CZ20014297A3 - Sloučenina, způsob vyvolání účinku agonisty receptoru pro neuromedin B a receptoru pro somatostain, farmaceutický prostředek a způsob léčení - Google Patents

Sloučenina, způsob vyvolání účinku agonisty receptoru pro neuromedin B a receptoru pro somatostain, farmaceutický prostředek a způsob léčení Download PDF

Info

Publication number
CZ20014297A3
CZ20014297A3 CZ20014297A CZ20014297A CZ20014297A3 CZ 20014297 A3 CZ20014297 A3 CZ 20014297A3 CZ 20014297 A CZ20014297 A CZ 20014297A CZ 20014297 A CZ20014297 A CZ 20014297A CZ 20014297 A3 CZ20014297 A3 CZ 20014297A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cys
trp
lys
bzl
cyclo
Prior art date
Application number
CZ20014297A
Other languages
English (en)
Inventor
Barry A. Morgan
Dean Sadat-Aalaee
Original Assignee
Societe De Conseils De Recherches Et D´Application
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe De Conseils De Recherches Et D´Application filed Critical Societe De Conseils De Recherches Et D´Application
Publication of CZ20014297A3 publication Critical patent/CZ20014297A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Sloučenina, způsob vyvolání účinku agonisty receptorů pro neuromedin B a receptorů pro somatostatin, farmaceutický prostředek a způsob léčení
Oblast techniky
Peptidy příbuzné savčímu bombesinu, Bn-příbuzné peptidy, jako jsou gastrin uvolňující peptid (GRP) a neuromedin Β (NMB), vykazují široké spektrum biologických a farmakologických účinků. Mezi tyto vlivy patří stimulace uvolňování četných gastrointestinálních hormonů a peptidů, stimulace chemotaxe žláz s vnější sekrecí, kontrakce hladkého svalstva, vlivy na centrální nervovou soustavu, jako je vliv na termoregulaci, behaviorální vlivy, udržování cirkadiálního iytmu, inhibice uvolňování TSH a ovlivnění pocitu sytosti. Bn-příbuzné peptidy půdobí také jako růstové faktory u četných normálních buněk (například u buněk průdušek, epiteliálních buněk trávícího traktu a 3T3 buněk), dále potom i u neoplastických buněk, jako jsou lidské rakovinné buňky plic, u krysích hepatocelulámích nádorových buněk, buněk adenokarcinomu prostaty a prsu.
Dosavadní stav techniky
Studie provedené v poslední době týkající se struktury a funkce a dále pokusy s klonováním prokázaly, že funkci Bn-příbuzných peptidů zprostředkovávají nejméně dva typy receptorů. První skupina, označená jako subtyp upřednostňující GRP (GRP receptor nebo GRP-R), vykazuje vysokou aktivitu pro GRP a nízkou pro NMB, zatímco druhá skupina, označená jako subtyp upřednostňující NMB (NMB receptor nebo NMB-R), vykazuje vysokou afinitu pro NMB a nižší afinitu pro GRP. Obě třídy receptorů jsou široce zastoupeny jak v centrální nervové soustavě, tak v gastrointestinálním traktu. Až donedávna byla fyziologická důležitost Bn-příbuzných peptidů při zprostředkování různých pochodů nejasná, stejně tak úloha obou skupin receptorů zprostředkovávajících dané biologické vlivy způsobované Bn - příbuznými peptidy.
Bylo popsáno pět tříd antagonistů Bn-receptorů (Jensen, R.T. a další., Trends Pharmacol. Sci. 12:13 (1991)). Mnoho zástupců těchto tříd má velkou účinnost, dlouhodobý účinek a selektivitu pro GRP receptor a proto je lze využít dokonce i in vivo pro určení role GRP nebo GRP receptorů ve zprostředkování různých fyziologických pochodů.
V poslední době bylo popsáno i několik antagonistů pro NMB receptor, které jsou dostatečně selektivní a účinné (Viz například, Coy, D., a Taylor, J., patent US 5 462 926). Co více,
NMB byl aplikován za účelem vyvolání inhibice rakoviny plic a nádorů v nervové soustavě (Cancer Res 1991 Oct 1 51:19 5205 až 11; J Cell Biochem Suppl 1996 24: 237 až 46, Peptides 1995 16:6 1133 až 40; J Pharmacol Exp Ther 1992 Oct 263:1 311 až 7), ke stimulaci chuti (Eur J Pharmacol 1994 Dec 12 271:1 R 7 až 9; Am J Physiol 1997 Jan 272:1 Pt 2 8433 až 7; Pharmacol Biochem Behav 1996 Aug 54: 4705 až 11), stimulaci TSH sekrece, (hypothyroidismu), (Regul Pept 1996 Nov 14 67: 147 až 53) a inhibici sekrece aldosteronu, (hyperaldosteronismu), (Histol Histopathol 1996 Oct 11: 4895 až 7). Proto jsou sloučeniny podle vynálezu využitelné ve výzkumu fyziologické role zprostředkované NMB a ve vývoji terapeutických sloučenin pro léčení indikací způsobených látkami příbuznými NMB.
Jak je známo z dosavadního stavu znalostí, agonisté a antagonisté somatostatinu jsou využívány pro léčbu různých medicínských příznaků a nemocí, jako je inhibice proliferace H. pylori, akromegalie, restenosy, Crohnovy nemoci, systémové sklerózy, vnějších a vnitřních pankreatických pseudocyst a ascites, VlPomu, nesidoblastosy, hyperinsulinismu, gastrinomu, Zollinger-Ellisonova syndromu, průjmů, AIDS způsobených průjmů, chemoterapií způsobených průjmů, sklerodermie, syndromu podráždění střev, pankreatitidy, ucpání tenkého střeva, gastroesofagálního refluxu, dvanáctemíko-žaludečního refluxu a při léčbě či příznacích endokrinologických nemocí jako je Cushingův syndrom, gonadotropinom, hyperparathyroidismus, Gravesova choroba, diabetická neuropatie, Pagetova choroba a polycystická choroba vaječníků; dále v léčbě různých typů rakoviny, jako je rakovina štítné žlázy, hepatom, leukemie, meningiom a příznaků spojovaných s rakovinou, jako je rakovinou způsobená sešlost; při léčbě takových příznaků, jako je nízký tlak, či ortostatický nízký tlak a při léčbě takových stavů, jako výskyt nízkého tlaku po jídle a při stavech paniky; GH sekretovaným adenomy (akromegalie) a TSH sekretovaným adenomy. Aktivace receptoru typu 2, ale nikoli subtypu receptoru 5, je spojována s léčbou adenomů sekretujících prolaktin. Další příznaky spojované s aktivací somatostatinových subtypů jsou inhibice insulinu a/nebo glukagonu a zvláště potom u diabetes mellitus, hyperlipidémie, necitlivost na insulin, syndrom X, angiopathie, proliferativní retinopathie, Dawnův syndrom a nefropathie; inhibice sekrece žaludeční kyseliny, zvláště potom u žaludečních vředů, enterokutánních a pankreokutánních fistulí, syndromu vyčerpanosti, syndromu vodnatého průjmu, u akutních či chronických pakreatitid a gastrointestinálních nádorů, kdy dochází k sekreci hormonů; při inhibici angiogenese, léčení zánětlivých procesů, jako je arthritida; chronické odmítání cizích transplantátů; angioplastie; prevence při zavedení transplantátů a při gastrointestinálním krvácení. Agonisté somatostatinu se také užívají pro zvýšení váhy pacienta. Proto sloučeniny podle vynálezu jsou velmi dobře využitelné v následujících případech.
Již dříve bylo popsáno, že nativní somatostatin (SS) a somatostatin-14 (SS-14) inhibují křížovou reakci 125I-GRP k proteinu o velikosti 120 kD v tritonovýh extraktech 3T3 buněk a lidských buněk rakoviny plic, které jsou známy tím, že nesou receptory pro bombesin. Studie z poslední doby také prokazují, že SS-14 může také slabě inhibovat vazbu k opiátovým receptorům. Následné studie struktury a funkce vedly k identifikaci různých aminokyselin, které se substituovaly D-formou aminokyselin a dále k cykloanalogům somatostatinu, které fungovaly jako účinní antagonisté mu opioidových receptorů.
Všechny patenty a publikace uvedené v předkládaném vynálezu jsou v celém rozsahu zahrnuty do citované literatury.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se vztahuje k sérii analogů majících jedinečné strukturní vlastnosti a ke způsobu selektivního ovlivnění biochemické aktivity buněk indukovanému somatostatinem a/nebo neuromedinem B.
Vynález je zaměřen na sloučeninu obecného vzorce I, (R^j-AA1- AA2- AA3- AA3b- AA4- AA5- AA6- AA7- AA7b- AA8-R5 (I)
O O L. A í nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kdy α-dusík v AA , AA , AA , AA , AA , AA , z n nt. o
AA , AA , AA a AA může být každý nezávisle substituovaný (Ci .^alkylem, (C3_4)alkenylem, (C3^)alkinylem nebo (Ci_6)alkyl-C(0)-;
AA1 chybí, neboje to D- nebo L-isomeru aminokyseliny vybrané ze skupiny sestávající z R11, Aac, Aic, Arg, Asn, Asp, Dip, Gin, Glu, Hca, Hyp, Lys, Mac, Macab, Om, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, lne, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, lna, Dipa, Mnf, lnic, C4c, 5-lqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua, Pyp a nezávisle substituované aromatické a-aminokyseliny;
kde zmíněná nezávisle substituovaná aromatická α-aminokyselina je nezávisle substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou jednotlivě vybrány ze skupiny obsahující halogen, NO2, OH, CN, (Ci.6)alkyl, (C2-6)alkenyl, (C2-6)alkinyl, (Ci-6)alkoxy, Bzl, O-Bzl a NR9R10;
• · • ·· 99 99 ··
Λ ♦·»···♦·· ‘τ · · · · · · • 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 9999 ·· 9999
AA může chybět nebo to může být D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny sestávající z R11, Aic, Arg, Hca, His, Hyp, Pal, Fs-Phe, Phe, Pro, Trp a X°-Phe Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, lne, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, lna, Dipa, Mnf, lnic, I-Iqc, 3-lqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, α-Chpa, Cit, Nua a Pyp;
AA je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny sestávající z Cys, hCys, Pen, Tpa, Tmpa, Mac, Macab a nezávisle substituované aromatické α-aminokyseliny, kde zmíněná nezávisle substituovaná aromatická α-aminokyselinaje substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující halogen, NO2, OH, CN, (CM)alkyl, (C2^)alkenyl, (C2-4)alkinyl, (CM)alkoxy, Bzl, O-Bzl, NR 9R10, Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp,, lne, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr,, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, lna, Dipa, Mnf, lnic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, α-Chpa, Cit, Nua a Pyp; AA3b chybí, nebo obsahuje D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny sestávající z Pal, 4-Pal, His, Arg, Nal, Trp, Bpa, F5-Phe, Phe, X°-Phe, R11, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, a Pala;
AA 4 je D- nebo L-isomer nezávisle substituované aminokyseliny nebo nezávisle substituované aromatické α-aminokyseliny, kde zmíněná nezávisle substituovaná aminokyselina je vybrána ze skupiny obsahující Trp, Lys, Om, hLys, cw-4-Acha, trans-4Acha, írans-4-Amcha, 4-Pip-Gly, N-Met-Trp, β-Met-Trp, His, hHis, hArg, Bip, Tic, Htic,
Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala a 4-Pip-Ala; kde aminoskupina v postranním řetězci nezávisle substituované aminokyseliny je volitelně substituovaná R3 a R4; a kde zmíněná nezávisle substituovaná aromatická α-aminokyselina je substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující halogen, N02, OH, CN, (CM)alkyl, (C2^)alkenyl, (C2^)alkinyl, Bzl, O-Bzl, NR 9R10;
AA5 chybí, neboje to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybraný ze skupiny sestávající z R11, Aic, A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aib, β-Ala, Bpa, Cha, Deg, Gaba, Ile, Leu, Nal, Nle, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, Val, Pal, Fs-Phe, Phe, X°-Phe nebo nezávisle substituovaný D- nebo L- isomer aminokyseliny vybraný ze skupiny 4-Pip-Gly, 4-PipAla, cw-4-Acha, traz?.s'-4-Acha, Zra«s-4-Amcha, hLys, Lys, Om, hArg, Bip, Tic,, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala a Pala; kde aminoskupina v postranním řetězci nezávisle substituované aminokyseliny je nezávisle mono- nebo di-substituovaná R3 a R4;
AA6 chybí neboje to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybraný ze skupiny sestávající z R11 nezávisle substituované aromatické a - aminokyseliny, Cys, hCys, Pen, Tpa, Tmpa, Thr, Thr(Bzl), Ser, Ser(Bzl), hArg, Bip, Tic,, Htic, Dip, Šala,
Aala, Thza, Thia, Bal, Fala a Pala;
AA 7 chybí neboje to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybraný ze skupiny sestávající z R11, nezávisle substituované aromatické a - aminokyseliny, A3c, A4c, A5c, Afic, Abu, Aib, Aic, β-Ala, Arg, Cha, Deg, Gaba, Ile, Leu, Nle, Pip, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Val, Tic, Htic, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, hArg, Bip, Bpa, Dip, Pal, Šala a X°-Phe;
AA chybí, nebo je to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybraný ze skupiny sestávající zR11,Bpa, Phe, F5-Phe, X°-Phe, Nal, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala a Pala;
AA chybí neboje to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybraný ze skupiny sestávající z R , Maa, Maaab, Thr, Thr(Bzl), Ser, Ser(Bzl), Tyr, Phe(4-0-Bzl), Fs-Phe a XS-Phe a nezávisle substituované aromatické a - aminokyseliny;
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě Η, E-, E(O)2S-, E(O)C-, EOOC-, R13, nebo chybí;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě (C H2)alkyl, (C 2-i2)alkenyl, (C 2-i2)alkinyl,
Fenyl, naftyl, fenyl-(Ci„6,)alkyl, fenyl-(C2^)alkenyl, fenyl-(C2-6)alkinyl, naftyl-(Ci^)alkyl, naftyl-(C2-6)alkenyl, naftyl-(C2-6)alkinyl, (cyklo(C3_7)alkyl)-(Ci.6)alkyl, (cyklo(C3.7)alkyl)-(C2~6)alkenyl, (cyklo(C3-7)alkyl)-(C2~6)alkinyl, heterocyklyl-(Ci_4)alkyl, heterocyklyl-(C2-4)alkenyl, (cyklo(C3-7)alkyl)-(C2~6)alkinyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, 9-fluorenylmethyl, dicyklopropylmethyl, dimethylcyklopropylmethyl nebo benzhydryl;
R5 je OR6, -NR7R8 nebo chybí; kde každý R6, R7 a R8 je nezávislý a může to být H, (C i-i2)alkyl, (C 2-i2)alkenyl, (C 2-i2)alkinyl, fenyl, naftyl, fenyl-(Ci„6,)alkyl, fenyl-(C2-ó)alkenyl, fenyl-(C2-6)alkinyl, naftyl-(Ci-6)alkyl, naftyl-(C2-6)alkenyl, naftyl-(C2-6)alkinyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl,
9-fluorenylmethyl, dicyklopropylmethyl, dimethylcyklopropylmethyl nebo benzhydryl;
R9 a R10 jsou nezávislé a mohou být H, (C i_6)alkyl, (C 3^)alkenyl, (C 3^)alkinyl, 1-adamantyl nebo 2-adamantyl;
R11 je nezávisle pro každý výskyt, D-nebo L- aminokyselina obecného vzorce:
—N—LC0(D /=\ H 0=ý />-N
N-N (CH,), H '1 2,2
CO —NH
(2)
• fcfc fcfc A ······ v · ♦ · · • · · · · • · ··
R12 R12 l
I CH,
ch2 CO
co | NH
-n-ch2-co- -NH-(CH2)jCH-CO-
(3)
R ÓH, ÓO
-NH-(CH2)2-N-CH2-CO- -NH {CH;^ -(CHX1)n-CO (4) (5) (C(X2)(X3))P —NH-CH-CO» (6)
Kde m a n jsou volitelně 1,2 nebo 3 a p je 0,1 nebo 2;
R je nezávisle pro všechny výskyty volitelně substituovaná skupina obecného vzorce:
R13 je ěást obecného vzorce :
Ί
/(CH2)q
R'-R-R-R22- -R- -R-(CH2)-R-(CH2)1-R26\ch2)/ kde q, r, s a t jsou vzájemně nezávislé a dosahují hodnot 0,1,2, 3,4 nebo 5;
R19 chybí, neboje H, NH2, OH, (Ci.6)hydroxyalkyl, N(R27R28), SO3H nebo nezávisle substituovaná část vzorce, vybraná ze skupiny heterocyklus, fenyl a naftyl, kde nezávisle substituovatelná část definovaná pro R19 je volitelně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, NO2, OH, (Ci_6)alkyl, (C2.6)alkenyl, (C2^)alkinyl, (Ci.6)alkoxy, NH2, mono - či di-(Ci-6)alkylamino, Bzl a O-Bzl; R20 je O, nebo chybí
R21 je (Ci-6)alkyl, nebo chybí
R22je N, 0, C, nebo CH;
R23 je (Ci.é)alkyl, nebo chybí;
R24jeN, CH, neboC;
R25 je NH, O nebo chybí;
R26 je SO2, CO, nebo CH;
R27 a R28 jsou nezávisle na sobě H nebo (Ci_6)alkyl
E je nezávisle na výskytu volitelně substituovaná skupina vybraná ze souboru obsahujícího (Ci_i2)alkyl, (C2_i2)alkenyl, (C2-i2)alkinyl, fenyl, naftyl, fenyl-(Ci-6)alkyl, fenyl-(Ci-6)alkenyl, fenyl-(C2-6)alkinyl, naftyl-(Ci.é)alkyl, naftyl -(C2-6)alkenyl, fenyl-(C2.6)alkinyl, (cyklo(C3-7)alkyl)-(Ci-6)alkyl, (cyklo(C3.7)alkyl)-(C2.6)alkenyl, (cyklo(C3.7)alkyl)-(C2.ó)alkinyl, (heterocyklyl-(CM)alkyl, heterocyklyl-(C2^)alkenyl, heterocyklyl-(C2_4)alkinyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, dicyklopropylmethyl, dimethylcyklopropylmethyl, 9-fluorenylmethyl a benzhydryl;
kde nezávisle substituovaná skupina definovaná pro E je volitelně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující halogen, OH, Bzl, O-Bzl, NO2, CN, COOH, a SH;
X° je halogen, NO2, OH, -(Ci^)alkyl, (Cl-ó)alkoxy, mono- nebo di-(Ci.6)alkylamino, Bzl,
O-Bzl, NR9R10, nebo CN;
<· ·
X1 je H, (Ci.é)alkyl, (C2-6)alkenyl, -(C2-6)alkinyl, indolyl, imidazolyl, 1-naftyl, 3-pyridyl, nezávisle na kruhu substituovaný benzyl, nebo skupina, která odpovídá skupině postranního řetězce u Arg, Leu, Gin, Lys, Tyr, His, Thr, Trp, Phe, Val, Ala, Lys nebo His;
Kde výše zmíněný na kruhu substituovaný benzyl je nezávisle substituován jedním, či více substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, OH, (Ci.é)alkoxy, mono- nebo di-(Ci-6)alkylamino, (C1.4) alkyl, (C2-4) alkenyl, (C2-4) alkinyl aNR9R10;
X2a X3 jsou nezávisle na sobě buď H, halogen, OH, =0, =S, (Cj _i2)alkyl, (C2-i2)alkenyl, (C2-i2)alkinyl, (C 2-i2)alkinyl, fenyl, naftyl, fenyl-(Ci.6,)alkyl, fenyl-(C2-ó)alkenyl, fenyl-(C2-6)alkinyl, naftyl-(Ci.6)alkyl, naftyl-(C2-6)alkenyl, naftyl-(C2-6)alkinyl, cyklo(C3.7)alkyl)-(C i_6)alkyl, (cyklo(C3.7)alkyl)-(C2-6)alkenyl, (cyklo(C3-7)alkyl)-(C2_6)alkinyl, heterocyklyl-(C i^jalkyl, heterocyklyl-(C2^)alkenyl, (cyklo(C3.7)alkyl)-(C2~4)alkinyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, 9-fluorenylmethyl, dicyklopropylmethyl, dimethylcyklopropylmethyl
X4je H, OH nebo NH 2; a
X5 je halogen, NO2, CH3, OH, Bzl nebo O-Bzl; za předpokladu, že:
je přítomno alespoň šest aminokyselinových zbytků;
kdy AA je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Cys, hCys,
Pen, Tpa nebo Tmpa a AA 6 je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny o Z obsahující Cys, hCys, Pen, Tpa nebo Tmpa, kdy AA a AA jsou spojeny disulfidovou vazbou;
kdy jestliže AA1 a AA3 jsou D- nebo L-isomery aminokyseliny vybrané ze skupiny o
sestávající z Mac nebo Macab, potom AA je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Maa a Maaab a dále jestliže AA8 je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Maa a Maaab, potom AA nebo AA je D- nebo L-isomer o
Mac nebo Macab a AA nebo AA je spojen s AA pomocí disulfidové vazby.
