiném provedení znamená A aminokyselinový zbytek vzorce V_a

(V_a);

kde R a R⁷ mají významy uvedené pro R a R⁷= ve vzorci III.

V dalším provedení znamená A substituovaný prolinový derivát vzorce VI

R¹ř (Vl_a)» • · · · kde R_a a R^xa mají významy uvedené pro R_a a R^xa ve vzorci II_a, a X je monovalentní radikál, výhodně hydroxylová, methoxy nebo ethoxy skupina nebo atom fluoru.

thiaprolylový derivát vzorce VI

R^sa maj i významy uvedené pro tyto

V jiném provedení znamená vzorce VIII

A 1,3-dihydroisoindolový derivát

kde R má význam uvedený pro R ve vzorci H_a·

V jiném provedení znamená A derivát kyseliny 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxylové vzorce IX_a

(IXa),

Ra

• 00 β · • .0 00	·· • 0 0 0	0000 0 0	0 0 0 0 0 0	0 «
• 0	0 0	0 0	' 0 0
·· ··	00	0 0	0 0	0 0

kde Z_a je jednoduchá nebo dvojná vazba a R_a má význam uvedený pro R_a ve vzorci H_a- 3-karbonylový substituent může mít exo- nebo endo-orientaci.

Význam B

B znamená valyl, isoleucyl, allo-isoleucyl, norvalyl, 2-terc-butylglycyl nebo 2-ethylglycyl. B může být také derivát karboxylové kyseliny vzorce II_to

kde R¹ a R² jsou každý monovalentní radikál. R¹ je výhodně atom vodíku a R²to je, například, cyklopr opy lová skupina, obvyklý nebo rozvětvený butyl, -výhodně terciární butyl, methoxymethyl, 1-methoxyethyl nebo 1-methylvinylová skupina. Dále, R^xto a R²to mohou dohromady být isopropylidenová skupina.

Význam D

D znamená N-alkylvalyl, N-alkyl-2-ethylglycyl,

N-alkyl-2-terc-butylglycyl, N-alkyl-norleucyl, N-alkyl-isoleucyl, N-alkyl-allo-isoleucyl nebo N-alkyl-norvalyl, kde alkylovou skupinou je výhodně methyl nebo ethyl.

V jiném provedení je D derivát kyseliny alfa-aminokarboxylové vzorce II ca

• ·

kde R_a má stejný význam jako R_a ve vzorci III*, R¹^ je monovalentní radikál, výhodně atom vodíku a R²^ znamená monovalentní radikál, jako je cyklopropyl, methoxymethyl,

1-methoxyethyl nebo 1-methylviny1. Dále, R¹^ a R²^ mohou dohromady být isopropylidenová skupina.

Alternativně může D znamenat derivát prolinu vzorce III^

c

II

O (CH₂), kde n^ je celé číslo, například 1 nebo 2, a R³^ má význam uvedený pro R^x ve vzorci III . X je monovalentní radikál, výhodně atom sl a. cl vodíku, a - v případě, že n_a rovná se 1 - může být také hydroxylová, methoxy nebo ethoxy skupina nebo atom fluoru.

Význam E

E znamená prolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl nebo hydroxyprolyl, nebo zbytek cyklické alfa-aminokarboxylové kyseliny vzorce II

(Ηβ).

·· 99 • 9 9	•	• 9 •	<··· 9	• · 9' φ	• ·
• 999	•	' ·	•	9 9
• · ·	· 9	•	•	• · 9
999 · 99		• 9	9 ·	9 9	• 9

kde ηθ je celé číslo, výhodně 0, 1 nebo 2. R^xe má stejný význam, jako R^xa ve vzorci ΠΙ^. R²^ a R³e jsou každý monovalentní radikál a mohou znamenat, nezávisle, atom vodíku nebo methyl. R⁴^ je monovalentní radikál, výhodně atom vodíku, hydroxyl, methoxy nebo ethoxy skupina nebo atom fluoru. R⁵q je monovalentní radikál, výhodně atom vodíku. V případě, že ηθ je 1, mohou tvořit R³q a R⁴e dohromady dvojnou vazbu nebo mohou být R⁴e a R⁵e dohromady dvounou vazbou vázaný kyslíkový radikál. V případě, že ηθ je 1 nebo 2, mohou R^x a R² dohromady tvořit dvojnou vazbu.

V jiném provedení znamená E zbytek kyseliny 2- nebo 3-aminocyklopentankarboxylové vzorce ΙΙΙθ

kde R_e je monovalentní radikál, jako je methyl nebo ethyl, a R^x má stejný význam, jako R^x ve vzorci III .

Význam F

V jenom provedení znamená F derivát kyseliny aminobenzoylové vzorce II £

kde R_£ je atom vodíku nebo alkyl, výhodně methyl, ethyl nebo propyl. Karbonylová skupina může být v pozici 1 (orto), 2 (meta) nebo 3 (para) fenylového kruhu vzhledem k atomu dusíku. R^xc a R²£ jsou každý, nezávisle, atom vodíku, atom halogenu, například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, C_x-C₄alkyl, methoxy, ethoxy, trifluormethyl, nitro, kyan, amino nebo diethylamino skupina. Dále mohou R^x£ a R²£ dohromady tvořit dioxymethylenovou skupinu.

V jiném provedení znamená P zbytek kyseliny aminocykloalkankarboxylové vzorce III_£

II ⁰ kde R_£ je monovalentní radikál, jako je atom vodíku nebo nižší alkyl, výhodně methyl, ethyl nebo propyl. a_£ je celé číslo, například 0, 1 nebo 2. Karbonylová skupina je v pozici 2 nebo v pozici 3 cykloalkanového kruhu vzhledem k atomu dusíku v pozici 1. Stereogenními centry mohou být, například, na sobě nezávisle, R nebo S. Pro pěti členný kruh (a_£ = 1) mohou být kombinace R1,S2 a S1,R2 označovány jako cis-pentacinové deriváty, zatímco kombinace R1,R2 a S1,S2 jsou trans-pentacinové deriváty.

Význam G

»· ·· e · • ··· ·· ···« • · · • · · • · « • · · « ·· ··

V jednom provedení znamená G amino skupinu nebo substituovanou amino skupinu vzorce II •N >²| (H_g).

kde R¹^ je monovalentní radikál, jako je atom vodíku, obvyklá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená C^-C^alkoxy skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná aryloxy skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná aryl-C_;L-C₆alkoxy skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná aryloxy-C^-C^alkoxy nebo heteroaryl-C_i-C_galkoxy skupina. Arylovou skupinou je výhodně fenylová nebo naftylová skupina. Heteroarylová skupina je 5- nebo 6-členný kruhový systém -výhodně obsahující dusík, kyslík nebo síru, jako je, například, ímidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, thiofenyl, furanyl, pyrrolyl, 1,2,4- nebo 1,2,3-triazolyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, isoindolyl, indazolyl, chinolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl nebo pyridinyl. Mezi vhodné substituenty arylu nebo heteroarylu patří jeden nebo více atomů halogenu, výhodně fluoru, bromu nebo chloru, C_i-C₄alkyl, methoxy, ethoxy nebo trifluormethylové skupiny, dioxomethylenová skupina nebo nitro skupina.

R²i je monovalentní radikál, jako je atom vodíku, obvyklá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená C^-C^alkoxy skupina,

C₃-C_iocykloalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, kde aryl je výhodně fenyl nebo naftyl. Mezi vhodné substituenty pro aryl patří jeden nebo více halogenů, výhodně fluor, chlor nebo brom, C -C^alkyl, methoxy, ethoxy nebo

trifluormethylové skupiny, dioxymethylenová skupina, nitro nebo kyano skupiny, C_x-C_valkoxykarbonylové skupina, C^-C^alkylsulfonylová skupina, amino nebo C^-C^dialkylamino skupina, kde alkylové skupiny mohou, společně s atomem dusíku, tvořit také 5- nebo 6-členný heterocyklus, nebo nesubstituovaná nebo substituovaná heteroarylová skupina. Heteroarylová skupina může být 5- nebo 6-členný kruhový systém, -výhodně obsahující dusík, kyslík nebo síru, který může být fúzovaný na benzenový kruh, jako je například imidazolyl, pyrrolyl, thiofenyl, furanyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, 1,2,4- nebo 1,2,3-triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyridinyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl nebo chinolyl, kdy výhodnými substituenty jsou C_i-C₆alkylové skupiny nebo hydroxylová skupina nebo fenyl.

R² může dále znamena sloučeninu vzorce II

X

-C-(CH₂)_a— R⁴| (il|),

I ¹

R³, kde a_x je celé číslo, výhodně 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5. R^ je monovalentní radikál, jako je nižší alkyl, například methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl. R^4si je nasycená nebo částečně nenasycená karbocyklická skupina obsahující od 3 do přibližně 10 atomů uhlíku, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina a vhodné substituenty jsou stejné, jak jsou definovány pro R²^ ve vzorci II ·

R²^ může být také monovalentní radikál vzorce III^

-{CH₂)₂-W₁-R⁵1 (IIIJ,

·· ·· • · • ··· ·· < ·· ·· ···· • · · • · · • · · kde W je kyslík nebo síra neboN-R^si skupina. R⁵x je monovaleltní radikál, jako je atom vodíku, C^-C^alkyl nebo C₃-C₇cykloalkyl nebo substituovaná nebo nesubstituovaná arylová nebo arylmethylová skupina, kde aryl a jeho výhodné substituenty mají stejné významy, jak jsou definovány pro R²^ ve vzorci II ·

R⁶± je monovalentní radikál, výhodně atom vodíku, C^-C^alkyl nebo C₃-C₇cykloalkylová skupina, C_i-C_iealkanoylová skupina, benzoyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo arylmethyl, kde aryl a jeho výhodné substituenty mají stejné významy, jak jsou definovány pro R²^ ve vzorci II ·

R²^ může být alternativně substituent vzorce ΐν_χ

-<^CH3>»X-^ZXkde b je celé číslo, výhodně 2, 3 nebo 4. Z_i je monovalentní radikál, jako je formyl, aminokarbonyl nebo hydrazinkarbonyl, nebo cyklická nebo acyklická acetalová nebo thioacetalová skupina.

R²^ může být také substituent vzorce V_x

O —(CH₂)_b-—N R⁷ (V,), l M kde. b je celé číslo, výhodně 2, 3 nebo 4. R’⁷i je monovalentní radikál, jako je glykolový oligomer vzorce

-O(CH_aCH₂O)_ax-CH₃, kde d je celé číslo, výhodně od přibližně 2 do přibližně 4 nebo od přibližně 40 do přibližně 90.

99 « · 9 .

♦ ··· • · · • · · ···· *· ·· ···· « · _t • · · • < · <

• · · · *· «·

• ·

R²^ může dále být uhlovodan vzorce VI

(VI,), kde R⁸^ je monovaleltní radikál, jako je atom vodíku, alkanoyl nebo alkyl, benzoylová skupina nebo benzylová skupina.

.OH

-N-c—

H₂

R¹⁰, kde R⁹^ je monovalentní radikál jako nebo substituovaný nebo nesubstituovaný

V jiném provedení znamená G β-hydroxyamin vzorce III^ (Hlg) , je atom vodíku, C^-C^alkyl aryl, kde aryl a jeho výhodné substituenty mají stejné významy, jak jsou definovány pro R²^ ve vzorci II^. R³·⁰^ je monovalentní radikál jako je atom vodíku, alkyl, například methyl, nebo fenyl.

Jinou podtřídou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou peptidy vzorce I, kde G znamená hydrazido skupinu vzorce IV H —N-—N (IVg) , ,12 kde R³ znamenají každý, nezávisle, monovaleltní • 9, «· 99 9999 99 • · · 9 9 9 9 -9

9999 9 9 9 9 9

9 99« 9 999 · radikál jako je atom vodíku, obvyklá nebo rozvětvená C -C alkylová skupina, C₃-C_ecykloalkylová skupina, C^-C^cykloalkyl-C^

-C^-alkylová skupina nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, heteroaryl, arylC_i-C₄alkyl nebo heteroarylC^-C^alkyl, kde aryl, heteroaryl a jejich výhodné substituenty mají stejné významy, jak jsou definovány pro R²^ ve vzorci 11^. Κ^χχχ ^a R^X2X mohou také tvořit dohromady propylenový nebo butylenový můstek.

Jinou vhodnou podtřídou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou peptidy vzorce I, kde G znamená monovalentní radikál vzorce -0-R¹³ nebo -S-R¹³ , kde R¹³ je monovalentní radikál, jako je C₃-C_iocykloalkylová skupina, obvyklý nebo rozvětvený

C -C alkenylmethyl nebo C -C alkyl, který může být substituovaný

3-6 3-3-6 až přibližně 5 halogeny, výhodně fluorem.

R^X3X může být také radikál - {CH_s) _ΘΧ-Η^Χ4Χ, kde ®_x je celé číslo, výhodně 1, 2 nebo 3. R¹⁴^ je monovalentní radikál, výhodně nasycený nebo částečně nenasycený C₃-C_io karbocyklus.

R^X3X může být dále radikál

-[CH -CH=C(CH )-CH ] -H,

3 2 'fl ' kde f je celé číslo, výhodně 1, 2, 3 nebo 4.

R¹³^ může být také radikál vzorce

-[ch₂-ch₂-0]^-ch₃, kde g je celé číslo, výhodně od přibližně 2 do přibližně 4, nebo od přibližně 40 do přibližně 90.

R¹³ může být také radikál vzorce

-(CH_a)^_x~aryl nebo -(0Η₂)_λι-heteroaryl, kde aryl a heteroaryl mohou být také substituované a mohou být, společně se svými výhodnými substituenty, vybrány ze skupiny uvedené pro R²x ve vzorci 11^. h_x je celé číslo, výhodně 0, 1, 2 nebo 3.

R¹³1 může být také radikál vzorce

-(CH ) -W -R^s , ⁷ toX X X ' kde b , W_x a R^sx jsou každý vybrány ze skupiny popsané pro vzorec III .

X

Jinou podtřídou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou peptidy vzorce I, kde G je aminoxy- skupina vzorce:

-0-N(R^lsx) (R'^LSx) , kde a R³·⁶^ jsou každý monovalentní radikál a mohou nezávisle znamenat atom vodíku, obvykl nebo rozvětven C_x-C_salkyl, který může být substituovaný halogenem, výgodně fluorem, C₃-C_s-cykloalkylová skupina, C₃-C_ecykloalkyl-C_x-C₄alkylová skupina, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl-C^-C^alkyl. Aryl a heteroaryl a jejich výhodné substituenty mohou být vybrány z možností uvedených pro R²x ve vzorci Π^. Dále, a R^isx mohou dohromady tvořit 5-, 6nebo 7-členný heterocyklus.

Jinou podtřídou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou peptidy vzorce I, kde G je oxymato- skupina vzorce:

-O-N=C(R^1SJ(R¹⁶J,

kde a R^3-6^ jsou vybrány z významů definovaných výše a kromě toho mohou tvořit cyklický systém obsahující, výhodně, od přibližně 1 do přibližně 7 atomů. Tento cyklický systém může být dále fúzován na jeden nebo více aromatických kruhů. Zejména výhodné cyklické systémy jsou uvedeny dále.

(a) (b) =2 2 /^NH y°

Další podtřídou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou peptidy vzorce I, kde G je atom vodíku, normální nebo rozvětvený $ C_i-C_salkyl, který může být substituovaný až šesti halogeny, výhodně fluorem, C₃-C_ecykloalkyl nebo C^-C^cykloalkyl-C^-C^alkyl.

G může také znamenat arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl nebo heteroaryl vzorce V_a

- (CH ) -R³-⁷

3L<3 (V )

• · · · · · · · · · 4 · kde je celé číslo, jako je 0, 1 nebo 2. R¹⁷^ je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl. Výhodné arylové skupiny zahrnují fenyl a naftyl. Výhodnými substituenty pro aryl jsou halogeny, výhodně fluor, brom nebo chlor, C^-C^alkyl, methoxy, ethoxy nebo trifluormethýlova skupina, dioxymetyhlenová skupina, nitro nebo kyano skupina, C^-C^alkoxykarbonylová skupina,

C -C₇-alkylsulfonylová skupina, amino- skupina nebo & C -C dialkylamino skupina, kde alkylové skupiny mohou, společně s atomem dusíku, tvořit také 5- nebo 6-členný heterocyklus. R^X7X • může také být 5- nebo 6-členný kruhový systém, výhodně obsahující dusík, kyslík nebo síru, který může být fúzovaný na benzenový kruh. Mezi vhodné heteroarylové skupiny patří, například, imidazolyl', thiofenyl, furanyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, 1,2,4- nebo 1,2,3-triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimídinyl, pyridinyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, benzimidazolyl, benzothiaqzolyl, benzopyranyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl a chinolyl. Výhodnými substituenty pro heteroaryl jsou C₃_-C₆alkyl, hydroxylové skupina nebo fenyl.

Další podtřídou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde G je monovalentní radikál vzorce VI^

- (CH ) - (C=O) -0R^xe (VI ) tocr cg 1 3 kde b^ je celé číslo, výhodně 0, 1, 2 nebo 3, a c_g je celé číslo, výhodně 0 nebo 1. b_g a c^ nejsou současně 0. R^isx je monovalentní radikál, jako je atom vodíku, přímý nebo rozvětvený C -C₈alkyl, který může být substituovaný halogenem, výhodně fluorem, zejména CF₂- skupina, C₃-C_ecykloalkyl, C₃-C_gcykloalkylC^C^alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, výhodně fenyl nebo naftyl. Vhodnými substituenty pro aryl jsou halogen, výhodně fluor, brom nebo chlor, C^-C^alkoxy, trifluormethyl, nitro nebo kyano skupina, dioxymethylenová skupina, C_=L-C₇alkoxykarbonylová skupina, C^-C^alkylsulfonylová skupina, amino skupina nebo C₁-C₆-dialkylamino skupina, kde alkylová skupina může, společně s atomem dusíku, tvořit také 5- nebo 6-členný heterocyklus.

G může být také monovalentní radikál vzorce VII p19 / ' (CH₂)_d—-(C—0)_e N (VHg).

^a g \

R²⁰!

kde d^ je celé číslo, výhodně 0, 1, 2 nebo 3, a e_g je celé číslo, výhodně 0 nebo 1. d_g a e^ nejsou současně 0. R¹⁵^ a R^2O1 jsou každý, nezávisle, monovalentní radikál, jako je atom vodíku, přímý nebo rozvětvený C^-CNalkyl, který může být substituovaný halogenem, výhodně fluorem, zejména CF₂- skupina,

C₃-C_ecykloalkyl, C^C^cykloalkyl-C^-C^alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, výhodně fenyl nebo naftyl. Vhodnými substituenty pro aryl jsou halogen, výhodně fluor, brom nebo chlor, C^-C^alkoxy, trifluormethyl, nitro nebo kyano skupina, dioxymethylenová skupina, C^-C^alkoxykarbonylová skupina, C^-C^alkylsulfonyXová skupina, amino skupina nebo C_i-C₆-dialkylamino skupina, kde alkylová skupina může, společně s atomem dusíku, tvořit také 5- nebo 6-členný heterocyklus.

N(R¹⁹i) (R²⁰^) může dále tvořit kruhový systém vzorce N(CH₂)_£^, kde f je celé číslo vybrané ze 4, 5 nebo 6.

Další podtřídou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou peptidy vzorce I, kde G je monovalentní radikál vzorce VII1^

-(CH ) -S(0) -R²¹ (VIII } ssr tis 3- 3 kde g_g je celé číslo, například 0, 1 nebo 2, a h_g je 1 nebo 2.

R^2xi je monovaleltní radikál, výhodně methyl, trifluormethyl, ethyl nebo fenyl.

G může být také alkyl- nebo arylkarbonylalkyl vzorce IX^

- (CH ) - (C=O) -R²² (IX ) ig i 3 kde.R²²x je monovaleltní radikál, jako je vodík, přímý nebo rozvětvený C_x-C_salkyl, který může být substituovaný až šesti halogeny, výhodně fluorem, zejména CF₂~ skupina, C₃-C_ecykloalkyl, C^C^ykloalkyl-C^C^alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, výhodně fenyl nebo naftyl. Vhodnými substituenty pro aryl jsou halogen, výhodně fluor, brom nebo chlor, C^-C^alkoxy, trifluormethyl, nitro nebo kyano skupina, dioxymethylenová skupina, C_x-C₇alkoxykarbonylová skupina, C_i-C.₇alkylsulfonylová skupina, amino skupina nebo C -C_s-dialkylamino skupina, kde alkylová skupina může, společně s atomem dusíku, tvořit také 5nebo 6-členný heterocyklus.

Způsoby.syntézy

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny známými způsoby peptidové syntézy. Tak mohou být peptidy sestaveny postupně z jednotlivých aminokyselin nebo vazbou malých . peptidových fragmentů. V postupném sestavování je peptidový řetězec prodlužován postupně, od C-konce, o jednu aminokyselinu v jednom stupni. Při vazbě fragmentů mohou být navzájem navázány fragmenty různé délky, kde tyto fragmenty mohou být získány sekvenčním složením z aminokyselin nebo navázáním ještě kratších peptidů.

Jak v sekvenčním sestavování, tak při vazbě fragmentů je nutně navázat jednotky pomocí amidové vazby, což může být provedeno

Z»'různými enzymatickými a chemickými metodami. Chemické způsoby pro tvorbu amidové vazby jsou podrobně popsány ve standardních odkazech na peptidovou chemii, včetně Muller, Methoden der organischen Chemie vol. XV/2, strany 1-364, Thieme Verlag, Stuttgart, Germany (1974); Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, strany 31-34 a 71-82, Pierce Chemical Company,

Rockfort, IL (1984); Bodanzsky et al., Peptide Synthesis, strana 85-128, John Wiley and Sons, New York (1976). Mezi výhodné způsoby patří azidový způsob, způsob využívající symetrických a směsných anhydridů, použití aktivních esterů vytvářených in sítu nebo předem, použití urethanem chráněných N-karboxy-anhydridů aminokyselin a tvorby amindových vazeb za použití kopulačních činidel, jako jsou aktivační činidla pro karboxylové kyseliny, zejména dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC), l-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), pivaloylchlorid, l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) karbodiimid hydrochlorid (EDCI), anhydrid kyseliny n-propan-alkylfosfonové (PPA), Ν,Ν-bis(2-oxo-oxazolidinyl)imido-fosforylchlorid (BOP-C1), brom-tris-pyrrolidinfosfoniumhexafluorfosfat (PyBrop), difenyl-fosforyl azid (DPPA), Castrovo činidlo (BOP, PyBop), O-benzotriazolyl-N,N,Ν',Ν’-tetramethyluroniové soli (HBTU), diethylfosforylkyanid (DEPCN), 2,5-difenyl-2,3-dihydro-3-oxo-4-hydroxy-thiofen-dioxid (Steglichovo činidlo, HOTDO), a 1,

1'-karbonyldiimidazol (CDI). Kopulační činidla mohou být použita samostatně nebo v kombinaci s dalšími činidly, jako je N, N-dimethyl-4-aminopyridin (DMAP), N-hydroxy-benzotriazol (HOBt), N-hydroxybenzotriazin (HOOBt), N-hydroxysukcinimid (HOSu) nebo 2-hydroxypyridin.

Ačkoliv není použití chránících skupin obvykle nutné při enzymatické peptidové syntéze, je reversibilní chránění reaktivních skupin neúčastnících se tvorby amidové vazby nutné pro oba reaktanty při chemické syntéze. Pro chemickou syntézu peptidů

jsou výhodné tři běžné techniky použití chránících činidel: benzyloxykarbonylová (Z), t-butoxykarbonylová (Boc) a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (Fmoc) technika. V každém případě je identifikovaná chránící skupina na alfa-amino skupině jednotky prodlužující řetězec, Podrobný přehled chránících skupin pro aminokyseliny je uveden v Muller, Methoden der organischen Chemie vol. XV/2, strany 1-364, Thieme Verlag, Stuttgart, Germany (1974).

· Jednotky použité pro sestavení peptidového řetězce mohou reagovat v roztoku, v suspenzi nebo způsobem popsaným v Merrifield, J. Am.

• Chem. Soc. 85: 2149 (1963). Zejména výhodné jsou ty způsoby, ve kterých jsou peptidy sestavovány sekvenčně nebo pomocí navazování fragmentů za použití Z, Boc nebo Fmoc chránících skupin, kde v uvedené Merrifieldově technice je jeden z reaktantů navázán na nerozpustný polymerický nosič (který je také označován jako pryskyřice). Toto obvykle umožňuje sekvenční sestavování peptidů na polymerickém nosiči za použití Boc nebo Fmoc chránících skupin, kdy rostoucí peptidový řetězec je kovalentně navázán na C-konci na nerozpustnou pryskyřici. Tento postup umožňuje odstranění činidel a vedlejších produktů filtrací, což eliminuje nutnost rekrystalizace meziproduktů.

