CZ20004622A3 - Přípravek k prevenci a/nebo léčbě osteoporozy a změn způsobených syndromem menopauzy - Google Patents

Abstract

Je popsán přípravek, který může být ve formě doplňkové výživy nebo skutečného léčiva obsahující jako charakteristické účinné složky propionyl-L-kamitin a isoflavon genistein k prevenci a/nebo terapeutické léčbě osteoporozy a syndromu menopauzy.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká přípravku k prevenci a/nebo léčbě osteoporozy a změn způsobených syndromem menopauzy.

Dosavadní stav techniky

Je dobře známo, že postmenopauzální syndrom je charakterizován mnoha projevy včetně cévních projevů sahajících od horkých návalů až ke zvýšenému riziku kardiovaskulárních ataků, rovněž tak jako mentálních a náladových poruch a výskytu osteoporozy. V tomto období se také zvyšuje nádorové riziko.

Osteoporoza je běžné onemocnění starších jedinců, avšak zvláště jsou ohroženy ženy v postmenopauze.

Osteoporoza, kardiovaskulární příhody a nádorové riziko jsou ve skutečnosti nejčastější příhody postmenopauzálních žen.

Terapeutické přístupy k prevenci a léčbě patologických abnormalit vážících se na toto období je mnoho a patří mezí ně užívání vápníku, vitaminů, jako je vitamin D nebo kalcitoninu, avšak nejrozšířenější způsob léčení spočívá v náhradní hormonální terapii (HRT).

Léčba estrogenem se skutečně zcela jasně indikuje při postmenopauzálních poruchách jako náhradní terapie z důvodu dobře zdokumentovaného nedostatku takových hormonů.

Používání těchto hormonů však není zcela bez rizika. Je dobře známé tromboembolické riziko, které je spojeno s užíváním estrogenů a to je jeden z faktorů, který omezuje jejich používání. Mnohem vážnějším faktorem mezi ostatními riziky je karcinogenní riziko. V primárních nádorech tlustého střeva a prsů byly skutečně popsány estradiolové, progesteronové a rovněž tak dihydrotestosteronové receptory. Za jeden z předpokladů patogenních příčin těchto nádorů se považuje aktivace těchto receptorů.

Náhradní hormonální terapie (HRT) je spojována s řadou vedlejších účinků spočívajících nejen v tromboembolickém a karcinogenním riziku, ale také ve váhovém přírůstku, bolestech hlavy, zvracení, depresích a svědění a tlaku v prsech.

Dalšími projevy týkající se kontraindikací jsou přítomnost endometriozy, fibroidního nádoru děložní stěny nebo předchozích prsních a děložních nádorů, které často vedou lékaře k opuštění tohoto typu terapie a hledání jiných bezpečnějších řešení.

Fytoestrogeny se jeví jako látky nabízející platnou alternativu.

Náznaky, že rostlinné deriváty jsou schopny vykonávat funkce podobné estrogenů vycházejí ze zjištění, že zvířata pasoucí se na Medicado sativa nebo Trifolium repens mají poruchy reprodukční schopnosti. Příčina tohoto dopadu byla vystopována v přítomnosti koumesterolu v těchto rostlinách, tedy látky strukturně podobné estradiolu a patřící mezi fytoestrogeny.

Látky se strukturou a funkcí podobnou 17p-estradiolu, které se přirozeně nacházejí v rostlině říši se považují za fytoestrogeny. Do této kategorie patří mnoho sloučenin jako jsou lignany, isoflavony, koumestany a laktony kyseliny resorcylové. Fytoestrogeny jsou přítomny v mnoha obilninách a luštěninách.

Luštěniny jako je sója jsou zvláště bohaté na isoflavony, zatímco lignany jsou přítomny téměř ve všech obilninách a především ve lněném oleji.

Fytoestrogeny se mohou odvozovat od prekurzorů přítomných ve stravě po bakteriální úpravě v žaludku nebo střevě.