AA může potom být D- nebo L-Hca, ale jen v případě, že AA chybí;
Jestliže jeden z R1 nebo R2jeE(O)2S-, E(O)C-, EOOC-nebo R13, ostatní musí být H; v případě, že R5 chybí, potom jeden z dvojice R1 nebo R2 také chybí a N-koncová aminokyselina a C-koncová aminokyselina dohromady tvoří peptidovou vazbu; v případě, že jeden z X nebo X je C=O nebo C=S, ostatní chybí; řečená sloučenina podle obecného vzorce I nemá vzorec:
D-Phe-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2;
•Β ···· • · · · » · · ·
Β · ·
Β · ·
Β · ·
II 1111
Ac-Phe-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2;
L-4-NO2-Phe-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-The-NH2;
Ac-L-4-NO2-Phe-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Tip-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2;
Hca-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2;
D-Dip-Tyr-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2;
D-4-NO2-Phe-Phe(4-O-BzI)-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)Cha-Nal-NH2;
nebo
D-4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Phe(4-O-BzI)-D-Tip-Lys-Cys)-Val-Tyr-NH2.
Ve výhodném provedení je dalším aspektem vynálezu farmaceutický přípravek obsahující jednu nebo více sloučenin podle obecného vzorce I, který byl definován výše a farmaceuticky přijatelný nosič.
V dalším výhodném provedení je vynález nasměrován k vybuzení agonistického vlivu, a to u jednoho nebo více somatostatinových a/nebo neoromedin B subtypových receptorů v subjektu, kde je tento vliv potřeba, což zahrnuje podávání sloučeniny podle obecného vzorce I, který je popsán výše, danému subjektu.
V ještě výhodnějším provedení je vynález zaměřen na vybuzení vlivu antagonisty u jednoho nebo více somatostatinových a/nebo neoromedin B subtypových receptorů v subjektu, kde je tento vliv potřeba, což zahrnuje podávám sloučeniny podle obecného vzorce I, který je popsán výše, danému subjektu.
V dalším výhodném provedení je vynález zaměřen na způsob vazby jednoho nebo více somatostatinových a/nebo neuromedin B subtypových receptorů u subjektu, kde je tato vazba potřeba, což zahrnuje podávání sloučeniny podle obecného vzorce I, který je popsán výše, danému subjektu.
V dalším výhodném provedení je vynález zaměřen na užití jedné nebo více sloučenin podle obecného vzorce I pro vazbu na receptor pro neuromedin B či najeden či více receptorů pro somatostatin, což lze provést jednak za podmínek in vitro, jednak in vivo.
Odborníkům v daném oboru je jasné, že určité substituenty uvedené ve vynálezu mohou redukovat chemickou stabilitu, zvláště potom, jsou-li kombinovány mezi sebou, či s heteroatomy ve sloučenině. Sloučeniny, které mají takto sníženou chemickou stabilitu, však nejsou preferovány.
Obecně lze říci, že sloučeniny podle obecného vzorce I vznikají postupy, které jsou běžně používány v chemických laboratořích při přípravě podobných sloučenin. Přesný popis přípravy sloučenin podle obecného vzorce I je uveden dále a je součástí vynálezu. Celý proces je dokumentován reakčními schématy a příklady, které jsou také součástí vynálezu.
• 4 44
4 4 4
4 · • 4 4
Ve výše uvedených strukturních vzorcích a dále také v popisu všech aplikací jsou používány následující termíny, které popisují užité postupy, aniž by už v textu byly potom vysvětlovány:
Termín alkyl je použit pro všechny alkylové skupiny o vyznačené délce, a to jak pro nevětvenou, tak pro rozvětvenou konfiguraci. Příklady takovýchto alkylových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terciární butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl a tak podobně. Je-li při definování sloučeniny užit termín Co-alkyl, znamená to označení pro jednoduchou kovalentní vazbu.
Termín alkoxy je použit pro všechny alkoxy skupiny o vyznačené délce, a to jak pro nevětvenou, tak pro rozvětvenou konfiguraci. Příklady takovýchto alkoxy skupin jsou methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, terciární butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy a tak podobně.
Termín halogen nebo halo je určen k označení všech halogenových atomů - fluoru, chloru, bromu a jodu.
Termín cykloalkyl je určen k označení mono-cykloalkylové skupiny nebo bicykloalkylové skupiny s vyznačeným počtem uhlíku, toto označení je v chemii běžně používáno.
Termín dimethylcyklopropylmethyl označuje následující strukturu:
Me
Me
Termín aiyl se používá k označení aromatických kruhů, jak je běžné v organické chemii, které mohou být monocyklické, bicyklické nebo tricyklické, dále také pro fenyl, naftyl a anthracyl.
Termín heterocyklus zahrnuje mono a bicyklické systémy mající jeden nebo více heteroatomů, jako je například kyslík, dusík a/nebo síra. Kruhové systémy mohou být aromatické, například pyridin, indol, chinolinpyrimidin, thiofen (známý také pod označením thyenyl), furan, benzothíofen, tetrazoldihydroindol, indazol, N-formylindol, benzimidazol, thiazol a dithiazol. Systém kruhů může být nearomatický, například pyrolidin, piperidin, morfolin a tak podobně.
Odborníci v daném oboru mohou rozpoznat určité kombinace substituentů obsahujících heteroatomy, které jsou uvedeny ve sloučeninách popsaných ve vynálezu a které
4« 44 «4 ·4 44
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 « 4·· 4 « 4 · • 4444 4 4 4 4 4 «4 444 444
444 4444 44 4444 44 4444 jsou za fyziologických podmínek méně stabilní. Takovéto sloučeniny jsou pro užití ve vynálezu méně vhodné.
Tak jak již bylo řečeno, jisté zbytky nebo skupiny mohou být alternativně v určitých * peptidech podle vynálezu vypuštěny. Jsou-li vazby, či vazba, k takovémuto zbytku, či skupině vyznačeny plnou čarou, rozumí se tím, že jestliže daný zbytek, či skupina chybí, vytvoří se i
vazba mezi zbývajícím N-koncovým zbytkem nebo skupinou (skupinami) a zbývajícím Ckoncovým zbytkem, nebo skupinou (skupinami). Je-li vazba, nebo vazby k takovémuto zbytku či zbytkům vyznačena čárkovaně, rozumí se tím, že jestliže zbytek chybí, netvoří se žádná vazba mezi zbývajícím N-koncovým zbytkem nebo skupinou (skupinami) a zbývajícím C-koncovým zbytkem či skupinou (skupinami). Například, v následující obecné struktuře:
(R^j-AA1- AA1'- AA2- AA3 - AA3'- D- AA4- AA5 - AA5' - AA6 - AA7 - AA8- Y
Absence AA1 vyústí v:
(R1R2)-AA1- AA2- ÁA3 - AA3'- D- AA4- AA5 - AA5' - ÁA6 - AA7 - AA8- Y a absence AA1 vyústí v :
(R^j-AA1- AA2- AA3 - AA3'- D- AA4- AA5 - AA5' - AA6 - AA7 - AA8- Y
V následujícím obecném vzorci:
R^-R-R-R22- -R2-3- -R—(CH2)-R—(CI-g-R26\cH2>/ absence R23 vyústí v
/<εΗΛ
R’-R—R-R22 R—(CH2)-R-(CH2)tX(CH2)r Z
Jestliže jsou chemické struktury použité ve vynálezu vyznačeny čarami se šipkou, šipka značí místo připojení. Například struktura
je pentylová skupina. Jestliže čára prochází přes cyklický zbytek, čára naznačuje, že substituent může být navázán na cyklickou část v kterémkoli možném vazném místě. Například
--X
Znamená, že substituent „X” může být připojen vazbou v orto, meta i para poloze na kruhu. Podobně, prochází-li čára přes bicyklický nebo tricyklický zbytek, čára vyznačuje, že zbytek může být připojen vazbou k bicyklickému a tricyklickému kruhu ve všech možných místech vazebných místech kruhů.
Ve všech užitých vzorcích se rozumí umístění N-konce na levé straně vzorce a Ckonce na pravé straně vzorce, je to v souladu s konvencí značení polypeptidových řetězců.
Symboly AA1, AA2, či podobné, v peptidových sekvencích znamenají označení pro aminokyselinové zbytky, to znamená, = N-CH (R)-CO-, je-li aminokyselina na N-konci nebo -NH-CH (R) -CO, jestliže aminokyselina na N-konci nem, kdy R značí postranní řetězec aminokyselinového zbytku. Potom Rje-CH(CH3)2 pro Val. Dále také, je-li aminokyselinový zbytek opticky aktivní, jedná se o formu L-konfigurace, pokud ve vzorci není přímo vyznačena D-forma.
Pokud není opět jinak vyznačeno a je-li ve vzorci acetylová skupina na N-konci, rozumí se tomu tak, že je acetylová skupina připojena spíše na a- dusík, než k N-koncové aminoskupině postranního řetězce. Například, obecná struktura aminokyselinové sekvence Ac-4-NO2-Phe-AA2 -AA3-.. .je
Jestliže substituent Y je například -OR5, na C konci peptidů, rozumíme tomu tak, že
-OR5 je připojen přímo k uhlíku karbonylu, kde nahradil -OH skupinu.
O O
II II
E(O)C- se rozumí označení pro -C -E a EOOC- znamená - C-O-E,.
„Aromatickou α-aminokyselinou “ se rozumí zbytek aminokyseliny, mající vzorec
H2C-Z
- nh-<Lh-co-, kde část označená Z obsahuje aromatický kruh. Příklady zahrnují, ale neomezují se pouze na, benzenový nebo pyridinový kruh a následující obecné struktury s nebo bez substituentu X na aromatickém kruhu (kde X je, nezávisle pro každý případ, halogen, NO2, CH3, OH, Bzl nebo O-Bzl):
9« * · ·· 99 ♦ ·
9 9 · · 99 9 9 9» 9 • ··· · 9 9 9 · · 9 9 999* 9
999 >·9
999 9999 99 9999 <9 9999
Dalšími příklady aromatických α-aminokyselin podle vynálezu jsou substituovaný His, jako je MeHis, His(r-Me) nebo His(n-Me).
To, co je míněno baží nukleových kyselin, je nezávisle substituovaná část nukleové kyseliny mající obecně vzorce:
9
KdeR aR mají význam takový, jak bylo již definováno v nárocích.
V určitých provedeních vynálezu jsou aminoskupiny postranního řetězce jedné nebo více aminokyselin nezávisle mono- či di-substituované pomocí R3 a R4.
Například, substituováním R3 na aminoskupině 4-Pip-Gly v postranním řetězci dá vzniknout následující obecné struktuře:
Sloučeniny podle vynálezu mají alespoň jedno centrum asymetrie. Další centra asymetrie mohou však být v molekule přítomna také, záleží na vlastnostech jednotlivých substituentů v molekule. Každé takovéto centrum asymetrie dává vzniknout dvěma optickým izomerům a to má za následek, že každé dva takovéto optické izomery, čisté či částečně purifikované optické izomery, racemické směsi nebo směsi diastereoizomerů, jsou zahrnuty do okruhu vynálezu.
ftft ftft ftft 9
9 • ·
9 9 ··*· ft • ·
9 »·
99 « »
9 •
9 9
• 9
• · 9 • · » * • · · • ft ftftftft • ft ftft
Sloučeniny, které jsou předmětem vynálezu, mohou být izolovány ve formě farmaceuticky přijatelných solí vzniklých adicí kyselin, jako jsou soli vzniklé odvozením od užití anorganických ěi organických kyselin. Příklady takovýchto kyselin jsou kyseliny; chlorovodíková, dusičná, sírová, forsforečná, mravenčí, octová, trifluoroctová, propionová, jablečná, jantarová, D-vinná, L-vinná, malonová, methansulfonová a další. Kromě toho, tyto sloučeniny obsahující kyselou skupinu, jako je karboxy skupina, mohou být izolovány ve formě svých anorganických solí, ve kterých může být daný ion vybrán ze skupiny: sodík, draslík, lithium, vápník, hořčík a tak podobně, stejně tak však z okruhu organických baží.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou tvořeny pomocí sloučení přibližně jednoho ekvivalentu sloučeniny obecného vzorce I s přibližně jedním ekvivalentem vhodné kyseliny, jejíž sůl má vzniknout. Uskutečnění takovéto reakce a izolace vzniklých solí, jsou postupy obecně známé dbomíkům daného oboru.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány perorálně, parenterálně (to znamená například intramuskulámě, intraperitoneálně, intravenosně nebo subkutánně ve formě injekcí), intranasálně, vaginálně, rektálně, sublingválně nebo dalšími aktuálními cestami vhodnými pro podávání. Vhodná forma může být tvořena pomocí farmaceuticky přijatelných nosičů, pomocí nichž se provádí podávání přesných dávek sloučeniny pro každý způsob administrace. Z tohoto důvodu předkládaný vynález zahrnuje jako aktivní součást - alespoň jednu sloučeninu podle obecného vzorce I ve spojení a farmaceuticky přijatelným nosičem.
Pevná forma určená pro dávkování pro orální administraci zahrnuje kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takovýchto pevných formách dávkování je aktivní sloučenina smíchána alespoň s jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je sacharosa, laktosa nebo škrob. Takovéto formy pro dávkování a podávání mohou dále zahrnovat ještě další přídatné látky, tak jak je to běžné v normální praxi, které jsou odlišné od inertních ředících látek, jako je lubrikační činidlo stearan hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek obsahuje léková forma pufrační látku. Tablety a pilulky mohou být dále připraveny ve formě s vnějším potahem.
Pro dávkování v tekuté formě pro orální administraci mohou být použity farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry, obsahující inertní ředidla taková, jaká se běžně používají v oboru, jako je například voda. Vedle těchto inertních ředidel, kompozice mohou také zahrnovat adjuvans, stejně tak smáčedla, emulgátory a suspenzní činidla, dále sladidla, ochucovadla a parfémující látky.
