CZ20003366A3 - Způsob výroby cyklodextrinových inklusních komplexů - Google Patents

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby cyklodextrinových inkluzních komplexů, ktetý zvyšuje účinnost komplexace tak, aby bylo vyšší procento aktivní látky znovu získáno v podobě cyklodextrinového inkluzního komplexu. Způsob zahrnuje přidání cyklodextrinu k rozpouštědlu v reakční nádobě, přidání aktivní látky k cyklodextrinovému roztoku za míchání směsi po dostatečnou dobu a při dostatečné teplotě k vytvoření inkluzního komplexu mezi cyklodextrinem a aktivní látkou. Poté se k roztoku přidá činidlo zvyšující obsah pevných látek jako arabská guma, maltodextrin, modifikované dextriny nebo směsi těchto látek ke zvýšení obsahu celkových pevných látek v roztoku a roztok se při 25 °C a 40 °C a relativní vlhkosti 53 % vysuší k opětnému získání inkluzního komplexu cyklodextrinu a aktivní látky jako suchého prášku, přičemž množství aktivní látky v prášku představuje 1 až 20 % hmotnosti komplexu. Vynález se rovněž týká cyklodextrinových inkluzních prostředků, vyrobených tímto způsobem.

Description

Předkládaný vynález se týká způsobu výroby cyklodextrinových komplexů aktivních látek, jako jsou příchutě, parfémy, léčiva a podobné, kde je, ve srovnání s běžnými způsoby vytváření cyklodextrinových komplexů, komplexováno s cyklodextrinem vyšší procento aktivní látky. Předkládaný vynález se rovněž týká nových cyklodextrinových inklusních komplexů, které mohou být vyráběny tímto způsobem.

Dosavadní stav techniky

Použití cyklodextrinů jako koplexačních činidel pro jiné látky je známo. Například následující US patenty předkládají použití cyklodextrinů ke komplexaci aktivních látek: US patenty č. 4 296 137; 4 296 138 a 4 348 416 (Borden, přichucovací látka pro použití ve žvýkačkách, zubních pastách, kosmetice a podobně); 4 265 779 (Gandolfo a spol., látky pro potlačení mydlinek v detergentních prostředcích); 3 816 393 a 4 054 736 (Hyashi se spol., prostaglandiny pro použití jako léčiva); 3 846 551 (Mifune se spol., insekticidní a akaricidní směsi); 4 024 223 (Noda se spol., mentol, methylsalicylát a podobně); 4 073 931 (Akito se spol., nitroglycerin); 4 228 160 (Szjetli se spol., indomethacin); 4 247 535 (Bernstein se spol., inhibitory komplementu); 4 268 501 (Kawamura se spol., antiastmatika); 4 365 061 (Szjetli se spol., komplexy silných anorganických kyselin); 4 371 673 (Pitha, retinoidy); 4 380 626 (Szjetli se spol., hormonální regulátor rostlinného růstu); 4 438 106 (Wagu se spol., mastné kyseliny s dlouhým řetězcem vhodné k redukci cholesterolu); 4 474 822 (Sáto se spol., komplexy čajového extraktu); 4 529 608 (Szjetli se spol., medové aroma); 4 547 365 (Kuno se spol., komplexy látek pro úpravu vlasů trvalou vlnou); 4 596 795 (Pitha, sexuální hormony); 4 616 008 (Hirai se spol., antibakteriální komplexy); 4 636 343 (Shibanai, insekticidní komplexy); 4 663 316 (Ninger se spol., antibiotika); (4 675 395

(Fukazawa se spol., hinokitiol); 4 732 759 a 4 728 510 (Shibanai se spol., přídavné látky do koupele); 4 751 095 (Karl se spol., aspartaman); 4 560 571 (kávový extrakt); 4 632 832 (Okonogi se spol., instantní smetanový prášek); 5 571 782 a 5 635 238 (Trinh se spol., parfémy, příchutě a léčiva).

Cyklodextrinové komplexy jsou zvláště žádoucí, pokud je aktivní látkou příchuť (ochucovací materiál). Vytvářením komplexů ochucovacího materiálu s cyklodextrinem je ochucovací materiál chráněn proti degradování jako výsledku reakcí indukovaných teplem, světlem, a/nebo reakcí s kyslíkem či jinými sloučeninami. Například γ-terpinen je aktivní terpen, který je důležitý v mandarínkových příchutích, γ-terpinen se však snadno oxiduje na p-kymen, který má nepříjemný petrolejový charakteristický rys. Vytvořením komplexu s cyklodextrinem je γ-terpinen chráněn proti nepříznivým účinkům kyslíku a poskytuje příchuť, kteráje stálejší mnohem delší dobu.