Hlavními deriváty z bakteriální úpravy lignanú jsou enterodiol a enterolakton, zatímco hlavními isoflavonovými deriváty po bakteriálním odstranění glyko6idového zbytku jsou genistein, daidzein a ekvol. <

Většina z těchto fytoestrogenů byla identifikována v lidském plazmatu a slinách, ale rovněž v tekutině prostaty a prsní tekutině.

Všechny fytoestrogeny mají účinky podobné estrogenu, i když poněkud slabší než estradiol.

Epidemiologický výzkum ukázal nižší výskyt nádorů prsů, vaječníků a tlustého střeva u populace konzumující stravu obsahující podstatné množství isoflavonů, než u té části populace, která konzumuje pouze malé množství těchto látek.

V tomto smyslu existuje významný rozdíl mezi asijskou a západní populací.

Prognóza např. nádorů prsu je také lepší u asijské populace, například Japonců, než u populace v USA nebo Velké Britanii.

Studie in vitro navíc při hodnocení buněčných kmenů prsních nádorů potvrdily antiproliferační působení fytoestrogenů.

V případě osteoporozy bylo také zjištěno, že se výskyt těchto onemocnění zvyšuje v závislosti na nedostatku estrogenu a je nižší u asijské populace se stravou bohatou na isoflavonoidy, než u populace západní.

• ·* ···· ·· • · · · · · « ·«··«« « ··· « « • · · · « · · · • ·· ·· C« ··*

V současné době se předpokládá, že fytoestrogeny se mohou k různým tkáním chovat rozdílně na úrovni estrogenových receptorů, což je případ syntetických estrogenů jako je tamoxifen nebo 4-hydroxytamoxifen, které v prsní tkáni na úrovni estrogenních receptorů působí jako antagonisti a jako částeční antagonisti na úrovni cévních a kostních tkání.

Co se týká genisteinu (4’,5,7-trihydroxyisoflavon), musíme také předpokládat jiné mechanismy působení jako například inhibice membránové ATPasy a inhibice tyrosinkinásy a topoisomerásy II.

Bylo také referováno o tom, že genistein metabolicky působí na kostní metabolismus a že je schopen inhibovat kostní resorbci v kulturách in vitro femorální (stehenní) metafyseální tkáně. Genistein také chrání endotheliální buňky proti atherogennímu riziku a předchází nebo inhibuje vývin nádoru. Obecně se riziko nádoru jeví jako snížené nejen příjmem genisteinu, ale také sójovými extrakty.

Mezi různými isoflavony se jeví genistein a daidzin jako ty, které vykazují největší interakci s estrogenními receptory.

Tyto vlastnosti řadí fytoestrogeny mezi platné kandidáty pro náhradu za estradiol a nevykazují žádný ze jmenovaných vedlejších účinků a jeví se jako vhodné pro prakticky neomezené požívání tak, jak to provozují ty populace, jejichž strava obsahuje podstatné množství zeleniny a luštěnin.

Metabolické účinky karnitinů jsou velmi dobře známy. L-karnitin, acetyl-L-kamitin, propionyl-L-karnitin a isovaleryl-L-karnitin, ty všechny mají na mitochondriální úrovni a při β-odbourávání mastných kyselin prakticky stejné účinky, i když se předpokládají některé rozdíly v kinetice a tkáních.

0 000000 '00 «

000 00 · · « 0 ·

000000 0 000 · 0 0 0 000* 000 000 0 00 00 00 000

Karnitiny také vykonávají podstatné antioxidační působení, čímž zajišťují ochranný účinek proti lipoperoxidaci fosfolipidové membrány a proti oxidativnímu působení vyvolanému na myokardiální a endotheliální buněčné úrovni.