Přípravky podle vynálezu pro parenterální administraci zahrnují sterilní vodné či nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Příkladem takových nevodných rozpuštědel nebo » · • 9
kapalných nosičů mohou být propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, jako je olivový olej a kukuřičný olej, želatinu a injekčně aplikovatelné organické estery, jako je etyloleát. Takovéto dávkovači formy mohou také obsahovat adjuvans, jako jsou konzervační činidla, smáčedla, emulgátory a disperguj ící látky. Tyto mohou být sterilizovány například filtrací přes antibakteriální filtry, zabudováním sterilizačního činidla do sloučeniny, pomocí ozáření sloučenin, nebo pomocí zahřátí sloučenin. Tyto přípravky mohou být dále připraveny ve formě sterilní pevné kompozice, která může být těsně před použitím rozpuštěna ve sterilní vodě, ěi jiných dalších sterilních mediích vhodných pro injekční aplikaci.
Formy pro rektální či vaginální podávání jsou ve výhodném provedení ve formě čípků, které mohou obsahovat kromě aktivní substance inertní substanci k přenosu léčebné látky, jako je kakaové máslo nebo vosk.
Kompozice pro nosní nebo podjazykovou aplikaci se také připravují pomocí standardních inertních substancí, tak jak je obvyklé v daném oboru.
Dále sloučenina podle vynálezu může být podávána ve formě podporující uvolňování látky, jak je popsáno v patentu US 5 672 659, uvádějícím takovouto sloučeninu podporující uvolňování, kde je obsažena bioaktivní sloučenina a polyester. Patent US 5 595 760 udává takovouto sloučeninu podporující uvolňování, kde je obsažena bioaktivní sloučenina v gelovité formě. US patentová přihláška ě. 08/929 363, zapsaná 9. září 1997, udává látku usnadňující uvolňování kompozice, která obsahuje bioaktivní látku a chitosan. US patentová přihláška ě.08/740 778, zapsaná 1. listopadu 1996, udává látku usnadňující uvolňování kompozice, která obsahuje bioaktivní látku a cyklodextrin. US patentová přihláška č.09/015 394, zapsaná 29. ledna 1998, udává absorpční látku usnadňující uvolňování bioaktivní kompozice. Poznatky uvedené v předešlých patentech a přihláškách jsou začleněny v referencích.
Obecně řečeno, efektivní dávka aktivní látky ve sloučeninách podle vynálezu může být různá; avšak je nutné zaručit, aby množství aktivní látky v podávané formě bylo dostatečné. Vhodné vybrané dávkování záleží na požadovaném terapeutickém efektu, na způsobu administrace a na době trvání léčby. Všechny tyto aspekty jsou obecně známy odborníkům daného oboru.
Obecně se podávají lidem a zvířatům, např. savcům, dávky v rozsahu mezi 0,0001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti a den.
Ve výhodném provedení se rozsah podávané dávky pohybuje mezi 0,01 až 10,0 mg/kg tělesné hmotnosti a den. Toto množství lze podat v jedné dávce nebo rozdělené do více dávek, ěi je lze podat kontinuálně.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být zkoumány pomocí následujících testů, kdy se zkoumá jejich schopnost vazby k somatostatinovému subtypovému receptoru.
Afinita sloučeniny pro lidské somatostatinové receptory subtypu 1 až 5 (označené ssti, sst2, sst3, sstj a ssts) se určovala měřením inhibice vazby (I251-Tyrn)SRIF-14 na CHO-K1 buňky transfekované receptorem subtypu sst.
Gen pro lidský sst receptor byl klonován jako genomový fragment. Fragment PstlXmnl o velikosti 1,5 Kb obsahující 100 bp z 5'-nepřekládané oblasti, 1,17 Kb zvláštní kódující oblasti a 230 bp z 3'-nepřekládané oblasti, byl modifikován přidáním linkeru BglII. Výsledný DNA fragment byl poté klonován do BamHl místa v pCMV-81, tím vznikl savčí expresní plazmid (připravený Dr. Graemem Bellem, Universita Chicago, Chicago, IL.). Klonální buněčná linie stabilně exprimující sstj receptor byla získána transfekcí do CHO-K1 buněk (American Type Culture Collection, Manassas, VA) (ATCC). Transfekce byla provedena pomocí koprecipitační metody za užití fosforečnanu vápenatého. Jako selekční markér byl použit plazmid pRSV-neo (ATCC). Buněčná linie pro klonování byla selektována v RPMI 1640 mediu (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) obsahujícím 0,5 mg/ml geneticinu(Gibco BRL, Grand Island, NY), byla poté překlonována a namnožena v kultuře.
Gen pro lidský somatostatinový receptor sst2 byl izolován jako 1,7Kb BamHl-Hindlll genomový DNA fragment a poté byl klonován do plazmidového vektoru pGEM3Z (Promega), který byl laskavě připraven Dr. G. Bellem (Universita Chicago,
Chicago, IL.). Savčí expresní vektor byl konstruován inzercí fragmentu BamHl-Hindlll o velikosti 1,7 Kb do kompatibilních restrikčních endonukleasových míst v plazmidu pCMV5. Klonální buněčná linie se získala transfekcí do CHO-K1 buněk. Transfekce byla provedena pomocí koprecipitační metody za užití fosforečnanu vápenatého. Jako selekční markér byl použit plazmid pRSV-neo.
Lidský sst3 byl izolován jako fragment genomu a kompletní kódující sekvence obsahovala 2,4 Kb BamHl-Hindlll genomový DNA fragment. Savčí expresní plazmid pCMV-h3 byl konstruován inzercí 2,0 Kb NcoI-HindlII fragmentu do EcoRl místa v pCMV vektoru, po modifikaci konců a přidám EcoRl linkerů. Klonální buněčná linie stabilně exprimující sst3 receptor byla získána transfekcí do CHO-K1 buněk. Transfekce byla provedena pomocí precipitační metody za užití fosforečnanu vápenatého. Jako selekční markér byl použit plazmid pRSV-neo(ATCC). Klony buněčných linií byly selektovány v RPMI 1640 mediu (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco BRL, Grand Island, NY), byly poté překlonovány a namnoženy v kultuře.
• · · ·· ·· ·· · · • · · · · ·· · · · · · • ··· ··· · • · · · · ··· «·· ···· ·· ···· ·· ····
Lidský expresní plazmid pro receptor sstt, pCMV-HX byl připraven Dr. Graemem Bellem (Universita Chicago, Chicago, IL). Vektor obsahuje 1,4 Kb Nhe\- Nhel genomový fragment kódující lidský sst4,456 bp z 5'-nepřekládané oblasti a 200 bp z 3'- nepřekládané oblasti, který je klonovaný do XbaVEcóR.1 míst v PCMV-HX. Klonální buněčná linie stabilně exprimuj ící sst4 receptor byla získána transfekci do CHO-K1 buněk (American Type Culture Collection, Manassas, VA) (ATCC). Transfekce byla provedena pomocí precípitační metody za užití fosforečnanu vápenatého. Jako selekční markér byl použit plazmid pRSV-neo (ATCC). Klonální buněčná linie byla selektována v RPMI1640 mediu (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco BRL, Grand Island, NY) a byla poté překlonována a namnožena v kultuře.
Gen pro lidský ssts byl získán pomocí PCR za užití λ genomového klonu jako templátu, který byl laskavě poskytnut Dr. Graemem Bellem (Universita Chicago, Chicago,
IL). Vzniklý 1,2 Kb fragment obsahuje 21 párů baží z 5-nepřekládané oblasti, celou kódující oblast a 55 bp z 3'-nepřekládané oblasti. Klon byl vložen do EcoRl místa plazmidu pBSSK(+). Inzert byl získán jako 1,2 Kb HindWJXbal fragment pro překlonování do pCVM5 savčího expresního vektoru. Klonální buněčná linie stabilně exprimuj ící sst4 receptor byla získána transfekci do CHO-K1 buněk (American Type Culture Collection, Manassas, VA) (ATCC). Transfekce byla provedena pomocí precípitační metody za užití fosforečnanu vápenatého. Jako selekční markér byl použit plazmid pRSV-neo (ATCC). Klonální buněčná linie byla selektována v RPMI 1640 mediu (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco BRL, Grand Island, NY) a byla poté překlonována a namnožena v kultuře.
CHO-K1 buňky stabilně exprimuj ící jeden z lidských sst receptorů byly kultivovány v RPMI 1640 obsahujícícm 10% fetální telecí sérum a 0,4 mg/ml geneticinu. Buňky byly ošetřeny 0,5 mM EDTA a centriíugovány při 500 g po dobu 5 minut při teplotě 4 °C. Peleta byla resuspendována v 50 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethan hydrochloridu, pH 7,4 při 25 °C („ Tris pufr“), potom následovala dvakrát centriíugace při 500g po dobu 5 minut při 4 °C.
Buňky byly lyžovány sonikací a centriíugovány při 39 000 g po dobu 10 minut při 4 °C. Peleta byla resuspendována v tomtéž pufru a centrifugována při 50 000 g po dobu 10 minut při 4 °C a membrány ze vzniklé pelety byly uchovány při - 80 °C.
Kompetitivní inhibiční testy s vazbou (1251-Tyrn)SRIF-14 byly provedeny v duplikátech v polypropylenových 96 jamkových deskách. Buněčné membrány • · (10 pg proteinu/jamka) se nechaly inkubovat s (125I-Tyr^jSRIF-M (Dr. Tom Davis, Arizonská univerzita, Tuscon, AZ) (0,05 nM) po dobu 60 minut při teplotě 37 °C v 50 mM HEPES, 0,2% BSA, 2,5 mM MgCl2.
Navázaná frakce se oddělila od volného (1251-Tyru)SRIF-14 filtrací přes filtrační destičku - GF/C filtr ze skleněných vláken (Unifilter, Packard, Meriden, CT), který byl předtím namočen v 0,3% polyethyleniminu (P.E.I.), pomocí přístroje na sklízení buněk Filtermate 196 (Packard). Filtry byly promývány 50 mM Tris-HCI za teploty 0 až 4 °C po dobu 4 s a ihned byla proměřována radioaktivita na přístroji Packard Top Count. Hodnota odpovídající specifické vazbě se zjistila pomocí odečítání hodnot pro nespecifické vazby (určené v přítomnosti 0,1 μΜ SCRIF-14) od hodnot pro celkovou vazbu. Vazebná data byla analyzována pomocí počítačového zpracování nelineární regresní analýzy (Data Analysis Toolbox, v. 1,0 Molecular Design Limited, San Leandro, CA) a byly určeny hodnoty pro inhibiční konstanty.
Zdaje sloučenina podle vynálezu SST agonistou či antagonistou somatostatinu, lze určit pomocí následujícího testu.
Funkční test: Inhibice produkce intracelulámího cAMP
CHO-K1 buňky produkující subtypové receptory pro lidský somatostatin (SCRIF-14) byly vysety do 24-jamkové kultivační desky v RPMI1640 mediu s 10% fetálním telecím sérem (FCS). Den před započetím pokusu se médium vyměnilo.
Buňky v koncentraci 105 se dvakrát promyly 0,5 ml RPMI 1640. Čerstvé medium RPMI 1640 bylo obohaceno o 0,5 mM 3-isobutyl-1-methylxanthin („IBMX“) a buňky se v něm inkubovaly po dobu 5 minut při teplotě 37 °C. Produkce cyklického AMP se stimulovala přidáním 1 mM forskolinu („FSK“) (Sigma Chemical Co., StLouis, MO) po dobu 15 až 30 minut při teplotě 37 °C.
Účinek sloučeniny jako agonisty se měřil současným přidáním FSK (1 μΜ), SRIF14 (Bachem, Torrence, CA), (10 ~12 M až ΙΟ-6 M) a testované sloučeniny (10 _12 M až 10'5 M).
Reakční medium se odstranilo a přidalo se 200 ml 0,1 N HCl. cAMP se měřilo pomocí radioimunoeseje (Kit FlashPlate SMP001A, New England Nuclear, Boston).
Sloučeniny podle vynálezu mohly být a také byly proměřovány na jejich schopnost vázat se na receptor pro neuromedin B, a to pomocí následujícího testu.
r · · · · · • · · · · ···· ·* · ··· i> ·
Buněčná kultura: Balb 3T3 buňky, exprimující krysí NMB receptor, byly získány od Dr. R.T. Jensena (National Institutes of Health, Bethesda, MD) a byly kultivovány v Dulbecco's modifikovaném Eaglově medium (“DMEM)obsahujícím 10% fetalní telecí sérum,
0,5 mg/ml G418 (Gibco). Buňky byly kultivovány při 37 °C ve vlhké atmosféře s 5% C02/95% vzduchu..
Vazba radioaktivního ligandu: Membrány pro studium vazby radioligandu byly připraveny homogenizací buněk ve 20 ml ledově chladného 50 mM Tris-HCI pomocí Brinkmanova polytronu (Westbury, NY) (stupeň 6,15 s). Homogenáty se dvakrát promyly pomocí centrifugace (39 OOOg /10 minut) a vzniklá peleta byla resuspendována v 50 mM Tris-HCI obsahujícím 5,0 mM MgCL a 0,1 % BSA. Pro provedení vlastního testu byly odebrány alikvoty (0,4 ml), které byly inkubovány s 0,05 nM [125I-Tyr4Jbombesinem (2200 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA), s a bez 0,05 ml neznačených kompetitivních peptidů.
Po inkubaci trvající 30 minut při 4 °C se oddělil vázaný [125I-Tyr4]bombesin od volného bombesinu pomocí rychlé filtrace přes GF/C filtry (Brandel, Gaithersburg, MD), které byly předtím namočeny v 0,3% polyethyleniminu. Filtry byly potom třikrát promyty pomocí 5-ml alikvotů ledově chladného 50 mM Tris-HCI a radioaktivita, která zůstala navázána na sloučeninách na filtrech byla určena pomocí gamma spektrometrie (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). Specifická vazba se definovala jako celková vazba [125I-Tyr4]bombesinu minus vazba v přítomnosti 1000 nM neuromedinu B (Bachem, Torrence, CA). Výhodné provedení postupu zahrnuje krok obsahující umožnění kontaktu buněk s peptidem podle obecného vzorce II:
(R1R2)-AAlAA-AA-AA-AA-AA-AA7-AA~R5 (II) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde AA 1 chybí, nebo je to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující R ll, Aac, Aic, Arg, Asn, Asp, Dip, Gin, Glu, Hyp, Lys, Mac, Macab, Om, Pip, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, lne, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr,, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, Iaa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, lna, Dipa, Mnf, lnic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a -Chpa, Cit, Nua, Pyp a nezávisle substituované aromatické α-aminokyseliny, kde výše zmíněné nezávisle substituované
9 9 9 9 4 9 9
4999999 99 9999 · · 9999 aromatické α-aminokyseliny jsou substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny halogen, NO2, OH, CN, (C i.6 )alkyl, (C 2-ó )alkenyl, (C 2.6 )alkinyl a NR9R10;
AA chybí, nebo je to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující R n, Aic, Arg, Hca, His, Hyp, Pal, F5-Phe, Phe, Pro, Trp, X°-Phe, Píp, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp,, lne, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr,, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, lna, Dipa, Mnf, lnic, I-Iqc, 3-lqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a -Chpa, Cit, Nua a Pyp;
o
AA je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Cys, hCys, Pen, Tpa a Tma.
AA 4 je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Trp, NMet-Trp, β-Met-Trp, His, hHis, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, a voliteně substituovanou aromatickou a - aminokyselinu, kde nezávisle substituovaná aromatická a - aminokyselina je nezávisle substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, halogen, NO2, OH, CN, (C m )alkyl, (C 2-4 )alkenyl,, (C 2-4 )alkinyl, Bzl, O-Bzl a NR9R10;
AA5 je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující 4-Pip-Gly, 4-Pip-Ala, cA-4-Acha, trans-4-Acha, trans-4-Amcha, hLys, Lys, Om, hArg, Bip, Tic,, Htic,
Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala a Pala, kde aminoskupina v postranním řetězci je nezávisle mono- či di-substituovaná R3 a R4.
AA 6 je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Cys, hCys, Pen, Tpa a Tmpa;
AA 7 chybí, nebo je to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující R11, Aic, A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aib, β-Ala, Arg, Bpa, Cha, Deg, Gaba, His, Ile, Leu, Nal, Nle, Pal, Phe, F5-Phe, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, N-Me-Trp, Val, N-Me-Val, hArg, Bip, Tic,, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala a X°-Phe ; AA8 chybí, nebo je to D-nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující R11, nezávisle substituované aromatické α-aminokyseliny, Maa, Maaab, Ser, Ser(Bzl), Thr,
Thr(Bzl), Tyr, Phe(4-O-Bzl), Fs -Phe a X5-Phe;
3
R je skupina podle obecného vzorce
/“Λ 9
HO-R-Ν N-(CH2)-Č
Γ~\ 9
HO-R-N N-(CH2)s-S-*
Ó
Kde R21 je (Ci_4)alkyl a s je 1,2,3 nebo 4; a
X° je halogen, NO2, CH3, OH, Bzl, O-Bzl nebo CN;
za předpokladu, že alespoň jeden z AA7 nebo AA8je přítomný.