Chráněné aminokyseliny mohou být navázány na jakýkoliv vhodný polymer, který musí být nerozpustný v použitých rozpouštědlech a musí mít stabilní fyzikální formu umožňující filtraci. Polymer * musí obsahovat funkční skupinu, na kterou může být navázána první chráněná aminokyselina. Pro tento účel existuje mnoho vhodných polymerů, včetně celulosy, polyvinylalkoholu, polymethakrylatu, sulfonovaného polystyrenu, kopolymerů chlořmethylováného styrenu/divinylbenzenu (Merrifieldovi pryskyřice), 4-methylbenzhydrylaminové pryskyřice (ΜΒΗΆ-pryskyřice) , fenylacetamidomethylové pryskyřice (Pam-pryskyřice) , p-benzyloxy-benzyl-alkoholové pryskyřice, benzhydryl aminové pryskyřice (BHA pryskyřice), 4-(hydroxymethyl)-benzoyl25 ·· ·9 99 99·· 99

9 9 9 · « *

-oxymethýlové pryskyřice, pryskyřice dle Breipohla et al. (Tetrahedron Letters 28 (1987) 565; dodávané BACHEM),

4-(2,4-dimethoxyfenylaminomethy1)fenoxy-pryskyřice {dodávané Novabiochem) nebo o-chlortrityl-pryskyřice (dodávané Biohellas).

Mezi rozpouštědla vhodná pro peptidovou syntézu patří jakékoliv rozpouštědlo, které je inertní za reakčních podmínek, konkrétně * voda, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), acetonitril, dichlormethan (DCM), 1,4-dioxan, tetrahydrofuran (THF), N-methyl-2-pyrrolidon (NMP) a směsi těchto rozpouštědel.

Peptidová syntéza na polymerickém nosiči může být provedena ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, ve kterém jsou rozpustné aminokyselinové deriváty výchozích materiálů. Nicméně, výhodná rozpouštědla dále způsobují bobtnání pryskyřice a patří mezi ně DMF, DCM, NMP, acetonitril, DMSO a směsi těchto rozpouštědel. Po syntéze se peptid odstraní y polzmerického nosiče. Podmínkz, ya kterých se toto štěpení provede pro růyné tzpz przskzřice, jsou popsané v literatuře. Nejčastěji používané štěpící reakce jsou katalyzované kyselinou nebo palladiem, kde reakce katalyzované kyselinou jsou prováděny například v kapalném bezvodém fluorovodíku, bezvodé kyselině methansulfonové, ředěné nebo koncentrované kyselině trifluoroctové a směsi kyseliny octové/ dichlormethanu/trifluorethanolu. Reakce katalyzované palladiem « mohou být provedeny v THF nebo směsi THF-DCM za přítomnosti slabě baze jako je morfolin. Některé chránící skupiny jsou také odštěpeny za těchto podmínek.

’ Částečné odstranění chránících skupin z peptidu může být také nutné před některými derivát i začními reakcemi. Například, pepti dialkylovaný na N-konci může být připraven bud' kopulační reakcí vhodné Ν,Ν-dialkylamino kyseliny s peptidem v roztoku nebo na polymerickém nosiči, nebo redukční alkylací peptidu navázaného na • · · · ·· ···· ·· · • · · · - · · · · • · · · · · pryskyřici v DMP/1% kyselině octové s NaCNBH₃ a vhodným aldehydem.

Následující dvě schémata podrobněji popisují syntézu sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Schéma I

A-B-D-E-OH

F-G

1'

A-B-D-E-F-G

Tetrapeptid A-B-D-E-OH se naváže na amino-derivát F-G za zisku sloučeniny A-B-D-E-F-G za použití technik pro kopulační reakce peptidů, jak jsou popsány výše.

Schéma II A-B-D-E -OH

F-G

A-B-D-E-F-G •v ¹

A-B-D-E-F-G

Zde proběhne kopulační reakce N-koncově chráněného tetrapeptidu A'-B-D-E-OH s amino-derivátem F-G za zisku meziproduktu A'-B-D-E-F-G, za použití metod pro peptidovou syntézu popsaných výše. Potom se N-chránící skupina odstraní běžnými způsoby, jak jsou popsány výše. Skupiny R_a a R⁷a mohou být potom navázány na amino-konec pomocí redukční alkylace, jak byla popsána výše.

Bloky pro použití v syntéze sloučenin podle předkládaného vynálezu (popsané na schématu I a II jako F-G) mohou být připraveny následujícím obecným způsobem:

a) Syntéze amino-fenyl-ketonů

Následující schéma popisuje způsob syntézy aminofenyl-ketonů, které nejsou komerčně dostupné.

Schéma III.l

Organokovové činidlo

(R-Li nebo R-MgX)

Ve schématu III.l začíná syntéza od nitrobenzaldehydu. Přidání organokovového činidla, jako je lithium nebo Grignardovo činidlo, vede ke vzniku příslušného alkoholu (Furstner et al., Tetrahedron 52: 7329-7344 (1996); Furstner et al., Tetrahedron 51, 773-786 (1995)). Tyto alkoholy mohou být oxidovány na ketony za použití známých oxidačních činidel, jako jsou sloučeniny chrómu (VI) (například pyridiniumdichromat v dichlormethanu, jak je popsáno ve Furstner ét al., výše) nebo Dess Martinovo činidlo.

Nitrofenylketony se potom redukují na příslušné amino-fenyl-ketony bud' hydrogenací za přítomnosti palladiuového katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku, nebo za použití solí kovů za přítomnosti kyselin, jako je kombinace chloridu cínatého a kyseliny

• • * • ··	«· ··	·· • · • ·	>· · · • . ·	·· • •	• •	• ·
•	•	• ·	• ·	•	•
• ·	• · .	• ·	• ·	• ·		• ·

chlorovodíkové )Nunn et al., J chem. Soc. 1952: 583-588).

Schéma II1.2

Přímějším způsobem (viz schéma III.2) je reakce nitrobenzoylchloridů s organokovovým činidlem, jako je lithium nebo Grignardovo činidlo (Furstner et al., Tetrahedron 51, 773-786 (1995)).

Schéma III.3

2-aminofenyl ketony mohou být získány reakcí příslušných 2-fluorfenylketonů s azidem sodným v polárním rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, a potom redukcí benzisoxazolu, který je meziproduktem (viz schéma III.3). Syntéza

2-aminofenyl-(4-pyridazinyl)ketonu byla popsány například v N.Haider et al., Arch. Pharm. 325: 119-122 (1992).

b) Syntéza amino-benzamidů

Následující schéma popisuje způsob syntézy aminobenzamidů, které nejsou komerčně dostupné.

·· ·· ·· ·»·· ·· • · · · · · ··· « ··· · · · · ·

Schéma IV.1

Ve schématu IV.1 je syntéza zahájena od nitrobenzoových kyselin nebo od substituovaných nitrobenzoových kyselin. Tyto kyseliny reagují s primárními nebo sekundárními aminy (HNR^XR²) za použití kopulačních činidel. Výhodné je použití kopulačních činidel jako jsou aktivační činidla pro karboxylové kyseliny, zejména dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC), 1-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), pivaloylchlorid, l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid (EDCI), anhydrid kyseliny n-propan-alkylfosfonové (PPA), Ν,Ν-bis(2-oxo-oxazolidinyl)imido-fosforylchlorid (B0P-C1), brom-tris-pyrrolidinfosfoniurahexafluorfosfat (PyBrop), difenyl-fosforyl azid (DPPA), Castrovo činidlo (BOP, PyBop) , O-benzotriazolyl-N,Ν,N’,N'-tetraraethyluroniové soli (HBTU), diethylfosforylkyanid (DEPCN), 2,5-difenyl-2,3-dihydro-3-oxo-4_c -hydroxy-thiofen-dioxid (Steglichovo činidlo, HOTDO), a

1,1’-karbonyldiimidazol (CDI). Kopulační činidla mohou být použita · samostatně nebo v kombinaci s dalšími činidly, jako je N,

N-dimethyl-4-aminopyridin (DMAP), N-hydroxy-benzotriazol (HOBt), ’ N-hydroxybenzotriazin (HOOBt), azabenzotriazol,

N-hydroxysukcinimid (HOSu) nebo 2-hydroxypyridin.

Místo kyselin může být použit příslušný nitro-benzoylchlorid. Tyto sloučeniny jsou komerčně dostupné nebo mohou být

• ·	·· ·	··	9999	• · ·
e ·	•	• » ·	* · · 9
9	• ··	• . 9	•	·· 9
99 9 9	99	99	' · ·	99 999

syntetizovány z příslušných kyselin reakcí s thionylchloridem. Aminy reagují s nitrobenzoylchloridy za přítomnosti baze jako je pyridin, který může být použit také jako rozpouštědlo (N.S. Cho et al., J. Heterocycl. Chem. 33: 1201-1206 (1996)). Nitro-benzamidy se potom redukují na příslušné amino-benzamidy redukčním činidlem, jako jsou soli kovů za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo hydrogenací katalyzovanou kovem, jako je palladium na pevné látce, jako je paladium na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.

Jiný způsob obsahuje transformaci aminu na trifluoracetamid reakcí s anhydridem kyseliny trifluoroctové. Amid je deprotonován baží jako je hydrid sodný nebo t-butanolat draselný a potom reaguje s příslušným alkylhalogenidem, jako je methyl jodid, ethyljodid nebo isopropyljodid. Trifluoracetamid se snadno odštěpí v bazické alkoholickém roztoku, jako je roztok uhličitanu draselného v methanolu.

Schéma IV.2

NH-CO-OR

HNŘR²

COOH ;Kopulační činidlo

Odštěpení chránící skupiny

----►

Ve schématu IV.2 jsou výchozími materiály pro syntézu ? amino-benzamidů N-chráněné aminobenzoové kyseliny. Lze použít různé chránící skupiny pro dusík, jako jsou výše uvedené Z-, Boc’ nebo Fmoc chránící skupiny. N-chráněné aminobenzoové kyseliny reagují s aminy, jak je popsáno výše pro nitrobenzoové kyseliny, za použití výše uvedených kopulačních podmínek. Tento způsob je popsán v příkladu 2.

•	99		• 9	9999	99
•	»	•	9	9	•	•	9 9
•	• 99	9	•	9	•	9
99	9 · 99	•	9 99	• 9 9 9	9 9 9	9	99

Schéma IV.3

^^.CON^R²

NH

Ř³

Způsob přípravy 2-aminobenzamidů je popsán ve schématu IV.3. Otevření anhydridu kyseliny isatinové (substituovaného nebo nesubstituovaného na dusíku) aminy za vývoje oxidu uhličitého vede ke vzniku příslušných 2-amino-benzamidů, jak je popsáno v Clark et al., J. Org. Chem. 9: 55-64 (1944).

c) aminocyklopentan- nebo aminocyklohexankarboxamidy

Různé způsoby byly popsány pro syntézu kyseliny cis-2-aminocyklopentylkarboxylové {(cispentacinu) v racemické formě nebo ve formě čistého enantiomeru. Za použití intramolekulární cykloadice nitronu-olefinu může být kyselina cis-2-(t-butoxykarbonylamino)cyklopentan-1-karboxylová připravena v několikastupňové syntéze (Konosu et al., Chem. Phar, Bull. 41: 1012 (1993)). Jiným způsobem pro přípravu enantiomericky čisté kyseliny cis-(IR,

2S)-2-amino-cyklopentylkarboxylové je adice chirálního (S)-(methylbenzyl)benzylaraidu lithného k t-butyl-l-cykklopenten-1-karboxylatu, s následným odstraněním benzylových skupin hydrogenací a odstraněním t-butylové skupiny reakcí s kyselinou (Davies et al., Synlett 1993, str. 461). Příslušný trans-epimer může být získán izomerizací s baží jako je t-butoxid draselný. Za použití (R)-(methylbenzyl)benzylamidu lithného v Michaelově adici může být získána kyselina (1S, 2R)-2-amino-cyklopentylkarboxy lová a kyselina (1S, 2S)-2-amino-cyklopentylkarboxylová. Tento způsob je také použitelný pro syntézu kyseliny cisa trans-aminocyklohexan-1-karboxylové.

« 9

• * · • · · · • '· ···· e·

Rozdělení racemické Boc-chráněné kyseliny cis-2-aminocyklopentan-karboxylové (bernath et al., Acta. Chim.

74: 479 (1972); Nativ et al., Isr. J. Chem. 10: 55 (1972)) může být provedeno za použití (+) a (-)-efedrinu ve vysokém enantiomerickém nadbytku (Noteberg et al., Tetrahedron 53: 7975 _t (1997)). V této práci je také popsány syntéza trans-enantiomerů

Boc-chráněného methylesteru kyseliny . trans-2-aminocyklopentankarboxylové, za použití buď trans- (3R, 4R) -bis (methoxykarbonyl) cyklopentanonu nebo trans, -(3S,4S)-bis(methoxykarbonyl)cyklopentanonu jako výchozího materiálu.

Amidy Boc-chráněné kyseliny 2-aminocyklopentylkarboxylové mohou být získány kopulační reakcí kyseliny s příslušným aminem za použití standardních postupů, jak byly popsány -výše pro kopulaci kyseliny nitrobenzoové s aminy nebo jak je popsáno v Noteberg et al., Tetrahedron 53: 7975 (1997). Odstranění chránících skupin z aminové funkce může být provedeno pomocí Lewisovi kyseliny, například anorganické kyseliny jako je .kyselina chlorovodíková v etheru nebo dioxanu, nebo organické kyseliny jako je kyselina trifluoroctová v methylenchloridu.

Způsoby použití sloučenin podle předkládaného vynálezu

V jiném provedení obsahuje předkládaný vynález způsob pro částečnou nebo úplnou inhibici tvorby nebo jinou léčbu (například * inhibici dalšího rozvoje) solidních nádorů (například nádorů plic, prsu, tlustého střeva, prostaty, močového měchýře, rekta nebo * endometria) nebo hematologických malignit (například leukémií a lymfomů) u savců, například u člověka, při kterém je savci podáno terapeuticky účinné množství sloučenin nebo kombinací sloučenin vzorce I. Činidla mohou být podána samostatně nebo ve farmaceutickém prostředku obsahujícím činidlo a přijatelný nosič • ·

eese nebo ředidlo. Podání může být provedeno jakýmkoliv způsobem vhodným pro farmaceutická, lépe onkologická, činidla, včetně orálního a parenterálního podání, jako je podkožní, intramuskulární, intravenosní a intraperitoneální, nasální nebo rektální podání. Sloučeniny mohou být podány samostatně nebo ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným nosičem vhodným pro vybraný způsob podání. Takové farmaceutické prostředky mohou být kombinovanými prostředky, t.j., mohou také obsahovat jiné terapeuticky aktivní složky.

Dávka podávaná savci, jako je člověk, bude obsahovat terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Termín^ farmaceuticky účinné množství, jak je zde použit, označuje množství dostatečné pro inhibici (částečnou nebo úplnou) tvorby nádorů nebo hematologických malignit nebo pro způsobení regrese solidního nádoru nebo jiné malignity nebo pro prevenci nebo redukci další progrese těchto onemocnění. Pro určitý stav nebo způsob léčby je dávka určena empiricky, za použití známých metod, a závisí na faktorech jako. je biologická aktivita konkrétní použité sloučeniny, způsob podání, věk, zdravotní stav a tělesná hmotnost pacienta, charakter a rozsah příznaků, frekvence léčby, podávání jiných léků, a požadovaném účinku. Obvyklá denní dávka je od přibližně 5 do přibližně 250 mg na kilogram tělesné hmotnosti při orálním podání a od přibližně 1 do přibližně 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti při parenterálním podání.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány v běžných pevných nebo kapalných farmaceutických prostředcích, jako jsou například nepotahované nebo (filmem-)potahované tablety, kapsle, prášky, granule, čípky nebo roztoky. Tyto dávkové formy mohou být připraveny obvyklým způsobem. Aktivní substance mohou být pro tento účel smíseny s běžnými farmaceutickými pomocnými i*· · · • tt •··9 99 činidly, jako jsou pojivá pro tablety, plniva, konzervační činidla, činidla podporující rozpadavost tablet, činidla upravující tekutost, změkčovací činidla, dispergační činidla, emulgační činidla, rozpouštědla, činidla zpomalující uvolňování, antioxidační činidla a/nebo hnací plyny (viz H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Dávkové formy získané tímto způsobem budou obvykle obsahovat od přibližně 1 do přibližně 90% hmotnostních aktivní složky.

Následující příklady ilustrují předkládaný vynález, ale nijak j ej neomezuj í.

Příklady provedení vynálezu

Proteinogenní aminokyseliny jsou v příkladech označovány za použití známého trojpísměnného kódu. Další použité zkratky mají následující významy: TFA = kyselina trifluoroctová, Ac = kyselina octová, DCM = dichlormethan, DMSO = dimethyl sulf oxid, Bu = butyl, Et = ethyl, Me = methyl, Bn = benzyl. V uvedených sloučeních jsou všechny proteinogenní aminokyseliny L-aminokyseliny, pokud není uvedeno jinak.

Obecné způsoby a materiály

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou syntetizovány klasickou syntézou v roztoku za použití standardní Z- a Boc-techniky, jak byla popsána výše, nebo standardními způsoby syntézy na pevné fázi na syntézátoru 431A od APPLIED BIOSYSTEMS. Tento přístroj využívá různých syntetických cyklů pro techniky využívající Boc a Fmoc chránících skupin, jak je popsáno dále.

Syntetický cyklus pro techniku využívající Boc chránící skupiny ť⁷

É* <

• « • ···

1. 30% kyselina trifluoroctové v DCM

2. 50% kyselina trifluoroctová v DCM

3. promytí DCM

4. 5% diisopropylethylamin v DCM

5. 5% diisopropylethylamin v NMP

6. promytí NMP

7. Adice předem aktivovaných chráněných aminokyselin (aktivace pomocí 1 ekvivalentu DCC a 1 ekvivalentu HOBt v NMP/DCM);

navázání peptidu (1. část)

8. Adice DMSO do reakční směsi, dokud neobsahuje reakční směs 20% (obj.) DMSO

9. Navázání peptidu (2. část).

10. Adice 3,8 ekvivalentů diisopropylethyl aminu do reakční směsi

11. Navázání peptidu (3. část)

12. promyti DCM

13. pokud je konverze neúplná, opakování vazebné reakce (zpět na stupeň 5)

14. 10% anhydrid kyseliny octové

5% diisopropylethylamin v DCM

15. 10% anhydrid kyseliny octové v DCM

16. promytí DCM

17. zpět na stupeň 1

1x3 minuty 1x1 minuta 5x1 minuta lxl minuta lxl minuta 5x1 minuta x 30 minut x 16 minut

1x7 minut 3x1 minuta

1x2 minuty 1x4 minuty 4x1 minuta

BOP-C1 a PyBrop byly použity jako činidla pro navázání aminokyseliny na N-methylaminokyselinu. Reakční doby byly příslušným způsobem prodlouženy. Při syntéze v roztoku je pro tento typ kopulační vazby nejvýhodnější použití buď NCA Boc-chráněných aminokyselin (N-karboxy-anhydridů N-terč-butyloxykarbonyl-aminokyselin), nebo NCA Z-chráněných aminokyselin (N-karboxy-anhydridů N-terč-benzyioxykarbonylaminokyselin).

·· · ·

Syntetický cyklus pro techniku využívající Fmoc chránící skupiny

1. promytí DMF

2. 20% piperidin v DMF

3. 20% piperidin v DMF

4. promytí DMF

5. Adice předem aktivovaných chráněných aminokyselin (aktivace pomocí 1 ekvivalentu TBTU a 1,5 ekvivalentu DIPEA v DMF); navázání peptidu

6. promytí DMF

7. pokud je konverze neúplná, opakování vazebné reakce (zpět na stupeň 5)

8. 10% anhydrid kyseliny octové v DMF

9. promytí DMFM

10. zpět na stupeň 2 lxl minuta 1x4 minuty 1 x 16 minut 5x1 minuta x 61 minut 3x1 minuta

1x8 minut 3x1 minuta

BOP-C1 a PyBrop byly použity jako činidla pro navázání aminokyseliny na N-methylamínokyselinu. Reakční doby byly příslušným způsobem prodlouženy.

Redukční alkylace N-konce

Z peptidu-pryskyřice připraveného způsobem uvedeným výše se odstraní chránící skupiny na N-konci a potom se provede reakce s 3-násobným molárním nadbytkem aldehydu nebo ketonu v DMF/1% kyselině octové s adicí 3 ekvivalentů NaCNBH^. Po dokončení reakce (negativní Kaiserův test) se pryskyřice několikrát promyje vodou, isopropanolem, DMF a dichlormethanem.

Zpracování peptidu-pryskyřice

Peptid-pryskyřice získaný technikou využívající Boc chránící « · • * skupiny se suší za redukovaného tlaku a přenese se do reakční nádoby REFLON HF přístroje (PENISULA). Potom se přidá scavenger obvykle anisol (1 ml/g pryskyřice) a dále, v případě peptidů obsahujících tryptofan, thiol (0,5 ml/g pryskyřice), výhodně ethandithiol, pro odstranění indolických formylových skupin. Potom se provede kondenzace ve fluorovodíku (10 ml/g pryskyřice) ve lázni kapalného N₂. Směs se nechá zahřát na 0 °C a při této teplotě se mísí po dobu 45 minut. Fluorovodík se potom odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se promyje ethylacetatem pro odstranění jakéhokoliv zbývajícího scavenger. Peptid se extrahuje 30% kyselinou octovou a filtruje se a filtrát se lyofilizuje.

Peptid-pryskyřice získaný technikou využívající Fmoc chránící skupiny se suší za redukovaného tlaku a potom se zpracuje jedním z následujících štěpících postupů, podle aminokyselinového složení (Wade, Tragear, Howard Florey Fmoc workshop Manual, Melbourne,

1985) . Suspenze peptidu-pryskyřice ve vhodné TFA směsi se mísí při teplotě okolí po uvedenou dobu a potom se pryskyřice odfiltruje a promyje se TFA a DCM. Filtrát a výplachy se zahustí a peptid se vysráží přidáním diethyletheru. Po ochlazení v ledové lázni se sraženina odfiltruje, odebere se v 30% kyselině octové a lyofilizuje se.

Když se použije o-chlortritylová pryskyřice (dodávaná Biohellas), tak se suspenze peptidu-pryskyřice ve směsi kyseliny octové/trifluorethanolu/dichlormetanu (1:1:3) mísí při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Suspenze se potom přefiltruje za odsávání a peptid-pryskyřice se důkladně promyje štěpícím roztokem. Kombinované filtráty se zahustí ve vakuu a přidá se voda. vysrážený pevný materiál se odstraní filtrací nebo odstředěním, promyje se diethyletherem a suší se za redukovaného tlaku.

Přečištění a charakterizace peptidů

Přečištění se provede gelovou chomatografií (SEPHADEX G-10, G15/10% HOAc, SEPHADEX LH20/MeOH) s nebo bez následné chromatografie za středně vysokého tlaku stacionární fáze: HD-SIL C-18, 20-45 mm, 100 A; mobilní fáze: gradient s A = 0.1% TFA/MeOH, B = 0,1% TFA/H₂O). Čistota získaného materiálu se stanoví analytickou HPLC (stacionární fáze: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 5 1,

300 A; mobilní fáze: CH₃CN/H₂O gradient, pufrováno 0,1% TFA, 10%

C) .

Polypeptidy se charakterizují aminokyselinovou analýzou a hmotnostní spektroskopií s ostřelováním rychlými atomy.

Příklad 1: Syntéza (2)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C_eH₄-CON(CH₃) (sloučeniny 1-78)

Me₂Val-Val-MeVal-Pro-Oh a Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH se připraví způsobem popsaným v patentových přihláškách DE 4415998 a DE 19527575, jejichž obsahy jsou zde uvedeny jako odkazy.

(a) Syntéza N,N-dimethyl-2-nitrobenzamidu

Do roztoku 2,0 g kyseliny 2-nitrobenzoové a 0,98 g dimethylammoniumchloridu v dichlormethanu při 0 °C se přidá 2,29 g l-ethyl-3-(3-imethylaminopropyl)karbodiimidu, hydrochloridu, 1,62 g N-hydroxy-benzotriazolu a 6,05 g N-methylmorfolinu. Vzniklá směs

9 9999

9 ·· «· • · 9

se mísí při teplotě okolí přes noc. Reakční směs se potom postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% roztokem kyseliny citrónové a solankou. Organická fáze se suší přes síran sodný. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní ve vakuu za zisku N,N-dimethyl-2-nitrobenzamidu (2,13 g).

^XH-NMR (DMSO, 270 MHz) d = 2,7 (s,3H), 3,0 (s,3H), 7,5 (d,1H),

7,7 (dd,lH), 7,85 (dd,lH), 8,15 (d,lH) ppm.

(b) Syntéza N,N-dimethyl-2-aminobenzamidu

Palladium na aktivním uhlí (0,54 g, 10% Pd (hmot.)) se přidá do roztoku 2,1 g N,N-dimethyl-2-nitrobenzamidu ve 150 ml methanolu. Vzniklá suspenze se hydrogenuje při teplotě okolí při atmosférickém tlaku po dobu 3 hodin. Po odfiltrování katalyzátoru se rozpouštědlo odstraní ve vakuu za zisku N,N-dimethyl-2-aminobenzamidu (1,8 g).