Karnitiny také prokázaly, že jsou aktivní při metabolismu cukrů. V průběhu stárnutí se koncentrace tkáňového karnitinu snižuje, a tím dává různým tkáním možnost změn metabolismu. Zvláště nepříznivě jsou ovlivněny takové tkáně, jako jsou kostní tkáně, které vyžadují trvalou rekonstrukční a metabolickou funkční schopnost na část osteoblastů k údržbě kostní hmoty.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že kombinovaný přípravek obsahující charakteristické složky:

(a) propionyl-L-karnitin nebo jeho farmakologicky přijatelné sole; a (b) 4’,5,7-trihydroxyisoflavon (genistein) je extrémně účinný při prevenci a/nebo terapeutické léčbě osteoporozy a syndromu postmenopauzy, a to jako výsledek silného synergického účinku působeného těmito složkami.

Přípravek může mít formu a působit jako doplňková výživa nebo jako skutečné léčivo, v závislosti na tom, zda má jít o podpůrný nebo preventivní účinek, nebo může mít přísně terapeutický účinek, kterým může působit podle stavu příslušného jedince pro kterého byl použit.

Předložený vynález se zvláště týká přípravku, který sestává z kombinace:

(a) propionyl-L-karnitinu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli, volitelně v kombinaci s jiným „karnitinem“, kde se „karnitinem“ míní L-karnitin nebo ···· alkanoyl-L-karnitin vybíraný ze skupiny sestávající z acetyl-L-karnitinu, valerylL-karnitinu a isovaleryl-L-kamitinu nebo jejich farmakologicky přijatelných solí; a (b) 4’,5,7-trihydroxyisoflavonu (genistein) volitelně v kombinaci s alespoň dalším isoflavonem vybíraným ze skupiny sestávající ze 4’,7-dihydroxyisoflavonu (daidzein), jeho 7-glukosidu (daidzin) a jeho 4,7-diglukosidu.

Nový přípravek může být podáván orálně, parenterálně, rektálně nebo transdermálně a výsledky s ním získané jsou dobré jak pro lidi, tak pro zvířata, a to jako doplňková výživa nebo jako skutečné léčivo.

Bylo také zjištěno, že složka (a) může příležitostně dále obsahovat „karnitin“ vybíraný ze skupiny sestávající z L-karnitinu, acetyl-L-karnitinu, vaieryl-Lkarnitinu, isovaleryl-L-karnitinu nebo jejich farmakologicky přijatelných solí nebo směsí, a že složka (b) může dále obsahovat isoflavon vybíraný ze skupiny sestávající z 4’,7-dihydroxyisoflavonu (daidzein), jeho 7-glykosidu (daidzin) a jeho 4,7-diglykosidu nebo jejich směsi.

Hmotnostní poměr (a) : (b) se pohybuje od 0,01(7?) do 1 : 1. Složka (b) může být v přípravku přítomna ve formě extraktu z rostlinného produktu, který ji obsahuje, jako například ze sójových semen nebo lněných semen.

Dále budou popsány zkoušky potvrzující nízkou toxicitu a dobrou tolerovatelnost přípravku podle vynálezu, rovněž tak jako silný synergický účinek vytvořená těmito složkami.

Toxikologické zkoušky

Malou toxicitu a dobrou tolerovatelnost produktů a to ať už se podávají samotné nebo v kombinaci vykázaly jak jednodávkové podání tak prodlužované podávání

0 0 · · 0 · 0 '·· · · · · 0 · · 0 karnitinové směsi _:(kombinace sestává z L-karnitinu + acetyl-L-karnitinu + propionyl-L-karnitinu + isovaleryl-L-karnitinu v hmotnostním poměru mezi jednotlivými složkami karnitinů 1:1), nebo propionyl-L-karnitinu nebo směsi sójových isoflavonů nebo genisteinu dávaného za účelem vyhodnocení jak akutní, tak chronické toxicity kombinace podle vynálezu.