Další výhodné provedení vynálezu zahrnuje krok, kdy přijdou do kontaktu buňky s peptidem podle obecného vzorce III:
I-S-S-1 (R1 R2)-AA* -AA 2- AA3 - AA3b -AA4 -AA5- AA 6-AA7 -AA7b- AA8 -R5 (III) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí;
kde AA 1 chybí, nebo je to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující R11, Aac, Aic, Arg, Asn, Asp, Gin, Glu, Hca, His, Hyp, Lys, Mac, Macab, Om, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, lne, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr,, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, lna, Dipa, Mnf, lnic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua, Pyp a nezávisle substituované aromatické α-aminokyseliny, kde nezávisle substituovaná aromatická α - aminokyselina je volitelně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, NO2, OH, CN, (COalkyl, (C2.6)alkenyl, (C2.6)alkinyl a NR9R10;
AA 3 je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Cys, hCys, Pen, Tpa a Tma.
TL 1 1
AA je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující R , Arg, Bpa, FS-Phe, His, Nal, Pal, 4-Pal, Phe, Trp, hArg, Bip,Tic, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia,
Bal, Fala, Pala a X5-Phe;
AA 4 je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Trp, N-MetTrp, β-Met-Trp, His, hHis, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, a nezávisle substituovanou aromatickou α - aminokyselinu, kde nezávisle substituovaná ·* 4 4 4 4 ·· 4 4
4 4 «·«· 4 ♦ 4
4 4 · 4 4 4
4 4 · 4 4 4 4 · · • 4 444 4 · · • 4 4 4444 44 4444 44 444 aromatická α - aminokyselina je volitelně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, NO2, OH, CN, (C m )alkyl, (C 24 )alkenyl, (C 24 )alkinyl, Bzl, O-Bzl a NR9R10;
AA5 je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující 4-Pip-Gly, 4-Pip-Ala, cw-4-Acha, trans-4-Acha, trans-4-Amcha, hLys, Lys, Om, hArg, Bip, Tic,, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala a Pala, kde aminoskupina v postranním řetězci je nezávisle mono- či di-substituovaná R3 a R4.
AA 6 je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Cys, hCys, Pen, Tpa a Tmpa;
AA chybí, nebo je to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující R11, Aic, A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aib, β-Ala, Arg, Bpa, Cha, Deg, Gaba, His, Ile, Leu, Nal, Nle, Pal, Phe, Fs-Phe, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, N-Me-Trp, Val, N-Me-Val, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala a X°-Phe ; Kde X°je halogen, NO2, CH3, OH, CN, Bzl nebo O-Bzl;
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány z Η, E-, E(O)2S-, E(O)C-, EOOC-, R13 nebo chybí; R5je -OR6nebo -NR7R8;
R13 je část molekuly obecného vzorce
HO-R-N N-(CH,)-C\_t 2s r~\ 9
HO-R-N N-(CH2)-SÓ
Kde R21 je (C^jalkyl a s je 1,2, 3 nebo 4; za předpokladu, že:
Alepsoň jeden ze dvojice AA1 nebo AA2 je přítomný;
Kdy AA1 je D- nebo L-isomer Pro, Hyp, Arg, Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, lne, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr,, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, lna, Dipa, Mnf, lnic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua, Pyp nebo His, AA 2 nemůže být D- nebo Lisomer Pro, Hyp, Arg, Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp,, lne, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr,, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim,Thnc, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, lna, Dipa, Mnf, lnic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua, Pyp nebo His;
• ·
Kdy, jestliže AA7 je D- nebo L-isomer Thr nebo Ser, AA8 nemůže být D- nebo L- isomer
Thr nebo Ser; a alespoň jeden z AA1, AA2, AA3b, AA7, AA7b nebo AA8 je D- nebo L-isomer
R11; a je-li jeden z X2 nebo X3 =0 nebo =S, druhý musí chybět; či farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
V dalším výhodném provedení výnálezu je zahrnut krok, kdy přijdou do kontaktu buňky s peptidem podle obecného vzorce IV:
R1 -AA1 -AA 2- AA3 - AA4 -AA5- AA 6-AA7
(IV) kde AA 1 chybí, neboje to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující R ll, Aic, Hyp, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl) a nezávisle substituované aromatické aaminokyseliny, kde nezávisle substituovaná aromatická a - aminokyselina je volitelně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, N02, OH, CN, (Ci^jalkyl, (C2-6)alkenyl, (C2-6)alkinyl aNR9R10;
AA chybí, nebo je to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující R ll, Arg, Fs-Phe, His, Pal, Phe, Trp a X°-Phe.
AA je D- nebo L-isomer nezávisle substituované aromatické a - aminokyseliny, kde nezávisle substituovaná aromatická a - aminokyselina je volitelně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, N02, OH, CN, (C m )alkyl, (C 2-4 )alkenyl,, (C 2-4 )alkinyl, Bzl, O-Bzl a NR9R10;
AA 4 je D- nebo L-isomer nezávisle substituované aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Lys, Om, hLys, cw-4-Acha, trans-4-trans-4-Amcha, 4-PipGly a 4-Pip-Ala, kde aminoskupina v postranním řetězci uvedené aminokyseliny je nezávisle substituovaná R3 aR4;
AA5 chybí, neboje to D- nebo L-isomer R11, A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aib, Aic, βAla, Bpa, Cha, Deg, Fs-Phe, Gaba, Ile, Leu, Nal, Nle, Pal, Phe, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, N-Me-Trp, Val, N-Me-Val nebo X°-Phe;
AA6 chybí, nebo je to D-nebo L-isomer R11 nebo aromatické a-aminokyseliny, Fs-Phe, Phe, Thr, Thr(Bzl), Ser, Ser(Bzl) nebo X°-Phe;
11
AA chybí, nebo je to D- nebo L-isomer R nebo D- či L-izomer aromatické aaminokyseliny
AA8jeto D-nebo L-isomer R11;
R1 je Η, E-, E(O)2S-, E(O(C- nebo R13;
R je část molekuly mající obecný vzorec:
HO-R-N
N-(CH2)-C
Γ~\ 9
HO-R-N N-(CH2)-S—*
Ó
Kde R21 je (Ci^jalkyl a s je 1,2,3 nebo 4;
X° je v definici AA2 a AA5 halogen, NO2, OH, CN, (C i_6 )alkyl, (C i_6 )alkoxy, mono či di-( C i-6 )alkylamino, Bzl, O-Bzl a NR9R10;
X je v definici AA halogen, NO2, OH, CN, (C )alkyl, (C )alkoxy, mono či di-( C 1.6 )alkylamino, Bzl, O-Bzl a NR9R10;
za předpokladu, zeje alespoň jeden ze dvojice AA1 nebo AA 2 přítomný;
jestliže AA chybí, potom AA a AA tvoří dohromady vazbu; a to za podmínky, že jsou z z 7 přítomni alespoň dva ze skupiny AA , AA a AA ; či jejich farmaceuticky přijatelné soli..
Zkratky:
(A(z))aeg (A)aeg, kde aminoskupina adeninové části je chráněna karbobenzyloxy, to znamená
(A)aeg N-(2-aminoethyl)-N-(2-adeninyl-1 -oxo-ethyl)-glycin (C(z))aeg (C)aeg, kde je aminoskupina cytosinové částí chráněna karbobenzyloxy
NH2 (C)aeg N-(2-aminoethyl)-N-(2-cytosinyl-1 -oxo-ethyl)-glycin • · · · · » · · « • · · · · · · · · • fcfc · · · (G(z))aeg (G)aeg, kde je aminoskupina guaninové části chráněna karbobenzyloxy »· · » · · fcfc fc · · <
(G)aeg N-(2-aminoethyl)-N-(2-guaninyl-1 -oxo-ethyl)-glycin (T)aeg N-(2-aminoethyl)-N-(2-thyminyl-1 -oxo-ethyl)-glycin
A3c 1 -amino-1 -cyklopropan-1 -karboxylová kyselina
A4c 1 -amino-1 -cyklobutan-1 -karboxylová kyselina
A5c 1 -amino-1 -cyklopentan-1 -karboxylová kyselina
A6c 1 -amino-1 -cyklohexan-1 -karboxylová kyselina
Aaa 2-aminoanthrachinon
Aac Aminoalkylkarboxylová kyselina vzorce H2N-(CH2)n- COOH,kdenje 2-6
Aala Anthrylalanin
Aba A- (4-aminobenzoyl)-P -alanin
Abp 4-amino-l -benzylpiperidin
Abu 2-aminomáselná kyselina
Ac Acetyl, to znamená CH3-C(O)-;
Ach Trans-1,4-diaminocyklohexan
4-Acha 3 -(4-aminocyklohexyl)alanin
Ads 1 -amino-deoxy-D-sorbitol
Aeg Aminoethylglycin
Agly Allylglycin
Ahep 1-amino-4- (2-hydroxyethyl) piperazin
Aib 2-aminoisomáselná kyselina
Aic 2-aminoindan-2-karboxylová kyselina
5Aiq 5-aminoisochinolin
Alla Allantoinová kyselina
4-Amcha 3-((4-aminomethyl)cyklohexyl)alanin
•4 44 44 44 44
4444 4444
4 4 4 4 4 4
444 4 444 4 4
4 4 4 4 4 4
444 44 4444 44 4444
Amp 1 -amino-4-methylpiperazin
Apa 2,3-diaminopropionová kyselina
Api l-(3-aminopropyl) imidazol
Bal 3 -benzothienylalanin
Bip 4,4'-bifenylalanin
BOC terciární butyloxykarbonyl
Bpa 3-(4-bifenyl)-alanin
Bzl Benzylový radikál
Bzop 4-benzoylfenylalanin
C4c Chinolin-4-karboxylová kyselina
Car Kamosin
Cbz Karbobenzyloxy radikal
Cha 3 -cyklohexylalanin
a-Chpa alfa-cyklohexylfenyloctová kyselina
Cit Citrinin
Cmp 4-karboxymethylpiperidin
Cmpi 4-karboxymethylpiperazin
Cpa 2-, 3-, nebo 4-chlorofenylalanin, není-li označeno jinak
Dap 2, 3-diaminopropionová kyselina
Dapy 2,6-diaminopyridindichloromethan
DCM Dichlormethan
Deg Diethylglycin
D-Ga D-glukosamin
Dip 3,3-difenylalanin
DiPa 3,5 -dij odo-4-pyridon-1 -octová kyselina
DIPEA Diisopropylethylenamin
DMF Dimethylformamid
Edp 4,4 '-ethylendipiperidin
Edt 4,4 '-ethylendi-m-toluidin
• ·· 99 99 ·· ·· ··· · 9 9 · · · · · • 9 · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 9999 99 999
Fs-Phe 3-(pentafluorofenyl)alanin
Fala 2-furylalanin
FMOC 9-fluorenylmethoxykarbonyl
Fpp l-(4-fluorofenyl)piperazin
Gaba 4-aminomáselná kyselina
Gba 4-guanidinbenzoová kyselina
HATU O-(azabenzotriazolyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorofosfát
HBTU O-(berzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorofosfát Hca Hydroskořicová kyselina (3-fenylpropionová kyselina) hCys Homocystein
Hep l-(2-hydroxyethyl)piperazin hLys Homolysin
HOAT 1 -hydroxy-7-azabenzotriazol
Htic 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-hydroxy-3-karboxylová kyselina
Htqa 4-hydroxy-7-trifluormethyl-3-chinolinkarboxylová kyselina
Hyd Hydralazin
Hyp 4-hydroxyprolin laa N- (3-indolylacetyl)-L-alanin lia 2-imino-1 -imidazolidin octová kyselina lna N- (3-indolylacetyl)-L-fenylalanin lne indoline-2-karboxylová kyselina lnic Isonikotinová kyselina
Inip Isonipekotinová kyselina
Ipa 3-indolpropionová kyselina
-Iqc 1 -isochinolinkarboxylová kyselina
3-Iqc 3- isochinolinkarboxylová kyselina
5-Iqs 5- isochinolinkarboxylová kyselina
R3 /
o 3 4 r4 Lys, jehož aminoskupinaje substituovaná R aR
Lys(diEt) Lys, j ehož aminoskupina j e disubstituováná dvěma ethylovými skupinami
Lys(iPr) Lys, jehož aminoskupina je monosubstituovaná isopropylovou skupinou Maa merkaptoalkylamin vzorce HS-(CH2)a-NH2, kde a je 2 až 6;
Maaab o-, m-, nebo p-(merkaptoalkyl)(aminoalkyl)benzen vzorce
H2N-(CH2)n-
(CH2)-SH kde man nezávisle na sobě mohou dosahovat 0,1 nebo 2.
Mac merkaptoalkylkarboxylová kyselina vzorce HS-(CH2)nCOOH, kde a je 2 až 6;
Macab o-, m-, nebo p-(merkaptoalkyl)(karboxyalkyl)benzen mající vzorec:
HOOC-(CH2)(CH2)SSH kde m a a nezávisle na sobě mohou dosahovat 0,1 nebo 2. MBHA 4-methylbenzhydrylamin
Me-Trp Trp s indolylovým dusíkem substituovaným methylem Mim Mimosin
Mnf 5-(4-methyl-2-nitrofenyl)-2-ťuroová kyselina
Mpip 1-methylpiperazin
4-Mqc 4-methoxy-2-chinolinkarboxylová kyselina
Nal 3-(2-naftyl)-alanin, není-li značeno jinak
Nip Nipekotová kyselina
Me Norleucin
Nua Nikotinurová kyselina
O-Bzl Benzyloxylový radikál
Om Oomithin
Pal 3-(3-pyridyl)-alanin, není-li značeno jinak
2-Pala 2-pyridylalanin
3-Pala 3-pyridylalanin
4-Pala 4-pyridylalanin
Pap 4'-piperazinoacetofenon
Pen Penicilamin
Pgly Propargylglycin
Phg Fenylglycin
Pip Pipekolinová kyselina
4-Pip-Ala 3 -(4-piperidyl)alanin
4-Pip-Gly (4-piperidyl)glycin
Pnf para-nitrofenylalanin (to znamená 4-nitrofenylalanin)
Ppc 4-fenylpiperidin-4-karboxylová kyselina
5Pyp 3-pyridinpropionová kyselina
Šala Styrylalanin
Sar sarcosin (to znamená N-methylglycin)
Thi Thioprolin
2-Thia 2-thienylalanin
3-Thia 3-thienylalanin
Thn 1,2, 3,4-tetrahydro-2-napftylová kyselina
Thnc 1,2,3,4-tetrahydronorbarman-3-karboxylová kyselina
Thza 4-thiazolylalanin
Tic 1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina
Tmpa 3 -(p-thiomethylfenyl)alanin
Tpa 3 -(p-thiofeenyl)alanin
Tpr Thioprolin
Tra Tranexaová kyselina
TrPa Tryptamin
X-Phe Fenylalanin s p-, o- nebo m-substituenty X na benzenovém jádře to znamená 3-(4-chlorofenyl)alanin
z Karbobenzyloxy
Ve vynálezu je také zahrnuto podávání farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny vyjádřené obecným vzorcem I pacientovi, který trpí příznaky vyvolanými biochemickou aktivitou indukovanou NMB nebo somatostatinem. Jinými slovy řečeno, peptidy jsou produkovány ve formě farmaceuticky přijatelných solí, to znamená solí vzniklých adicí na kyseliny, nebo ve formě komplexů kovů, například se zinkem, železem a tak podobně. Příkladem takovýchto solí mohou být sole vzniklé adicí organických kyselin, jako je kyselina octová, mléčná, pamoová, maleinová, citrónová, jablečná, askorbová, jantarová, benzoová, palmitová, suberinová, salicylová, vinná, methansulfonová či toluensulfonová kyselina, či • 4 • 4 4*
4 ·
4
4
4·4 •4 4444 pomocí polymemích kyselin jako jsou kyselina tnslová (tanin) nebo karboxymethylcelulosa a těch, vzniklých pomocí adice anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová či fosforečná.
Další rysy a výhody předkládaného vynálezu jsou zjevné z následuj ícíhi popisu výhodných provedení vynálezu a samozřejmě také z patentových nároků.
Je samozřejmé, že odborníci daného oboru budou moci využít vynález v celé jeho šíři, rozsahu. Z toho důvodu jsou následující výhodná provedení uvedena pouze pro ilustraci a v žádném ohledu neomezují platnost vynálezu.Všechny použité literární prameny jsou řádně citovány v literárních odkazech.