^XH-NMR (DMSO, 270 MHz) d = 2,9 (S,6H), 5,1 (s,2H), 6,5 (dd,lH), 6,65 (d,lH), 7,95 (d,1H), 7,0 (dd,1H) ppm.

(c) Syntéza (2)-(Z-Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C_sH₄-C0N(CH₃)₂ l

o

0‘

PyBrop

Et/iPr^N

Do roztoku 2,0 g Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH a 0,53 g N,N-dimethyl-2-aminobenzamidu v dichlormethanu se přidá 1,66 g brom-tris-pyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfatu (PyBrop) a 0,77 g N-ethyldiisopropylaminu při teplotě 0 °C. Směs se mísí při teplotě okolí přes noc a potom se postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% roztokem kyseliny citrónové a solankou. Organická fáze se suší přes síran sodný.. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (1:3 dchlormethan:ethylacetat) za zisku (2)-(Z-Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C_sH₄-CON(CH₃)₂ (1,8 g).

FAB-MS 707,0 (M + H+d) (d) Syntéza (2) - (Me_Val-Val-MeVal-Pro-NH) -C_sH₄-CON(CH₃) ₂

Palladium na aktivním uhlí (58 mg, 10% Pd (hmot.)) se přidá do roztoku 1,8 g 2-(Z-Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C H -CON(CH ) ve 150 ml methanolu. Vzniklá suspenze se hydrogenuje při teplotě okolí při atmosférickém tlaku po dobu 3 hodin a potom se přidá 1,5 ml vodného roztoku formaldehydu (37% formaldehyd (hmot.)) a 341 mg palladia na aktivním uhlí. Směs se hydrogenuje při teplotě okolí při atmosférickém tlaku přes noc. Po filtraci přes celit se rozpouštědlo odstraní ve vakuu za zisku 1,30 g

2-(Me Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C H -CON(CH ) . FAB-MS: 601,0 (M+H*).

^XH-NMR (DMSO, 270 MHz) d=0,7 (s,6H), 0,8-1,0 (m, 12H) , 1,75 (m,1H) , 1,8-2,2 (m,6H), 2,2 (s,6H), 2,6 <d,lH), 2,8 (s,3H), 2,9 (s,3H), 3,05 (s,3H), 3,55, 3,7 (m, 2H) , 4,4 (m,1H), 4,5 (m, 1H), 5,0 (d,1H), 7,2 (dd,lH), 7,25 (d,lH), 7,4 (dd,1H), 7,6 (dd,1H) , 8,0 (d,1H),

9,6 (S,1H).

Příklad 2: Syntéza (2)-(Me .Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C₆H₄-CON(CH₃)(OCH₃5 (sloučeniny 1-60) (a) Syntéza N,O-dimethyl-(2-N-terc-butoxykarbonyl-amino)benzohydroxylamidu <·

Do roztoku 1,5 g kyseliny 2-N-t-butoxykarbonyl-anthranilové a 0,68 g N,0-dimethylhydroxylaminu, hydrochloridu, v dichlormethanu při teplotě 0 °C, se přidá 1,33 g l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) karbodiimidu, hydrochloridu, 0,94 g N-hydroxybenztriazolu a 3,20 g N-methylmorfolinu. Směs se mísí při teplotě okolí přes noc.

Reakční směs se postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% vodným roztokem kyseliny citrónové a solankou. Organická fáze se suší přes síran sodný. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Pomocí rychlé chromatografie (silikagel, heptan:ethylacetát 10:1) se získá

N,O-dimethyl- (2-N-terc-butoxykarbonyl-amino)benzohydroxylamid (1,18 g) .

^XH-NMR (CDC1₃, 270 MHz) d=l,5 (s,9H), 3,4 (s,3H), 3,6 (s,3H), 7,0 (dd, IH), 7,2-7,4 (m,2H), 8,1 (d,lH), 8,4 (S,1H).

(b) Syntéza N, O-dimethyl - (2 -amino) benzohydroxylamidu,

Do roztoku 0,5 g N,O-dimethyl-(2-N_?terc-butoxykarbonyl-amino)benzohydroxylamidu v 15 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C se přidá 17 ml roztoku chlorovodíku v etheru a výsledný roztok se mísí po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za zisku 0,41 g N,O-dimethyl-(2-amino)benzohydroxylamidu, hydrochloridu.

^XH-NMR (CDC1₃, 270 MHz) d = 3,4 (s,3H), 3,6 (s,3H), 7,3 (dd, IH), 7,5 (dd,2H); 7,6 (d,lH), 7,9 (d,lH).

(c) Syntéza (2)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C_gH₄-CON(CH₃)(OCHJ • ·

Cl-COOR

NEt₃

Do roztoku 0,892 g Me₂Val-Val-MeVal-Pró-OH a 0,234 g triethylaminu v 10 ml dichlormethanu při 0 °C se přidá 0,218 g formiatu. Po míšení vzniklé směsi po dobu 2 hodin se přidá 0,41 g N, O -dimethyl- {2 -amino) benzohydroxylamidu, hydrochloridu a 0,234 g triethylaminu a směs se mísí přes noc při teplotě okolí. Reakční směs se postupné promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická fáze se suší přes síran sodný. Po filtraci se rozpozštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií (silikagel zpracovaný 1% triethylaminem, rozpouštědlo: dichlormethan/3% isopropanol) za zisku 0,28 g (2) - (Me_Val-Val-MeVal-Pro-NH) -C_gH₄-CON(CH₃) (OCHJ .

FAB-MS: 617,5 (M+H*).

^XH-NMR (DMSO, 270 MHz) d=0,7 (s,6H), 0,8-1,0 (m, 12H) , 1,7 (m, 1H), 1,8-2,2 (m,6H), 2,2 (s,6H), 2,6 (d,1H), 3,0 (s,3H), 3,2 (s,3H),

3,5 (S,3H), 3,5, 3,7 (m,2H) , 4,4 (m,1H), 4,5 (m, IH), 5,0 (d,1H), 7,2 (dd,lH), 7,3-7,5 (m,2H), 7,6 (dd,lH), 8,0 (d,lH), 9,65 (S,1H).

Příklad 3: Syntéza Me₂-Val-Val-MeVal-Pro-[kyselina cis-2 -aminocyklopentankarboxylové]-NHBn (sloučenina VII-2) » ·· • · • · · · (a) Syntéza racemické směsi anhydridu kyseliny cyklopentan-cis-1,2-dikarboxylové

8,4 g {44,3 mmol) komerčně dostupné kyseliny cyklopentan-trans-1,2-dikarboxylové se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin v 75 ml anhydridu kyseliny octové, potom se odpaří rozpouštědlo a získaný zbytek se destiluje v Kugelrohrově přístroji’' při 1,0 mbaru. Frakce s teplotou varu 165 °C se odebere, za zisku 5,8 g produktu ve formě oleje.

¹³C-NMR (400 MHz, DMSO-dJ d (ppm) : 25,3 (C-4) , 30,6 (C-3,5), 45,7 (C-1,2), 175,6 (C-6,7).

(b) Syntéza racemické směsi kyseliny cis-2-karbamoylcyklopentankarboxylové

1,1 g (7,85 mmol) anhydridu kyseliny cyklopentan-cis-1,2-dikarboxylové se přidá do 8 ml vodného roztoku NH₃ a provede se míšení do rozpuštění přidaného materiálu. Nadbytek amoniaku se potom odpaří, zbývající roztok se ochlůadí na 0 °C a okyselí se koncentrovanou HC1. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se • ··· • · « • · « ··· · ·· chladnou vodou a suší se, za zisku 0,7 g kyseliny cis-2-karbamoylcyklopentankarboxylové s teplotou tání 132-133 °C (lit.: 126-128 °C) ., (c) Syntéza racemické směsi kyseliny cis-2-aminocyklopentankarboxylové

Br₂, NaOH

H

H₂N COOh

HM—r*H H₂NOC COOH

Za míšení při teplotě 0 °C se 0,41 g (2,6 mmol) Br^ přidá do vodného roztoku (1,8 ml) 0,48 g (12 mmol) NaOH. Směs se opět ochladí a potom se přidá 0,34 g (2,16 mmol) kyseliny cis-2-karbamoylcyklopentankarboxylové. Po míšení po dobu přibližně 10 minut se znovu přidá 0,35 g (8,65 mmol) NaOH rozpuštěného v 1,35 ml vody a tato směs se zahřívá při teplotě 75 °C po dobu přibližně 5 minut. Směs se potom znovu ochladí, neutralizuje se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, okyselí se kyselinou octovou a odpaří se do sucha. Získaný zbytek se extrahuje pětkrát ethanolem při teplotě zpětného toku a kombinované ethanolové frakce se opět odpaří za zisku 1,1 g bílého pevného materiálu.

Přečištění se provede filtrací tohoto zbytku přes kolonu Dowex 50 naplněnou iontoměničovou pryskyřicí. Potom se kolona promyje roztokem pevné látky ve vodě a potom se produkt eluovaný při zpracování pevného materiálu rozpustí ve vodě a absorbuje se na kolonu pomocí promytí kolony vodným roztokem NH₃. Po odpaření vody se zbývající surový materiál rekrystalizuje z acetonu za zisku 0,14 g čisté kyseliny cis-2-aminocyklopentankarboxylové s teplotou tání 200-202 °C.

(d) Syntéza racemické směsi benzylamidu kyseliny cis-2-t-butyloxykarbonylaminocyklopentankarboxylové

• · « · •	*· • ···	·· • •	····	• · • •	• •	• • · •
• •	• •
Λ • · · ·	• á • ·	··	•	• · ··	• • ·	•	• • ♦ ·

1. (Boc^O, NaOH

H*j—Hh H2N rnoH 2. NbfeBn, HOBt, EDC, NMM

Η

NH CONHBr \

Boc

Do roztoku 1,5 g (11,6 mmol) kysel:

cis-2-aminocyklopentankarboxylové ve směsi acetonitrilu/vody (3:1) í se přidá 3,3 g (15,1 mmol) di-t-butyldikarbonatu, 0,5 g (12,2 mmol) NaOH rozpuštěného ve 12 ml H₂O a 0,1 g (0,82 mol) DMAP. Směs ’ se mísí při teplotě okolí po dobu přibližně 3 dnů, potom se naředí vodou a extrahuje se ethylacetatem. Kombinované organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem NaCl, suší se přes MgSO₄ a odpaří se do sucha zazisku 1,3 g Boc-chráněné sloučeniny ve formě oleje. Roztok surové sloučeniny a 0,65 g (6,1 mmol) benzylaminu ve směsi THF/DMF 10:1 se ochladí na -10°C a potom se postupně přidá 0,9 g (5,86 mmol) HOBT, 1,12 g {5,86 mmol) EDC x HC1 a 3 ml NMM. Směs semísí po dobu 2 hodin při -10 °C, po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C a potom se nechá zahřát na teplotu okolí. Po odpaření do sucha ze zbytek rozpustí v ethylacetatu, promyje se 5% vodným roztokem kyseliny citrónové, NaHCO₃ a naCl a suší se přes MgSO₄.

Po odpaření s e získá 1,3 g benzylamidu kyseliny cis-2-t-butyloxykarbonylaminocyklopentankarboxylové ve formě oleje.

HPLC (gradient 2): R_fc 10,5 min.

« (Kolona: Machery and nagel Nucleosil C18 PPN, 100 x 2,1, 5m/100A, acetonitril/H₂0 + 0,1% TFA; průtok 0,2 ml/min; teplota 40 °C) .

Š ^H-NMR (270 MHz, DMSO-dJ , d (pp) : 1,35 (s,9H) , 1,35-1,95 (m, 6H) ,

2,82 (m,lH), 4,03 (m,1H), 4,25 {m,2H), 6,35 (d,NH), 7,1-7,35 ’ (m,5H), 8,3 (m, 1H).

(e) Syntéza racemické směsi hydrochloridu kyseliny cis-2-aminocyklopentankarboxylové

• '	··		ft·	• •ft·	• ·
•	•	ft	•	•	•	•	β e
•	···	•	•	•	•	•
··	• ft • ·		• • ft	ft ft • ·	• ·	ft	• ·

Η·4- 1«h NH CONHBn

Boc

HCI ©NH3 CONHBn

Cl

Do roztoku 0,7 g (2,2 mmol) benzylamidu kyseliny cis-2-t-butyloxykarbonylaminocyklopentankarboxylové ve 30 ml CH₂C1₂ se přidá 25 ml nasyceného roztoku HCI v diethyletheru; směs se potom mísí po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Po odpaření do sucha a současném odpaření se získá 0,6 g aminu bez chránících skupin ve formě hydrochloridové soli.

(f) Syntéza Me₂-Val-Val-MeVal-Pro-[kyselina cis-2-aminocyklopentankarboxylová]-NHBn (sloučeniny VII-2)

Do roztoku 0,86 g (1,9 mmol) tetrapeptidu Me₂Val-Val-MeVal-Pro-OH a 0,56 g (2,2 mmol) hydrochloridu

•	··		99	•999	• ·
•	•	•	e	9	•	a	• »
•	···	•	9	9	•	•
• ·	• a ··	Λ	a 99	• Λ «·	• • ·	a	• a

benzylamidu kyseliny aminocyklopentankarboxylové ve 30 ml THF/DMF (5:1) se postupně přidá při -10 °C 0,29 g (1,9 mmol) HOBt; 0,37 g (1,9 mmol) EDC x HC1 a 1,2 ml NMM. Směs se mísí při -10 °C, potom 1-2 hodiny při 0 °C a potom se nechá ohřát na teplotu okolí. Po odpaření se zbytek ředí ethlyacetatem, promyje se vodným roztokem NaCl, suší se přes MgSO₄ a opět se odpaří. Zbývající surový materiál (1,2 g) se přečistí bleskovou chromatografií na silikagelu (CH₂C1₂/CH₃OH) za zisku 0,37 g Me₂-Val-Val-MeVal-Pro-[kyselina cis-2-aminocyklopentankarboxylová]-NHBn.

FAB-MS: 655 (M+H*).

Následující sloučeniny mohou být připraveny způsobem uvedeným ve schématech I-III’a podle příkladů uvedených výše.

Tabulka 1:

A je Me₂Val, B je Val, D je MeVal, E je Pro a F je sloučenina vzorce II_f, skupina -C(=O)-G je v pozici 2 vzhledem k atomu dusíku a G je sloučenina vzorce II , III nebo IV .

^J sr ar sr

R¹

-C(=O)-G

1-1 Η H

1-2 Η H

1-3 Η H

1-4 Η H

H -NH-CH_a

H -NH-CH -C H

6 5

H -NH-isoC H

V

H -NH-C H

5 « e β β ee β e

1-5	H	H	H	1,3-thiazol-2-yl-amid
1-6	H	4-OCH 3	5-0CHa	-nh-ch3
1-7	H	3-cykloCsH9	H	-NH-CH 3
1-8	H	H	H	-NH-C H 2 S
1-9	H	H	H	-NH-nC H 3 *7
1-10	H	H	H	-NH-nC H 4 9
1-11	H	H	H	-NH-tercC H 4 9
1-12	H	H	H	-NH-cykloC3Hs
1-13	H	H	H	-NH-cykloC4Hv
1-14	H	H	H	-NH-cykloCsHg
1-15	H	H	H	-NH-cykloCsΗχχ
1-16	H	H	H	-NH-cykloCvH;L2
1-17	H	H	H	-NH-CH -O-CH 2 3
1-18	H	H	H	-NH-CH -CH -O-CH 2 2 3
1-19	H	H	H	-NH-1-adamantyl
1-20	H	H	H	-NH-(4-HO-C H ) € 5
1-21	H	H	H	-NH-(2-CF -C H ) 3 6 4
1-22	H	H	H	-NH-(3-CF -C H ) 3 6 4
1-23	H	H	H	-NH-(4-CF -C H )
1-24	H	H	H	-NH-(2-OCH3-C6H4)
1-25	H	H	H	-NH-(3-OCH -C H ) 3 6 4
1-26	H	H	H	-NH-(4-OCH -C H )
1-27	H	H	H	-NH-(2-SCH -C H ) 3 6 4
1-28	H	H	H	-NH-(3-SCH -C H ) 3 6 4
1-29	H	H	H	-NH-(4-SCH -C H )
1-30	H	H	H	-NH- (2-N(CH3)2-C6H4)
1-31	H	H	H	-NH- (3-N(CH3) 2-C6H4)
1-32	H	H	H	-NH-(4-N(CH3)2-C6H4)
1-33	H	H	H	-NH-(4-CN-C H ) 6 4
1-34	H	H	H	-NH-(4-C1-C H ) 6 4
1-35	H	H	H	-NH-(4-Br-C H ) 6 4
1-36	H	H	H	-NH-(4-F-C H ) 6 4

1-37 H	H	H
I-3S H	H '	H
1-39 H	H	H
1-40 H	H	H.
1-41 H	H	H
1-42 H	H	H
1-43 H	H	H
1-44 H	H	H
1-45 H	H	H
I-4S H	H	H
1-47 H	H	H
1-48 H	H	H
1-49 H	H	H
1-50 H	H	H
1-51 H	H	H
1-52 H	H	• H
1-53 H	H	H
1-54 H	H	H
1-55 H	H	H
1-56 H	’ H	H
1-57 H	H	H
1-58 H	H	H
1-59 H	H	H
1-60 H	H	H
1-61 H	H	H
1-62 H	H .	H
I-63 H	H	H
1-64 H	H	H
1-65 H	H	H
1-66 H	H	H
1-67 H	H	H
1-68 H	H	H

-NH-(4-CH₃-C₆H₄)

-NH- (2-NO₂-C₆H₄)

-NH- (3-NOj-C₆H₄)

-NH- (4-NO₂-C₆H₄]

-NH-(2,4-OCH,-C₆H₃) -NH- (3,4-OCH₃-C₆H₃)

-NH- (3,4,5-OCH₃-C_eH₂) -NH- (3,4 - CH₂OCH₂ - C₆H₃) -NH- (2,3-CHjOCH₂-C₆H₃) -NH-2-pyridinyl -NH-2-furanyl -NH-2-thieny.l -NH-3-pyridinyl -NH-3-furanyl -NH-3-thienyl -NH-4-pyridinyl -NH-2-oxazolyl -NH-3-isoxazolyl -NH-4-isoxazolyl -NH-5-isoxazloyl -NH-2R-(but-2-yl) -NH-2S-(but-2-yl) -NH-0-CH3 -N(CH,) (0CH₃)

-N (- (CH₂) ₃-0-) -NH-O-CH,-C_ťH_s -N(CH₃) (0-CHj-C₆H₅)

-N(- (CH₃)₃-CH(C_sH₅) -O-)

-NH-O-C₃H₅

-N(C₂H_s) (0C.H_s)

-N(CH₃) (0C.H_s) -NH-0-isoC₃H₇ • β 9« » 9 9

9 9· •999 99 ··

1-133	Η	5-CH3	H	-nh-o-ch3
1-134	Η	5-CH3	H	-N(CH3) (OCH3)
1-135	Η	5-CH3	H	-N (- (CH2) 3-O-)
1-136	Η	5-CH3	H	-N(CH3)2
1-137	Η	5-CH3	H	-N (CH2-C6H5) 2
1-138	Η	5-CH3	' H	-N(C2H5)2
1-139	Η	5-CH3	H	-N(ísoC3H7)3
1-140	Η	5-CH3	H	-N (nC3H7) 2
1-141	Η	5-CH3	H	-N (nC4H9) 3
1-142	Η	‘ 5-CH3	H	-N(C6Hs)2
1-143	CH3 Η	Η	-nh-ch3
1-144	ch3 η	H	-nh-ch2-c6h5
1-145	ch3 Η	H	-NH-ísoC3H7
1-146	ch3 Η	H	-NH-CíHj
1-147	ch3 Η	H	-nh-c2h5
1-148.	ch3 Η	H	-NH-nC3H7
1-149	ch3 Η	H	-NH-nC4Hs
1-150	ch3 Η	H	-NH-terc .C4HS
1-151	ch3 Η	H	-NH-cyklo i>C3H5
1-152	ch3 η	H	-NH- cyklo,.C4H7
1-153	ch3 η	H	-NH- cykloiCjHs
1-154	ch3 η	H	-NH- cyklo C{Hu
1-155	ch3 η	H	-NH-1-adamantyl
1-156	ch3 η	H	. -NH-2H-(but-2-y
1-157	ch3 η	H	-NH-2S-(but-2-y
1-158	ch3 η	H	-NH-0-CH3
1-159	ch3 η	H	-n(ch3) (och3)
1-160	ch3 η	H	-N (-(CH3) 3-0-)
1-161	ch3 η	H	-n(ch3)2
1-162	CH, Η	H	-N(CH2-C6Hs)2
1-163	ch3 η	H	-N(C2Hs)2
1-164	ch3 η	H	-N(ÍsoC3H7)2

0 ·· 0 β · • · 0 · · 0000 ··.

0 0 0 0 0

0 0 0 00

00 00 000

1-165	ch3	H	H	-N(nC3H7)2
1-166	ch3	H	H	-N(nC4H9)2
1-167	ch3	H	H	-N(C6H5)2
1-168	H	4-OCH3	h'	-nh-ch3
1-169	H	4-OCH3	H	-nh-ch2-c6h5
1-170	H	4-OCH3	H	-NH-ísoC3H7
.1-171	H	4-OCHj	H	-NH-C6Hs
1-172	H	4-OCH3	H	-nh-c2h5
1-173	H	4-OCH3	H	-NH-nC3H,
1-174	H	4-OCHj	H	-NH-nC4H9
1-175	H	4-OCH3	H	-NH-tertC4H9
1-176	H	4 -OCH3 .	H	-NH- cyklo C3H5
1-177	H	4-OCH3	H	-NH- cyklo C4H,
1-178	H	4-OCH3.	H	-NH- cyklo CSH9
1-179	H	4-OCH3	H	-NH- cykió?CeHxl
1-180	H	4-OCH3	H	-NH-1-adamanty1
1-181	H	4-OCH3	H	-NH-2H-(but-2-yl)
1-182	H	4-OCH3	H	-NH-2S-(but-2-yl)
1-183	H	4 -OCH3	H	-NH-O-CH,
1-184	H	4-OCH3	H	-N(CH3) (och3)
1-185	H	4-OCH3	H	-N (-(CH2) 3-O-) ,
1-186	H	4-OCH3	H	-N(CH3)3
1-187	H	4-OCH,	H	-N(CH2-C6Hs)2
1-188	H	4-OCH3	H	-n(c2h5)2
1-189	H	4-OCH3	H	-N(ísoC3H,)2
1-190	H	4-OCH3	H	-N(nC3H7)2
1-191	H	4-OCH3	H	-N(nC4H9)2
1-192	H	4-CH3 ·	H	-N(C6H5)2
1-193	H	5-OCH3	H	-nh-ch3
1-194	H	5-OCH3	H	-nh-ch2-c6h5
1-195	H	5-OCH3	' H	-NH-ísoC3H7
1-196	H	5-OCH3	H	-nh-c'6hs

1-197	H	5-OCH3	H	-NH-C2H5
1-198	H.	5-OCHj	H	-NH-nCjH,
1-199	H	5-OCH3	H	-NH-nC4H5
1-200	H	5 -OCH3	H	-NH-tertC4H9
1-201	H	5-OCH3	H	-NH- cyklo C3H5
1-202	H	5-OCH3	H	-NH-cyklo ,C4H7
1-203	H	5-OCH3	H	-NH- cyklo C5H9
1-204	H	5-OCH3	H	-NH- cyklo c6Hu
1-205	H	5 -OCH3	H	-NH-1-adamantyl
1-206	H	5-OCH3	H	-NH-2R-(but-2-yl)
1-207	H	5 -OCH3	H	-NH-2S-(but-2-yl)
1-208	H	5 -OCH3	H	-NH-0-CH3
1-209	H	5 -OCH3	H	-N(CH3) (OCH3)
1-210	H	5-OCH3	H	-N{- (CH2)3-O-)
1-211	H	5-OCH3	H	-N(CH3)2
1-212	H	5-OCH3	H	-N(CH2-C6Hs)2
1-213	H	5-OCH3 .	H	-N(C2Hs)2
1-214	H	5-OCH3	H	-N(ÍSOC3H7)2
1-215	H	5-OCH3	H	-N(nC3H7)2
1-216	H	5-OCH3	H	-N(iíC4Hs)í
1-217	H	5-OCH3	H	. -N (CeHs) 2

Tabulka 2:

A je MeVal, B je Val, D je MeVal, E je Pro a F je sloučenina vzorce II , skupina -C(O)-G je v pozici 3 vzhledem k atomu dusíku a G ie sloučenina vzorce II , III nebo IV .