U jednodávkového režimu se prokázalo možné podávat krysám a myším dávky 600 mg.kg'¹ karnitinové směsi, nebo 600 mg.kg'¹ samotného propionyl-L-karnitinu nebo 5 g.kg'¹ sójového extraktu obsahujícícho 5 % isoflavonů, nebo 15 mg.kg'¹ > genisteinu, nebo různé kombinace těchto produktů bez jakékoliv mortality nebo pozorovatelných známek toxicity nastávající u pokusných zvířat. Rovněž tak bylo dobře tolerováno prodloužené současné podávání 2 g.kg'¹ sójového extraktu obsahujícího 5 % isoflavonů společně s 200 mg.kg'¹ karnitinové směsi nebo se 150 mg.kg'¹ propionyl-L-karnitinu, pokusným krysám po dobu třiceti dnů, rovněž tak jako 5 mg.kg'¹ genisteinu v kombinaci po stejně dlouhou dobu a to ať už s karnitinovou směsí nebo s propionyl-L-karnitinem. I u těchto zkoušek se také ke konci třicátého dne podávání nezjistily žádné abnormality toxické povahy a to ani při provádění různých krevních zkoušek, ani na počtu červených nebo bílých krvinek. Histologické zkoumání nevykázalo na hlavních orgánech žádné poruchy či významné abnormality.

Hodnocení změn koncentrace osteokalcinu

Neexistuje žádný úzký vztah mezi změnami osteokalcinu v plazmě a účinky osteoblastu kostní tkáně a snížením hladiny osteokalcinu v plasmě jako indikátor zvyšování účinků osteoblastu, který se zdá, že je příčinou osteoporozy u starších jedinců nebo v postmenopauzálním období žen. Tyto zkoušky byly provedeny na šarži myší starých alespoň 7 měsíců a rozdělených do různých skupin po 10 myších.

Zatímco jedna skupina byla použita jako kontrolní, myším v ostatních skupinách byla s jejich potravou podávána karnitinová směs (100 mg.kg'¹) obsahující v těchto zkouškách, rovněž tak jako v ostatních, směs L-karnitinu + acetyl-Lkarnitinu + propionyl-L-karnitinu + isovaleryl-L-karnitinu v hmotnostním poměru jednotlivých složek 1 : 1 nebo propionyl-L-karnitin (100 mg.kg'¹) nebo sójový extrakt obsahující 5 % isoflavonu (2 g.kg'¹), nebo genistein (5 mg.kg'¹) nebo různé kombinace těchto složek. Dávky byly podávány denně po dobu třiceti nebo šedesáti po sobě následujících dnů. Zkouška na sérový osteokalcin byla provedena metodou popsanou Grunhabergem (Grunhaberg, et al.: Meth. Enzymology, 207, 516, 1984) odebíráním vzorků krve kontrolním a pokusným zvířatům ze supraorbitální oblasti.

Jak je možno z výsledků uváděných v tabulce 1 vidět, podáváním karnitinové směsi nebo propionyl-L-karnitinu nebo sójového extraktu nebo genisteinu bylo možno zvýšit koncentraci sérového osteokalcinu takto připravovaných zvířat, zatímco u kontrolních zvířat se hladina sérového osteokalcinu se stářím snižovala. Největší zvýšení bylo překvapivě pozorováno po kombinovaném podávání karnitinové směsi se sójovým extraktem, rovněž tak jako po podávání kombinace propionyl-L-karnitinu s genisteinem.

Zvýšení koncentrace osteokalcinu bylo výraznější u myší, které byly v pokusu po dobu šedesáti po sobě jdoucích dní, zatímco kontrolní zvířata chovaná po dobu šedesáti dní vykazovala mnohem výraznější snížení hladiny osteokalcinu v závislosti na stárnutí.

Výsledky těchto zkoušek tudíž ukazují, že zde je jasně sledovatelný silný synergický účinek mezi uvažovanými karnitiny a isoflavony a zvláště mezi propionyl-L-karnitinem a genisteinem. Synergický účinek kombinace se z pohledu účinku jeví jako nepředpověditelný a netušený, oproti účinku získanému s jednotlivými samostatnými složkami kombinace podle vynálezu.

Zkoušky prostacyklinové syntézy

Prostacyklin (PGI₂) je jedním z produktů vytvořených působením cyklooxygenasy na úrovni mastných kyselin jako je kyselina arachidonová a nemá nepochybně zánětlivé, vaskulospastické, osteoklastické nebo trombotické účinky prostaglandinů, jako (PG)E₂ nebo leukotrieny jako je (LT)Ci, ale spíše velmi pozoruhodné cytoprotektivní, vasodilatační a osteoblastické účinky a jejich tvorba je závislá spíše na působení COXí než na působení COX₂.