Příklady provedení vynálezu
Přikladl:
Ve výhodném provedení vynálezu je nutno uvést na předním místě sloučeninu podle obecného vzorce II, kde
AA1 chybí, neboje to Ac-D-Phe, nebo D- nebo L- izomer R11, Pip,nebo Ser, neboje to a aromatická aminokyselina vybraná ze skupiny obsahující Cpa, Dip, Nal, Pal a Phe;
AA2 je Aic, Pal, Phe, Fs-Phe, 4-NC>2-Phe, Trp, Tyr, Phe(4-O-Bzl) nebo chybí;
o
AA je D- nebo L- izomer aminokyseliny vybrané ze skupiny sestávající z Pen, Cys, hCys a Tmpa;
AA4 je D- nebo L- izomer Trp nebo His;
AA5 je Lys, hLys, N-Me-Lys, Om, cw-4-Acha nebo 4-Pip-Ala;
AA6 je D- nebo L- izomer aminokyseliny vybrané ze skupiny sestávající z Cys, hCys, pen a Tmpa;
AA7 je A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aic, β-Ala, Gaba, Nle, F5- Phe, Phe, Pro, Sar, Ser, Thr, Thr(Bzl), Tyr, Val, nebo chybí; a
AA8 je R11, Nal, Thr, Thr(Bzl), Tyr, Phe(4-O-Bzl), nebo chybí;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Příklad 2:
V ještě výhodnějším provedení vynálezu je nutné především uvést sloučeninu podle vzorce, který byl uveden v předchozím paragrafu, kde
AA1 chybí, neboje to D- nebo L- isomer R11, Pip nebo Pro, nebo aromatické aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Cpa, Dip, Nal, Pal, Phe a Ac-Phe;
φφ φ* φφ ·· φφ φφ φφφφ ·Φ·Φ φφφ φ « · * φφφφ φφφφ φ φ φφφ φφφ φφφφ φ« φφφφ φφ φφφφ
ΑΑ 2 je Tyr, Pal, Phe, 4-NC>2-Phe, Trp nebo chybí;
•3
AA je D-nebo L-isomer Cys nebo Pen;
AA4je D-Trp;
AA5je Lys, Om nebo cz5-4-Acha;
AA6je D-nebo L-isomer Cys nebo Pen;
AA7 je A3c, A4c, A5c, Aft, Abu, Aic, p-Ala, Gaba, Nle, Phe, Pro, Sar, Thr, Thr(Bzl), Tyr, Val nebo chybí; a
AA8 je R11, Thr, Tyr, Nal nebo chybí;
nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
Příklad 3:
V dalším výhodném provedení vynálezu je nutné především uvést sloučeninu podle obecného vzorce III, kde
AA* je R11, Aic, Hca, Pro, Ser, Ser(Bzl), Trp, Tyr nebo D- nebo L-isomer a- aromatické aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Cpa, Nal, Ac, Nal, Phe, Ac-Phe, 4-NO2-Phe, a Ac-4-NO2-Phe;
AA 2 je Pal, Phe, Fs-Phe, Tyr nebo chybí;
AA je D- nebo L-isomer Cys, hCys, Pen nebo Tmpa;
AA3b je Pal, 4-Pal, His, Trp, Tyr, Phe(4-O-Bzl), Phe nebo R11;
AA4je D-nebo L-isomer Trp nebo His;
AA5 je Lys, N-Me-Lys, Om, hLys, cis-4-Acha nebo 4-Pip-Ala;
AA6 je D- nebo L-isomer Cys, hCys, Pen nebo Tmpa;
AA7 je R11, A4c, A5c, Abu, 13-Ala, Gaba, Phe, F5 Phe, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Phe(4-O-Bzl), nebo chybí;
AA7b je R11, Nal, Fs-Phe, X°-Phe nebo chybí, kde X° je halogen, NO2, CH3,
OH, Bzl nebo O-Bzl; a
AA8 je R11, Nal, Tyr, Phe(4-O-Bzl) nebo chybí;
nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
• · · · · · ·
Příklad 4:
V dalším výhodném provedení vynálezu je nutné především uvést sloučeninu podle předchozího vzorce, kde
AA1 je R11, Aic, Hca, Pro, Ser(Bzl) nebo D-nebo L-isomer aromatické aminokyseliny vybrané ze skupiny Cpa, Nal, Ac-Nal, Phe, AcPhe, 4-NO2-Phe a Ac-4-NO 2-Phe;
AA je Pal, Tyr nebo chybí □
AA je D-nebo L-isomer Cys nebo Pen;
AA3b je R11, Pal, 4-Pal, Trp, Tyr, Phe(4-O-Bzl) nebo Phe, kde Rnje (T)aeg;
AA4je D-Trp;
AA5 je Lys, N-Me-Lys, Om nebo cis-4-Acha;
AA6je D-nebo L-isomer Cys nebo Pen;
AA7 R11, A5c, Abu, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Phe(4-O-Bzl), Gaba, nebo chybí;
AA7b je Nal, X°-Phe nebo chybí; a AA8 je Tyr nebo chybí;
nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
Příklad 5:
V ještě dalším výhodném provedení vynálezu je nutné především uvést sloučeninu podle obecného vzorce IV, kde
AA1 je Aic, Hyp, Cpa, D-Cpa, Nal, Pal, Phe, Pro, R11, Tyr nebo chybí
AA 2 je Phe, Trp, F s-Phe, His, Tyr, Phe(4-O-Bzl), nebo R11;
AA je D- isomer Trp, His nebo Pal;
AA4 je Lys, N-Me-Lys, Om, hLys, cis-4-Acha nebo 4-Pip-Ala;
AA5 je Pal, Phe(4-O-Bzl), Thr(Bzl), Thr, Sar, Gaba, β-Ala, A4c, A5c, A6c,
Abu, Aic nebo chybí;
AA6 je Thr, Tyr, Ser, Fs-Phe, Cpa, Nal nebo D- nebo L-Phe;
AA7 je Nal, Pal nebo chybí; a
AA8jeRn;
nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
Příklad 6:
V dalším výhodném provedení vynálezu je nutné především uvést sloučeninu podle předchozího vzorce, kde AA1 je Cpa, Nal, Pal, Phe, Tyr nebo chybí;
AA2 je Phe, Tyr, Trp nebo Rn;
AA3 je D-Trp;
AA4 je Lys, N-Me-Lys nebo cis-4-Acha;
AA5 je Pal, Phe(4-O-Bzl), Aic, Gaba, A5c nebo chybí;
AA6je Thr, Nal, nebo D-nebo L-Phe;
AA7 chybí; a
AA8 je R11; nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
Pnklad 7:
V ještě dalším výhodném provedení vynálezu je nutné především uvést sloučeninu podle obecného vzorce II, kde R ’a R5 chybí a N-koncová aminokyselina s C-koncovou aminokyselinou tvoří dohromady peptidovou vazbu; nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny
Příklad 8:
V dalším výhodném provedení vynálezu je nutné především uvést sloučeninu podle obecného vzorce III, kde R Ja R5 chybí a N-koncová aminokyselina s C-koncovou aminokyselinou tvoří dohromady peptidovou vazbu; nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny
Příklad 9:
V nej výhodnějším provedení vynálezu je nutné především uvést sloučeninu podle obecného vzorce II, kde uvedená sloučenina má vzorec:
Ac-D-Phe-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH 2;
Nal-Tyr-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2;
Nal-Tyr-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2;
D-Dip-Tyr-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2;
Dip-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2;
Nal-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2;
Di p-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH 2;
Nal-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-V al-Nal-NH 2;
cyklo(D-Phe-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr);
Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A3c-Nal-NH 2;
Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A6c-Nal-NH2;
(G(z))aeg-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-(3-Ala-Nal-NH2;
Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Sar-Nal-NH2;
Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Nal-NH 2; nebo
Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Pro-Nal-NH2;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Příklad 10:
V ještě dalším nej výhodnějším provedení vynálezu je nutné především uvést sloučeninu podle obecného vzorce II, kde uvedená sloučenina má vzorec:
Phe-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2;
Phe-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2;
Ac-D-Phe-Tyr-cykío(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-ŇH2;
Nal-Tyr-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2;
Nal-Tyr-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2;
Dip-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH 2;
Nal-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2;
Dip-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2;
Nal-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-V al-Nal-NH 2;
Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A3c-Nal-NH2;
Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A6c-Nal-NH 2;
(G(z))aeg-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
D-Cpa-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
Cpa-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-13-Ala-Nal-NH2;
Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Sar-Nal-NH2;
Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Aic-Nal-NH2;
Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Nal-NH2;
Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Pro-Nal-NH2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-(A)aeg-NH2;
Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A4c-Nal-NH2;
Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH 2;
Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2;
Pro- Phe-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-NH 2; Pro-Phe-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-V al-NH 2; Pip-4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nle-NH2; (G)aeg-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-(C)aeg-NH2; (C)aeg-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-(G)aeg-NH2; Pro-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-N le-Pe-NH 2; Pro-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-Nle-NH2; Pro-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-Phe-NH 2;
Cpa-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-NH2;
Cpa-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Tyr-NH2;
Pip-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-NH2;
Pip-Phe-c(Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Gaba-NH 2; nebo
Pro-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-NH2;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
• fe «·· fefe O ······» fefe fefefefe fefe ····
Příklad 11:
V dalším nej výhodněj ším provedení vynálezu je nutné především uvést sloučeninu podle obecného vzorce III, kde uvedená sloučenina má vzorec:
Nal-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH 2; D-Nal-cyklo(C-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NřÍ2; D-Phe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2; D-4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH 2;
Ac-D-4- NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH 2;
D-4-NO2-Phe-Pal-cyklo(D-Cys-Phe(4-O-Bzl)-D-Trp-Lys-Cys)-Tyr-NH2;
Cpa-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
D-4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2;
D-4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-NH2;
D-4- NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH 2;
D-4- NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH 2;
4- NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH 2;
D-Nal-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
Pro-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH 2;
Cpa-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Nal-NH2;
Ser(Bz)-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH 2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
(A)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
(G)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-4-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH 2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-cyklo(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Phe(4-O-Bzl)-Tyr-NH 2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-A5c-Tyr-NH2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Tyr-NH2;
D-Cpa-cyklo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
(C)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; D-Cpa-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(Pen-Pal-D-Trp- Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH 2; (T)aeg-c(D-Cys-Trp-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Om-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-hLys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-lamp-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Cha(4-am)-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-D-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Trp-NH 2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Pen)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (C)aeg-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Ina-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Mnf-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Inp-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Th r(Bzl)-Tyr-NH 2; Nua-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Pyp-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-Pal-c(D-Cys-D-T rp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH 2; (T)aeg-Pal-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Tyr(Bzl)-Thr-NH2; (C)aeg-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-D-Trp-c(D-Cys-Pal-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Leu-NH2; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Příklad 12:
V dalším výhodnějším provedení vynálezu je nutné především uvést sloučeninu podle obecného vzorce III, kde uvedená sloučenina má vzorec:
Hca-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
Ac-Nal-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
« · * · 9 9 · ·
9 9·9· ·· ···· ·· ··♦·
Ac-D-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
Ac-D-Nal-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Cys)-Nal-NH 2;
D-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
Nal-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
D-Nal-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
D-Phe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2;
D-4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
Ac-D-4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
D-4-NO2-Phe-Pal-cyklo(D-Cys-Phe(4-O-Bzl)-D-Trp-Lys-Cys)-Tyr-NH2;
D-4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
Cpa-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
D-4- NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-NH 2;
D-4- NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH 2;
D-4- NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH 2;
4- NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH 2;
D-Nal-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
Pro-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
Cpa-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Nal-NH2;
Ser(Bzl)-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
(C)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
Aic-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
(C(z))aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
(A(z))aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
(A)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
(G)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-4-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(3zl)-Tyr-NH 2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Phe(4-O-Bzl)-Tyr-NH2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-A5c-Tyr-NH2;
• · · * 9 9 9 9
9 999 9 99 99 99 99 9999 (T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Tyr-NH2;
D-Cpa-cyklo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-p-Me-Phe-NH2;
Ac-(T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
(T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2;
D-Cpa-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2;
(A)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH 2; nebo (C)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH 2;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Příklad 13:
V dalším z nejvýhodnějších provedení vynálezu je nutné především uvést sloučeninu podle obecného vzorce IV, kde uvedená sloučenina má vzorec:
cyklo(Trp-D-Trp-Lys-Phe(4-O-Bzl)-Phe-(T)aeg); cyklo(Trp-D-Trp-Lys-Pal-Phe -(T)aeg); nebo cyklo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-(T)aeg); nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Příklad 14 : Příprava peptidů
Peptidy se syntetizovaly na Rink Amide MBHA pryskyřici, (4-(2',4'-dimethoxyfenyl~ Fmoc-aminoethyl)fenoxyacetamidonorleucyl-MBHA pryskyřici) pomocí standardních postupů podle protokolu FMOC chemie a byly odštěpovány směsí
TFA/fenol/H2O/triisopropylsilan (83 ml/5 g/10 ml/2 ml). Peptidy se cyklizovaly v CH3CN/H2O (5 ml/5 ml) pomocí EKATHIOX pryskyřice (EKAGEN Corporation, San Carlos, CA) a purifikovaly se na Cig silika pryskyřici (Rainin Instruments Co., Wobum, MA, nyní Varian Analytical, Walnut Creek, CA), za užití acetonitrilu /0,1% v pufrech trifluoroctové kyseliny. Homogenita vzorků se určovala pomocí analytického HPLC a hmotnostní spektrometrie a byla pro každý peptid určena tak, že dosahovala > 95 %.
Peptidy mají obecný vzorec
-s— S— (R’R2) -aa1- aa2 - a|a3 - aa4 - aa5- 4a6-aa7-aa8- r5 • · fc · · Λ fc · · fc • fc fcfcfc fcfcfc • fcfc ···· ·· fcfc·· ·· fcfcfc (Π) nebo |-S-S-1
R1 R2-AA* -AA 2- A3 - AA3' -AA4 -AA5- AA 6-AA7 -AA7'- AA8 -R5 (III) což znamená, že mají cyklickou tetra- nebo pentapeptylovou kostru, jsou syntetizovány na Rink Amide MBHA piyskyřici, (4-(2 ',4 '-dimethoxyfenyl-Fmoc -aminoethyl)fenoxyacetamidonorleucyl-MBHA pryskyřici) pomocí standardních postupů protokolu FMOC chemie pro syntézu peptidů na pevné fázi, dokud nejsou po jednotlivých krocích dosyntetizovány. Konečné odštěpení/odstranění chrámcích skupin se provádí působením směsi TFATenol/H2O/triisopropylsilan (85 : 5 : 10 : 2; ml/g/ml/ml) na peptid vázaný na pryskyřici.
Cyklizace (tvorba S-S vazby) se provádí, není-li to vyznačeno jinak, rozpuštěním lineárního peptidu v 50% směsi CH3CN/H2O, poté následuje přidání 2,5 ekvivalentu EKATHIOX pryskyřice; směs se nechá míchat přes noc.
Peptidy se čistí na Cig silika sloupci pomocí acetonitril/0,1% TFA pufru. Homogenita vzorků se určuje pomocí HPLCa MAS spektroskopie a musí být pro každý peptid vždy výší než 95 %, není-li označeno jinak.
Peptidy mající karboxylovou skupinu na svém C-konci se syntetizovaly na Wang pryskyřici (p-benzyloxybenzylalkoholová pryskyřice), poté byly odštěpeny od pryskyřice pomocí směsi B (TFA: fenohvoda: triisopropylsilan v poměru 88 : 5 : 5 : 2).
Peptidy vzniklé spojením obou svých konců mající obecný vzorec
R1 -AA1 -AA 2- AA3 -AA4 -AA5- AA 6-AA7 - AA8 (IV) se syntetizují nejprve jako cele chráněné lineární peptidy na 2-chlorotritylchloridové pryskyřici.
První odstranění Fmoc chránících skupin se provádí pomocí 5% piperidinu v DMF/DCM (1:1) po dobu deseti minut, potom následuje 25% piperidin v DMF po dobu asi 15 minut,. Všechny další rekce odstraňující chránící skupiny se provádějí podle standardního postupu známého z FMOC chemie.
• » • · * · · · · · • · · · · ♦ · · φ · · © · · · · · · © ·· · · © ··· ·· ···· ·· ···· ·· ·«··
Chráněné lineární peptidy se odvážou z pryskyřice působením kyseliny octové/TFE/DCM (1 ; 1: 8 obj.) po dobu asi 60 minut při pokojové teplotě.
Cyklizace hlava-pata se provádí pomocí HATU/HOAT/DIPEA jako vazného/cyklizačního činidla. Celý chráněný cyklický peptid se podrobí působení směsi TFA/fenol/íEO/triisopropylsilan (85 :5 : 10:2 ml/g/ml/ml) po dobu 2,5 hodiny, tím se dosáhne konečné deprotekce.
Peptidy se purifikovaly se na sloupci Cis silika pryskyřice za užití acetonitrilu /0,1% TFA pufru. Homogenita vzorků se určovala pomocí analytického HPLC a hmotnostní spektrometrie a byla pro každý peptid určena tak, že dosahovala > 97 %.
Jak již bylo uvedeno, jisté sloučeniny podle vynálezu zahrnují jeden nebo více zbytků aminokyselin R11 majících obecný vzorec
—n—'-οοϋ)
NF (2)
n
N-N (CH2)
CO
2/2
R12 R12 I
CH,
CH, I 2 CO
CO I NH
n-ch2-co- —NH-(CH2)jCH-
R
ÓO
-NH-(CH2)2-Ň-CH2CO- -NH <CH2)m^ -(CHX1)n-CO (3) (4) (5) (C(X2)(X3))p —NH-CH-CO—
(6)
• · · v · • a ·· a a
• · · · • • « • • a a a
• · • • a • • •
a
* a • • · * • a · a • • • a a a a a a a
Kde R , X , X , X , X m, n, a p je každý takový, jak je definováno v nárocích. Jak je zřejmé každému odborníkovi na chemické syntézy, různé R11 aminokyseliny lze syntetizovat pomocí vhodného výchozího materiálu a známých běžných postupů. Příklady týkající se těchto postupů lze nalézt v následujících literárních odkazech : aminoethylglycin: Tetrahedron, vol. 51, str. 6179 (1995); Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol 5, No. 11, str.1159 (1995); Tetrahedron, vol. 53, no. 43, str. 14671 (1997); Nucleosides, Nucleotides, vol. 16 (10 & 11), str. 1893 (1997); α,αdialkylované aminokyseliny s nukleobázovými postranními řetězci, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, vo. 92, str. 12013 (1995); aminocyklohexylglycin, Chem. Eur. J. vol. 3. No. 6, str. 912 (1997); a-N-Boc-a-N-(thymin-l-ylacetyl)omithin, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, no. 7, str. 793 (1996); substitutovaný prolin, J. Chem. Soc. Perkin. Trans., vol 1, str. 539, 547, 555 (1997); N-(aminomethyl)~3 -alanin, Tetrahedron Lett. vol. 36, No. 38, str. 6941 (1995); substitutovaný omithin, Nucleosides & Nucleotides, vol 17 (1-3), str. 219, 339 (1998); struktura vi., Tetrahedron Lett., Vol. 36, no 10, str. 1713 (1995); Tetrahedron Lett, Vol. 38, no 48, str. 8363 (1997); struktura v., Tetrahedron Lett., Vol 39, p. 4707 (1998); sloučenina iv., J. Amer. Chem. Soc., vol. 119, str. 11116 (1997); aminoprolin, Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett., vol. 7, no. 6, str. 681 (1997); chirální polynukleové kyseliny acid, Tetrahedron Lett., vol. 35, no. 29, str. 5173 (1994); Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett., vol. 4, no. 8, str. 1077 (1994).