Vytvoření komplexů ochucovacího materiálu s cyklodextrinem rovněž snižuje ztrátu příchutě těkáním a/nebo sublimací. Například diacetyl je těkavá sloučenina, mající máslovou příchuť. Vzhledem k těkavosti diacetylu se máslová příchuť snadno ztratí, pokud jsou potravinové výrobky s jeho obsahem zahřátý. Vytvoření komplexu diacetylu s cyklodextrinem však vede k menší ztrátě máslové příchutě při ohřívání potravinářského výrobku v mikrovlnné troubě.

Cyklodextrinové komplexy navíc poskytují stálé, standardizované prášky obsahující aktivní látky, které jsou snadno použitelné. Ve formě prášků jsou cyklodextrinové komplexy snadno měřitelné, skladovatelné a snadno se s nimi manipuluje. Zvýšená stálost příchutě po vytvoření komplexu s cyklodextrinem zajišťuje ochucovací materiál, který může být déle skladován. Výsledkem zlepšené stálosti je mnohem přesnější odměřování množství příchutě, neboť obsah příchutě zůstává během doby stálejší. Delší skladovatelnost, snadnější manipulace a jednodušší použití snižují náklady a mají tedy v potravinářství obchodní význam. Dalším ekonomickým přínosem použití cyklodextrinových

- 3 komplexů je to, že k ochucení potravin je potřeba méně cyklodextrinového komplexu ve srovnání s přírodním aromátem nebo příchutí.

Ještě další výhodou cyklodextrinových komplexů je to, že obsah přírodního materiálu některých příchutí může být snížen vytvořením komplexu složky (složek) příchutě s cyklodextrinem, čím se minimalizuje riziko alergických reakcí a snižuje riziko mikrobiologické kontaminace.

Obsah příchutě v běžných cyklodextrinových komplexech se typicky pohybuje přibližně od 5 do 15 procent a častěji od 7 do 10 procent. Příchutě typicky sestávají z více než jedné složky a i když je možné komplexovat s cyklodextrinem všechny složky ochucovací směsi, obecně s ním vytvářejí komplex pouze nejtěkavější složky takové směsi. Specifické příchutě nebo látky zesilující příchuť zahrnují například ty,, které jsou uvedené v US patentech 4 348 416 a 5 571 782.

Specifické příklady příchutí, vytvářejících komplexy s cyklodextrinem, obsahují: US patent č. 4 560 571 (Sáto se spol.), který předkládá instantní nápoj, v němž jsou rozpustné příchutě a aromatické složky, přítomné v pražených kávových bobech, pražených fazolích nebo pražených obilovinách, v komplexu s cyklodextriny; US patent č. 4 529 608 (Szejtli se spol.), předkládající způsob výroby medového prášku, který chrání aromatickou složku medu vytvořením komplexu aromatických složek s cyklodextrinem; US patent č. 3 061 444 (Rogers se spol.), který předkládá vytvoření komplexů masových a rostlinných aroma s cyklodextrinem; US patent č. 4 001 438 (Marmo se spol.), předkládající mentolové cyklodextrinové komplexy k ochucení žvýkací gumy a US patent č. 3 140 184 (Robbins se spol.), předkládající acetaldehyd/diethylacetátové cyklodextrinové komplexy.

Vytvoření komplexu s cyklodextrinem neovlivňuje nepříznivě příchuť, strukturu nebo vzhled jídla. Ve skutečnosti může být v některých případech struktura jídla vytvořením komplexu mezi příchutí a cyklodextrinem aktuálně

- 4 zlepšena. Například polévky a nápoje připravované ze směsí mohou být výhodně zahuštěny, pokud příchuť vytváří komplex s cyklodextrinem.

Cyklodextriny lze získat působením enzymu cykloglykosyltransferázy na škroby. Ve zředěných vodných roztocích enzym spojuje přírodně vzniklé šroubovice škrobu za tvorby třírozměrných polyglukózových kruhů nebo korun. Cyklodextriny jsou polyglukózové kruhy, tvořené 6, 7 nebo 8 jednotkami glukózy a jsou uváděny jako α, β nebo γ cyklodextriny. Vnější část struktur podobajících se koruně sestává z primárních a sekundárních hydroxylových skupin a je hydrofilní. Vnitřní část koruny sestává zejména z atomů uhlíku a vodíku a etherových vazeb a vytváří hydrofobní dutiny. Tato makrocyklická struktura s hydrofilním vnějškem a hydrofobním vnitřkem umožňuje cyklodextrinové molekule vytvořit inkluzní komplexy s širokým množstvím chemicky odlišných sloučenin, uváděných zde jako aktivní látky. Cyklodextrin se chová jako hostitel, který může přijmout a uvolnit aktivní neboli hostující molekulu.

Pro vytváření cyklodextrinových komplexů je známo množství metod. Veškeré tyto metody zahrnují styk aktivní látky s cyklodextrinem k vytvoření komplexu. Typicky se teplý vodný roztok cyklodextrinové molekuly míchá s aktivní látkou po dobu dostačující k vytvoření komplexu a následně se odstraní vodné rozpouštědlo.