Účelem těchto zkoušek bylo stanovit, zda podávání karnitinové směsi (L-karnitin + acetyl-L-karnitin + propionyl-L-karnitin + isovaleryl-L-karnitin ve vzájemném hmotnostním poměru 1:1), nebo sójového extraktu, nebo genisteinu, nebo propionyl-L-karnitinu nebo různých kombinací těchto produktů krysám může vést ke zvýšení tvorby prostacyklinu (PGI₂). Ve skutečnosti bylo ukázáno, že prostaglandiny a prostacyklin zvláště, mohou regulovat tvorbu růstového faktoru (1GF-1) podobnému inzulínu a tudíž mít vliv na metabolismus chondrocytů.

Jak je navíc známo, existuje úzký vztah mezi IGF-1 a růstovým hormonem, a později byl mezi jinými účinky u růstového hormonu prokázán i kladný účinek na růst a může hrát důležitou roli při přestavbě kosti a při působení osteoblastu. Prostaglandiny včetně estrogenu mohou také regulovat mnoho dalších hormonálních účinků.

Metoda která byla použita v těchto zkouškách a popsána G. R. Eliotem v Brit. J. Nutrition, 64, 497, 1990, měří uvolňování prostaglandinů peritoneálními makrofágy izolovanými ze šarže krys, kterým byla podávána jak kamitinová směs, tak sójový extrakt, nebo propionyl-L-karnitin, nebo genistein, nebo různé kombinace těchto produktů v jejich potravě po dobu sedmi po sobě následujících dní. Podávané dávky obsahovaly 400 mg.kg'¹ karnitinové směsi, nebo 400 mg.kg'¹ propionyl-L-karnitinu, nebo 8 g.kg'¹ sójového extraktu, nebo 40 mg.kg'¹ genisteinu,

nebo stejné dávky, různě kombinovaných produktů. První den pokusu dostala všechna zvířata intraperitoneálně dávku 2 cm³ roztoku obsahujícího 2 mg karageninu. Po posledním dnu pokusu byly z kontrolních i pokusných krys izolovány peritoneální makrofágy tak, aby se získala suspenze s 2x10‘⁶ cm'³ buňkami.

Jeden cm³ takto získaného preparátu makrofágu po přenesení a kontaktu s ionoforem jako je A2318 byl inkubován po dobu dvou hodin k vyhodnocení základní hodnoty uvolňování a uvolnění po 30 minutách. Buňky byly zcentrifugovány a supernatant analyzován na obsah PGI₂ metodou radioimunologické zkoušky popsané Zijstrou, et al. (Zijstra, F. J., Vincent, J. E.: J. Chromatography, 311, 39, 1984).

Jak je vidět z výsledků uvedených v tabulce 2, vede podávání karnitinové směsi a propionyl-L-karnitinu ke zvýšení syntézy PGI₂ v makrofágách získaných z pokusných krys, zatímco u krys, na které se působilo sójovým extraktem nebo genisteinem se projeví jen mírné zvýšení. Vzrůst syntézy PGI₂ má však velkou hodnotu u krys na které se působilo kombinací karnitinů se sójovým extraktem, nebo kombinací propionyl-L-karnitinu se sójovým extraktem nebo genisteinem.

Zvýšené uvolňování prostacyklinu makrofágy z pokusných zvířat s těmito kombinacemi ukazuje na významně silný synergický účinek.