Příklad 15: Syntéza analogu #1.
Další peptidy podle vynálezu lze připravit provedením vhodných modifikací, které jsou schopné provést odbornici na syntézu peptidů.
Krok 1: Příprava Fmoc-Nal-O-terc-Butyl-Tyr-S-trityl-D-Cys-N-in-t-Boc-D-Trp-N-n-t-Boc-Lys-S-trityl-D-Cys-Abu-Nal-4-(2',4'- dimethoxfenylaminomethyl)fenoxyacetamido-norluacyl-4-methylbenzhydrylaminové pryskyřice.
Do reakční nádoby #1 (RV-1) Modelu 90 peptidového syntetizátoru, (Advanced ChemTech, Louisville, KY) byla vložena Rink amide MBHA pryskyřice (Novabiochem, • 9
lne., San Diego, CA), 1 g, (0,53 mmol). Peptidový syntetizátor byl naprogramován na plnění následujícícho reakčního cyklu:
a. Dimethylformamid;
b. 25% piperidin v n dimethylformamidu (2 krát, každý cyklus po 15 minutách, s jedním promývacím cyklem pomocí DMF mezi);
c. promývání DMF (3x10 ml, 1 minutu každý);
Pryskyřice se míchala s FMOC-Nal (2,12 mmol), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l, 1, 3, 3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátem (HBUT) (2,01 mmol) a diisopropylethylamino (4.24 mmol) v dimethylformamidu po dobu asi 1,5 hodiny a vzniklá pryskyřice s navázanou aminokyselinou se potom podrobyla promývacím cyklům (a) až (c) tak, jak bylo popsáno výše.
Nal-pryskyřice byla podrobena reakci s Fmoc-Abu, potom opět proběhly promývací cykly, jak bylo popsáno výše. Poté byla pryskyřice sušena pod vakuem.
Stejným způsobem byly na peptidovou pryskyřici (0,35 mmol), navázány postupně následující aminokyseliny (1,4 mmol): Fmoc-S-Trityl-D- Cys, Fmoc-N-ε -t-Boc-Lys, FmocN-in-t-Boc-D-Trp. Peptidová pryskyřice se po usušení rozdělila za vakua na dvě části, na jednu část se navázal Fmoc-S-Trityl-D-Cys, Fmoc-O-t-butyl-Tyr. Zreagovaná část se poté znovu rozdělila a na jednu část se navázal Fmoc-Nal. Po promytí DMF (3 x 10 ml, každý promývací cyklus trval 1 minutu) a následném usušení za vakua, se vzniklá pryskyřice zvážila a byla zjištěna hmotnost 0,242 g.
Krok 2: Příprava H-Nal-Tyr-D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys-Abu-Nal-NH2
Pryskyřice s navázaným peptidem získaná v kroku 1 (0,24 g, 0,087 mmol) se za pokojové teploty smíchala s čerstvě připraveným roztokem TFA (8,8 ml), fenolem (0,5 g), H2O (0,5 ml) a triisopropylsilanem (0,2 ml) při pokojové teplotě a nechala se míchat asi 2,5 hodiny. Nadbytek TFA se odpařil za sníženého tlaku až k olejovitému zbytku. Potom se k olejovitému zbytku přidal ether a volný lineární peptid se vysrážel, přefiltroval a potom promyl sušeným etherem. Hrubý peptid se potom rozpustil v 11 ml CH3CN/H2O/0,l N HOAc (5 ml/5 ml/1 ml), a následovalo přidání 200 mg EKATHIOX® pryskyřice. Směs se míchala přes noc a potom se přefiltrovala. Filtrát se odpařil až na malý objem a aplikoval se na sloupec (22-250 mm) obsahující mikrosorbční oktadecylsilan silika (5 pm), poté následovala eluce lineárním gradientem (30% až 80%, 30 minut) acetonitrilem ve vodě.
4
V obou rozpouštědlech byla obsažena 0,1% trifluoroctová kyselina. Frakce byly prozkoumány pomocí analytické vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) a byly shromážděny frakce dosahující nejvyšší čistoty. Lyofilizací se zbavily roztoky vody a bylo získáno 10 mg produktu v podobě bílého kyprého prášku. Pomocí HPLC Cl8 silika a stejného eluentu jak bylo popsáno výše, byl produkt shledán jako homogenní (tR = 16,646 minut). Infuzní hmotnostní spektroskopií se potvrdilo, že sloučenina obsahuje cyklický oktapeptid; (MW 1178,45).
Příklad 16: Další výhodná pro vedení vynálezu
Z výše uvedeného popisu jsou odborníkům daného oboru jasné nej důležitější charakteristiky předloženého vynálezu. Aniž by odbočili od uvedeného tématu, náplně a myšlenky vynálezu, mohou uskutečnit různé změny a modifikace, čímž lze vynález přizpůsobit pro různé účely a podmínky. Tudíž i všechny tyto modifikace jsou předmětem nároků vynálezu.

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina podle obecného vzorce I (R^j-AA1- AA2- AA3- AA3b- AA4- AA5- AA6- AA7- AA7b- AA8-R5 (I) nebo j ej í farmaceuticky prij atelná sůl, kde α-dusík v AA1, AA2, AA3, AA3b, AA4, AA5, AA6, AA7, AA7ba AA8je nezávisle substituovaný (Ci^jalkylem, (C3^)alkenylem, (C3^)alkinylem nebo (Ci-6)alkyl-C(O)-;
    AA1 chybí, nebo to je D- nebo L-isomeru aminokyseliny vybrané ze skupiny sestávající z R11, Aac, Aic, Arg, Asn, Asp, Dip, Gin, Glu, Hca, Hyp, Lys, Mac, Macab, Om, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, lne, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra,
    Cmpi, Tpr, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Šala, Aala, Thza, Thia,
    Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, lna, Dipa, Mnf, lnic, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa,
    Cit, Nua, Pyp a jakékoli nezávisle substituované aromatické a- aminokyseliny; kde nezávisle substituovaná aromatická a- aminokyselina je substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z halogenu, NO2, OH, CN, (Ci-6)alkyl, (C2^)alkenyl, (C2-6)alkinyl, (Ci_6)alkoxy, Bzl, O-Bzl a NR 9R10;
    AA 2 chybí neboje to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny sestávající z R11,
    Aic, Arg, Hca, His, Hyp, Pal, F5-Phe, Phe, Pro, Trp a X°-Phe Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, lne, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa,
    Mim, Thnc, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, lna, Dipa, Mnf, lnic, IIqc, 3-lqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, α-Chpa, Cit, Nua a Pyp;
    AA je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny sestávající z Cys, hCys, Pen,
    Tpa, Tmpa, Mac, Macab a nezávisle substituované aromatické α-aminokyseliny, kde zmíněná nezávisle substituovaná aromatická α-aminokyselina je substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující halogen, NO2, OH, CN, (Cm)alkyl, (C2^)alkenyl, (C2^)alkinyl, (CM)alkoxy, Bzl, O-Bzl, NR 9R10, Pip, hArg, Bip,
    Bpa, Tic, Cmp,, lne, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr,, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, lna, Dipa,
    Mnf, lnic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, α-Chpa, Cit, Nua a Pyp; AA3b chybí, nebo obsahuje D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny sestávající z Pal, 4-Pal,
    His, Arg, Nal, Trp, Bpa, F5-Phe, Phe, X°-Phe, R11, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, a Pala;
    AA 4 je D- nebo L-isomer nezávisle substituované aminokyseliny nebo nezávisle substituované aromatické α-aminokyseliny; kde zmíněná nezávisle substituovaná aminokyselina je vybrána ze skupiny obsahující Trp, Lys, Om, hLys, cA-4-Acha, trans-4- Achá, /ra/«-4-Amcha, 4-Pip-Gly, N-Met-Trp, β-Met-Trp, His, hHis, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala a 4-Pip-Ala; kde aminoskupina v postranním řetězci nezávisle substituované aminokyseliny je volitelně substituovaná R3 a R4; a kde zmíněná nezávisle substituovaná aromatická α-aminokyselina je volitelně substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující halogen, N02, OH, CN, (C^jalkyl, (C2-4)alkenyl, (C^jalkinyl, Bzl, O-Bzl, NR9R10;
    AA5 chybí, neboje to R11, Aic, A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aib, β-Ala, Bpa, Cha,
    Deg, Gaba, Ile, Leu, Nal, Nle, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, Val, Pal, Fs-Phe, Phe, X°-Phe nebo nezávisle substituovaný D- nebo L- isomer aminokyseliny vybraný ze skupiny 4-Pip-Gly, 4-PipAla, cw-4-Acha, írans-4-Acha, írarcs-4-Amcha, hLys, Lys, Om, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala a Pala; kde aminoskupina v postranním řetězci nezávisle substituované aminokyseliny je mono- nebo di-substituovaná R3 aR4;
    AA6 chybí neboje to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybraný ze skupiny sestávající z R11, nezávisle substituované aromatické a - aminokyseliny, Cys, hCys, Pen, Tpa, Tmpa, Thr, Thr(Bzl), Ser, Ser(Bzl), hArg, Bip, Tic,, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, a Pala; AA7 chybí nebo je to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybraný ze skupiny sestávající z R11, nezávisle substituované aromatické a - aminokyseliny, A3c, A4c, A5c, Afic, Abu, Aib, Aic, β-Ala, Arg, Cha, Deg, Gaba, Ile, Leu, Nle, Pip, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Val, Tic, Htic, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, hArg, Bip, Bpa, Dip, Pal, Šala a X°Phe;
    AA7b chybí neboje to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybraný ze skupiny sestávající z R11, Bpa, Phe, Fs-Phe, X°-Phe, Nal, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala a Pala;
    o
    AA chybí nebo je to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybraný ze skupiny sestávající z
    Rn, Maa, Maaab, Thr, Thr(Bzl), Ser, Ser(Bzl), Tyr, Phe(4-0-Bzl), F5-Phe a XS-Phe a nezávisle substituované aromatické a - aminokyseliny;
    ·« ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · » » · · ···* · · · · · • ·♦· ··· ···« ·· ···· ·· ·«··
    R1 a R2 jsou nezávisle na sobě Η, E-, E(O)2S-, E(O)C-, EOOC-, R13, nebo chybí;
    R3 a R4 jsou nezávisle na sobě (C n2)alkyl, (C 2-i2)alkenyl, (C 2_i2)alkinyl, fenyl, naftyl, fenyl (Ci.6,)alkyl, fenyl-(C2„6)alkenyl, fenyl-(C2_6)alkinyl, naftyl-(Ci.6)alkyl, naftyl-(C2.6)alkenyl, naftyl-(C2.6)alkinyl, (cyklo(C3.7)alkyl)-(Ci.6)alkyl, (cyklo(C3.7)alkyl)-(C2„6)alkenyl, (cyklo(C3.7)alkyl)-(C2„6)alkinyí, heterocyklyl-(CM)alkyl, heterocyklyl-(C2^)alkenyl, (cyklo(C3.7)alkyl)-(C2„6)alkinyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, 9-fluorenylmethyl, dicyklopropylmethyl, dimethylcyklopropylmethyl nebo benzhydryl;
    R5 je - OR6, -NR7R8 nebo chybí;
    kde každý R6, R7 a R8 je nezávislý a může to být H, (C i-i2)alkyl, (C 2_i2)alkenyl, (C 2_i2)alkinyl, fenyl, naftyl, fenyl-(Ci_6,)alkyl, fenyl-(C2.6)alkenyl, fenyl-(C2-6)alkinyl, naftyl-(Ci-6)alkyl, naftyl-(C2_6)alkenyl, naftyl-(C2^)alkinyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, 9-fluorenylmethyl, dicyklopropylmethyl, dimethylcyklopropylmethyl nebo benzhydryl;
    R9 a R10 jsou nezávislé a mohou být H, (C i_6)alkyl, (C 3.4)alkenyl, (C 3^)alkinyl, 1-adamantyl nebo 2-adamantyl;
    R11 je, nezávisle pro každé užití, D- nebo L -aminokyselina obecného vzorce:
    Λ
    -N—LCO(1)
    R12
    CH2
    CO
    NH —NH-(CH2)jCH-CO(3) // N-N H
  2. 2'2
    CO
    -NH-(CH2)£-N-CH2-CO(4)
    R
    ÓH, do
    -NH {CHp^fl -(CHX1)n-CO · (5) (C(X2)(X3))p —NH-CH-CO— (6)
    Kde m a n je nezávisle 1,2 nebo 3 a p je 0,1 nebo 2;
    R12 je nezávisle pro všechna užití volitelně substituovaná skupina obecného vzorce:
    44 44
    4 4 4 4
    4 4 4
    4 4 4
    4 4 4
    44 4444
    44 44
    1 τ
    R je skupina mající obecný vzorec:
    /(CH2)q
    R1-R-R-R22- -R2-3- - R-(CH2)-R-(CH2),-R: \cH2)/ kde q, r, s a t jsou vzájemně nezávislé a dosahují hodnot 0,1,2, 3,4 nebo 5;
    R19 chybí, neboje to Η, NH2, OH, (Ci-6)hydroxyalkyl, N(R27R28), SO3H nebo nezávisle substituovaná část vzorce vybraná ze skupiny obsahující heterocyklus, fenyl a naftyl, kde nezávisle substituovatelná skupina definovaná pro R19 je nezávisle substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými, nezávisle na výskytu, ze skupiny sestávající z halogenu, NO2, OH, (Ci^)alkyl, (C2^)alkenyl, (C2^)alkinyl, (Ci.é)alkoxy, NH2, mono - či di-(Ci-6)alkylamino, Bzl a O-Bzl;
    R20 je O, nebo chybí
    R21 je (Cj^)alkyl, nebo chybí
    R22je N, O, C, nebo CH;
    R23 je (Ci.6)alkyl, nebo chybí R24jeN, CH, neboC;
    R25 je NH, O nebo chybí;
    R26 je SO2, CO nebo CH;
    R a R jsou, nezávisle na sobě, H nebo (Ci^)alkyl;
    E, je nezávisle na užití, volitelně substituovaná skupina vybraná ze skupiny obsahující (Ci.njalkyl, (C2-i2)alkenyl, (C2-i2)alkinyl, fenyl, naftyl, fenyl-(Ci.ó)alkyl, fenyl-(Ci-6)alkenyl, fenyl-(C2-6)alkinyl, naftyl-(Ci_6)alkyl, naftyl -(C2-6)alkenyl, fenyl-(C2-6)alkinyl, (cyklo(C3.7)alkyl)-(Ci.6)alkyl, (cyklo(C3-7)alkyl)-(C2-6)alkenyl, (cyklo(C3-7)alkyl)51 « »· ·* ·*
    9· 9 · 9 4·· ft · · · · » · 4 · · · • · ft * · »94 9ft4ft ·· ··♦♦ • ft ·· • »9 ft • · · • •ft • ftft ft« 9ftft«
    -(C2-6)alkinyl, (heterocyklyl-(CM)alkyl, heterocyklyl-(C2-4)alkenyl, heterocyklyl-(C2-4)alkinyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, dicyklopropylmethyl, dimethylcyklopropylmethyl, 9-fluorenylmethyl a benzhydryl;
    kde nezávisle substituovaná skupina definovaná pro E je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny obsahující halogen, OH, Bzl,
    O-Bzl, NO2, CN, COOH, a SH;
    X° je halogen, NO2, OH, -(Ci^)alkyl, (Cl-ó)alkoxy, mono- nebo di-(Ci^)alkylamino, Bzl, O-Bzl, NR9R10, nebo CN;
    X1 je H, (Ci_6)alkyl, (C2-6)alkenyl, (C2.6)alkinyl, indolyl, imidazolyl, 1-naftyl, 3-pyridyl, nezávisle na kruhu substituovaný benzyl, nebo skupina, která odpovídá skupině postranního řetězce u Arg, Leu, Gin, Lys, Tyr, His, Thr, Trp, Phe, Val, Ala, Lys nebo His;
    kde výše zmíněný na kruhu substituovaný benzyl je nezávisle substituován jedním, či více substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, OH, (Ci_6)alkoxy, mono- nebo di-(Ci-6) alkylamino, (C1.4) alkyl, (C2-4) alkenyl, (C2-4) álkinyl a NR9R10;
    X2 a X3 jsou nezávisle na sobě buď H, halogen, OH, ~ O, =S, (Ci .i2)alkyl, (C2.i2)alkenyl, (C2.i2)alkinyl, (C 2-i2)alkinyl, fenyl, naftyl, fenyl-(Ci.6,)alkyl, fenyl-(C2-6)alkenyl, fenyl-(C2-6)alkinyl, naftyl-(Ci_6)alkyl, naftyl-(C2^)alkenyl, naftyl-(C2-6)alkinyl, cyklo(C3.7)alkyl)-(Ci.6)alkyl, (cyklo(C3-7)alkyl)-(C2-6)alkenyl, (cyklo(C3_7)alkyl)-(C2--6)alkinyl, heterocyklyl-(C Mjalkyl, heterocyklyl-(C2^)alkenyl, (cyklo(C3-7)alkyl)-(C2.-4)alkinyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, 9-fluorenylmethyl, dicyklopropylmethyl, dimethylcyklopropylmethyl;
    X4je H, OH nebo NH 2; a
    X5 je halogen, NO2, CH3, OH, Bzl nebo O-Bzl; za předpokladu, že:
    je přítomno alespoň šest aminokyselinových zbytků;
    kde, je-li AA D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Cys, hCys, Pen, Tpa nebo Tmpa a AA 6 je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Cys, hCys, Pen, Tpa nebo Tmpa, potom jsou AA3 a AA6 spojeny disulfídovou vazbou;
    kde, jestliže AA1 a AA3 jsou D - nebo L-isomery aminokyseliny vybrané ze skupiny sestávající z Mac nebo Macab, potom AA8 je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze • fc ·· ·· • fcfc · fc · » · • · fcfcfc fc *·· fcfcfcfc · fc·· fcfcfc vfc fcfcfcfc fcfc fcfcfcfc skupiny obsahující Maa a Maaab a dále jestliže AA8 je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Maa a Maaab, potom AA1 nebo AA 3 je D- nebo L-isomer Mac nebo Macaba AA1 nebo AA3 jsou spojeny s AA8 pomocí disulfidové vazby.