^J g· sr s

No. R_f R^xF

R²F -G

II-l Η H II-2 H II-3 H

H -NH-CHj

H -NH-CH₂-C₆H₅

-NH-ísoC₃H, ·

«6βΟ β β · · · · · · · • · ·· · · · · · « 9 9 i i i β 9 9

9999 99 99 99 99 9

ΙΙ-4	Η	Η	Η	-NH-C6H5
ΙΙ-5	Η	Η	Η	1,3-Thiazol-2-yl-amid
ΙΙ-6	Η	4-OCH3	. 5-OCH,	-nh-ch3
ΙΙ-7 ,	Η	4 - cykío	rC5H9 Η	-nh-ch3
ΙΙ-8	Η	Η	Η	-nh-c2h5
ΙΙ-9	Η	Η	Η	-NH-nC3H7
11-10	Η	Η	Η	-NH-nC4H9
11-11	Η	Η	Η	-NH- terč C4H9
11-12	Η	Η	Η	-NH· cyklo C3H5
11-13	Η	Η	Η	-NH- cykío C4H7
11-14	Η	Η	Η	-NH- cykío >C5H9
11-15	Η	Η	Η	-NH- cykloíCeHxj
11-16	Η '	Η	Η	-NH- cyklo C7H12
11-17	Η	Η	Η	-nh-ch2-o-ch3
11-18	Η	Η	Η	-nh-ch2-ch2-o-ch3
11-19	Η	Η	Η	-NH-1-adamantyl
11-20	Η	Η	Η	-NH- (4-H0-CeHs)
11-21	Η	Η	Η	-NH- (2-CF3-C6H4)
11-22	Η	Η	Η	-NH-(3-CF3-C6H4)
11-23	Η	Η	Η	-NH- (4-CF3-C6H4)
11-24	Η	Η	Η	-NH- (2-OCH3-C6H4)
11-25	Η	Η	Η	-NH- {3-OCH3-C6H4)
11-26	Η	Η	Η	-NH- (4-OCH3-C6H4)
11-27	Η	Η	Η	-NH-(2-SCH3-C6H4)
11-28	Η	Η	Η	-NH- (3-SCH3-C6H4)
11-29	Η	Η	Η	-NH- (4-SCH3-C6H4)
11-30	Η	Η	Η	-NH- (2-N(CH3) 2-C6H4)
11-31	Η	Η	Η	-NH-(3-N (CH3) 2-C6H4)
11-32	Η	Η	Η	-NH- (4-N(CH3) 2-C6H4)
11-33	Η	Η	Η	-NH- (4-CN-C6H4)
11-34	Η	Η	Η	-NH- (4-Cl-C6H4)
11-35	Η	Η	Η	-NH- (4-Br-C6Hj

• · · © · · ···· · · • · · · · ··· ···· ·· · ··

55_

IP

11-36 Η Η H

11-37 Η Η H

11-38 Η Η H

11-39 Η Η H

11-40 Η Η H

11-41 Η Η H

11-42 Η Η H

11-43 Η Η H

11-44 Η Η H

11-45 Η Η H

11-46 Η Η H

11-47 Η Η H

11-48 Η Η H

11-49 Η Η H

11-50 Η Η H

11-51 Η Η ' H

11-52 Η Η H

11-53 Η Η H

ΊΙ-54 Η Η H·

11-55 Η Η H

11-56 Η Η H

11-57 Η H ‘ H

11-58 Η Η' H

11-59 Η Η H

11-60 Η Η H

11-61 Η Η H

11-62 Η Η . H

11-63 Η Η H

11-64 Η Η · H

11-65 Η Η H

11-66 Η Η H·

11-67 Η Η H

-NH-(4-r-C_íHj -NH- (4-CH₃-C₆H₄) '

-NH-(2-NO₂-C_eH₄)

-NH- (3-NO₂-C₆H₄)

-NH-(4-NO₂-C₆H₄]

-NH- (2,4-OCH₃-C_sH₃)

-NH- (3,4-OCH₃-C_SH₃)

-NH- (3,4,5-OCH₃-C_£H₂) -NH- (3,4 -CH₂OCH₂-C₆H₃) -NH- (2,3-CH₂OCH₅-C₆H₃) -NH-2-pyridinyl -NH-2-furanyl -NH-2 -thienyl -NH-3-pyridinyl -NH-3-furanyl -NH-3-thienyl -NH-4-pyridinyl -NH-2-oxazolyl -NH-3 -isoxazolyl -NH-4-isoxazolyl -NH-5-isoxazoyl -NH-2R-(but-2-yl) -NH-2S-(but-2-yl) -NH-O-CH₃ -n(ch₃) (och₃)

-N(- (CH₂)₃-O-) -nh-o-ch₂-c₆h₅

-n(ch₃) (o-ch₂-c₅h₅)

-N(- (CH₂)₂-CH(C_eH₅) -O-) -NH-O-C₂H₅

-N (C₂H₅) (OC₂H₅)

-N (CH₃) (OC₂H₅) «« • ft ·'· ·♦ ···· ··' • · · · · · · •••ft ·· · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ···

11-68 11-69 II-70 11-71	H H H H	H H H· H	H H H H
11-72	H		H	H
11-73	H		H	H
11-74	H		H	H
11-75	H		H	H
11-76	H		H	H
11-77	H		H	H
11-78	H		H	H
11-79	,H		H	H
11-80	H		H	H
11-81	H		H	H
11-82		H	H	H
11-83		H	H	H
11-84		H	H	H
11-85		H	H	H
11-86		H	H	H
11-87		H	H	H
11-88		H	H	H
11-89		H	H	H
11-90		H	H	H
11-91		H	H	H
11-92		H	H	H
. 11-93		H	4-CH3	H
11-94		H	4-CH3	H
11-95		H	4-CH3	H
11-96		H	4-CH3	H
11-97		H	4-CH3	H
11-98		H	4-CH3.	H
11-99		H	4-CH3	H

-NH-0-isoC₃H₇

-N(CH₃) (0-ísoC₃H,) -NH-O-nCjH,

-N(CH₃) (O-nC₃H₇) -NH-O-nC,H_s -N(CH,) (O-nC₄H₉)

-NH-O- tercC₄H₉ -N (CH₃) (O-terc .C₄H₉) -NH-O-C₆H₅

-n(ch₃) (o-c₆h₅) ·

-n(ch₃)₂

-N (CH₃-C₆H₅) j

-N(C₃H₅)₃

-N(ísoC₃H₇)₂

-N (nC₃H₇) 2

-N(nC₄H₉)₂

-N(C_£H₅)₂

-NH-CHj-CHj-OH

-NH-(CH₂)₃-OH

-NH(- (CH₂)₂-ČH(C_eH₅) -OH)

-NH-(CHj) ₄-OH

-NH(-CH (CH₃)-ch₂-oh)

-NH(-CH_:-CH(CH₃) -OH)

-NH(-CH(CH₃) - (CH₂)₂-OH)

-NH(- (CH₂)2-CH(CH₃) -OH)

-nh-ch₃

-NH-CH_s-C₆H₅

-NH-ísoC₃H₇

-nh-c_£h₅

-nh-c₂h_s

-NH-nC,H₇

-NH-nC₄H₉ • 57• · · · · · · ···· ·· · · ·

11-100 Η	4-CH,	H .	-NH- tercC4H9
II-1O1 Η	4-CH3	H	-NH: cyklo C3Hs
11-102 Η	4-CH3	H	-NH-cyklo £,H,
11-103 Η	4-CH3	H	-NH-cyklo «C5H9
11-104 Η	4-CH3 .	H	-NH- cyklo,C6HX1
11-105 Η	4-CH3	H	. -NH-l-adamantyl
11-106 Η	4-CH3	H '	-NH-2R-(but-2-yl)
11-107 Η	4-CH3	H	-NH-2S-(but-2-yl)
11-108 Ή	4-CH3	H	-NH-O-CH3
11-109 Η	4-CH3	. H	-N(CH3) (OCH3)
11-110 Η	4-CH3	H	-N(- (CH3)3-O-)
11-111 Η	4-CH3	H	-n(ch3)5
11-112 Η	4-CH3	H	-N (CHj-CeH5) 3
11-113 Η	4-CH3	H	-N(C2H5)3
11-114 Η	4-CH3'	H	-N (isoC3H7) 2
11-115 Η	4-CH3	H	-N(nC3H7)2
11-116 Η	4-CH3	H	-N(nC4H9)2
11-117 Η	4-CHj	H	-N(C6H5)2
11-118 Η	5-CH3	H	-nh-ch3
11-119 Η	5-CH3	H	-NH-CH2-CěH5
11-120 Η	5-CH3	H	-NH-ísoC3H7
11-121 Η	5-CH3	H	-nh-c€h5
11-122 Η	5-CH3	H	-NH-C2Hs
11-123 Η	5-CHj	H	-NH-nC3H7
11-124 Η	5-CH3	H	-NH-nC4H9
11-125 Η	5-CH3	H	-NH-tertC4H9
11-126 Η	5-CH3	H	-NH- cyklo iC3Hs
11-127 Η	5-CH3	H	-NH-cyklo »C4H7
11-128 Η	5-CH3	H	-NH- eyklo >CSH9
11-129 Η	5-CHj	H	- NH - '“cyklo iCeHu
11-130 Η	5-CH3	H	-NH-1-adamantyl
11-131 Η	5-CH3	H	-NH-2K-(but-2-yl)

·· ···· ββ ee • 9 9

9 99 i 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 9 9

11-132 H 5-CH,,	H
11-133 H 5-CH,	H
11-134 H 5-CH,	H
11-135 H S-CH3	H
11-136 H 5-CH,	H
11-137 H 5-CH,	H
11-138 H 5-CH,	H
11-139 H S-CH3	H
11-140 H 5-CH, ·	' H
11-141 H 5-CH,	H
11-142 H 5-CH,	H
11-143 CH3 H	H
11-144 CH3 H	H
11-145 CH, H	H
11-146 CH, H	H
11-147 CH, H	H
11-148 CH3 H	H
11-149 CH3 H	H
11-150 CH3 H	H
11-151 CH, H	H
. 11-152 CH, H	H
11-153 CH, H	H
11-154 CH, H .	H
11-155 CH, H	H
11-156 CH, H	. H
11-157 CH, H	H
11-158 CH, H	H
11-159 CH, H	H
-11-160 CH, H .	H
11-161 CH, H	H
11-162 CH, H	H
11-163 . CH, H	H

-NH-2S-(but-2-yl) -NH-O-CH,

-N(CH,) .(och,)

-N(- (CH₂),-O-)

-N(CH,)₂

-N(CH₂-C₆H_s)₂

-N(C₂H_s)₂

-N (isoC,H,) j

-N (nC,H,) ₂

-N(nC₄H_s)₂

-N(C₆H_s)₂

-nh-ch,

-nh-ch₂-c₆h₅

-NH-ísoCjH,

-NH-C₆H_S

-nh-c₂h₅

-NH-nC,H,

-NH-nC₄H₃ -NH-tertC₄H₉ -NH- cykío C,H_S

-NH- cykío 'C₄H₇ -NH- cykío >C₅H₅ -NH- cykloiC_sH_u -NH-1-adamantyl -NH-2R-(but-2-yl) -NH-2S-(but-2-yl) -NH-O-CH,

-N(CH,) (OCH₃)

-N (- (CH₂) ,-O-) -N(CH₃)₂ -N(CH₂-C₆H_s)₂ -N(C₂H_s)₂

4· ί» (Á &·

I ·· • · • 9 99 .

11-164 CH3	Η	H	-N (isoC3H,) 2
11-165 CH3	Η	H	-N(nC3H,)3
11-166 CH3	Η	H	-N (nC4H9) j
11-167 CH3	Η	H	-n(c6hs)2
11-168 Η	4-OCH3	H	-nh-ch3
11-169 Η	4-OCH3	H	-NH-CH2-C6H5
11-170 Η	4-OCH3	H	-NH-ísoC3H7
11-171 Η	4-OCH3	H	-NH-C6H5
11-172 Η	4 - OCH3	H	-NH-C2H5
11-173 Η	4-OCH3	H	-NH-nC3H7
11-174 Η	4-OCH3	H	-NH-nC4Hs
11-175 Η	4-OCH3	H	-NH- tercC4H9
11-176 Η	4-OCH3	H	-NH- cyklo\C3Hs
11-177 Η	4-OCH3 .	H	-NH- cyklo C<H,
11-178 Η	4-OCH3	H	-NH cyklo >C5Hs
11-179 Η	4-OCH3	H	-NH-tcykíb tCeHu
11-180 Η	4-OCH3	H	-NH-1-adamantyl
11-181 Η	4-OCH3	' H	-NH-2R-(but-2-yl)
11-182 Η	4-OCH3	H	-NH-2S-(but-2-yl)
11-183 Η	4-OCH3	H	-nh-o-ch3
11-184 Η'	4-OCH3	H	-N(CH3) (och3)
11-185 Η	4-OCH3	H	-N{- (CH2)3-O-)
11-186 Η	4-OCH3	H	-N(CH3)2
11-187 Η	4-OCHj	H	-N(CH2-CsHs)2 .
11-188 Η	4-OCH3	H	-N(C2H5)2
11-189 Η	4-ÓCH3	H	-N (isoC3H7) 2
11-190 Η	4-OCH3	H	-N(nC3H7)2
11-191 Η	4-OCH3	H	-N{nC4H9)2
. 11-192 Η	4-OCH3	H	-N(C6H5)2
11-193 Η	5-OCH3	H	-nh-ch3
11-194 Η	5-OCH3	H	-NH-CH2-C6Hs
11-195 Η	5-OCH3	H	-NH-ísoC3H,

·· ‘99 9··· 99 9 • 9 9 9 9 9 9 9 99 ···· 9 · 9 ·· · • · · · · · · · · · · ♦ · 9 9 9 9 · 99 9

9999 99 99 99 99 999

11-196 H	5-OCHj	H	-NH-C6Hs . .
11-197 H	5-OCH3	H	-NH-C2H5
11-198 H	5-OCH3	H	-NK-nC3H,
11-199 H	5 -OCH3	H	-NH-nC<Hs
TI-200 H	5-OCH3	H	-NH- tercC„H9
11-201 H	5-OCH3	H	-NH- cyklo c3H5
11-202 H	5-OCH3	H	-NH- cyklo ,C,H7
11-203 H	5-OCH3	H	-NH· cyklo -C5H9
11-204 H	5-OCH3	H	-NH- cyklo'CgHu
11-205 H	5-OCH3	H	-NH-1-adamantyl
11-206 H	5-OCH3	H	-NH-2R-(but-2-yl)
11-207 H .	5-OCH3	H	-NH-2S-(but-2-yl)
11-208 H	5-OCH3	H	-NH-O-CH3.
11-209 H	5-OCH3	H	-N(CH3) (och3)
11-210 H	5-OCH3	H	-N(- (CH,)3-O- )
11-211 H	5-OCH3	H	-N(CH3)2
11-212 H	5-OCH3	H	-N (CH2-C6H5) 2
11-213 H	5-OCH3	H	-N(C2Hs)2
11-214 H	5-OCH3	H	-N (isoC3H,) 2
11-215 H	5-OCH3	H	-N(nC3H7)2
11-216 H	5-OCH3	H	-N (nC<H9) 2
11-217 H	5-OCH3	H	-N(C6HS)2

Tabulka 3:

A je Me₂Val, B je Val, D je MeVal, E je Pro a F je sloučenina vzorce II_E, substituent -(C=O)-G je v pozici 4 vzhledem k atomu dusíku a G je sloučenina vzorce II , III nebo IV .

cr cr cr

No. R_f R¹?

III-l Η H

R²F -G

H -NH-CH,

9 9

9 ·· ··

9 9

999

9999

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 9

- 6Γ

III-2	H	H	H	-NH-CH3-C6H5
III-3	H	H	H	-NH-ísoC3H,
III-4	H	H	H	-nh-c6h5
III-5	H	H	H	1,3-Thia2ol-2-yl-amičl·
III-6	H	3-OCH3	5-OCH,	-NH-CH,
III-7	H	3 - cykle# - C5H9	H	-NH-CH,
III-8	H	H	H	-nh-c2h5
III-9	H	H	H	-NH-nC3H7
III-10	H	H	H	-NH-nC,Hs
III-ll	H	H	H	-NH-tertC4H9
III-12	H	H	H	-NH< cyklo iC3H5
III-13	H	H	H	-ΝΉ- cykío C4H7
III-14	H	. H	H	-NH-cyklo csHs
III-15	H	. H	H	-NH- cyklo ’C6HU
III-16	H	H	H	-NH- cyklo íC7H12
III-17	H	H	H	-nh-ch2-o-ch3
III-18	H	H	É	-nh-ch2-ch2-o-ch3
III-19	•H	H	H	-NH-1-adamantyl
111-20'	' H	\H	.H	-NH- (4-HQ-C6Hs)
III-21	H	H	H	-NH- (2-CF3-C6H4)
III-22	H	H	H	-NH- (3-CF3-C6H4)
III-23	H	H	H	-NH- (4-CF3-CsH4)
III-24	H'	H	H	-NH- (2 -OCH, - C6H4)
III-25	H	H	H	-NH- (3-OCH,-C6H4)
III-26	H	H	H	-NH- (4-OCH3-C6H4)
III-27	H	H	H	-NH- (2-SCH3-C6H4)
III-28	H	H	H	-NH- (3-SCH3-C6H4)
III-29	H	H ‘	H	-NH- (4-SCH3-C6H4)
III-30	H	H	H	-NH-(2-N(CH3)2-CsH4)
.III-31	H	H	H	-NH- (3-N (CH,) 2-C6H4)
III-32	H	H	H	-NH- (4-N(CH,)2-C6H<)
III-33	H	H	H	-NH- (4-CN-CsH4)

• · • · · · · · • ·

111-34	H	H	H
III-35.	H	H	H
III-36.	H	H	H
III-37	H	H	H
III-38	H	H	H
III-39	H	H	H
III-40	H	H	H.
III-41	H	H	H
III-42	H	H	H
III-43	H	H	H
III-44	H	H	H
III-45	H	H	' H
III-46	H	H	H
III-47	H	H	H
III-48	H	H	. H
III-49	H	H	H
III-50	H	H	H
III-51	H	H	H
III-52	H	H	H
III-53	H	H	H
III-54	H	H	H
III-55	H	H	H
III-56	H	H	H
III-57	. H	H	H
III-58	H	H	H
III-59	H	H	H
III-60	H	H	H
III-61	H	H	H
111-62	H	H -	H
111-63	H	H	H
111-64	H	H	H
111-65	H	H	H

9 9 9 9 9 •999 9 9 9 • ♦ ♦··. · · · • · · · · · .·

99 9 9 9 9 9 9-9 • 62'

-ΝΗ- (4-C1-CJIJ -NH-(4-Br-C₆H₄]

-NH- (4-F-C₆Hj -NH- (4-CH₃-C₆H₄)

-NH-(2-NOj-C₅H₄)

-NH-(3-NO₂-C₆H₄)

-NH- (4-N0j-C₆H₄]

-NH- (2,4-OCH₃-C₆H₃) -NH- (3,4-OCH₃-C₆H₃) -NH- (3,4,5-OCH₃-C₆H -NH- (3,4-CH₂OCH₂-C₆E -NH- (2,3-CH₂OCH₂-C₆l· -NH-2-pyridinyl -NH-2-furanyl -NH-2-thienyl -NH-3-pyridiny1 -NH-3-furanyl -NH-3-thienyl -NH-4-pyridinyl -NH-2-oxazolyl -NH-3-isoxazólyl -NH-4-isóxazolyl -NH-5-isoxazoyl -NH-2R-(but-2-yl) -NH-2S-(but-2-yl) -NH-O-CH₃ -N(CH₃) (OCH₃)

-N (- (CH₂) ₃-0-) -NH-O-CH_S-C₆H₅ -N(CH₃) (O-CH₂-C₆H_s) -N(- (CH₂)₂-CH(C₆H₅) -NH-0-C₂H_s

- 639· ·» • · · • · · · . · .4 • « · <9 · · e-e s;

ΙΙΙ-66 Η		Η	H	-N(C2H5) (0C3Hs) .
ΙΙΙ-67 Η		Η	H	-N(CHj) (OC2H5)
ΙΙΙ-68 Η		Η	H	-NH-0-ísoC3H7
ΙΙΙ-69 Η		Η	H	-N{CHj) (0-isoC3H7)
ΙΙΙ-70 Η		Η	H	-NH-O-nC3H,
ΙΙΙ-71 Η		Η	H	-N(CH3) (O-nC3H7)
ΙΙΙ-72 Η		Η	H	-NH-O-nC4H9
ΙΙΙ-73 Η		Η	H	-N(CH3) (O-nC„H9)
III-74 Η		Η	H	-NH-O- terc,C4H9
ΙΙΙ-75 Η		Η	H	-N(CH3) (0-terc.C„H5)
ΙΙΙ-76 Η		Η	H	-NH-0-C6H5'
ΙΙΙ-77 Η		Η	H	-n(ch3) (o-c.h5)
ΙΙΙ-78 Η		Η	H	-n(ch3)2
ΙΙΙ-79 Η		Η	H	-N (CH2-CsH5) 2
ΙΙΙ-80	Η	Η	H	-N(C2H5)2
ΙΙΙ-81	Η	Η	H	-N (isoC2H7) 2
ΙΙΙ-82	Η	Η	H	-N(nC2H7)2
ΙΙΙ-83	Η	Η	H	-N(nC4H9)2
ΙΙΙ-84	Η	Η	H	-N(C6H5),
ΙΙΙ-85	Η	Η	H	-nh-ch2-ch2-oh
ΙΙΙ-86	Η	Η	H	-ΝΉ- (CH2) j-OH
ΙΙΙ-87	Η	Η	H	-NH{- (CH2)2-CH(C6H5) -OH)
ΙΙΙ-88	η'	Η	H	-NH-(CH2) 4-0H
ΙΙΙ-89	Η	Η	H	-NH(-CH(CH3)-CH2-OH)'
ΙΙΙ-90	Η	Η	. H	-NH (-CH2-CH(CH3) -OH)
ΙΙΙ-91	Η	Η	H	-NH(-CH(CH2) - (CH3) 2-oh)
ΙΙΙ-92	Η	Η	H	-NH(- (CH2)2-CH(CH3) -OH)
ΙΙΙ-93	Η	2-CH3	H	-NH-CH3
ΙΙΙ-94	Η	2-CH3	H	-nh-ch2-c6h5.
ΙΪΙ-95	Η	2-CH3	H	-NH-ísoC2H7
ΙΙΙ-96	Η	2-CH3	H	-nh-c6h5
ΙΙΙ-97	Η	2-CH3	' H	-nh-c2h5

• · • ·

III-98	H	2-CH,	H	-NH-nC,H7
III-99	H	2-CH,	H	-NH-nC4H9
III-100	H	2-CH,	H	-NH-'terc.C4H9
III-1O1	H	2-CH,	H	• -NH-cyklo c,Hs
III-102	H	2-CH,	H	-NH- cyklo |C4H7
III-103	H	2-CH,	' H	-NH- cyklo C5H9
III-1O4	H	2 -CH,	H	-NH- cyklo C6Hu
III-105	H	2-CH,	H	-NH-1-adamantyl
IIT-1O6	H	2-CH,	H	-NH-2R-(but-2-yl)
III-1O7	H	2-CH,	H	-NH-2S-(but-2-yl)
III-108	H	2 -CH,	H	-NH-O-CH,
III-109	H	2-CH,	H	-N(CH,) (OCH,)
III-11O	H	2-CH,	H	-N(- (CH,),-0-)
III-lll	H	2-CH,	H	-N(CH,),
III-112	H	2-CH,	H	-N (CH,-CSHS),
III-113	H	2-CH, -	H	-N(C,HS),
III-114	H	2-CH,	H	-N(ísoC,H7),
III-115	H	2 -CH,	H	-N (nC,H7),
III-116	•H	2-CH, .	H	-N(nC4H9), . .
III-117	H	2-CH,	H	-N(C6Hs)?
III-118	H	3-CH, ,	H	-NH-CH,’
III-119	H	3-CH,	H	-NH-CH,-C6H5
III-120	H	3-CH,·	H	-NH-ísoC,H7
III-121	H	3-CH,	H	-NH-C6Hs
III-122	H	3-CH,	H	-nh-c,h5
III-123	H	3'-CH,	H	-NH-nC,H7
III-124	H	3-CH,	H	-NH-nC4H9
III-125	H	3-CH,	H	-NH-tertC<Hs
ΙΪΙ-126	H	3-CH,	H	-NH- cykl° !C,H5
III-127	H	3-CH,	H	-NH- cyklo C,H7
III-128	H	3-CH,	H	-NH- cyklo ,c5Hs
III-129	H	3-CH,	H	-NH- cykloůCgH,,