Zkoušky růstu osteoblastových buněk

Z pohledu důležité role, kterou při regulaci růstu a přetváření kostí hrají osteoblasty, byla provedena řada zkoušek, aby bylo vyhodnoceno, zda přítomnost karnitinů nebo isoflavonoidů a genisteinu může ovlivnit růst buněk osteoblastů in vitro. Za tímto účelem byly myší osteoblastové buňky (MC3T3 podobné • · · · · · · · · • · · · * « ·

9999 9 9 9 9999 osteoblastovým buňkám) po trypsinizací a jejich umístění do média obohaceného o teplem inaktivované 2 % fetální telecí sérum ponechány růst na plotnách (každá obsahující přibližně 10000 buněk) v přítomnosti nebo nepřítomnosti karnitinové směsi (kombinace L-karnitinu + acetyl-L-karnitinu + propionyl-L-karnitinu + isovaleryl-L-kamitinu v hmotnostním poměru 1:1), nebo propionyl-L-karnitinu, nebo isoflavonů, nebo genisteinu, které byly přidány ke kultivačnímu mediu po vhodném rozpuštění v koncentracích sahajících od 0,05 mM karnitinu do 0,005 mM isoflavonů, nebo genisteinu. Po 72 hodinové inkubaci byly buňky spočítány kolorimetrickou metodou pomocí redukce dimethylthiazoldifenyltetrazolu technikou popsanou Rianchem (Riancho, J. A.: J. Bone Mineer. Res., 10, 439, 1995). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.

Ze získaných výsledků ze zkoušek je vidět, jak má karnitinová směs a propionylL-kamitin mírný účinek na růst buněk s nimi inkubovaných, a nezdá se, že by isoflavony, či genistein měly vliv na normální rychlost růstu buněk v porovnání s kontrolními vzorky.

Kombinace isoflavonů nebo genisteinu s karnitinovou směsí nebo propionyl-Lkarnitinem značně urychlí růst osteoblastů a to ve větší míře, než bylo dosahováno se samotnými karnitiny .

Také v těchto zkouškách bylo dosaženo podstatného a neočekávaného synergického účinku mezi karnitiny a sójovým extraktem nebo genisteinem.

Tabulka 1

Koncentrace osteokalcinu v séru myší zkoumaných se 100 mg.kg'¹ karnitinové směsi (L-karnitin 25 mg + acetyl-L-karnitin 25 mg + propionyl-L-karnitin 25 mg + isovaleryl-L-kamitin 25 mg) nebo se 100 mg.kg'¹ propionyl-L-karnitinu, nebo 100 mg.kg'¹ sójového extraktu obsahujícího 5 % isoflavonů, nebo 100 mg.kg'¹ genisteinu, nebo s různými kombinacemi těchto produktů.

• · ······ ·· · • · · · » · ···· • · · · · ♦ · · · • ···· · · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 ·· 9 9 9 9 99 9

působení	osteokalcin (ng.ml·1) trvání zkoušky
30 dnů	60 dnů
kontrolní	120,4±8,6	90,5±7,9
karnitinová směs	136,2±9,5	109,4±8,7
propionyl-L-karnitin	130,7±10,1	98,5±8,1
sójový extrakt	139,4+11,6	112,7±9,4
genistein	135,9±10,2	100,1±10,2
karnitinová směs + sójový extrakt	> 295,6±19,8	250,5±20,3
karnitinová směs + genistein	285±20,1	245,9±19,8
propionyl-L-karmnitin + genistein	289±20,9	258,1 ±20,6

Tabulka 2

Vyhodnocení účinku podávání karnitinové směsi, propionyl-L-karnitinu, sójového extraktu nebo genisteinu, nebo jejich různé kombinace na syntézu prostacykiinu v krysích peritoneálních tágách.

působení kontrolní karnitinová směs propionyl-L-karnitin sójový extrakt genistein karnitinová směs + sójový extrakt karnitinová směs + genistein propionyl-L-karnitin + sójový extrakt propionyl-L-karnitin + genistein hodnoty uvolňování PGI₂ makrofágu v porovnání s kontrolními (ng/2x10'⁶ buněk) 0,25+0,03 2,7±0,15 3,0±0,22 0,35±0,15 0,39±0,27 4,7±0,31 4,8±0,51 7,2±0,45 6,6±0,55