    AA 2 může potom být D- nebo L-Hca, ale jen v případě, že AA1 chybí;
    jestliže jeden z R1 nebo R2je E(O)2S-, E(O)C-, EOOC- nebo R13, druhý musí být H; v případě, že R chybí, potom jeden z dvojice R nebo R také chybí a N-koncová aminokyselina a C-koncová aminokyselina dohromady tvoři peptidovou vazbu; v případě, že jeden z X neboX je C=Onebo C=S, ostatní chybí; potom uvedená sloučenina podle obecného vzorce I nemá vzorec:
    D-Phe-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2;
    Ac-Phe-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH 2;
    L-4-NO2-Phe-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-The-NH2;
    Ac-L-4-NO2-Phe-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Tip-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2;
    Hca-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2;
    D-Dip-Tyr-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2;
    D-4-NO2-Phe-Phe(4-O-BzI)-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)Cha-Nal-NH2;
    nebo
    D-4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Phe(4-O-BzI)-D-Tip-Lys-Cys)-Val-Tyr-NH2.
    2. Sloučenina podle nároku 1, kdy sloučenina má obecný vzorec II ^-53— (R1R2)-AA1-AA-AA—AA-AA~AA-AA-AA—R5 (II) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde AA 1 chybí, nebo je to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující R ll, Aac, Aic, Arg, Asn, Asp, Dip, Gin, Glu, Hyp, Lys, Mac, Macab, Om, Pip, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, lne, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr,, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, Iaa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, lna, Dipa, Mnf, lnic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, α -Chpa, Cit, Nua, Pyp a nezávisle substituované aromatické α-aminokyseliny, kde výše zmíněná nezávisle substituovaná aromatická α-aminokyselina je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny halogen, NO2, OH, CN, (C i_6 )alkyl, (C 2-ó )alkenyl,, (C 2-6 )alkinyl a NR9R10;
    AA2 chybí, neboje to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující R n, Aic, Arg, Hca, His, Hyp, Pal, F5-Phe, Phe, Pro, Trp, X°-Phe, Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, lne, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, lna, Dipa, Mnf, lnic, I-Iqc, 3-lqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, α -Chpa, Cit, Nua a Pyp;
    AA3 je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Cys, hCys, Pen, Tpa a Tmpa.
    AA 4 je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Trp, N-Met-Trp, β-Met-Trp, His, hHis, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, a nezávisle substituované aromatické α - aminokyseliny, kde nezávisle substituovaná aromatická α - aminokyselina je volitelně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, NO2, OH, CN, (C m )alkyl, (C 2-4 )alkenyl,, (C 2-4 )alkinyl, Bzl, O-Bzl a NR9R10;
    AA5 je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující 4-Pip-Gly,
    4-Pip-Ala, cz'.v-4-Acha, Z/Yz/w-4-Acha, Zrazz5-4-Amcha, hLys, Lys, Om, hArg, Bip, Tic,, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala a Pala, kde aminoskupina v postranním řetězci aminokyseliny je nezávisle mono- či di-substituovaná R3 a R4.
    AA 6 je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Cys, hCys, Pen, Tpa a Tmpa;
    AA 7 chybí, nebo to je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující R1 \ Aic, A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aib, β-Ala, Arg, Bpa, Cha, Deg, Gaba, His, Ile, Leu, Nal, Nle, Pal, Phe, Fs-Phe, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, N-Me-Trp, Val, N-Me-Val, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala a X°-Phe ;
    o 11
    AA chybí, nebo je to D-nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující R , nezávisle substituované aromatické α-aminokyseliny, Maa, Maaab, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Tyr, Phe(4-O-Bzl), F5 -Phe a X5-Phe;
    1 T
    R je skupina obecného vzorce
    HO-R-N N-(CH,)-C r-\ 9
    HO-R-N N-(CH,L-Š-* \/ Q kde R21 je (CM)alkyl a s je 1,2, 3 nebo 4; a
    X° je halogen, NO2, CH3, OH, Bzl, O-Bzl nebo CN;
    ,21 • · • · • · za předpokladu, že alespoň jeden z AA7 nebo AA8 je přítomný.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina má obecný vzorec III |-S-S-1 (R1 R2)-AA* -AA 2- AA3 - AA3b -AA4 -AA5- AA 6-AA7 -AA7b- AA8 -R5 (ΠΙ) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
    kde AA 1 chybí, neboje to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující R *, Aac, Aic, Arg, Asn, Asp, Gin, Glu, Hca, His, Hyp, Lys, Mac, Macab, Om, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr,, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, lna, Dipa, Mnf, lnic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua, Pyp a nezávisle substituované aromatické α-aminokyseliny, kde nezávisle substituovaná aromatická a - aminokyselina je volitelně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, NO2, OH, CN, (Ci-é)alkyl, (C2-6)alkenyl, (C2-6)alkinyl a NR9R10;
    AA je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Cys, hCys, Pen, Tpa a Tma.
    AA3b je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující R11, Arg, Bpa,
    FS-Phe, His, Nal, Pal, 4-Pal, Phe, Trp, hArg, Bip,Tic, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala a X5-Phe;
    AA 4 je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Trp, N-Met-Trp, β-Met-Trp, His, hHis, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, a nezávisle substituované aminokyseliny, kde nezávisle substituovaná aminokyselina je volitelně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, NO2, OH, CN, (C m )alkyl, (C 2_4 )alkenyl, (C 2-4 )alkinyl,
    Bzl, Ο-Bzl a NR9R10;
    AA5 je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující 4-Pip-Gly, 4-PipAla, cis-4-Acha, trans-4-Acha, trans-4-Amcha, hLys, Lys, Om, hArg, Bip, Tic,, Htic, Dip, • ·
    Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala a Pala, kde aminoskupina v postranním řetězci je nezávisle mono- či di-substituovaná R3 a R4.
    AA 6 je D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Cys, hCys, Pen, Tpa a Tmpa;
    AA 7 chybí, nebo je to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující R1 ’, Aic, A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aib, β-Ala, Arg, Bpa, Cha, Deg, Gaba, His, lle, Leu, Nal, Nle, Pal, Phe, Fs-Phe, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, N-Me-Trp, Val, N-Me-Val, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala a X°-Phe ;
    kde X°je halogen, NO2, CH3, OH, CN, Bzl nebo O-Bzl;
    R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány z Η, E-, E(O)2S-, E(O)C-, EOOC-, R13 nebo chybí; R5je -OR6nebo -NR7R8;
    1 T
    R je skupina obecného vzorce /—\ 9
    HO-R-N N-(CH2)-Č \_t 2s
    HO-R-N N-(CH2)s-S^
    Ó kde R21 je (C^jalkyl a s je 1,2,3 nebo 4; za předpokladu, že:
    alepsoň jeden ze dvojice AA nebo AA je přítomný;
    kde AA1 je D- nebo L-isomer Pro, Hyp, Arg, Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, lne, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr,, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, lna, Dipa, Mnf, lnic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua, Pyp nebo His, AA 2 nemůže být D- nebo Lisomer Pro, Hyp, Arg, Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp,, lne, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr,, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim,Thnc, Šala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, lna, Dipa, Mnf, lnic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua, Pyp nebo His;
    «7 β kde je-li AA D- nebo L-isomer Thr nebo Ser, AA nemůže být D- nebo L- isomer Thr
    1 7 7 7B o nebo Ser; potom alespoň jeden z AA , AA , AA , AA , AA nebo AA je D- nebo Lisomer R ; a je-li jeden z X nebo X =0 nebo =S, druhý musí chybět; ěi farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin.
    • · • · · · · ·
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina má obecný vzorec IV
    Rl -A1 -AA 2- AA3 - AA4 -AA5- AA 6-AA7 (IV) kde A A 1 chybí, nebo je to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující R H, Aic, Hyp, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl) a nezávisle substituované aromatické aaminokyseliny, kde nezávisle substituovaná aromatická a - aminokyselina je volitelně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, NO2, OH, CN, (Ci^)alkyl, (C2-6)alkenyl, (C2-e)alkinyl a NR9R10;
    AA 2 chybí, nebo je to D- nebo L-isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující R 1 Arg, Fs-Phe, His, Pal, Phe, Trp a X°-Phe.
    AA je D- nebo L-isomer nezávisle substituované aromatické a - aminokyseliny, kde nezávisle substituovaná aromatická a - aminokyselina je volitelně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, NO2, OH, CN, (C μ )alkyl, (C 2-4 )alkenyl, (C 2-4 )alkinyl, Bzl, O-Bzl a NR9R10;
    AA 4 je D- nebo L-isomer nezávisle substituované aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Trp, N-Met-Trp, β-Me-Trp, Lys, Om, hLys, cw-4-Acha, trans-4-kcha, trans-4-Amc\\&, 4-Pip-Gly a 4-Pip-Ala, kde aminoskupina v postranním řetězci uvedené aminokyseliny je nezávisle substituovaná R3 a R4;
    AA5 chybí, nebo je to D- nebo L-isomer R11, A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aib, Aic, β-Ala, Bpa, Cha, Deg, Fs-Phe, Gaba, Ile, Leu, Nal, Nle, Pal, Phe, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, N-Me-Trp, Val, N-Me-Val nebo X°-Phe;
    AA6 chybí, neboje to D- nebo L-isomer R11 nebo aromatické a-aminokyseliny,
    Fs-Phe, Phe, Thr, Thr(Bzl), Ser, Ser(Bzl) nebo X°-Phe;
    AA chybí, nebo je to D- nebo L-isomer R nebo D- či L-isomer aromatické aaminokyseliny;
    AA je to D- nebo L- isomer R ;
    R1 je Η, E-, E(O)2S-, E(O(C- nebo R13;
    1 Q
    R je skupina mající obecný vzorec:
    « 9 /—\ 9
    HO-R-N N-(CH?)-Č-* \_f 2s
    O
    HO-R-N
    O
    Kde R21 je (C^jalkyl a s je 1,2, 3 nebo 4;
    X° je v definici AA2 a AA5 halogen, NO2, OH, CN, (C i_6 )alkyl, (C i-6 )alkoxy, mono či di-( C i-6 )alkylamino, Bzl, O-Bzl a NR9R10;
    X° je v definici AA6 halogen, NO2, OH, CN, (C i_6 )alkyl, (C j.6 )alkoxy, mono či di-( C i-6 )alkylamino, Bzl, O-Bzl a NR9R10;
    za předpokladu, že je alespoň jeden ze dvojice AA1 nebo AA 2 přítomný;
    jestliže AA 1 chybí, potom AA 2 a AA8 tvoří dohromady vazbu; a to za podmínky, že jsou přítomny alespoň dva ze skupiny AA , AA a AA ; či jejich farmaceuticky přijatelné soli..
  5. 5. Sloučenina podle nároku 2, kde AA1 chybí, nebo je to Ac-D-Phe, nebo je to D- nebo Lisomer R11, Pip, Pro nebo Ser, nebo aromatické α-aminokyseliny vybrané ze skupiny sestávající z Cpa, Dip, Nal, Pal a Phe.
    OH
    Hal
    AA2 chybí, nebo je to Aic,Pal, Phe, Fs-Phe, 4-NO2-Phe, Trp, Tyr, Phe(4-O-Bzl)
    Hal • »
    AA3 je D- nebo L- isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny sestávající z Pen, Cys, hCys a Tmpa;
    AA 4 je D- nebo L-isomer Trp, His, N-Me-Trp, β-Me-Trp, hTrp nebo hHis;
    AA5 je Lys, hLys, N-Me-Lys, Om, cz'.v-4-Acha nebo 4-Pip-Ala;
    AA 6 je D- nebo L- isomer aminokyseliny vybrané ze skupiny sestávající z Cys, hCys, Pen a Tmpa;
    AA7 je A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aic, β-Ala, Gaba, Nle, F5-Phe, Phe, Pro, Sar, Ser, Thr, Thr(Bzl), Tyr, Val nebo chybí; a
    AA8 * * je R11, Nal, Thr, Thr(Bzl), Tyr, Phe(4-O-Bzl), nebo chybí; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde
    AA1 chybí, neboje to D- nebo L-isomer R11, Pip, nebo Pro nebo aromatické aaminokyseliny vybrané ze skupiny sestávající z Cpa, Dip, Nal, Pal a Phe a Ac-Phe;
    AA2 je Tyr, Pal, Phe, 4-NO2-Phe, Trp, nebo chybí;
    AA3je D-nebo L-isomer Cys nebo Pen;
    AA4je D-Trp;
    AA5 je Lys, Om nebo cA-4-Achá;
    AA6je D-nebo L-isomer Cys nebo Pen;
    AA7 je A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aic, p-Ala, Gaba, Nle, Phe, Pro, Sar, Thr, Thr(Bzl), Tyr, Val nebo chybí; a
    AA8 je R11, Thr, Tyr, Nal nebo chybí; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 3, kde
    AA1 je R11, Aic, Hca, Pro, Ser, Ser(Bzl), Trp, Tyr nebo D- nebo L-isomer aromatické aaminokyseliny vybrané ze skupiny sestávající z Cpa, Nal, AcNal, Phe, Ac-Phe, 4-NO2-Phe a Ac-4-NO2-Phe;
    AA2 je Pal, Phe, Fs-Phe, Tyr nebo chybí;
    AA je D- nebo L-isomer Cys, hCys, Pen nebo Tmpa;
    • » ··· ···· <· ©··· *·
    AA3b je Pal, 4-Pal, His, Trp, Tyr, Phe(4-0-Bzl), Phe nebo R11;
    AA 4 je D- nebo L-isomer Trp nebo His;
    AA5 je Lys, N-Me-Lys, Om, hLys, czs-4-Acha nebo 4-Pip-Ala;
    AA6 je D- nebo L-isomer Cys, hCys, Pen nebo Tmpa;
    AA7 je R11, A4c, A5c, Abu, 13-Ala, Gaba, Phe, FS-Phe, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Phe(4-O-Bzl) nebo chybí;
    AA7b je R11, Nal, F5-Phe, X°-Phe nebo chybí, kde X° je halogen, NO2, CH3,
    OH, Bzl nebo O-Bzl; a
    AA8je R11, Nal, Tyr, Phe(4-O-Bzl) nebo chybí; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde AA1 je R11, Aic, Hca, Pro, Ser(Bzl) nebo D- nebo Lisomer aromatické α-aminokyseliny vybrané ze skupiny sestávající z Cpa, Nal, Ac-Nal, Phe, AcPhe, 4-NO2-Phe a Ac-4-NO2-Phe;
    AA je Pal, Tyr nebo chybí;
    o
    AA je D- nebo L-isomer Cys nebo Pen;
    AA3b je R11, Pal, 4-Pal, Trp, Tyr, Phe(4-O-Bzl) nebo Phe, kde R11 je (T)aeg;
    AA4jeD-Trp;
    AA5 je Lys, N-Me-Lys, Om nebo czs-4-Acha;
    AA6je D-nebo L-isomer Cys nebo Pen;
    AA7 je R11, A5c, Abu, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Phe(4-O-Bzl), Gaba nebo chybí;
    AA7b je Nal, X°-Phe nebo chybí; a
    AA8 je Tyr nebo chybí; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 4, kde
    AA1 je Aic, Hyp, Cpa, D-Cpa, Nal, Pal, Phe, Pro, R11, Tyr nebo chybí;
    AA2 je Phe, Trp, Fs-Phe, His, Tyr, Phe(4-0-Bzl), nebo R11,
    Λ
    AA je D-isomer Trp, His nebo Pal;
    AA4 je Lys, N-Me-Lys, Om, hLys, czs-4-Acha nebo 4-Pip-Ala;
    • · • « • ·
    60 .: .·». .