* · 4 9 · » · « ' i

I 9 t> · « B 9 · <

·* *·« e.e e.e ee i*

65^

III-130 H 3-CHj	H	-ΝΉ-1-adamantyl
III-131 H 3-CHj	H	-NH-2H-(but-2-yl)
IÍI-132 H . 3-CH3	H	-NH-2S-(but-2-yl)
III-133 H 3-CH3	H	-nh-o-ch3
III-134 H 3-CHj	H	-N(CH3) (och3)
III-135 H 3-CHj	H	-N(- (CH2)3-O-)
III-136 H 3-CH3	H	-n(ch3)2
III-13-7 H 3-CH3	H	-N (CH2-C6Hs) 2
III-138 H 3-CH3	H	-N(C2H5)2
III-139 H 3-CH3.	H	-N (isoC3H,) 2
III-140 H 3-CH3	H	-N(nC3H7)2
II1-141 H 3-CH3	H.	-N(nC4H9)2
III-142 H 3-CH3	H	-N(CťHs)2
III-143 CH3 H	H	-nh-ch3
III-144 CH3 H	H	-NH-CH2-C6Hs
III-145 CH3 H	H	-NH-ísoC3H7
ITI-146 CH3 H	H	-NH-C6He
III-147 CH3 H	H	-NH-C2He
III-148 CH3 H	H	-NH-nC3H7
III-149 CH3 H	H	-NH-nC4H9
III-150 .CH3 H	H	-NH- tercC4H9
III-151 CH3 H	H	-NH- cyklo ,c3H5
III-152 CH3 H	H	-NH-cykló >C4H7
III-153 CH3 H	H	-NH-cyklo c5H9
III-154 CH3 H	H	-NH-cyklo
III-155 CH3 H	H	-NH-1-adamantyl
III-156 CH3 H	H	-NH-2H-(but-2-yl)
III-157 CH3 H	H	-NH-2S-(but-2-yl)
III-158 CH3 H	H	-NH-O-CH3
III-159 CH3 H	H	-N(CH3) (och3)
III-160 CH3 H	H	-N(- (CH2)3-O-)
III-161 CH3 H	H	-N(CH3)2

• · ♦ © >

e· ·♦ , • · ·>

• · · · ·' • · · > ’·

111-162	CH,	H	H	-N(CH2-C6H5)2
III-163	CH,	H	H	-N(C2Hs)2
III-164	CH,	H	H	-N (isoC,H,) 2
III-165	CH,	H	H	-N(nC,H7)2
III-166	CH,	H	H	-N(nC4H9)2
III-167	CH,	H	H	-N(C6H5)2
III-168	H	2-OCH,	H	-NH-CH,
III-169	H	2-OCH,	H	-NH-CH2-C6H5
III-170	H	2-OCH,	H	-NH-isoC,H7
III-171	H	2-OCH,	H	-NH-C6Hs
III-172	H	2-OCH, ’	H	-NH-C2Hs
III-173	H	2-OCH,	H,	-NH-nC,H7
III-174	H	2-OCH,	H	-NH-nC4H9
III-175	H	2-OCH,	. H	-NH- terč C4H9
III-176	H	2-OCH,	H	-NH- cykío >C,HS
III-177	H	2-OCH,	H	-NH- cyklo ,C4H7
III-178	H	2-OCH,	H	-NH-cyklo >C5H9
III-179	H	2-OCH,	H	-NH-tcyklo íC6H12
III-180	H	2-OCH,	H ·	-NH-1-adamantyl
III-181	H	2-OCH,	H	-ΝΉ-2Η-(but-2-yl)
III-182	H	2-OCH,	H	-NH-2S-(but-2-yl)
III-183	H .	2 -OCH,	H	-NH-O-CH,
III-184	H	2-OCH,	H	-N(CH,) (OCH,)
III-185	H	2-OCH,	H	-N(-(CH,),-O-)
III-186	H	2-OCH,	H	-N(CH,)2
III-187	H	2-OCH,	H	-N ( CH2-CjHs) 2
III-188	H	2 -OCH,	H	-N(C2H5)2
III-189	H	2 - OCH,	H	-N(ÍsoC,H7)2
III-190	H	2-OCH,	H	-N(nC,H,)2
III-191	H	2-OCH,	H	-N (nC4H9) 2
III-192	H	2-OCH,	H	-N(C6H5)2
III-193	H	3-OCH,	. H	-NH-CH,

* ·

III-194	H	3-OCH3	H	-NH-CHj-C6Hs
III-195	H	3-OCH3	H	-NH-isoCjH,
III-196	H	3-OCH3	H	-NH-CSHS
III-197	H	3-OCH3	H	-nh-c2h9
III-198	H	3-OCHj	H	-NH-nCjH,
III-199	H	3-OCH3	H	-NH-nC4H9
III-200	H	3-00¾	H	-NH- tercC4H9
III-201	H	3-OCH3	H	-NH- cyklo C3H5
III-202	H	3-OCH3	H	-NH- cyklo 'C4H7
III-203	H	3-OCH3	H	-NH- cyklo C5H9
III-204	H	3-OCH3	H	-NH- cyklo íCsHu
III-205	H	3-OCH3 .	H	-NH-1-adamantyl
III-206	H	3-OCH3	H	-NH-2R-(but-2-yl)
III-207	H	3-OCH3	H	-NH-2S-(but-2-yl)
III-208	H	3-OCH3	H	-NH-0-CH3
III-209	H	3-OCHj	H	-N(CH3) (OCH3)
III-210	,H	3-OCH3	H	-N (- (CH2) j-0-)
III-211	H	3-OCH3	H	-N(CH3)2
III-212	H	3-OCH3	H	-N(CH2-C6Hs)2
III-213	H	3-OCH3	H	-N(C2H5)2
III-214	H	3-OCHj	H	-N(ÍsoC3H7)2
III-215	H	3-OCH3	H	-N (nC3H7) 2
III-216	H	3-OCH3	H	-N(nC4H9)2
III-217	H	3-OCHj	H	-N(C6H5)2

Tabulka 4:

A je Me Val, B je Val, D je MeVal, E je Pro a F je sloučenina vzorce II , substituent -(C=O)-G je v pozici 2 vzhledem k atomu dusíku a G je sloučenina vzorce V , VI , VII , VIII nebo IX .

g g g s¹ s

·· ·-· ·· ·· ftftft* » 9 9 '· · ft · • ··· · * 9 9

9 9 9. I- · ft ft · • ·· ··«· · ftft ftftftft ftft ft.ft ft/ft. -· _S; - 68-

No.	rf	RXF	R2F	-G
IV-1	H	H	H	-CH3
IV-2	H	H	H	-C2H5
IV-3	H	H	H	-nC3H,
IV-4	H	H	H	-isoC3H7
IV-5	H	H	H	-nC4H9
IV-6	H	H	H	- terč C4HS
IV-7	H	H	H	, - cyklo C2H5
IV-8	H	H	H	cyklo -C4H7
IV-9	H	H	H	- cyklo G5H9
IV-10	H	H	H	-?íkl° c6h12
IV-11	H	H	H	• cyklo C7H12
IV-12	H	H	H .	-ch2-o-ch3
IV-13	H	H	H	-ch2-ch2-o-ch3
IV-14	H	H	H	-ch2-c6h5
IV-15	H	H	H	-CeHs
IV-16	H	H	H	- (4-H0-CeH5)
IV-17	H	H	H	- (2-CFj-C6H4)
IV-18	H	H	H	- (3-CF3-C6H4)
IV-19	H	H	H	- (4-CF3-CsH4)
IV-20	H	H	H	- (2-0CH3-C6H4)
IV-21	H	H	H	- (3-0CH3-CsH4) .
IV-22	H	H	H -	- (4-OCH3-C6H4)
IV-23	H	H	H	- (2-SCH3-C6H4)
IV-24	H	H	H	- (3-SCH3-C6H4)
IV-2 5	H	H	H	- (4-SCH3-C6H4)
IV-26	H	H	H	- (2-N(CH3)2-C6H4)
IV-2 7	H	H	H	- (3-N(CH3)2-C6H4)
IV-28	H	H	H	- (4-N (CH3) 2-CeH4)
IV-29	H	H	. H	- (4-CN-C6H4)
IV-30	H	H	H	-(4-Cl-C6H4)

t· <>&'

69*· 9· ···· • ·' > β 9 »•99 9 9 9 ' »· 9 · · · _β • 9 9, 9 9 9 9

9 9 9 · ·.» «

IV-31	H	H	H	- (4-Br-C6Hj
IV-32	H r	H	H	- (4-F-C6Hj
IV-33	H	H	H	- (4-CH3-C£Hj
IV-34	H	H	H	- (2-NO2-C£Hj
IV-35	H	H	H	- (3-NO2-C6H«)
IV-3 6	H	H	H	- (4-NO2-C£H„]
IV- 3 7	H	H	H	- (2,4-OCH3-C£H3)
IV-38	H	H	H	- (3,4-OCH3-C£H3)
IV-3 9	H	H	H	- (3,4,5-OCH3-C£H2).
IV-40	H	H	H	- (3,4-CH2OCH2-C6H3)
IV-41	H	H	' H	- (2,3 - CH2OCH2 - C£H3)
IV-42	H	h'	H	-2-pyridinyl
IV-43	H	H	H	-2-furanyl
IV-44	H	H	H	-2-thienyl
IV-45	H	H	H	-3-pyridinyl
IV-46	H	H	H	-3-furanyl
IV-47	H	H	H	-3-thienyl
IV-48	H	H	H	-4-pyridinyl
IV-4 9	H	H	H	-2-thiazolyl
IV-50	H	H	H	-2-oxazolyl
IV-51	H .	H	H	-3-isoxazolyl
IV-52	H	H	H.	-4-isoxazolyl
IV-53	H	Η'	H	-5-isoxazoyl
IV-54	H	H	H	-CF3
IV-5 5	H	. H	H	-c2f5
IV-56	H	H	H	-ch3
IV-57	H	H	H	-c2h5
IV-58	H	H	H	-nC3H7
IV-59	H	H	H	-tertC4H9
IV-60	H	H	H	' -ch2-c£h5
IV-61	H	H	H	-c£h5
IV-62	H	H	H	-CH2-COOCH3

»· · ·· «··· ·' · ♦ · · · ο ·· ·· φ · Β' · * · β '< · ·' · · · · • · · · . · · 9 · ···· ·· 4-'»,

ΊΟ

IV-63	H	H	H
IV-64	H	H	H
IV-65	H	H	H
IV-66	H	H	H
IV-67	H	H	H
IV-68	H	H	H
IV-69	H	H	H
IV-70	H	H	H
IV-71	H	H	H
IV-72	H	H '	H
IV-73	H	H	H
IV-74	H	H	H
IV-75	H	Ή	H
IV-7 6	H	H	H
IV-77	H	H	H
IV-78	H	H	H
IV-79	H	H	H
IV-80	H	H	H
IV-81	H	H	H
IV-82	H	H	H
IV-83	. H	H	H
IV-84	H	H	H
IV-85	H	H	H
IV-86	H	H	H
IV-87	H	H	H
IV-8 8	H	H	H
IV-89	H	H	H
IV-90	H	H	H
IV-91	H	H	H
IV-92	H	H	• H
IV-93	H	H	H
IV-94	H	• H	H

-CH₂-COOC₂H_S

-cf₂-cooch₃

-CF₂-C00C₂H₅

-ch₂-conh₂

-ch₂-conhch₃

-CH₂-CON(CH₃) ₂

-CH₂-CONH-CH₂-CA

-ch₂-conh-ca

-CH₂-CONH(CH₂-CA)₂

- CH₂ - CON (- CHj - CH₂ - CH₂ - CH₂ -)

- CH₂ - CON (- CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH₂) -CH₂-CH₂-COOCH₃ -CH₂-CH₂-C00C₂H₅ -ch₂-ch₂-conh₂ -ch₂-ch₂-conhch₃ -ch₂-ch₂-con(ch₃)₂

- ch₂ - CH₂ - CONH - CH₂ - CA -CH₂-CH₂-CONH-CA

- CH₂ - CH₂ - CONH (CH₂ -CA) 2

- CH₂ - CH₂ - CON (- CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH₂ · -CH₂-CH₂-CON(-CH₂- (CH₂)₃-CH₂) -ch₂-coch₃

-ch₂-ch₂-coch₃

-ch₂-coca

-CH₂-CH₂-COC₂H_s

-CHj-CO-CA

-CHj-CHj-CO-CA

-ch₂-co-ch₂-ca

-CH₂-CH₂-CO-CH₂-CA

-CHj-SOCA

-ch₂-soch₃

-CH₂-S0(4-CH₃-CA)

·· ·· . ·♦ ···· li

V '· '9 '9 '9 O '« '« • · · 9 9' «' 9 9 ·

4 <> '9 < '· ’· '9 9' 9 • 4· 9 · < 9 . *9 9 · ·'·'·.· '·· <at 9-9 \«·» ίβ,·

IV-95	H	H	H	' -CH2-SO2CeH5
IV-96	H.	H	H	-CH2-SO2CH3
IV-97	H	H	H	-CH2-SO2 (4-CH3-CsH4)
IV-98	H	H	H	-CH2-CH2-SOC6Hs
IV-99	H	H	H	-ch2-ch2-soch3
IV-100	H	H	H	-CH2-CH2-SO (4-CH3-C6H4)
IV-101	H	H	H	-CH2-CH2-SO2CeH5
IV-102	H	H	H	-CH2-CH2-SO2CH3
IV-103	H	H	H	- ch2 - CH2 - SO2 (4 - CH3 - C6H4)
IV-104	CH3 H -	H	-ch3
IV-105	ch3 h	H	-c2h5
IV-106	ch3 h	H	-nC3H7
IV-107	ch3 h	H	-isoC3H7
IV-108	ch3. h	H. .	-nC4Hs
IV-109	ch3 h	H	- terč c4Hs
IV-110	ch3 h	H	-cyklo )C3H5
IV-111	ch3 h	H	-cyklo C4H7
IV-112	ch3 h	H '	-< cyklo 5CsHs
IV-113	ch3 h	H	- cyklo CsHu '
IV-114	ch3 h	H	- cyklo >C,H12
IV-115	ch3 h	H	-ch2-o-ch3
IV-116	ch3 h	H	-ch2-ch2-o-ch3
IV-117	ch3 h	H	-ch2-c6h5
IV-118	ch3 h	H	-c6h5
IV-119	ch3 h	H	- (4-H0-CeHs)
IV-120	• ch3 h	H	- (2-CF3-CeH4)
IV-121	. ch3 h	H	- (3-CF3-C6H4)
IV-122	ch3 h	H	- (4-CF3-C6H4)
IV-123	ch3 h	H	- (2-OCH3-CeH4)
IV-124	CHj H	H	- (3-OCH3-C6H4)
IV-125	ch3 h	H	- (4-OCH3-C6H4)
IV-126	ch3 h	H	- (2-SCH3-CÉH4)

44« 4

IV-127	ch3	H	H	- (3-SCH3-C6H4)
IV-128	ch3	H	H	- (4-SCH3-C6H4)
IV-129	ch3	H	K	- (2-N (CH3) ;-C6H4)
IV-130	ch3	H	H	- (3 -N (CH3) j-C6H4)
IV-131	ch3	H	H	- (4-N (CH3) 2-C6H4)
IV-132	ch3	H	H	- (4-CN-C6H4)
IV-133	ch3	H	H	-(4-Cl-C6H4)
IV-134	ch3	H	H	- (4-Br-C6H4]
IV-135	ch3	H.	H	- (4-F-CeH4]
IV-136	ch3	H	H	- (4-CH3-CeH„)
IV-137	ch3	H	H	- (2-NOj-C6H4)
IV-138	ch3	H	H	- (3-NO2-C6H4)
IV-139	ch3	H	H	' - (4-NO:-C6H4]
IV-140	ch3	H	H	- (2,4-OCH3-CSH3)
IV-141	ch3	H	H	- (3,4-OCH3-C6H3)
IV-142	ch3	H	H	- (3,4,5-OCH3-C6H2
IV-143	ch3	H	H	- {3,4-CHjOCH2-C6H:
IV-144	ch3	H	-H	' - (2,3-CH2OCH2-C6H:
IV-145	ch3	H	H	-2-pyridinyl
IV-146	ch3	H	H	-2-furanyl
IV-147	ch3	H	H	-2-thienyl
IV-148	ch3	H	H	-3-pyridinyl
IV-149	ch3	H '	H	-3-furanyl
IV-150	ch3	H	H	-3-thienyl
IV-151	ch3	H	H	-4-pyridinyl
IV-152	ch3	H	H	-2-thiazolyl
IV-153	ch3	H	H	-2-oxazolyl
IV-154	ch3	H	H	-3-isoxazolyl
IV-155	ch3	H	H	-4-isoxazolyl
IV-156	ch3	H	H	-5-isoxazoyl
IV-157	ch3	’ H	H	-CF,
IV-158	ch3	H	H	-C2F5

·» »· 00 ···· · fr.

> * * » · · 0 · · • »00 0 0 0 0 ·

0' · · · » '· e « -« » »••0 0 0 0 0« 9 9 0C> · <?

IV-159	ch3	H	H
IV-160	ch3	H	H
IV-161	ch3	H	H
IV-162	ch3	H	H
IV-163	ch3	H	H
IV-164	ch3	H	H
IV-165	ch3	H	H
IV-166	ch3	H	H
IV-167	ch3	H	H
IV-168	ch3	H	H
IV-169	ch3	H	H
IV-170	ch3	H	H
IV-171	ch3	H	H
IV-172	ch3	H	H
IV-173	ch3	H	H
IV-174	ch3	H	H
IV-175	ch3	H	H
IV-176	ch3	H	H
IV-177	ch;	H	H
IV-178	ch3	H .	H
IV-179	,ch3	H	H
IV-180	ch3	H	H
IV-181	ch3	H	H
IV-182	ch3	H	H
IV-183	ch3	H	H
IV-184	ch3	H	H
IV-185	ch3	H	H
IV-186	ch3	H	H
IV-187	ch3	H	H
IV-188	ch3	H	H
IV-189	ch3	H	H
IV-190	ch3	H	H

-ch₃

-c₂h₅

-nC₃H, terč C„H₉

-CH₂-C_€H₉

-C_SH_S

-CH₂-COOCH₃

-CH₂-COOC₂H_s

-cf₂-cooch₃

-CF₂-COOC₂H_s

-ch₂-conh₂

-ch₂-conhch₃

-CH₂-CON(CH₃)₂

-CH₂-CONH-CH₂-C₆H_s

-ch₂-conh-c₆h₅

-CH₂-C0NH(CH₂-C₆H₅)₂

- CH₂ - CON (- ch₂ - ch₂ - ch₂ - CH₂ -)

- CH₂ - CON (- ch₂- ch₂ - ch₂ - ch₂ - ch₂ ) -CH₂-CH₂-C00CH₃ -CH₂-CH₂-COOC₂H₅ -ch₂-ch₂-conh₂ -ch₂-ch₂-conhch₃ -CH₂-CH₂-C0N(CH₃)₂

- CH₂ - CH₂ - CONH - CH₂ - C_eH_s -CH₂-CH₂-CONH-C₆H_S

- CH₂ - CH₂ - CONH (CH₂ - C₆H₅) ₂

- CH₂ - CH₂ - CON (- CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH₂ -) -CH₂-CH₂-CON(-CH₂- (CH₂) ₃-ch₂) -ch₂-coch₃

-ch₂-ch₂-coch₃

-CH₂-COC₂H_s

-CH₂-CH₂-COC₂H_s .

e » • ··♦ • · « · « ·

φ ·

IV-191	ch3	H	H	-ch2-co-ca
IV-192	ch3	H	H	-ch2-ch2-co-ca
IV-193	ch3	H	H	-ch2-co-ch2-ca
IV-194	ch3	H	H	-ch,-ch2-co-ch2-c6h5
IV-195	ch3	H	. H	-ch2-soca
IV-196	ch3	H	H	-ch2-soch3
IV-197	ch3	H	H	-CH2-SO(4-CH3-C6H4)
IV-198	ch3	H	H	-CH2-SOjC6H5
IV-199	ch3	H	H	-ch2-so2ch3
IV-200	ch3	H	H	-CH2-SO2 (4-CH3-C£Hj
IV-201	ch3	H	H	-ch2-ch2-soca
IV-202	ch3	H	H	-ch2-ch2-soch3
IV-203	ch3	H	H	- CH2- CH2 - SO (4 - CH3 - CA)
IV-204	ch3	H	H	-CH2-CH2-SO2CA
IV-205	ch3	H	H	-CH2-CH2-SO2CH3
IV-206	ch3	H	H	-CH2-CH2-SO2 (4-CH3-CA)

Tabulka 5:

A je Me₂Val, B je Val, D je MeVal, E je Pro a F je sloučenina vzorce II_£, substituent -(C=O)-G je v pozici 3 vzhledem k atomu dusíku a G je sloučenina vzorce V , VI , VII , VIII nebo IX .

NO. R_r R^xF

V-l Η H

V-2 Η H

V-3 Η H

V-4 Η H

V-5 Η H

V-6 Η H r²f -g

H -CH₃

H -C₃H₅

H -nC₃H₇

H -isoC₃H₇

H -nCA

H -terc:CA ; · · · ♦ · · · · · · < 9 9 · · · •‘•»9 9 9 . «ί · · ⁽9 · · « · « _β • · 9 9 9 · . « 9 ·

99·· ·· ♦ · _>e .

. 75.

V-7	H	H	H	- cyklo íC3H5
V-8	H	H	H	~ cyklón C4H7
V-9	Ή	H	H	- cyklo '.CsHj
V-10	H	H	H	-1 cyklo C6Hu
V-ll	H	H	H	-
V-12	H	H	H	-CH2-O-CH3
V-13	H	H	H	-ch2-ch2-o-ch3
V-14	H	H	H	-ch2-c6h5
V-15	H	H	H	-c6h5
V-16	H	H	H	- (4-HO-CsHs)
V-17	H	H	H	- (2-CF3-C6H4)
V-18	H	H	H	- (3-CF3-C6H4)
V-19	H	H	H	- (4-CF3-C6H4)
V-20	H	H	H	- (2-OCH3-C6H4)
V-21	H	H	H	- (3-OCH3-CťH4)
V-22	H	H	H	• - (4-OCH3-C6H4)
V-23	H	H	H	- (2-SCH3-C6H4)
V-24	H	H	H	- (3-SCH3-C6H4) .
V-25	H	H	H	- (4-SCH3-C6H4)
V-26	H	H	H	- (2 -N (CH3) 2-C6H4)
V-27	H	H	H	- (3 -N (CH3) 2-C6H4)
V-28	H	H	H	- (4-N(CH3)2-CsH4)
V-29	H	H	H	- (4-CN-C£H4)
V-30	H	H	H	,-(4-ci-c6h4)
V-31	H	H	H	- (4-Br-CeH4]
V-32	H	H	H	- (4-F-C€H4]
V-33	H	H	H	- (4-CH3-C6H4)
V-3 4	H	H	H	- (2-NO2-C6H4)
V-35	H	H	H	- (3-NO2-C6H4)
V-36	H	• H	H	- (4-NO2-.C6H4]
V-37	H	H	H .	- (2,4-OCH3-C6H3)
V-38	H	H	H	- (3,4-OCH3-C6H3)

• 9 ·· ·· ···· 99,9 β 9 · . · ., · 9 · · • 999 ··„·_. .· · • ' · · ί·. · -9 9 · 9 β • · 9 9 · 9 9 9 9

9999---99 '99' ' 9 9 9 9 <9

- 7 6-

V-39	Η	Η	Η	- (3,4,5-OCH3-CeH2)
V-40	Η	Η	Η	- (3,4-CHjOCH:-CeH3)
V-41	Η	Η	Η	- (2,3-CH;OCH2-C6H3)
V-42	Η	Η	Η	-2-pyridinyl
V-43	Η	Η	Η	-2-furanyl
V-44	Η	Η	Η	-2-thienyl
V-45	Η	Η	Η	-3-pyridinyl
V-46	Η	Η	Η	-3-furanyl
V-47 ·	Η	Η	. Ή	-3-thienyl·
V-48	Η	- Η ‘	Η	-4-pyridinyl
V-49	Η	Η	Η	-2-thiazolyl/
V-50	Η	Η '	Η	-2-oxazolyl
V-51	Η '	Η	Η	-3-isoxazolyl
V-52	Η	Η	Η	-4-isoxazolyl
V-53	Η '	Η	Η	-5-isoxazoyl
V-54	Η	Η	Η	-cf3
V-55	Η	Η	Η	-c2f5
V-56	Η	Η	Η	-ch3
V-57 ‘	Η	Η	Η	- C2Hs .
V-58	Η,	Η	Η	-nC3H7
V-59	Η	Η	Η '	rtertC4Hs
V-60	Η	Η	Η	-CH2-CgH5
V-61	Η	Η	Η	-CA
V-62	Η	Η	Η	-CH2-COOCH3
V-63	Η	. Η	Η	-CHj-COOC2H5
V-64	Η	Η	Η-	-cf2-cooch3
V-65	Η	Η	Η	-CF2-COOC2Hs
V-66	Η	Η	Η	-ch2-conh2 .
V-67	Η	Η	Η	-ch2-conhch3
V-68	Η	Η	Η	-ch2-con(ch3)2
V-69	Η	Η	Η	-ch2-conh-ch2-c6h5
V-70	Η	Η	Η	-CH2-CONH-C6Ks