•	«· •	•	·· · · •	99 9	9	• ·
·♦··	* ·	•	• ·	•	9
•	•	•	• ·	•	9
» ·	• ·		99	99		♦ ·

Tabulka 3

Vliv samotné karnitinové směsi, propionyl-L-karnitinu, sójového extraktu nebo genisteinu a jejich různých kombinací na MC3T3 buňky podobné osteoblastům působení karnitinové směs propionyl-L-karnitin sojový extrakt genistein karnitinové směs + sójový extrakt karnitinové směs + genistein propionyl-L-karnitin + sójový extrakt propionyl-L-karnitin + genistein procentuální hodnoty růstu v porovnání s kontrolními +15±0,9 +18±1,2 -8±0,5 +5±1,5 +26±2,5 +28±3,3 +25±6,0 +31 ±4,0

Příklady provedení

Ilustrativní, avšak nikterak neomezující příklady přípravků podle vynálezu jsou uvedeny níže.

1) karnitinové směs 500 mg (L-karnitin 125 mg, acetyl-L-karnitin 125 mg, propionyl-Lkarnitin 125 mg, isovaleryl-L-karnitin 125 mg) sójový extrakt (deklarováno 5 % isoflavonu) 500 mg

2) karnitinová směs 200 mg (L-karnitin 50 mg, acetyl-L-karnitin 50 mg, propionyl-Lkarnitin 50 mg, isovaleryl-L-karnitin 50 mg) sójový extrakt (deklarováno 5 % isoflavonu)

200 mg • ·« ··«· .*· • · * · · · · ··«··· · · · · · • · · · · · » • ·· 99 99 9

3) propionyl-L-karnitin sójový extrakt (deklarováno 5 % isoflavonu)

4) propionyl-L-karnitin sójový extrakt (deklarováno 5 % isoflavonu)

5) karnitinová směs (L-karnitin 125 mg, acetyl-L-karnitin 125 mg, propionyl-Lkarnitin 125 mg, isovaleryl-L-karnitin 125 mg) genistein

6) karnitinová směs (L-karnitin 50 mg, acetyl-L-karnitin 50 mg, propionyl-Lkarnitin 50 mg, isovaleryl-L-karnitin 50 mg) genistein

7) propionyl-L-karnitin genistein

8) propionyl-L-karnitin genistein

9) karnitinová směs (L-karnitin 50 mg, acetyl-L-karnitin 50 mg, propionyl-Lkarnitin 50 mg, isovaleryl-L-karnitin 50 mg) extrakt ze sójových semen (deklarováno 5 % isoflavonu) isoflavonový extrakt ze lněných semen vitamin D vápník vitamin E koenzym Qw

500 mg 500 mg

200 mg 200 mg

500 mg mg

200 mg mg

500 mg 10 mg

200 mg 10 mg

200mg

200 mg 50 mg 5 mg 50 mg 20 mg 10 mg • 000 · 0 • 0 · chrom zinek hořčík methionin selenát pyridoxin vitamin C

10) karnitinové směs (L-karnitin 75 mg, acetyl-L-karnitin 75 mg, propionyl-Lkarnitin 75 mg, isovaleryl-L-karnitin 75 mg) extrakt ze sójových semen (deklarováno 5 % isoflavonů) kyselina eikosanpentanová (EPA) kyselina dokosanhexanová (DHA) isoflavonový extrakt ze lněných semen resveratrol vitamin D vápník vitamin E koenzym Q₁₀ chrom zinek hořčík methionin selenát pyridoxin vitamin C mg

5mg mg

0,1 mg 20 mg 50 mg

250mg

250 mg mg 25 mg 50 mg mg 5 mg mg 10 mg 10 mg mg 5 mg 5 mg

0,1 mg 50 mg 50 mg

Farmakologicky přijatelnou solí L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu je míněna jakákoliv sůl těchto účinných složek s kyselinou, která nedává vznikat nežádoucím toxickým nebo vedlejším účinkům. Tyto kyseliny jsou farmakologickým a farmaceutickým odborníkům dobře známy.