    • · · • · · · • · ·
    AA5 je Pal, Phe(4-O-Bzl), Thr(Bzl), Thr, Sar, Gaba, 13-Ala, A4c, A5c, Aft, Abu, Aic nebo chybí;
    AA6je Thr, Tyr, Ser, Fs-Phe, Cpa, Nal nebo D- nebo L-Phe;
    AA je Nal, Pal nebo chybí; a
    O 11
    AA jeR ; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde
    AA1 je Cpa, Nal, Pal, Phe, Tyr nebo chybí;
    AA2je Phe, Tyr, Trp nebo R11;
    AA3 je D-Trp;
    AA4 je Lys, N-Me-Lys nebo cw-4-Acha;
    AA5 je Pal, Phe(4-O-Bzl), Aic, Gaba, A5c nebo chybí;
    AA6 je Thr, Nal nebo D-nebo L-Phe;
    AA7 chybí; a
    AA8 je R11; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 2, kde R1 a R5 chybí a N-koncová aminokyselina spolu sCkoncovou aminokyselinou tvoří dohromady peptidovou vazbu; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 a R5 chybí a N-koncová aminokyselina spolu s Ckoncovou aminokyselinou tvoří dohromady peptidovou vazbu; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 6, kde sloučenina má vzorec:
    Ac-D-Phe-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2;
    Nal-Tyr-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2;
    Nal-Tyr-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2;
    D-Dip-Tyr-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2;
    Dip-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2;
    Nal-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2;
    Dip-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2;
    Nal-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2;
    cyklo(D-Phe-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr);
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A3c-Nal-NH2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A6c-Nal-NH2;
    (G(z))aeg-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
    Pa l-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH 2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-p-Ala-Nal-NH2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Sar-Nal-NH2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Nal-NH2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Pro-Nal-NH2;
    Pro- Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nle-Phe-NH 2;
    Pro-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-Nle-NH2;
    Pro-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-Phe-NH2;
    Cpa-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-NH2;
    Cpa-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Tyr-NH2;
    Pip-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-NH2;
    Pip -Phe-c(Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Gaba-NH 2, nebo Pro-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-NH2; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 6, kde sloučenina má vzorec: Phe-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2; Phe-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2 • · • ·
    Ac-D-Phe-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2;
    Nal-Tyr-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2;
    Nal-Tyr-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2;
    Dip-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2;
    Nal-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2;
    Dip-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2;
    Nal-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A3c-Nal-NH2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A6c-NaI-NH2;
    (G(z))aeg-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
    D-Cpa-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
    Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
    Cpa-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-p-Ala-Nal-NH2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Sar-Nal-NH2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Aic-Nal-NH2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Nal-NH2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Pro-Nal-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-(A)aeg-NH2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A4c-Nal-NH2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2;
    Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2;
    Pro-Phe-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-NH2;
    Pro-Phe-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Val-NH2;
    Pip-4-N02-Phe-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nle-NH2;
    (G)aeg-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-(C)aeg-NH 2; nebo (C)aeg-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-(G)aeg-NH 2; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 8, kde sloučenina má vzorec:
    Nal-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
    D-Nal-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
    D-Phe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2;
    D-4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
    Ac-D-4-NO-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
    D-4-NO-Phe-Pal-cyklo(D-Cys-Phe(4-O-Bzl)-D-Trp-Lys-Cys)-Tyr-NH2;
    Cpa-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    D-4-NO-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2;
    D-4-NO-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-NH2;
    D-4-NO-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    D-4-NO-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    4-NO-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    D-Nal-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    Pro-cycl o(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Th r(Bzl)-Tyr-NH2;
    Cpa-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Nal-NH2;
    Ser(Bzl)-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (A)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (G)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-4-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Phe(4-O-Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-A5c-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Tyr-NH2;
    D-Cpa-cyklo(D-Cys-(T) aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH y, (C)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    D-Cpa-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-c(Pen-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-c(D-Cys-Trp-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T) aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Om-D-Cys)Th r(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-hLys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-lamp-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Cha(4-am)-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-D-Tyr-NH2;
    (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Trp-NH2;
    (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Pen)Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (C)aeg-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    Ina-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    M nf-c(D-Cys-Ph e-D-Trp-Lys-D-Cys)-Th r(Bzl)-Tyr-NH2;
    Inp-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH 2;
    Nua-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-Pal-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-Pal-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Tyr(Bzl)-Thr-NH2;
    (C)aeg- Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; nebo (T)aeg-D-Trp-c(D-Cys-Pal-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Leu-NH2; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 8, kde sloučenina má vzorec:
    ··· ···· ·· ····
    Hca-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
    Ac-Nal-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
    Ac-D-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
    Ac-D-Nal-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
    D-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
    Nal-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
    D-Nal-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
    D-Phe-cyclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2;
    D-4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
    Ac-D-4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
    D-4-NO2-Phe-Pal-cyklo(D-Cys-Phe(4-O-Bzl)-D-Trp-Lys-Cys)-Tyr-NH2;
    D-4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    Cpa-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    D-4-N02-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-NH2;
    D-4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    D-4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    D-Nal-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    Pro-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    Cpa-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Nal-NH2;
    Ser(Bzl)-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (C)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    Aic-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (C(z))aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (A(z))aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (A)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (G)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-4-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Phe(4-O-Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-A5c-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Tyr-NH2;
    D-Cpa-cyklo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-p-Me-Phe-NH2;
    Ac-(T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2;
    D-Cpa-cyklo( D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2;
    (A)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (C)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (C)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    D-Cpa-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(Pen-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-c(D-Cys-Trp-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-c(D-Cys-Phe-D-T rp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH 2;
    (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Om-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-hLys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; ·· · · · · · · ··· ···· ·· ···· ·· ···· (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-T rp-lamp-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH 2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Cha(4-am)-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-D-Tyr-NH 2;
    (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Trp-NH2;
    (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Pen)Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (C)aeg-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    Ina-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH 2;
    Mnf-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    Inp-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    Nua-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-Pal-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-Pal-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Tyr(Bzl)-Thr-NH2;
    (C)aeg-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH 2; nebo (T)aeg-D-Trp-c(D-Cys-Pal-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Leu-NH 2; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 10, kde sloučenina má vzorec:
    cyklo(Trp-D-Trp-Lys-Phe(4-O-Bzl)-Phe-(T)aeg);
    cyklo(Trp-D-Trp-Lys-Pal-Phe -(T)aeg); nebo cyklo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-(T)aeg); nebo její farmaceuticky přijatelná sůl
  18. 18. Způsob vyvolání účinku agonisty receptoru neuromedinu B v subjektu, kde je tento účinek potřebný, vyznačující se tím, že se subjektu podává účinné množství sloučeniny podle nároku 13 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  19. 19. Způsob vyvolání účinku agonisty receptoru somatostatinu v subjektu, kde je tento účinek potřebný, vyznačující se tím, že se subjektu podává účinné množství sloučeniny podle nároku 14 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    • fe • fe • · · * · · · fe · · ·· «fefe ♦ · · ··· fefe·* fefe fefefefe fefe fefefefe
  20. 20. Způsob vyvolání účinku agonisty receptoru neuromedinu B v subjektu, kde je tento účinek potřebný, vyznačující se t í m, že se subjektu podává účinné množství sloučeniny podle nároku 15 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  21. 21. Způsob vyvolání účinku agonisty receptoru somatostatinu v subjektu, kde je tento účinek potřebný, vyznačující se tím, že se subjektu podává účinné množství sloučeniny podle nároku 16 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  22. 22. Způsob vyvolání účinku agonisty receptoru somatostatinu v subjektu, kde je tento účinek potřebný, vyznačující se t í m, že se subjektu podává účinné množství sloučeniny podle nároku 17 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu, že tato sloučenina není cyklo(Trp-D-Trp-Lys-Phe(4-O-Bzl)-Phe-(T)aeg); nebo cyklo(Trp-D-Trp-Lys-Pal-Phe -(T)aeg).
  23. 23. Způsob vyvolání účinku agonisty SSTR-1 v subjektu, kde je tento účinek potřebný, vyznačující se tím, že se subjektu podává účinné množství sloučeniny podle nároku 14 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu, že tato sloučenina není
    Nal-Tyr-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2;
    Nal-Tyr-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2;
    Dip-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2;
    Nal-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2;
    Dip-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2;
    Nal-Tyr-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-V al-Nal-NH 2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A3c-Nal-NH2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A6c-Nal-NH2;
    (G(z))aeg-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
    D-Cpa-cyklo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
    Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
    Cpa-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-p -Ala-Nal-NH 2; cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2;
    *4 • 4 ·· • 4 ♦ 4 ·
    4 · · ·
    4 4 4 4 4 4 • 4 4 ·
    44 «444 • 44
    4 4 4
    4 ·
    4 4
    4 4
    4 9444
    Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Sar-Nal-NH2; Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Aic-Nal-NH2; Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Nal-NH2; nebo Cpa-Pal-cyklo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Pro-Nal-NřÍ2.
  24. 24. Způsob vyvolání účinku agonisty SSTR-1 v subjektu, kde je tento účinek potřebný, vyznačující se tím, že se subjektu podává účinné množství sloučeniny podle nároku 16 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu, že tato sloučenina není Ac-D-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
    Ac-D-Nal-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
    D-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
    Nal-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
    D-Nal-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2;
    D-4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    Cpa-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    D-4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-NH2;
    D-4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    D-4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    4-NO2-Phe-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    D-Nal-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    Pro-cyklo(D-CyS“Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    Cpa-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Nal-NH2;
    Ser(Bzl)-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (C)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-N H2;
    Aic-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (A)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (G)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-4-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
    (T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2;
    ·· t · · ··· ··· (· · · · ·· ···* · * ···· (T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Phe(4-O-Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-A5c-Tyr-NH2; (T)aeg-cykclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Tyr-NH2; nebo D-Cpa-cyklo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
  25. 25. Farmaceutický přípravek obsahující účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
  26. 26. Způsob léčení nemoci pacienta, vyznačující se tím, že se subjektu podává ' účinné množství sloučeniny podle nároku 1, kdy léčená nemoc je vybraná ze seznamu nemocí obsahujícího rakovinu plic, gliom, anorexii, hypothiroidismus, hyperaldosteronismus, #
    proliferaci H. pylori, akromegalii, restenosu, Crohnovu nemoc, systémové komatění, vnější a vnitřní pankreatické pseudocysty a ascites, VlPom, nesidoblastosu, hyperinsulinismus, gastrinom, Zollinger-Ellisonův syndrom, průjem, AIDS způsobený průjem, chemotherapií způsobený průjem, sklerodermii, syndromu podráždění střev, pankreatitidu, neprůchodnost tenkého střeva, reflux ze žaludku, jícnu a dvanáctemíku, Cushingův syndrom, gonadotropinom, hyperparathyroidismus, Gravesovu chorobu, diabetickou neuropathii, Pagetovu chorobu, polycystické onemocnění vaječníků, rakovinu štítné žlázy, hepatom, leukémii, meningiom, rakovinou způsobenou sešlost, orthostatickou hypotensi, hypotensi nastávající po jídle, záchvaty paniky, GH sekretující adenomy, akromegálii, TSH sekretující adenomy, prolaktin sekretující adenomy, insulinom, glukagonom, diabetes mellitus, hyperlipidemii, necitlivost na insulin, Syndrom X, angiopathii, proliferativní retinopathii, Dawnův syndrom, nefropathii, sekreci žaludeční kyseliny, peptické vředy, enterokutánní a pankreokutánní fistule, syndrom vyčerpanosti, syndrom vodnatého průjmu, akutní či chronickou pakreatitidu, gastrointestinální nádory, u kterých dochází k sekreci hormonů,
    4 angiogenesi, arthritidu; chronické odmítání cizích transplantátů; krvácení z cév transplantátu, portální hypertenzi, krvácení ze žakudečního traktu, obezitu a předávkování opioidy.
CZ20014297A 1999-06-04 2000-06-05 Sloučenina, způsob vyvolání účinku agonisty receptoru pro neuromedin B a receptoru pro somatostain, farmaceutický prostředek a způsob léčení CZ20014297A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13765599P 1999-06-04 1999-06-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014297A3 true CZ20014297A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=22478469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014297A CZ20014297A3 (cs) 1999-06-04 2000-06-05 Sloučenina, způsob vyvolání účinku agonisty receptoru pro neuromedin B a receptoru pro somatostain, farmaceutický prostředek a způsob léčení

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1189941B1 (cs)
JP (3) JP2003501443A (cs)
CN (1) CN1367793A (cs)
AR (1) AR020862A1 (cs)
AU (1) AU774096B2 (cs)
BR (1) BR0011680A (cs)
CA (1) CA2376506C (cs)
CZ (1) CZ20014297A3 (cs)
ES (1) ES2401096T3 (cs)
HU (1) HUP0202022A3 (cs)
IL (1) IL146884A0 (cs)
PL (1) PL352968A1 (cs)
RU (3) RU2263680C2 (cs)
TW (1) TWI243177B (cs)
WO (1) WO2000075186A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005518335A (ja) * 2001-06-25 2005-06-23 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス 下垂体腺腫の増殖を阻害する医薬組成物およびそれを使用する方法
US7189856B2 (en) 2001-12-28 2007-03-13 Gideon Shapiro Non-peptide somatostatin receptor ligands
WO2003093830A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with neuromedin b receptor (nmb)
EP2389930A1 (en) 2006-03-31 2011-11-30 Erasmus University Medical Center Rotterdam Novel composition for tumor growth control
AU2009259034B2 (en) 2008-06-12 2013-10-31 Ipsen Bioinnovation Limited Suppression of cancers
US20110171191A1 (en) 2008-06-12 2011-07-14 Syntaxin Limited Suppression of neuroendocrine diseases
GB0820970D0 (en) 2008-11-17 2008-12-24 Syntaxin Ltd Suppression of cancer
US20120008318A1 (en) 2009-04-27 2012-01-12 Kabushiki Kaisha Toshiba Lighting apparatus
CN108659100A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 上海新生源医药集团有限公司 具有镇痛作用的多肽及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4505897A (en) * 1983-04-18 1985-03-19 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Cyclic pentapeptides displaying somatostatin antagonism and method of treatment of mammals therewith
EP1069137A1 (en) * 1990-09-24 2001-01-17 W.R. Grace & Co.-Conn. Peptides having thrombospondin-like activity and their therapeutic use
HU207104B (en) * 1991-01-25 1993-03-01 Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf Process for producing new somatostatin analogs inhibiting tumour growth and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0597997B1 (en) * 1991-08-09 1998-05-20 KOLBECK, Winfried Lanthionine bridged peptides
US5462926A (en) * 1992-07-27 1995-10-31 Biomeasure, Inc. Neuromedin B receptor antagonists which demonstrate selectivity
JPH08503694A (ja) * 1992-09-08 1996-04-23 セントコー・インコーポレーテッド ペプチド系の細胞接着阻害物質
EP0980253B1 (en) * 1997-05-13 2004-03-31 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Somatostatin and somatostatin agonists for treating insulin insensitivity and syndrome x
AU1172599A (en) * 1997-11-18 1999-06-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compounds with antitumor activity

Also Published As

Publication number Publication date
PL352968A1 (en) 2003-09-22
RU2263680C2 (ru) 2005-11-10
TWI243177B (en) 2005-11-11
AR020862A1 (es) 2002-05-29
CN1367793A (zh) 2002-09-04
CA2376506A1 (en) 2000-12-14
JP2003501443A (ja) 2003-01-14
AU5463300A (en) 2000-12-28
JP2009108078A (ja) 2009-05-21
JP5519622B2 (ja) 2014-06-11
WO2000075186A1 (en) 2000-12-14
JP2012102103A (ja) 2012-05-31
JP5165537B2 (ja) 2013-03-21
RU2005115449A (ru) 2006-11-20
ES2401096T3 (es) 2013-04-16
RU2005115448A (ru) 2006-11-20
IL146884A0 (en) 2002-08-14
AU774096B2 (en) 2004-06-17
HUP0202022A2 (en) 2002-10-28
EP1189941A1 (en) 2002-03-27
BR0011680A (pt) 2002-04-30
CA2376506C (en) 2014-07-22
EP1189941B1 (en) 2013-01-09
HUP0202022A3 (en) 2003-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5519622B2 (ja) ニューロメジンｂおよびソマトスタチンレセプターアゴニスト
US6620910B1 (en) Peptide compounds analogues of the glucagon-like peptide-1 (7-37)
AU2009257631B2 (en) Melanocortin receptor-specific peptides for treatment of sexual dysfunction
WO1995000542A1 (en) Bombesin receptor antagonists and uses thereof
NZ580849A (en) Cyclic peptide cxcr4 antagonists
JPH06503090A (ja) ノナペプチドのボンベシン拮抗薬
WO2001044273A2 (en) Receptor-selective somatostatin analogs
US20080132453A1 (en) Neuromedin B and somatostatin receptor agonists
JP2002502381A (ja) 環状ｃｒｆアンタゴニストペプチド
US20040122013A1 (en) Analogs of nocicettin
WO2006020207A2 (en) Compounds for control of appetite
KR20120093828A (ko) 59번 위치에 아미노산 치환을 포함하는 인슐린 유사 성장 인자-1(ｉｇｆ-1)의 유사체
Harris et al. Antinociceptive activity of thiazole-containing cyclized DAMGO and Leu-(Met) enkephalin analogs
EP2914280B1 (en) Somatostatin-dopamine chimeric analogs
AU4822399A (en) Cyclic somatostatin analogs
JP4041311B2 (ja) ソマトスタチンアゴニスト
CN104768565B (zh) 促生长素抑制素类似物及其二聚体
MX2008012649A (es) Sustitutos de aminoacido para constructos peptidicos.
AU2006215639B2 (en) Highly potent full and partial agonists and antagonists of the nociceptin/orphanin FQ receptor
CZ20004654A3 (cs) Cyklická analoga somatostatinu
EP1668027B1 (en) Cyclic peptides acting as urotensin-ii antagonists