99	99	9 9'	9999	99 ·
C 9	β	•	9	9	9	9	9 9
•	999	•	•	9'	9	9
9
•	• ·	•	9	9 9	9	9'
• ·β ·	• ·	9 9		9 ·	9 9		9 9

- 77·

V-71	Η	Η	Η	- CH2 - CONH (CH2 - C6Hs ) 2
V-72	Η	Η	Η	- CH2 - CON (- CH2 - CH2 - CH2 - CH2 -)
V.-73	Η	Η	Η	- CH2 - CON (- CH2- CH2 - CH. - CH2 - CH2)
V-74	Η	Η .	Η	- CH, - CH; - COOCH,
V-75	Η	. Η	Η	-CH2-CH2-COOC2H5
V-76	Η	Η	Η	-ch2-ch2-conh2
V-77	Η	Η	Η	-ch2-ch:-conhch.
V-7 8	Η	Η	Η	-CH2-CH,-CON(CH3)2
V-79	Η	Η	Η ·	- CH2 - CH2 - CONH - CHj - C6H5
V-80	Η	Η	Η	- CH2 - CH2 - CONH - C6Hs
V-81	Η	Η	Η	- CH2 - CH2 - CONH {CH: - C6Hs ) 2
V-82	Η	Η	Η	-CH2-CH2-CON(-CH2-CH2-CH2-CH2-
V-83	Η	Η	Η	-CH2-CH,-CON(-CH2- (CH2)3-CH2)
V-84	Η	Η	Η	-ch2-coch3
V-85	Η	Η	Η	-ch2-ch2-coch3
V-8 6	Η	Η	Η	-CH2-COC2Hs
V-87	Η	Η	Η	-ch2-ch2-coc2h5
V-88	Η	Η	Η	-ch2-co-c6h5
V-89	Η	Η	Η	-CH2-CH2-CO-CeHs
V-90	Η	Η	Η .	-CH2-CO-CH2-C6H5
V-91	Η	Η	Η	-ch2-ch2-co-ch2-c6h5
V-92	Η	Η	Η	-ch2-sóc6h5
V-93	Η	Η	Η	-ch2-soch3
V-94	Η	Η	Η	-CH2-SO (4-CH3-CeH4)
V-95	Η	Η	Η	-CH2-SO2C6H5
V-9S	Η	Η	Η	-ch2-so2ch3
V-97	Η	Η	Η	-CH2-SO-(4-CH3-C6H4)
V-98	Η	Η	Η	-ch2-ch2-soc6h5
V-99	Η	Η	Η	-ch2-ch2-soch3
V-100	Η	Η	Η	-ch2-ch2-so (4 - CH3 - C6H4)
ν-101	Η	Η	Η	-CH2-CH2-SO2C€H5
V-102	Η	Η	Η	-ch2-ch,-so2ch3

‘ ·· ·· e e · • ··« • 9 ···· ·« * . > '· • 19· '9 9

9'9- >9

V-103	H	H	H	- CH2 - CH2 - S02 (4 - CH3 - C£H4)
V-104	CH,	H	H	-ch3
V-105	ch3	H	H	-c2h5
V-106	ch3	H	H	-nC3H,
V-107	ch3	H	H	-isoCjH,
V-108	ch3	H	H	-nC4H9
V-109	ch3	. H	H	• terč C4H9
V-110	ch3	H	H	• cyklo CjHs
V-lll	ch3	H	H	cyklo,C4H,
V-112	ch3	H	H	- cyklo CsH9
V-113	ch3	H	H	- cyklo C6K21
V-114	ch3	H	H	- cyklo
V-115	ch3	H	H	-CH2-O-CH3
V-116	ch3	H	H	-ch2-ch2-o-ch3
V-117	ch3	H	H	-ch2-c£h5
V-118	ch3	H	H	-CfH5
V-119	ch3	H	H	- (4-HO-C£Hs)
V-120	ch3	H	H >	- (2-CF3-C£H4)
V-121	CH3	H	H	- (3-CF3-C£H4)
V-12 2	ch3	H	H	- (4-CF3-C6H4)
V-123	ch3	H	H	- (2-OCH3-C£H4)
V-124	ch3	H	H	- (3 - OCH, - C£H4)
V-125	ch3	H	H	- (4-OCH3-C£H4)
V-126	ch3	H	H	- (2-SCH3-C£H4)
7-127	ch3	H	H	- (3-SCH3-CsH4)
V-128	ch3	H	H	- (4-SCH3-C£H4)
V-129	ch3	H	H	- (2 -N (CH3) 2-C£H4)
V-130	ch3	H	H	- (3-N (CH3) 2-C6H4)
V-131	ch3	H	H	- (4-N (CH3) 2-C£H4)
V-132	ch3	H	H	- (4-CN-C£H4)
V-133	ch3	H	H	-(4-Cl-C£H4)
V-134	ch3	H	H	- (4-Br-C£H4]

·· ·· -- e 'β • · · ·	·· ··«· 9 9 · • · ·	• · • · · ft • · ·
e··· «φ	'· · t *	·:· · · ·

V-135	ch3	H	H	- (4-F-C6Hj
V-136	CK3	H	H	- (4-CH3-C6H4)
V-137	ch3	H	H	- (2-NO3-C6H4)
V-138	ch3	H	Ή	- (3-NO2-C6H4)
V-139	ch3	H	H	- (4-NO3-C6H4]
V-140	ch3	H	H	- (2,4-0CH3-C6H3)
V-141	ch3	H	H	- (3,4-OCH3-C6H3)
V-142	ch3	H	H	- (3,4,5-OCH3-C6H2)
V-143	ch3	H	H	- (3,4 - CH2OCH2 - C6H3)
V-144	ch3	H	H	- (2,3-CH2OCH2-C6H3)
V-145	gh3	H	H	-2-pyridinyl
V-146	ch3	H	H	-2-furanyl
V-147	ch3	H	H	-2 -thienyl·
V-148	ch3	H	H	-3-pyridinyl
V-149	ch3	H	H	-3-furanyl
V-150	ch3	H	H	-3-thienyl
V-151	ch3	H	H	-4-pyridinyl
V-152	ch3	H	. H	-2-thiazolyl
V-153	ch3	H	H	-2-oxazolyl
V-154	ch3	H	H	-3-isoxazolyl
V-155	ch3	H	H	-4-isoxazolyl
V-156	ch3	H.	H	-5-isoxazoyl
V-157	ch3	H	H	-cf3
V-158	ch3	H	H	-c2f5
V-159	ch3	H	H	-ch3
V-160	ch3	H	H	-C2Hs
V-161	ch3	H	H	-nC3H7
V-162	ch3	H	H	-tertC4Hs
V-163	ch3	H	H	-CH2-CsH5
V-164	ch3	H	H	-CeH5
V-165	ch3	H	H	-CH2-COOCH3
V-166	ch3	H	H	-CH2-COOC2Hs

e« ee«e

V-167 V-168 V-169 V-170 V-171 V-172	CH, CH, CH, CH, CH, CH,	H H H H H H	H H H H H H
V-173.	CH,	H	H
V-174	CH,	H	H
V-175	CH,	H	H
V-176	CH,	H	H
V-177	CH,	H	H
V-178	CH,	H	H
V-179	CH,	H	H
V-180	CH,	H	H
V-181	CH,	H	H
V-182	CH,	H	H
V-183	CH,	H	H
V-184	CH,	H	H
V-18 5	CH,	H	H
V-186	CH,	H	H
V-187	CH,	H	H
V-188	CH,	H	H
V-189	CH,	H	H
V-190	CH,	H	H
V-191	CH,	H	H
V-192'	' CH,	H	H
V-193	CH,	H	H
V-194	CH,	H	H
V-195	CH,	H	H
V-196	CH,	H	H
V-197	CH,	H	H
V-198	CH,	H	H

-cf,-cooch,

-CFj-COOC,H_s

-ch₂-conh₂

-CH₂-CONHCH,

-CH₂-CON(CH,) ₂

-CHj-CONH-CH₂-C₆H,

-ch₂-conh-c_£h₅

-CH₂-CONH(CHj-C_£H₅) ₂

- CH₂ - CON (- CHj - CH₂ - CH₂ - CHj -)

- CH₂ - CON (- CH₂ - CH, - CH, - CH₂ - CHj)

-ch₂-ch₂-cooch,

-ch₂-ch₂-cooc₂h_s -ch₂-ch₂-conh₂ -ch₂-ch₂-conhch, -CH₂-CH₂-CON(CH,),

- CHj - CHj - CONH - CH₂ - C_£H_S -CH₂-CHj-CONH-C₆H_s

- CHj - CHj - CONH (CH₂ - C_£H_S) ₂

- CH₂ - CH, - CON (- CHj - CH₂ - CH₂ - CH₂ -) -CHj-CHj-CON (-CHj- (CHj) ₃-CHj) -CHj-COCH₃

- CHj - CHj - COCH,

- CHj-COC₂H_s

-CHj-CHj-COC₂H₅

-CH₂-CO-C_£H_s

-CH₂-CHj-CO-C₆H_s

-CH₂-CO-CHj-C₆H₅

-CHj-CHj-CO-CHj-C₆H₅

-CHj-SOC_ěH₅

-CHj-SOCH,

-CHj-SO(4-CH,-C₆HJ

-CHj-SOjC₆H_s • · • ' · ···· ·«

V-199	ch3	H	H	-CH2-SO2CH3
V-200	ch3	H	H	-CH2-SQ2 (4-CH3-C6H4)
V-201	ch3 '	H	H	-ch2-ch2-soc6h5
V-202	ch3	H	H	-ch2-ch2-soch3
V-203	ch3	H	H	- ch2-ch2 - SO {4 - ch3 - c6h4 )
V-204	ch3	H	H	-CH2-CH2-SO2C6Hs
V-205	ch3	H	H	-ch2-ch2-so2ch3
V-206	ch3	H	H	-CH2-CH2-S02 (4-CH3-C6H4)

Tabulka 6:

A je Me₂Val, B je Val, D je MeVal, E je Pro a F je sloučenina vzorce II_ff, substituent -(C=O)-G je v pozici 4 vzhledem k atomu

dusíku a G	je	sloučenina	vzorce	V , VI , VII , VIII 3 3 3
No.		RXF	R2F	-G
VI-1	H	H	. H	-ch3
VI-2	H	H	H .	-C2Hs
VI-3	H	H	H	-nC3H7
VI-4	H	. H	H	-isoCjH,
VI-5	H	H	H	-nC4H9
VI-6	H	H	H	- terc,C,Hs
VI-7	H	H	H	- cyklo C3Hs
VI -8	H	H	H	-cyklo ,C4H7
VI-9	H	H	H	-cyklo ,CsH9
VI-10	H	H	H	_ cyklo C{Hii
VI-11	H	H	H	- < cyklo C7H12
VI-12	H	H	H	-ch2-o-ch3
VI-13	H	H	H	-ch2-ch2-o-ch3
VI-14	H	H	H	-CHj-C6H5
VI-15	H	H	H	-c6h5

· β·β· «« ·· 99

9 9 »99

9 9 9 9

9 99

9999

9 9 99 9

VI-16	H	H	H	- (4-HO-CsHs)
VI-17	H	H	H	- (2-CF3-C6H4)
VI-18	H	H	H	- (3-CF3-C6H4)
VI-19	H	H	H	- (4-CF3-C£H4)
VI-20	H	H	H	- (2-OCH3-C6H,)
VI-21	H	H	H	- (3-OCH3-C6H4)
VI-22	H	H	H	- (4-OCH3-C6HJ
VI-23	H	H	H	-<2-SCH3-C6H,)
VI-24	H	H.	H	- (3 -SCH3-C6H4)
VI-25	H	H	H	- (4-SCH3-C6H4)
VI-26	H	H	H	- (2-N (CH3) 2-C6H4)
VI-27	H	H	H	- (3-N (CH3) 2-C£H4)
VI-28	H	H	H	- (4-N(CH3)3-CeH4)
VI-29	H	H	H .	- (4-CN-CA)
VI-30	H	H	H	-(4-C1-CA)
VI-31	H	H	H	- <4-Br-C£H4]
VI-32	H	H	H	- (4-F-CsHj
VI-33	H	H	H	- (4-CH3-C6H4)
VI-34	H	H	H	- (2-NO2-C£H4)
VI-35	H	H	H	- (3-NO2-C6H4)
VI-36	H	H	H	- (4-NO2-C6Hj
VI-37	H	H	H	- (2,4-OCH3-C6H3)
VI-38	H	H	H	- (3,4-OCH3-C£H3)
VI-39	H	H	H	- (3,4,5-OCH3-C£H2)
VI-40	H	H	H	- (3,4-CH2OCH2-C£H3)
VI-41	H	H	H	- (2,3 -CH2OCH2-C6H3)
VI-42	H	H	H	-2-pyridinyl
VI-43	H	H	H	-2 -furanyl
VI-44	H	H	H	-2-thienyl
VI-45	H	H	H	3-pyridinyl
VI-46	H	H	H	-3 -furanyl
VI-47	H	H	H	-3-thienyl

4 4 «4 · » · 4· • ♦ ·· · · '· · · - 4 · • 4 4 4 β β β 4 4 4

4444 44 44 44 44 444 i·

VI-48	H	H	H
VI-49	H	H	H
VI-50	H	H	H
VI-51	H	H	H
VI-52	H	H	H
VI-53	H	H	H
VI-54	H	H	H
VI-55	H	H	H
VI-56	H	H	H
VI-57	H	H	H
VI-58	H	H	H
VI-59	H	H	H
VI-60	H	H	H
VI-61	H	H	H
VI-62	H	H	H
VI-63	H	H	H
VI-64	H	H	H
VI-65	H	H	H
VI-66	H	H	H
VI-67	H	H	H
VI-68	H	H	H
VI-69	H	H	H
VI-70	H	H	H
VI-71	H	H	H
VI-72	H	H	H
VI-73	H	H	H
VI-74	H	H	H
VI-75	H	H	H
VI-7S	H	H	H
VI-77	H	H	H
VI-78	H	H	H
VI-79	H	H	H

-4-pyridinyl

-2-thiazolyl

-2-oxazolyl

-3-isoxazolyl

-4-isoxazolyl

-5-isoxazoyl

-CF₃

-c₃f₅

-ch₃

-c₂h₅

-nC₃H₇ terc.C₄H₉

-CH₂-C₆H₅

-C₆H_s

-ch₂-cooch₃

-CH₂-COOC₂H_s

-cf₂-cooch₃

-cf₂-cooc₂h₅

-ch₂-conh₂

-ch₂-conhch₃

-ch₂-con(ch₃)₂

-ch₂-conh-ch₂-c₆h₅

-ch₂-conh-c₆h₅

-CH₂-C0NH(CH₂-C₆H_s)₂

- CH₂ - CON (-CHj - CH₂ - CH₂ -CH₂-)

- CHj - CON (- CH₃ - CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH_S -CH₂-CH₂-COOCH₃ -ch₂-ch₂-cooc₃h₅ -ch₃-ch₂-conh₂ -ch₂-ch₂-conhch₂ -CH₂-CH₂-CON(CH₃)₂

- CH₂ - CH,·- CONH- CH₂ - C_SH_S es βί **·· e « « « · * « e t se * ··· · · e · · ·

- 84'

9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 ·· ·· ·« ·* ···

VI-80 H		H	H
VI-81 H		H	H
VI-82 H		H	H
VI-83 H		H	H
VI-84. H		H	H
VI-85 H		H	H
VI-86 H		H	H
VI-87 H		H	H
VI-88 H		H	H
VI-8 9	H	H	H
VI-90	H	H	H
VI-91	H	H	H
VI-92	H	H	H
VI-93	H	H	H
VI-94	H	H	H
VI-95	H	H	H
VI-96	H	H	H
VI-97	H	H	H
VI-98	H	H	H
VI-99	H	H	H
VI-100	H	H	H
VI-101	H	H	H
VI-102	H	H	H
VI-103	H	H	H
VI-104	ch3	H	H
VI-105	ch3	H	H
VI-106	ch3	H	H
VI-107	ch3	H	H
VI-108	ch3	H	H
VI-109	ch3	H	H
VI-110	ch3	H	H
VI-111	ch3	H	H

-CH₂-CH₂-CONH-CA

- ch₂ - CH₂ - CONH ( ch₂ - C_SH₅) ₂

- CH₂ - CH₂ - CON (- CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH₂ -) -CH₂-CH₂-CON(-CH₂- (CH₂)₃-CH₂) -ch,-coch₃

-ch₂-ch₂-coch₃

-ch₂-coc₂h₅

-CH₂-CH₂-COC₂H₅

-CHj-CO-CA

-CH₂-CH₂-C0-CA

-CH₂-CO-CH₂-CA

-CH₂-CH₂-CO-CH₂-CA

-CH₂-SOCAs

-ch₂-soch₃

-CH₂-SO(4-CH₃-CA)

-CH₂-SO₂CA

-ch₂-so₂ch₃.

-CH₂-SO₂(4-CHj-CA)

-CH₂-CH₂-SOCA

-ch₂-ch₂-soch₃

-CH₂-CHj-SO(4-CH₃-CA)

-CH₂-CH₂-SO₂CA

-ch₂-ch₂-so₂ch₃

- ch₂- CHj- SO₂ (4 - ch₃ - c ₆h« )

-ch₃

-CA

-nC₃H,

-isoCA

-nCA

- terc:CA •cykló ,CA

-cyklo iCA «·. · · ······ *« e · · · · · « · · · ti • · · · .«. 9 . . · .9 .9 ·

9 9 · « ··'·'« 9

85.

VI-112 CH3 H	H	-cyklo C5H9
VI-113 CH3 H	H	-cyklo C6H.,
VI-114 CH3 H	H	- (cyklo >C7H12
VI-115 CH3 H	H	-ch2-o-ch3
VI-116 CH3 H	H	. -CH2-CH2-O-CH3
VI-117 CH3 H	H	-CH2-C6Hs
VI-118 CH3 H	H	-c£h5
VI-119 CH3 H	H	-{4-HO-CA)
VI-12 0 CH3 H	H '	- (2-CF3-C«H4)
VI-121 CH3 H	H	- (3-CF3-CeH4)
VI-122 CH3 H	H	- (4-CF3-C6H4).
VI-123 CH3 H	H	- (2-OCH3-C6H4)
VI-124 CH3 H	H	- (3-OCH3-C6H4)
VI-125 CH3 H	H	- (4-OCHj-CjHJ
VI-12 6 CH3 H	H	- (2-SCH3-C6H4)·
VI-127 CH3 H	H	- (3-SCH3-CsH4)
VI-128 CH,,. H	H	- (4-SCH3-C£H4)
VI-12 9 CH3 H	H	- (2-N (CH3) 2-C6H4)
VI-130 CH3 H	H	- (3-.N (CH3)2-CsH4)
VI-131 CH3 H	H	- (4-N (CH3) 2-CsH4)
VI-132 CH3 H	H	- (4-CN-CA)
VI-133 CH3 H	H	- (4-Cl-CA)
VI-134 CH3 H	H	- (4-Br-C6Hj
VI-13 5 CH3 H	H	- (4-F-C6H43
. VI-136 CH3 H	H	- <4-CH3-C6H4)
VI-137 CH3 H	H	- (2-NO2-CsH4)
VI-138 CH3 H	H	-(3-NO2-CA> ·
VI-13 9 CH3 H	H	- (4-NO2-C6H4]
VI-140 CH3 H	H	- (2,4-OCH3-C6H3)
. VI-141 CH3 . H	H	- (3,4-OCH3-C6H5)
VI-142 CH3 H	H	- (3,4,5-OCH3-CA)
VI-143 CH3 H	H	- (3,4 - CH2OCH2 - C6H3)

·· β» ·· 99 9 9

9 9 9 9 *

.. . 9 ·.·· - > . ·· « » · 9 ? · <

. 9 _ 9 9 ... · 9 _< · ···· · · 9 9 99' • ·9 • · '4?' 9 9 ,999

VI-144	ch3	H	H
VI-145	ch3	H	H
VI-146	ch3	H	H
VI-147	ch3	H	H
VI-148	ch3	H	H
VI-149	ch3	H	H
VI-150	ch3	H	H
VI-151	ch3	H	H
VI-152	ch3	H	H
VI-153	ch3	H	H
VI-154	ch3	H	H
VI-155	ch3	H	H
VI-156	ch3	H	H
VI-157	ch3	H	H
VI-158	ch3	H	H
VI-159	ch3	H	H
VI-160	ch3	H	H
VI-161	CH3	H	H
VI-1S2	ch3	H	H
VI-153	ch3	H	H
VI-154	ch3	H	H
VI-165	ch3	H	H
VI-166	ch3	H	H
VI-167	ch3	H	H
VI-168	ch3	H	H
VI-169	ch3	H	H
VI-170	ch3	H	H
VI-171	ch3	H	H
VI-172	ch3	H	H
VI-173	ch3	H	H
VI-174	ch3	v	H
VI-175	ch3	H	H

6- (2,3-CH₂OCH₂-C_€Hj)

-2-pyridinyl

-2-furanyl -2-thienyl -3-pyridinyl -3 -furanyl -3-thienyl -4-pyridinyl -2-thiazolyl -2-oxazolyl .

-3-isoxazólyl

-4-isoxazólyl

-5-isoxazoyl

-CF₃

-C₂F_s

-ch₃

-C₂H_s.

-nC₃H₇

-tertC,H,

-CH₂-C₅H₅

-c_£h₅

-ch₂-cooch₃

-CH₂-COOC₂H_s

-cf₂-cooch₃

-CF₂-COOC₂H_s

-ch₂-conh₂

-ch₂-conhch₃

-CH₂-CON(CH₃)₂

-CH₂-CONH-CH₂-C₆H_s

-ch₂-conh-c_£h₅

- CHj - CONH (CH. - C₆H₃), .

-CH₂-CON(-CH₂-CH₂-CH,-CH_:-) *

* · · · · • · 4 · · · · 4 · ···· ·· '·* ·· 9 9 ·

- 87 · · »3 «/·

VI-176 CH3 H	H	-CH2-CON ( -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2)
VI-177 CH3 H	H	-ch2-ch2-cooch3
VI-178 CH3 H	H	-CH2-CH2-C00C2Hs
VI-179 CH3 H	H	-ch2-ch2-conh2
VI-180 CH3 H	H	-ch2-ch2-conhch3
VI-181 CH3 H	H	-CH2-CH2-CON(CH3)2
VI-182 CH3 H	H	- CH2 - CH2 - CONH - CH2 - C6H5
VI-183 CH3 H	H	-CH2-CH2-C0NH-CffHs
VI-184 CH3 H	H	- CH2 - CH2 - CONH (CH2 - C6H5) 2
VI-185 CH3 H	H	-CH2-CH2-CON(-CH2-CH2-CH2-CH2-)
VI-186 CH3 H	H	-CH2-CH2-C0N(-CH2- (CH2)3-CH2)
VI-187 CH3 H	H	' -CH2-COCH3
VI-188 CH3 H	H	-ch2-ch2-coch3
VI-189 CH3 H	H	-ch2-coc2h5
VI-190 CH3 H	H	-ch2-ch2-coc2h3
VI-191 CH3 H	H	-ch2-co-csh5
VI-192 CH3 H	H	-ch2-ch2-co-c6hs
VI-193 CH3 H	H	-CH2-CO-CH2-CsHs
VI-194 CH3 H	H	-ch2-ch2-co-ch2-c6h5
VI-195 CH3 H	H	-ch2-soc6h5
VI-196 CH3 H	H	-ch2-soch3
VI-197 CH3 H	H	-CH2-SO(4-CH3-C6H,)
VI-198 CH3 H	H	-ch2-so2c&h5
VI-199 CH3 H	H	-ch2-so2ch3
VI-200 CH3 H	H	-CH2-S02 (4 - CH3 - C6H4)
VI-201 CH3 H	H	-CH2-CH2-S0C6Hs
VI-202 CH3 H	H	-ch2-ch2-soch3
VI-203 CH3 H	H	-ch2-ch2-so (4-CH3-C6H4)
VI-204 CH3 H	H	-ch2-ch2-so2c6h5
VI-205 CH3 H	H	-ch2-ch2-so2ch3
VI-206 CH3 H	H	- ch2 - ch2 - S02 (4 - ch3 - C6H4)

• a * a a a a a · · · a a a a · V. a a a • · a · «. ♦ #>«<*« a » a a a a a · é 9999 a a a a <· '·«

Tabulka 7:

A je Me₂Val, B je Val, D je MeVal, E je Pro a F je sloučenina vzorce III_f, substituent -(C=O)-G je v pozici 2 vzhledem k atomu dusíku a a je 1. G je sloučenina vzorce II nebo, III . Sloučeniny jsou směsi diastereomerů, konfigurace v F je R,S (cis) * nebo S,R (cis).