• «····· ·· • · · · · · · ···· · · · · « · · • · · · · · ·

Příklady vhodných solí, které však nikterak neomezují jejich rozsah jsou: chlorid, bromid, jodid, aspartát, kyselý aspartát, citrát, kyselý citrát, vínan, fosforečnan, kyselý fosforečnan, fumarát, kyselý fumarát, glycerofosfát, glukofosfát, mléčnan, maleát, kyselý maleát, orotát, šťavelan, kyselý šťavelan, síran, kyselý síran, trichloracetát, trifluoracetát a methansulfonát.

Seznam farmakologicky přijatelných solí schválených FDA je uveden v Int. J. of Pharm., 33, 201 -217, 1986; tato poslední publikace je sem vložena jako odkaz.

Přípravek podle vynálezu může také obsahovat vitaminy, koenzymy, minerální látky a antioxidanty.

K výrobě přípravků s ohledem na specifickou cestu jejich podávání lze použít příslušné excipienty, které jsou farmaceutickým a potravinářským odborníkům známy.

Využitelnost

Přípravek podle vynálezu je vhodný k prevenci a/nebo k léčbě osteoporozy a změn způsobených syndromem menopausy.

Claims (16)

1. Patentové nároky

   1. Přípravek vyznačující se tím, že obsahuje v kombinaci:

   (a) propionyl-L-karnitin nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl; a (b) 4’,5,7-trihydroxyisoflavon (genistein).
2. 2. Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že složka (a) dále obsahuje „karnitin“ vybíraný ze skupiny sestávající z L-karnitinu, valeryl-L-karnitinu, isovaleryl-L-karnitinu nebo jejich farmakologicky přijatelných solí nebo jejich směsí.
3. 3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že složka (b) dále obsahuje isoflavon vybíraný ze skupiny sestávající z 4’,7-dihydroxyisoflavonu (daidzein), jeho 7-glukosidu (daidzin) ajeho 4,7-diglukosidu nebo jejich směsi.
4. 4. Přípravek podle nároku 1 až 3 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr (a): (b) se pohybuje v rozmezí od 1 : 0,01 až do 1 : 1.
5. 5. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že složka (b) je ve formě rostlinných extraktů, které tuto složku obsahují.
6. 6. Přípravek podle nároku 5 vyznačující se tím, že jmenované rostlinné extrakty jsou ze sójových semen nebo lněného semene.
7. 7. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že farmakologicky přijatelná sůl L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu se vybírá ze skupiny obsahující: chlorid, bromid, jodid, aspartát, kyselý aspartát, citrát, kyselý citrát, vínan, fosforečnan, kyselý fosforečnan, fumarát, kyselý fumarát, glycerofosfát, glukofosfát, mléčnan, maleát, kyselý maleát, orotát, kyselý šťavelan, síran, kyselý síran, trichloracetát, trifluoracetát a methansulfonát.

   0 00 0« 00 0 0 0 • · 0 0 0 iei· • 0 • 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 A 0
8. 8. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že obsahuje dále vitaminy, koenzymy, minerální látky a antioxidanty.
9. 9. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že je ve formě doplňkové výživy pro orální podávání.
10. 10. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že je ve formě léčiva, které lze podávat orálně, parenterálně, rektálně nebo transdermálně.
11. 11. Doplňková výživa podle nároku 9 k prevenci osteoporozy a syndromu menopauzy.
12. 12. Léčivo podle nároku 10 k terapeutické léčbě osteoporozy a syndromu menopauzy.
13. 13. Doplňková výživa podle nároku 9 nebo 11 připravená v tuhé, polotuhé nebo kapalné formě.
14. 14. Léčivo podle nároku 10 nebo 12 připravené v tuhé, polotuhé nebo kapalné formě.
15. 15. Doplňková výživa podle nároku 13 ve formě pilulek, tablet, tobolek, granulátů nebo sirupu.
16. 16. Léčivo podle nároku 14 ve formě pilulek, tablet, tobolek, granulátů, sirupu, fiol nebo kapek.