No.		-G I
VII-1	H	-NH-CH,
VI.I-2	H	' -NH-CH2-C«HS
VII-3	H	-NH-isoC, H,
VII-4	H.	-NH-CeH5
VII-5	H	1,3-Thiazol-2-yl-amid'
VII-6	H	-NH-CH,
VII-7	H	-NH-CH,
VII-8	H	-NH-C2H5
VII-9	H	-NH-nC,H7
VII-10	H	-NH-nC,H9
VII-11	H	-NH- tercC4H9
VII-12	H	-NH-' cyklo >C,HS
VII-13	H	-NH- cyklo C4H7
VII-14	H	-NH- cyklO)CsH9
VII-15	H	-NH- cykiotCgH,,
VII-16	H	-NH-cyklo jC7H12
VII-17	H	-nh-ch2-o-ch,
VII-18	H	-nh-ch2-ch2-o-ch,
VII-19	H	-NH-1-adamantyl
VII-20	H	-NH-(4-HO-CsHs)
VII-21	H	. -NH-(2-CF,-CSH4)
VII-22	H	-NH- (3-CF,-C6H4)
VII-23	H	-NH- (4-CF,-C6H4)

• · · ft * 9 9 • · · ·	9 · ,· · -· 9	« s í e • 9'	β β 9 9 9 9'	• · *
β . · β	e β	9 9 ·	β 9	9
« · · · · ·	• ·	• 9	• ·	99 9

- 8#~

VII-24	Η	-ΝΗ- (2 - OCH3 - C6H4)
VII-25	Η	-ΝΗ- (3-OCH3-CSH4)
VII-26	Η	-NH- (4-OCH3-C6H4)
VII-27	Η	-ΝΗ- (2-SCH3-CA)
VII-28	Η	-ΝΗ- (3-SCH3-C6HJ
VII-29	Η	-ΝΗ-(4-SCH3-CsH,)
VII-30	Η	-ΝΗ- (2-Ν (CH3) 2-C6H4)
VII-31	Η	-ΝΗ- (3 -Ν (CH3) 2-C6H4)
VII-32	Η	-ΝΗ- (4-N(CH3).2-CsH4)
VII-33	Η	-ΝΗ- (4-CN-CA)
VII-34	Η	-ΝΗ- (4-C1-CA)
VII-35	Η	-ΝΗ- (4-Br-C6H4]
VII-36	Η	-ΝΗ- (4-F-C6H43
VII-37	Η	-ΝΗ-(4-CH3-CsH4)
VII-38	Η	-ΝΗ- (2-NO2-C6H4)
VII-39	Η	-ΝΗ- (3-NO2-C6H4)
VII-40	Η	-ΝΗ- (4-NO2-C6H4]
VII-41	Η	-ΝΗ-(2,4-OCH3-C6H3)
VII-42	Η	-ΝΗ-(3,4-OCHj-CsH3)
VII-43	Η	-ΝΗ- (3,4,5-OCH3-C6H2)
VII-44	Η	-ΝΗ- (3,4-CH2OCH2-C6H3)
VII-45	Η.	-ΝΗ- (2,3 -CH2OCH2-C6H3)
VII-46	Η	-ΝΗ-2-pyridinyl
VII-47	Η	-ΝΗ-2-furanyl
VII-48	Η	-ΝΗ-2-thienyl
VII-49	Η	-ΝΗ-3-pyridinyl
VII-50	Η	-ΝΗ-3-furanyl
VII-51	Η	-ΝΗ-3-thienyl
VII-52	Η	-ΝΗ-4-pyridinyl
VII-53	Η	-ΝΗ-2-oxazolyl
VII-54	Η	-ΝΗ-3-isoxazolyl
VII-55	Η	-ΝΗ-4-isoxazolyl

e e e« ec esce «* • 9 * 9 » • · · · '· · '9 • · · ·,. · · e e «- « · o • 9 9 · * · · · · ·

VII-56	H	-NH-5-isoxazoyl
VII-57	H	-NH-2R-(but-2-yl)
VII-58	H	-NH-2S-(but-2-yl)
-VII-59	H	-nh-o-ch3
VII-60	H	-N(CH3) (OCH3)
VII-61	H	-N(-(CH2)3-O-)
VII-62	H	-nh-o-ch2-c6hs
VII-63	H	-N(CHj) (O-CH2-CěH5)
VII-64 .	H	-N(- (CH2) j-CH (C6H5) -O-)
VII-65	H	-nh-o-c2h5
VII-66	H	-N(C2Hs) (OC2H5)
VII-67	H	-n(ch3) (oc2h5)
VII-68	H	-NH-0-ísoC3H7
VII-69	H	-N(CH3). (0-ísoC3H7)
VII-70	H	-NH-O-nC3H7
VII-71	H	-N(CH3) (O-nC3H7)
VII-72	H	-NH-O-nC4H9
VII-73	H	-N(CH3) (O-nC4H9)
VI1-74	H	-NH-O-terč ;C4H9
VII-75	H	-N (CH3) (0-terč C4H9)
VII-76	H	-NH-O-C6H5
VII-77	H	-n(ch3) (o~c6h5)
VII-78	H	-N(CH3)2
VII-79	H	-N(CH2-C6Hs)2
VII-80	H	-N(C2H5)2
VII-81	H	-N(ísoC3H7) 2
VII-82	H	-N(nC3H7)2
VII-83	. H	-N (nC4H9) 2
VII-84	H	-N(C6H5)2
VII-85	H	-NH-CH,-CHj-OH
VII-86	H	-NH- (CH2)3-OH
VII-87	H	-NH ( - (CH2) j-CH (CsH5) -OH)

ββ '»'0 9·9. «0 0 0 «« 6'

0 0' ·' · 0 « < · »

0 0'· « ' 0 0 ' « 0 · β C β β 0 0 » 0 0,0

000-0 00 00 ·,0 '» · »··

- 91 VII-88 Η VII-89 Η

VII-90 Η

VII-91 Η VII-92 Η _ř VII-93 CH₃

VII-94 CH₃ < VII-95 CH₃

VII-96 CH₃ ·' VII-97 CH₃ VII-98 CH₃ VII-99 CH₃ VII-100 ch₃ VII-101 ch₃ __ VII-102 CH₃

VII-103 CH₃ VII-104 CH₃ VII-105 CH₃ VII-10.6 CH₃ VII-107 CH₃

VII-108 CH₃

VII-10 9 CH₃

VII-110 ch₃ VII-111 ch₃ VII-112 CH₃ <*·

VII-113 CH₃ VII-114 CH₃ VII-115 CH₃ VII-116 CH₃ VII-117 CH₃

-NH- (CH₂)₄-OH

-nh(-ch(ch₃) -ch₂-oh) -NH(-CH₂-CH(CH₃) -OH) -NH(-CH(CH₃) - (CH₂)₂-OH) -NH(- (CH_S) ₂-CH(CH₃) -OH) -nh-ch₃

-NH-CH₂-C₆H_s

-NH-ísoC₃H₇

-nh-c₆h₅

-nh-c₂h₅

-NH-nC₃H,

-NH-nC₄H₉

-NH- terč C₄H₉

-NH-cyklo C₃H₅

-NH cyklo C₄H₇

-NH- cyklo C_sH₉

-NH- _cyklo>'C_eH₂₁ -NH-1-adamanty1 -NH-2H-(but-2-yl) -NH-2S-(but-2-yl) -NH-O-CHj -N(CH₃) (OCH₃)

-N(- (CH₂)₃-O-)

-N(CH₃)₂

-N(CH₂-C₆H₅)₂ -N(C₂H₅)₂

-N(ísoC₃H,)₂

-N(nC₃H₇)₂

-N(nC₄H₉)₂

-N(C₆H₅)₂ • · · * · · · · · • · · · « · ·' -«

Tabulka 8:

A je Me₂Val, B je Val, D je MeVal, E je Pro a F je sloučenina vzorce III_r, substituent -(C=O)-G je v pozici 2 vzhledem k atomu dusíku a a_£ je 1. G je sloučenina vzorce II nebo, III . Sloučeniny jsou směsi diastereomerů, konfigurace v F je R,R (trans) nebo S,S (trans).

No. Rf	-G
VIII-1 H	-nh-ch3
VIII-2 H	-nh-ch2-c6h5
VIII-3 H	-NH-ísoC3H,
VIII-4 H	-nh-c6hs
VIII-5 H	1,3-Thiazol-2-yl-amid
VIII-6 H	-nh-ch3.
VIII-7 H	-nh-ch3
VIII-8 H	-nh-c2h5
νΐΙΓ-9 H	-NH-nC3H,
VIII-10 H	-NH-nC4H9
VIII-11 H	-NH- tercC4H9
VIII-12 H	-NH cyklo iC3H5
VIII-13 H	-NH- cyklo C4H,
VIII-14 H	-NH- cykloGsH9
VIII-15 H	-NH-cjcyklo, c6Hu
VIII-16 H	-NH-c cyklo <C7H12
VIII-17 H	-nh-ch2-o-ch3
VIII-18 H	-nh-ch;-ch:-o-ch3
VIII-19 H	-NH-l-adamantyl
VIII-20 H	-NH- (4-HO-C6Hs)
VIII-21 H	-NH- (2-CF3-CsH4)
VIII-22 H	-NH-(3-CF3-CsH4)

• · ·· ftft ·· · · ·* ·' • · ·· ftft ft · ft · ·

.. ft · · ft 'ft ft ft ft .« ..· ,» 9 «ftft ft ft ft ft ft ft ft ftft ftftftft ftft ft ft · ·« ftft ··: · · ft · · ft ft·

VIII-23	H	-NH- (4-CFj-CjHJ
VIII-24	H	-NH-(2-OCHj-CeHj
VIII-25	H	-NH-(3-OCH3-C6H4)
VIÍI-26	H	-NH- (4-OCH3-C6H4)
VIII-27	H	-NH- (2-SCH3-C6H4)
VIII-28	H	-NH- (3-SCH3-C6H4)
VIII-29	H	-NH- (4-SCH3-C6H4)
VIII-30	H	-NH- (2 -N (CH3) 2-C£H4)
VIII-31	H	-NH-(3-N (CH3) 2-C6H4)
VIII-32	H	-NH- (4-N(CH3)2-C6H4)
VIII-33	H	-NH- (4-CN-C6H4)
VIII-34	H	-NH-(4-Cl-C6H4)
VIII-35	H	-NH- (4-Br-CfiHj
VIII-36	H	-NH- (4-F-C.H,]
VIII-37	H	-NH-(4-CH3-C6H4)
VIII-38	H	-NH- (2-NO2-C£H4)
VIII-39	H	-NH- (3-NO2-C6H4)
VIII-40	H	-NH- (4-NO2-C6H4]
VIII-41	H	-NH- (2,4-OCH3-C6H3)
VIII-42	H	-NH- (3,4-OCH3-C6H3)
VIII-43	H	-NH-(3,4,5-OCH3~CsH2)
VIII-44	H	-NH- (3,4-CH2OCH3-C6H3)
VIII-45	H	-NH- (2,3-CH2OCH2-CfiH3)
VIII-46	H	-NH-2-pyridinyl
VIII-47	H	-NH-2 -furanyl
VIII-48	H	-ΝΉ-2-thienyl
VIII-49	H	-NH-3-pyridiny1
VIII-50	H	-NH-3-furanyl
VIII-51	H	-NH-3-thienyl
VIII-52	H	-NH-4-pyridinyl
VIII-53	H	-NH-2-oxazolyl
VIII-54	H	-NH-3-iscxazolyl

···· « · 9

9 t • · ·9· 9

9' »· « ·

9 99 9

VIII-55	H	-NH-4-isoxazolyl
VIII-56	H	-ΝΉ-5-isoxazoyl
VIII-57	H	-NH-2H-(but-2-yl)
VIII-58	H	-NH-2S- (but-2-yl)
VIII-59	H	-NH-O-CH,
VIII-60	H	-N(CH,) (OCH,)
VIII-61	H	-N(- (CH2),-O-)
VIII-62	H	-NH-O-CH2-C6Hs
VIII-63	H	-N (CH,) (O-CH3-C6Hs)
VIII-64	H	-N(- (CH,),-CH(C6H5) -0-
VIII-65	H	-NH-O-C2H5
VIII-66	H	-N(C2H5) (0C2H5)
VIII-67	H	-N (CH,) (OC2H5).
VIII-68	H	-NH-0-ísoC,H7
VIII-69	H	-N (CH,) (0-isoC,H7)
VIII-70	H	-NH-O-nCjH,
VIII-71	H	-N (CH,) (O-nC,H7)
VIII-72	H	-NH-O-nC4H9
VIII-73	H	-N (CH,) (O-nC4H9)
VIII-74	H	-NH-O- terc G«H9
VIII-75	H	-N(CH,) (0- tercC,H9)
VIII-76	H	-NH-O-C6HS
VIII-77	H	-N (CH,) (0-C6Hs)
VIII-78	H·	-N(CH,)2
VIII-79	H ’	-N (CH2-CsHs) 2
VIII-80	H	-N(C2Hs)2
VIII-81	H	-N (ísoC,H7) 2
VIII-82	H	-N (nC,H7) ,
VIII-83	H	-N(nC4H9)2
VIII-84	H	-N(CSHS)2
VIII-85	H	-nh-ch2-ch2-oh
VIII-86	H	-NH- (CH,) ,-OH

··

9 9 9 9 9' '9 · «

4444 44 ·« « · « · «

- 95'

VIII-87	H	-NH(- (CH,) ,-CH (CeHs) -OH)
VIII-88	H	-NH- (CH2)4-OH
VIII-89	H	-NH(-CH(CH,) -CH2-OH)
VIII-90	H	-NH(-CH2-CH(CH,) -OH)
VIII-91	H	-NH(-CH(CH,) - (CH2)2-OH)
VIII-92	H	-NH(- (CH2)2-CH(CH,) -OH)
VIII-93	ch,	-NH-CH,
VIII-94	ch,	-NH-CH,-C6H5
VIII-95	CHj	-NH-isoC,H7
VIII-96	ch,	-nh-c6h5 .
VIII-97	ch3	-nh-c2h5
VIII-98	ch3	-NH-nC,H7
VIII-99	ch3	-NH-nC4H9
VIII-100	CH3	-NH- terč C4H9
VIII-101	CH,	-NH- cyklo jC,H5
VIII-102	CH,	-NH-C cyklo>C4H7
VIII-103	CH,	-NH-c cyklo 5CSH9
VIII-104	CH,	-NH-'· cyklo jCsH1x
VIII-105	CH,	-NH-1-adamantyl
VIII-106	CH,	-NH-2H-(but-2-yl)
VIII-107	ch3	-NH-2S-(but-2-yl)
VIII-108	CH,	-NH-O-CH,
VIII-109	CH,	-N(CH,) (OCH,)
VIII-110	CH,	-N ( - (CH,) ,-O-)
VIII-111	CH,	-N(CH,)2
VIII-112	CH,	-N(CH2-C6Hs)2
VIII-113	CH,	-N(C2Hs)2
VIII-114	CH,	-N(ísoC,H7),
VIII-115	CH,	-N(nC,H7)2
VIII-116	CH,	-N(nC4Hs),
VIII-117	CH,	-N(C6H5)2

,-_ř

Výsledky hmotnostní spektrometrie vybraných příkladů:

1-1 2-(Me Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C H C(O)NHCH

6 4 3

FAB-MS: 588 (M+H*)

1-2 2-(Me Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C H C(O)NHCH C H

6 4 2 6 5

FAB-MS: 664 (M+H*)

1-3 2-(Me Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C H C(O)NHCH(CH )

6 4 3 2

FAB-MS: 616 (M+H*)

1-4 2-(Me Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C H C(O)NHC H

6 4 6 5

FAB-MS: 650 (M+H*)

1-5 2-(Me Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C H C(0)NH{thiazol-2-yl)

FAB-MS: 657 (M+H*)

1-6 2- (Me₂Val-Val-MeVal-Pro-NH)-4,5-bis (methoxy) C_eH₂C(O)NHCH₃

FAB-MS: 649 (M+H*)

1-7 2- (Me₂Val-Val-MeVal-Pro-NH) -3-cyklopentanyl-C_sH₃C(O)NHCH₃

FAB-MS: 656 (M+H*)

1-64 2-(Me Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C H -CO-N((CH ) -CH(C H )0)

6 4 2 2 6 5 (směs diastereomerů) FAB-MS: 706 (M+H*)

1-79 2-(Me Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C H -CO-N(CH C H ) ·

64 265 2

FAB-MS: 754 (M+H*)

1-86 2-(Me Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C H -CO-NH((CH ) -OH)

6 4 2 3

FAB-MS: 632 (M+H*)

1-87 2-(Me Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C H C(0)NH((CH ) CH(C H )0H)

6 4 2 2 6 5

·· Me# • · · '· e e O C 9 ···· «· 9« 99 99 .

FAB-MS: 708 (M+H*)

I- 143 2-(Me_Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C_eH₄-C0NHCH₃

FAB-MS: 601 (M+H*)

II- l 3-(Me Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C H -CO-NHCH

6 4 3

FAB-MS: 588 (M+H*)

II-2 3-(Me Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C H -CO-NHCH C H

6 4 2 6 5

FAB-MS: 644 (M+H*)

IV-1 2-(Me Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C H -CO-CH .643

FAB-MS: 609 (M+H*)

IV-15 2-(Me Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C H -CO-C H

6 4 6 5

FAB-MS: 635 (M+H*)

Hodnocení biologické aktivity

Cytotoxicita se měřila za použití standardní techniky pro adherující buněčné linie, jako je mikrokultivační tetrazoliový test (MTT). Podrobnosti tohoto testu byly popsány v literatuře (Alley, M.C. et al., Cancer Research 48: 589-601, 1988). Exponenciálně rostoucí kultury nádorových buněk, jako jsou HT-26 buňky karcinomu tlustého střeva nebo LX-1 buňky nádoru plic se použily pro přípravu kultur na mikrotitračních plotnách. Buňky se umístily v počtu 5000-20000 buněk na jamku v 96-jamkových plotnách (ve 150 ml media) a provedla se kultivace přes noc při 37 °C.

Potom se přidaly testované sloučeniny v 10-násobných ředěních od 10“⁴ M do 10^_1θ M. Buňky se potom inkubovaly po dobu 48 hodin. Pro stanovení počtu živitaschopných buněk v každé jamce se přidalo MTT barvivo (50 ml 3 mg/ml roztoku 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu v salinickém roztoku). Tato směs se

eess ·♦-·· ·· inkubovala při 37 °C po dobu 5 hodin a potom se do každé jamky přidalo 50 ml 25% SDS, pH 2. Po inkubaci přes noc se pomocí ELISA čtečky ploten odečítala absorbance každé jamky při 550 nm. Vypočítaly se hodnoty pro průměr +/- SD z více jamek, za použití vzorce %T/C (% ošetřených životaschopných buněk/kontrola). Koncentrace testované sloučeniny způsobující T/C 50% inhibici růstu byla označena jako IC .

Sloučenina č. Κζ_θ (mol/1)

	50
1-1	4 x 10“7
1-2	méně než 10’6
1-3	5 x 10“7
1-4	4 x 10“7
1-5	1,5 x 10“7
1-6	2 x 10“7
1-7	4 x 10“7
1-60	4 x 10“7
1-64	2,5 x 10“7
1-86	6 x 10“7
1-87	2 x 10“7
II-l	méně než 10“e
II-2	méně než 10“®
IV-1	méně než 10“®
IV-15	7 x 10“8
VII-2	méně než 10“®
Testy in vivo

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být dále testovány v jakémkoliv z preklinických testů na aktivitu in vivo, které mohou ukázat na klinickou použitelnost. Takové testy jsou prováděny na holých myších, kterým se transplantuje nádorová tkáň, ♦ é ée cee e

výhodně lidského původu (xenotransplantáty), jak je v oboru dobře známo. Testované sloučeniny jsou hodnoceny na svou protinádorovou účinnost po podání myším s xenotransplantáty.

Přesněji, lidské tumory, které byly vykultivovány na athymických myších, se transplantují do nových zvířat jako nádorové fragmenty o hmotnosti přibližně 50 mg. Den transplantace se označí jako den 0. O šest dnů později se myším podá testovaná sloučenina formou intravenosní nebo intraperitoneální injekce a pro každou dávku se použije skupina 5-10 myší. Sloučeniny se podávají denně po dobu 5, 10 nebo 15 dnů, v dávkách 10-100 mg/kg tělesné hmotnosti. Průměry nádorů a tělesné hmotnosti se měří dvakrát týdně. Hmotnost nádorů se vypočítá za použití průměrů měřených Veraierovým kaliperem a vzorce:

(délka x šířka²)/2, = hmotnost nádoru (mg)

Pro každou léčenou skupinu se vypočítají průměrné hmotnosti nádorů a pro každou skupinu se stanoví T/C hodnoty vzhledem k neléčeným kontrolám.

Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazuj ící dobrou aktivitu in vitro ve výše uvedeném testu.

Ačkoliv byl předkládaný vynález popsán na jeho výhodných provedeních, existují různé změny ve formě a podrobnostech provedení, které spadají do rozsahu vynálezu, jak je definován v připojených patentových nárocích. Odborníkům v oboru budou jasné nebo budou schopni zjistit běžnými pokusy různé ekvivalenty popsaných specifických provedení. Takové ekvivalenty spadají do rozsahu připojených patentových nároků.

Claims (21)

1. Patentové η a. πτ o Je y

   l. Sloučenina obecného vzorce a-b-d-e-f-g nebo její sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, kde

   A je prolinový derivát vzorce II

   C

   II o

   kde n_& znamená 0 až 3; R znamená vodík nebo nesubstituovaný nebo fluorem substituovaný obvyklý, rozvětvený nebo cyklický C_i-C₃alkyl; R¹^ znamená vodík, Ci-C3alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl; nebo mohou Ra a R^xa dohromady tvořit propylenový můstek; a R²a, R³a, R⁴a ^{a R5}a jsou každý, nezávisle, vodík nebo alkyl; nebo derivát alfa-aminokyseliny vzorce IIP kde R_a znamená vodík nebo nesubstituovaný nebo fluorem substituovaný C_x-C₃alkyl; R^xa znamená vodík nebo C_i-C₄alkyl; R^ss znamená alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo ·· ·♦ ·· «eee

   101 substituovaný fenyl; nebo je R^xa alkyl a R⁶a je C -C_salkyl, cykloalkylmethyl, benzyl nebo substituovaný benzyl; a R’⁷'^ je vodík nebo alkyl;

   derivát alfa-aminokyseliny vzorce IV_ kde rn_a je 1 nebo 2; R⁷a znamená vodík nebo alkyl; R_a znamená vodík nebo ne substituovaný nebo fluorem substituovaný alkyl; nebo derivát alfa-aminokyseliny vzorce V (V_a), nesubstituovaný nebo fluorem substituovaný alkyl; nebo derivát alfa-aminokyseliny vzorce VI (Vl_a), ββ ίβίί • · • · · ·

   102 kde R_& znamená vodík nebo nesubstituovaný nebo fluorem substituovaný alkyl; R^x& znamená vodík, alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl; nebo mohou R_a a R^xa dohromady tvořit propylenový můstek; a X znamená hydroxy,alkoxy nebo fluor; nebo «· derivát alfa-aminokyseliny vzorce VII i* il (VH_a),

   R_a znamená vodík nebo nesubstituovaný nebo fluorem substituovaný alkyl; R^xa znamená vodík, alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl; nebo mohou R_a a R^xa dohromady tvořit propylenový můstek; a R²a, R³a, a R^sa jsou každý, nezávisle, vodík nebo alkyl;

   O

   R^ znamená vodík nebo nesubstituovaný nebo fluorem substituovaný alkyl; nebo derivát kyseliny 2-azabicyklo[2.2.l]heptan-3-karboxylové vzorce IX (IXa).

   ·· eeee

   103 ·· ·· • · 9 • ·9· • 99 • 9 · •999 99 kde 3-karbonylová skupina je v exo- nebo endo- pozici, Z_a je jednoduchá nebo dvojná vazba a R_a znamená vodík nebo nesubstituovaný nebo fluorem substituovaný alkyl; nebo alfa-aminokyselinový zbytek vzorce X (Xa) kde n^ je 1, 2 nebo 3 a R’⁷^ znamená vodík nbeo alkyl a R_a znamená vodík nebo nesubstituovaný nebo fluorem substituovaný alkyl; nebo

   B znamená valyl, isoleucyl, allo-isoleucyl, norvalyl, 2-terc-butylglycyl nebo 2-ethylglycyl; nebo alfa-aminokyselinový zbytek vzorce 11^ (H_b).

   II kde R^xto znamená vodík a R²to znamená alkyl nebo alkenyl;

   nebo mohou R¹^ a R³to dohromady tvořit isopropylidenovou skupinu.

   D znamená N-alkylvalyl, N-alkyl-2-ethylglycyl,

   N-alkyl-2-terč-butylglycyl, N-alkyl-norleucyl, N-alkyl-isoleucyl, N-alkyl-allo-isoleucyl nebo N-alkyl-norvalyl, nebo alfa-aminokyselinový zbytek vzorce 11^ »· ·« * · · • ·«·

   6 9 9

   9 9« • 999 ·· (lid) «· · · • · 9 • »9 β ·· «9 • 9 99 • 9 «

   9 9 9

   9 9 9

   99 999 kde R_d znamená vodík nebo nesubstituovaný nebo fluorem substituovaný alkyl; R¹^ znamená vodík; a R²^ znamená alkyl, substituovaný alkyl nebo alkenyl; nebo mohou R¹^ a R²^ dohromady tvořit isopropylidenovou skupinu; nebo alfa-aminokyselinový zbytek vzorce III kde n^ je 1 nebo 2; R³^ znamená vodík, alkyl nebo fluorem substituovaný alkyl; a znamená vodík; nebo n je 1 a X znamená fluor, hydroxy, methoxy nebo ethoxy;

   E znamená prolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl nebo hydroxyprolyl, nebo zbytek alfa-aminokyseliny vzorce II

   II

   105 kde ηθ je 0, 1 nebo 2; R³-^ znamená vodík nebo nesubstituovaný nebo fluorem substituovaný alkyl; R²e a R³e znamenají každý, nezávisle, vodík nebo alkyl; R⁴e znamená vodík, hydroxyl nebo alkoxy; a R^se znamená vodík nebo fluor; nebo je ηθ 1 a R³e a R^se dohromady tvoří dvojnou vazbu; nebo je ηθ 1 a R⁴^ a R^se dohromady tvoří dvojnou vazbou vázaný kyslíkový diradikál; nebo je ηθ l nebo 2 a R¹^ a R² dohromady tvoří dvojnou vazbu; nebo zbytek kyseliny aminocyklopentankarboxylové vzorce ΙΙΙθ kde R_& znamená alkyl a R^xe znamená vodík nebo nesubstituovaný nebo fluorem substituovaný alkyl;

   F znamená derivát kyseliny aminobenzoylové vzorce II_£ kde R_c znamená vodík nebo alkyl; karbonylová skupina je v pozici orto, meta nebo para vzhledem k atomu dusíku. a R²c znamenají každý, nezávisle, atom vodíku, atom halogenu, C-C alkyl, methoxy, ethoxy, trifluormethyl, nitro, kyan, amino nebo diethylamino skupinu; nebo mohou R^3_f a R²£ dohromady tvořit dioxymethylenovou skupinu; nebo

   106 • · · e · · ···· · · «ι • · · ·· · · · o · ···· · 9 · 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999

   F znamená zbytek kyseliny aminocykloalkankarboxylové vzorce III kde R_£ znamená atom vodíku nebo alkyl; a_e je 0, 1 nebo 2; karbonylová skupina je v pozici 2 nebo v pozici 3 cykloalkanového kruhu vzhledem k atomu dusíku; a

   G znamená skupinu vybranou z následujících skupin: substituovaná nebo nesubstituovaná amino, hydrazido, aminoxy, oximato, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl,alkoxykarbonylalkyl, aryloxykarbonylalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aminokarbonylalkyl, aminokarbonyl, alkylkarbonylalkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonylalkyl, arylkarbonyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfinyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonylalkyl nebo arylsulfony1.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde farmaceuticky přijatelnou solí je kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyseliny vinná, kyselina mléčná, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina malonová, kyselina sírová, kyselina L-glutamová, kyselina L-asparagová, kyselina pyrohroznová, kyselina slizová, kyselina benzoová, kyselina glukuronová, kyselina šúavelová, kyselina askorbová a acetylglycin.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde G znamená monovalentní radikál
4. 4 4 4 4

   107

   4444 44 vzorce II

   R¹, ^XR², (Hg) , kde R¹i znamená atom vodíku, obvyklá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená C_x-C_xsalkoxy skupina, substituovaná nebo nesubstítuovaná aryloxy skupina, substituovaná nebo nesubstítuovaná aryl-C_x-C_salkoxy skupina, substituovaná nebo nesubstítuovaná aryloxy-C_x-C_ealkoxy, kde mezi arylové substituenty patří jeden nebo více halogenů nebo jedna nebo více z následujících skupin: C_x-C₄alkyl, methoxy, ethoxy, trifluormethyl, nitro nebo dioxymethylen; nebo heteroaryl-C_x-C₆alkoxy skupina, kde heteroarylová skupina je odvozena od imidazolu, isoxazolu, isothiazolu, thiazolu, oxazolu, pyrazolu, thiofenu, furanu, pyrrolu, 1,2,4- nebo 1,2,3-triazolu, pyrazinu, indolu, benzofuranu, benzothiofenu, indolu, isoindolu, indazolu, chinolinu, pyridazinu, pyrimidinu, benzimidazolu, benzopyranu, benzothiazolu, oxadiazolu, thiadiazolu nebo pyridinu; a

   R²x znamená atom vodíku, obvyklá nebo rozvětvená C_x-C_i8alkylová skupina, obvyklá C_x-C_xealkenylová skupina, C₃-C_xocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina, kde mezi substituenty pro aryl patří jeden nebo více halogenů, alkyl, alkoxy, dioxymethylen, trifluormethyl nebo nitro skupiny, nebo nebo heteroarylová nebo substituovaná heteroarylová skupina odvozena od imidazolu, isoxazolu, isothiazolu, thiazolu, oxazolu, pyrazolu, thiofenu, furanu, pyrrolu, 1,2,4- nebo 1,2,3-triazolu, pyrazinu, indolu, benzofuranu, benzothiofenu, indolu, isoindolu, indazolu, chinolinu, pyridazinu, pyrimidinu, benzimidazolu, benzopyranu, benzothiazolu, oxadiazolu, thiadiazolu nebo pyridinu a mezi • Φ φ · • · β · « 9 φί · φ

   108 ο

   φ'·$ substituenty pro heteroarylovou skupinu patří jedna nebo více C_x-C_galkylových, hydroxylových nebo fenylových skupin; nebo monovalentní radikál vzorce ΙΙ_χ

   -C--(CH₂)_a—R⁴, (II,),

   I

   R³, kde a_x je 0,1, 2, 3, 4 nebo 5; R³x znamená methyl, ethyl, obvyklý propyl nebo isopropyl; R^_x znamená nasycená nebo částečně nenasycená karbocyklická skupina obsahující od 3 do přibližně 10 atomů uhlíku, arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina, kde mezi arylové substituenty patří jeden nebo více halogenů nebo jedna nebo více z následujících skupin: alkoxy, trifluormethyl, nitro, kyan, C_x-C_valkoxykarbonyl, C_x-C_valkylsulfonyl, amino nebo C_x-C₇dialkylamino nebo dioxymethylen; nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina odvozená od imidazolu, pyrrolu, thiofenu, furanu, thiazolu, oxazolu, pyrazolu, 1,2,4nebo 1,2,3-triazolů, oxadiazolu, thiadiazolu, isoxazolu, isothiazolu, pyrazinu, pyridazinu, pyrimidinu, pyridinu, benzofuranu, benzothiofenu, benzimidazolu, benzothiazolu, benzopyranu, indolu, isoindolu, indazolu nebo chinolinu; a mezi substituenty heteroarylová skupiny patří jedna nebo více C_x-C_galkylových, hydroxylových nebo fenylových skupin; nebo monovalentní radikál vzorce ΙΙΙ_χ

   -(CH ) -W -R⁵ (III ),

   2 2 1 1 X ' kde W_x znamená kyslík nebo síra nebo NR®_x skupina; R^sx a R^ex znamenají každý, nezávisle, atom vodíku, C_x-C₄alkyl nebo C₃-C_vcykloalkyl, aryl, arylmethyl nebo substituovaný aryl nebo arylmethyl, kde mezi arylové substituenty patří jeden nebo více

   109 halogenů nebo jedna nebo více z následujících skupin: alkoxy, trifluormethyl, nitro, kyan, C -C₇alkoxykarbonyl, C^-C^alkylsulfonyl, amino nebo C_i-C₇dialkylamino nebo dioxymethylen; nebo znamená C_x-C_x8alkanoylová skupina nebo benzoylová skupina; nebo monovalentní radikál vzorce IV (CH₂ toX

   -Z

   X (iv_x), kde b_x je 2, 3 nebo 4 a Ζ_χ znamená formyl, aminokarbonyl nebo hydrazinkarbonyl, nebo cyklická nebo acyklická acetalová nebo thioacetalová skupina; nebo monovalentní radikál vzorce V, '(CH₂)_b—N' I H

   O

   II .C (v,), kde b je 2, 3 nebo 4; R⁷x znamená polyglykolovou skupinu vzorce -O(CH CH O) -CH ; a d je od přibližně 2 do přibližně 4 nebo od přibližně 40 do přibližně 90; nebo monovalentní radikál vzorce VI.

   (VI,),

   110 • ·· • 9 9 9 99 »·

   9 99 9 9 9 kde R^sx znamená atom vodíku, nebo C_x-C₄alkanoyl nebo alkyl, benzoylová skupina nebo benzylová skupina.

   k*

   4. Sloučenina podle nároku 1, kde G znamená S-hydroxyamino skupinu vzorce III .OH —N•Ch₂ (IH_g) , kde R’_x znamená atom vodíku, C_x-C₆alkyl, aryl nebo substituovaný aryl, kde mezi arylové substituenty patří jeden nebo více halogenů nebo jedna nebo více z následujících skupin: alkoxy, trifluormethyl, dioxymethylen, nitro, kyan, C^-C^alkoxykarbonyl, C_x-C₇alkylsulfonyl, amino nebo C_i-C₇dialkylamino; a Η^χοχ znamená atom vodíku, methyl nebo fenyl.
5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde G znamená hydrazido skupinu vzorce IV gH —N-N (ÍVg),

   R¹¹i ^R ' kde R¹¹^ znamená atom vodíku a R^x2x znamená atom vodíku, obvyklá nebo rozvětvená C_x-C_ealkylová skupina, C₃-C₈cykloalkylová skupina, C₃-C_scykloalkyl-C_x -C₄-alkylová skupina, arylC_x-C₄alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, kde mezi arylové substituenty patří jeden nebo více halogenů nebo jedna nebo více z následujících skupin: alkoxy, trif luormethyl, dioxymethylen, nitro, kyan, C^-C^alkoxykarbonyl,

   C_x-C^alkylsulfonyl, amino nebo C^-CUdialkylamino; nebo heteroarylová skupina, heteroarylC^-C^alkylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina odvozená od imidazolu,

   111 pyrrolu, thiofenu, furanu, thiazolu, oxazolu, pyrazolu, 1,2,4nebo 1,2,3-triazolu, oxadiazolu, thiadiazolu, isoxazolu, isothiazolu, pyrazinu, pyridazinu, pyrimidinu, pyridinu, benzofuranu, benzothiofenu, benzimidazolu, benzothiazolu, benzopyranu, indolu, isoindolu, indazolu nebo chinolinu; a mezi substituenty heteroarylové skupiny patří jedna nebo více C^-C^alkylových, hydroxylových nebo fenylových skupin.
6. 6. SLoučenina podle nároku 1, kde G znamená monovalentní radikál vzorce -0-R¹³ nebo vzorce -S-R¹³ , kde R¹³ znamená

   X 11

   C -C cykloalkyl, přímý nebo rozvětvený C -C alkenylmethyl nebo C_i-C_iealkyl nebo halogenem substituovaný C_i-C_iealkyl; R³·³^ znamená monovalentní radikál - (CH ) -R¹⁴ , e j e 1, 2 nebo 3 a R¹⁴ znamená nasycený nebo částečně nenasycený C -C karbocyklus;

   R¹³ znamená monovalentní radikál vzorce-[CH -CH=C(CH )-CH ] -H, kde f_x je 1, 2, 3 nebo 4; R¹³^ znamená monovalentní radikál vzorce -[CH₂-CH₂-O] -CH₃, kde g^ je od přibližně 2 do přibližně 4, nebo od přibližně 40 do přibližně 90; R¹³^ znamená monovalentní radikál vzorce -(CH ) -X. kde h je 0, 1, 2 nebo 3; a X znamená aryl nebo substituovaný aryl, kde mezi arylové substituenty patří jeden nebo více halogenů nebo jedna nebo více z následujících skupin: alkoxy, trifluormethyl, dioxymethyleh, nitro, kyan, C^-C^alkoxykarbonyl, C^-C^alkylsulfonyl, amino nebo C_i-C₇dialkylamino; nebo heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina odvozená od imidazolu, pyrrolu, thiofenu, furanu, thiazolu, oxazolu, pyrazolu, 1,2,4- nebo 1,2,3-triazolu, oxadiazolu, thiadiazolu, isoxazolu, isothiazolu, pyrazinu, pyridazinu, pyrimidinu, pyridinu, benzofuranu, benzothiofenu, benzimidazolu,. benzothiazolu, benzopyranu, indolu, isoindolu, indazolu nebo chinolinu; a mezi substituenty heteroarylové skupiny patří jedna nebo více C^^alkylových, hydroxylových nebo fenylových skupin; R¹³ znamená monovalentní radikál vzorce -(CH ) -W -R^s , kde b je 2, 3 nebo 4; W_x je kyslík, síra nebo NR⁶^ skupina; R⁵^ znamená

   112 nasycený karbocyklický systém obsahující od přibližně 3 do přibližně 10 atomů uhlíku, částečně nenasycený karbocyklický systém obsahující od přibližně 3 do přibližně 10 atomů uhlíku, aryl nebo substituovaný aryl, kde mezi arylové substituenty patří jeden nebo více halogenů nebo jedna nebo více z následujících skupin: alkoxy, trifluormethyl, dioxymethylen, nitro, kyan,

   C_x-C_valkoxykarbonyl, -C^alkylsulfony1, amino nebo

   C^-C^dialkylamino; nebo heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina odvozená od imidazolu, pyrrolu, thiofenu, furanu, thiazolu, oxazolu, pyrazolu, 1,2,4- nebo 1,2,3-triazolu, oxadiazolu, thiadiazolu, isoxazolu, isothiazolu, pyrazinu, pyridazinu, pyrimidinu, pyridinu, benzofuranu, benzothiofenu, benzimidazolu, benzothiazolu, benzopyranu, indolu, isoindolu, indazolu nebo chinolinu; a mezi substituenty heteroarylová skupiny patří jedna nebo více C_i-C₆alkylových, hydroxylových nebo fenylových skupin; a R^sx znamená atom vodíku, C_x-C₄alkyl,

   C₃-C₇cykloalkyl, C^-C^alkanoyl, benzoyl, arylmethyl, aryl nebo substituovaný aryl nebo arylmethyl, kde mezi arylové substituenty patří jeden nebo více halogenů nebo jedna nebo více z následujících skupin: alkoxy, trifluormethyl, dioxymethylen, nitro, kyan, C -C alkoxykarbonyl, C_x-C₇alky 1 sulfonyl, amino nebo C_x-C^dialkylamino.
7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde G znamená aminoxy skupinu vzorce

   -0-N(R¹⁵x)(R¹⁶i), kde Η^ΧΞχ a R¹⁶^ jsou každý, nezávisle, atom vodíku, obvyklá nebo rozvětvená C_x-C_ealkylová skupina, halogenem substituovaná obvyklá nebo rozvětvená C_x-C_salkylová skupina, C₃-C_ecykloalkylová skupina, C₃-C_ecykloalkyl-C_i -C₄-alkylová skupina, arylC^-C^alkylová skupina, arylová skupina nebo substituovaná aryl-C -C₄alkylová skupina nebo arylová skupina, kde mezi arylové substituenty patří

   113 • 9 4 * β 9

   9 9« « e • · 9 · « jeden nebo více halogenů nebo jedna nebo více z následujících skupin: alkoxy, trifluormethyl, dioxymethylen, nitro, kyan, C_x-C₇alkoxykarbonyl, C_x-C₇alkylsulfonyl, amino nebo C_x-C₇dialkylamino; nebo heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina odvozená od imidazolu, pyrrolu, thiofenu, furanu, thiazolu, oxazolu, pyrazolu, 1,2,4- nebo 1,2,3-triazolu, oxadiazolu, thiadiazolu, isoxazolu, isothiazolu, pyrazinu, pyridazinu, pyrimidinu, pyridinu, benzofuranu, benzothiofenu, benzimidazolu, benzothiazolu, benzopyranu, indolu, isoindolu, indazolu nebo chinolinu; a mezi substituenty heteroarylové skupiny patří jedna nebo více C_x-C_salkylových, hydroxylových nebo fenylových skupin; nebo tvoří R^1S1 a R^xsx společně s atomem dusíku heterocyklický kruh obsahující 5, 6 nebo 7 atomů.
8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde G znamená oximato skupinu vzorce

   -O-N=C(R^xsx)(R^xsx), kde a R^xsx;jsou každý, nezávisle, atom vodíku, obvyklá nebo rozvětvená C -C alkylová skupina, halogenem substituovaná obvyklá nebo rozvětvená C_x~C_ealkylová skupina, C₃-C_ecykloalkylová skupina, C₃-C_acykloalkyl-C_x-C₄-alkylová skupina, arylová skupina nebo substituovaná arylC_x-C₄alkylová skupina nebo arylová skupina, kde mezi arylové substituenty patří jeden nebo více halogenů nebo jedna nebo více z následujících skupin: alkoxy, trifluormethyl, dioxymethylen, nitro, kyan, C_x-C₇alkoxykarbonyl,

   C_x-C_valkylsulfonyl, amino nebo C_x-C₇dialkylamino; nebo heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina odvozená od imidazolu, pyrrolu, thiofenu, furanu, thiazolu, oxazolu, pyrazolu, 1,2,4- nebo 1,2,3-triazolu, oxadiazolu, thiadiazolu, isoxazolu, isothiazolu, pyrazinu, pyridazinu, pyrimidinu, pyridinu, benzof uranu, benzothiofenu, benzimidazolu, • 9

   114 • 9 99 · 9 · •

   1(1 benzothiazolu, benzopyranu, indolu, isoindolu, indazolu nebo chinolinu; a mezi substituenty heteroarylové skupiny patří jedna nebo více C_i-C_ealkylových, hydroxylových nebo fenylových skupin; nebo tvoří R³-⁵^ a R^xg;l společně s atomem uhlíku cyklický systém, cyklický systém fúzovaný na aromatický kruhový systém nebo cyklický systém vybraný ze skupiny zahrnující:

   (a) (b) =ΛΛ (0-C- ^(d)=\Z?°
9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kde G znamená atom vodíku, obvyklá nebo rozvětvená C^-C^alkylová skupina, halogenem substituovaná obvyklá nebo rozvětvená C_i-C_ealkylová skupina, C₃-C_ecykloalkylová skupina nebo C₃-C_scykloalkyl-C_i-C₄-alkylová skupina.
10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kde G znamená monovalentní radikál vzorce V * · ·

    115 kde b je 0, 1, 2 nebo 3; e je

    9 9 vodíku, obvyklá nebo rozvětvená

    - (ch) -r^x\ (V)

    2 sigr 1 cj kde je O, 1 nebo 2 a R¹’⁷^ znamená arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina, kde mezi arylové substituenty patří jeden nebo více halogenů nebo jedna nebo více z následujících skupin: alkoxy, trifluormethyl, dioxymethylen, nitro, kyan, C^-C^alkoxykarbonyl, C^-C^alkylsulfonyl·, amino nebo

    C^-C^dialkylamino; nebo heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina odvozená od imidazolu, pyrrolu, thiofenu, furanu, thiazolu, oxazolu, pyrazolu, 1,2,4- nebo 1,2,3-triazolu, oxadiazolu, thiadiazolu, isoxazolu, isothiazolu, pyrazinu, pyridazinu, pyrimidinu, pyridinu, benzofuranu, benzothiofenu, benzimidazolu, benzothiazolu, benzopyranu, indolu, isoindolu, indazolu nebo chinolinu; a mezi substituenty heteroarylové skupiny patří jedna nebo více C_i-C_salkylových, hydroxylových nebo fenylových skupin;
11. 11. Sloučenina podle nároku 1, kde G znamená monovalentní radikál vzorce VI {VI )

    0 nebo 1; R^x8i znamená atom G_i-C₈alkylová skupina, halogenem substituovaná obvyklá nebo rozvětvená C_i-C_salkylová skupina, C₃-C_scykloalkylová skupina nebo C₃-C_ecykloalkyl-C_i-C₄-alkylová skupina, arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina, kde mezi arylové substituenty patří jeden nebo více halogenů, nebo jedna nebo více z následujících skupin: alkoxy, trifluormethyl, dioxymethylen, nitro, kyan, C^-C^alkoxykarbonyl,

    C^-C^alkylsulfonyl, amino nebo C^-C^dialkylamino.
12. 12. Sloučenina podle nároku 1, kde G znamená monovalentní radikál

    -(CH ) -(C=0) -OR

    2 fc>g cg

    116 • · vzorce <VNg), kde d^ je 0, 1, 2 nebo 3; e^ je 0 nebo 1; a R²°_x jsou každý, nezávisle, atom vodíku, obvyklá nebo rozvětvená C_x-C₈alkylová skupina, halogenem substituovaná obvyklá nebo rozvětvená C_x-C_ealkylová skupina, C₃-C_scykloalkylová skupina,

    C₃-C_scykloalkyl-C_x-C₄-alkylová skupina, arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina, kde mezi arylové substituenty patří jeden nebo více halogenů nebo jedna nebo více z následujících skupin: alkoxy, trifluormethyl, dioxymethylen, nitro, kyan,

    C_x-Cú alkoxykarbonyl, C^-C^alkylsulfonyl, amino nebo

    G_x-C₇dialkylamino; nebo heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina odvozená od imidazolu, pyrrolu, thiofenu, furanu, thiazolu, oxazolu, pyrazolu, 1,2,4- nebo 1,2,3-triazolu, oxadiazolu, thiadiazolu, isoxazolu, isothiazolu, pyrazinu, pyridazinu, pyrimidinu, pyridinu, benzofuranu, benzothiofenu, benzimidazolu, benzothiazolu, benzopyranu, indolu, isoindolu, indazolu nebo chinolinu; a mezi substituenty heteroarylová skupiny patří jedna nebo více C_x-C₆alkylových, hydroxylových nebo fenylových skupin; nebo tvoří R³-⁹^ a R²°_x společně s atomem dusíku kruhový systém obsahující 6 nebo méně atomů uhlíku.
13. 13. Sloučenina podle nároku 1, kde G znamená alkylensulfoxid nebo alkylensulfon vzorce VIII :

    i {VIII ) g kde g_g je 1 nebo 2, h^ je 1 nebo 2 a Η²¹χ znamená methyl, trifluormethyl, ethyl nebo fenyl.

    117
14. 14. Sloučenina obecného vzorce

    A-B-D-E-F-G kde A znamená Ν,Ν-dimethylvalyl, B znamená terc-leucyl, D znamená N-methylvalyl, E znamená prolyl, F znamená zbytek kyseliny aminobenzoové nebo zbytek kyseliny aminocykloalkankarboxylové a G znamená monovalentní radikál.
15. 15. Sloučenina obecného vzorce

    A-B-D-E-F-G kde A znamená Ν,Ν-dimethyl valyl, B znamená valyl, D znamená N-methyl-terč-leucyl, E znamená prolyl, F znamená zbytek kyseliny aminobenzoové nebo zbytek kyseliny aminocykloalkankarboxylové a G znamená monovalentní radikál.
16. 16. Sloučenina obecného vzorce

    A-B-D-E-F-G kde A znamená N-methyl-D-prolyl, B znamená valyl, D znamená N-methylvalyl, E znamená prolyl, F znamená zbytek kyseliny aminobenzoové nebo zbytek kyseliny aminocykloalkankarboxylové a G znamená monovalentní radikál.
17. 17. Sloučenina obecného vzorce

    A-B-D-E-F-G kde A znamená N-methylhomoprolyl, B znamená valyl, D znamená N-methylvalyl, E znamená prolyl, F znamená zbytek kyseliny aminobenzoové nebo zbytek kyseliny aminocykloalkankarboxylové

    118 a G znamená monovalentní radikál.
18. 18. Sloučenina vzorce Me₂Val-Val-MeVal-Pro-F-G, kde F znamená skupinu vzorce II_fi a R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, R^xe a R²c znamenají každý atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkoxy skupinu, a G znamená amino skupinu, N-substituovanou amino skupinu, hydrazido, alkylovou, cykloalkylovou, arylovou nebo alkylarylovou, alkylenesterovou, alkylenamidovou, alkylensulfoxidovou nebo alkylensulfonovou skupinu nebo monovalentní radikál vzorce -0-R^x3 nebo -S-R¹³ , a R¹³ je alkylová, arylová nebo alkylarylová skupina.
19. 19. Sloučenina vzorce Me Val-Val-MeVal-Pro-F-G, kde F znamená skupinu vzorce III a R_£ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, a je 1 nebo 2 a G znamená amino skupinu, N-substituovanou amino skupinu, hydrazido, alkylovou, cykloalkyl ovou, arylovou nebo alkylarylovou, alkylenesterovou, alkylenamidovou, alkylensulfoxidovou nebo alkylensulfonovou skupinu nebo monovalentní radikál vzorce -0-Ρ¹³χ nebo -S-R^X31, a R¹³^ je alkylová, arylová nebo alkylarylová skupina.
20. 20. Způsob pro léčbu nádorů u savců vyznač u jí c í se tím, že uvedenému savci.je podáno terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
21. 21. Způsob podle nároku 20 vyznačující se tím, že uvedeným savcem je člověk.