Representativní organická rozpouštědla zahrnují ethanol, isopropanol, aceton a ethylacetát. V jiném způsobu výroby se aktivní látka spojí s malým množstvím rozpouštědla k vytvoření pasty a cyklodextrin a pasta jsou společně hněteny k vytvoření komplexu s následným vysušením výsledného komplexu. Tato metoda se běžně používá, pokud je žádoucí vyšší poměr aktivní látky vzhledem k cyklodextrinu. Jakmile je cyklodextrinový komplex vytvořen, existuje mnoho metod k jeho vysušení. Komplex se typicky filtruje k odstranění rozpouštědla a suší vzduchem, suší ve vakuové troubě, nebo

vymražuje (lyofilizuje). Komplex může být také isolován rozprašovacím sušením.

Veškeré tyto způsoby k formování cyklodextrinových komplexů zahrnují rovnovážný stav mezi aktivní látkou, vytvářející komplax s cyklodextrinem, tj. komplexem, a volnou aktivní látkou, tj. aktivní látkou, která není vázána v komplexu s cyklodextrinem. Vždy je tedy přítomno specifické množství volné aktivní látky. Při isolování komplexu se jakákoli volná aktivní látka ztratí při krocích filtrování a/nebo sušení a účinnost postupu je tedy mnohem menší než 100 %. Účinnost postupu se měří jako procentní výtěžek začlenění aktivní látky, tj. množství aktivní látky znovu získávané jako cyklodextrinový komplex, dělené výchozím množstvím aktivní látky. Pokud jsou cyklodextrinové komplexy získávány například rozprašovacím sušením, účinnost činí pouze kolem 30 %. Při rozprašovacím sušení cyklodextrinových komplexů tedy může být během kroku sušení ztraceno v podstatě více než 50 % aktivní látky. Tato ztráta aktivní látky zvyšuje cenu konečného výrobku a je zvláště problematická u nákladných aktivních látek.

Nákladnost cyklodextrinů a tedy cena výsledných cyklodextrinových komplexů omezovala jejich komerční využití. Výsledkem bylo, že ačkoli byly objeveny cyklodextrinové komplexy různých aktivních látek a vyjasněny v oboru, jejich komerční využití bylo omezeno. Zůstává zde tedy potřeba snížit náklady na vyráběné cyklodextrinové komplexy, tak, aby mohly být komerčně hodnotné. Předkládaný vynález řeší tuto potřebu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká nových cyklodextrinových inkluzních komplexů s vyšší zátěží, obsahujících jednu nebo více aktivních látek a způsobu výroby takových komplexů. Způsob zahrnuje kroky rozpuštění cyklodextrinů v rozpouštědle v reakční nádobě k vytvoření prvního roztoku, přidání jedné nebo více aktivních látek k prvnímu roztoku za míchání k • ·

vytvoření druhého roztoku jedné nebo více aktivních látek a cyklodextrinů, míchání druhého roztoku po dostatečnou dobu a při dostatečné teplotě k vytvoření inkluzních komplexů mezi cyklodextrinem a jednou nebo více aktivními látkami, přidání činidla zvyšujícího obsah pevných látek ke druhému roztoku pro zvýšení obsahu pevných látek v druhém roztoku a vytvoření třetího roztoku, a vysušení třetího roztoku k formování cyklodextrinového inkluzního komplexu jako suchého prášku.

Koncentrace cyklodextrinů v druhém roztoku může být asi 5 až 40 % a poměr aktivní látky a cyklodextrinů může být přibližně mezi 0,001 :1 a 100:1. Teplota druhého roztoku se může pohybovat mezi přibližně 4°C a 75°C.

V jednom ztělesnění způsobu výroby je reakční nádoba uzavřena a aktivní látka se přidává bez otevření reakční nádoby. V reakční nádobě může být také zvýšený tlak. Tlak v reakční nádobě může být zvýšen oproti tlaku atmosferickému na hodnotu přibližně 6,89 MPa (1000 psi).

V jiném ztělesnění způsobu výroby se druhý roztok míchá při první teplotě po první časové období, poté se teplota druhého roztoku postupně sníží na jednu nebo více následných teplot a snížená teplota druhého roztoku se udržuje po celou dobu míchání tohoto roztoku.

Činidlem zvyšujícím obsah pevných látek je s výhodou alespoň jedna látka ze skupiny, zahrnující arabskou gumu, maltodextrin a modifikovaný škrob a může se přidávat pro zvýšení obsahu pevných látek ve druhém roztoku na přibližně 30 až 55 % hmotnosti roztoku. Obsah pevných látek v druhém roztoku může být výhodně zvýšen přidáním arabské gumy v množství přibližně 5 až 20 % hmotnosti roztoku a zbývající obsah pevných látek přidáním asi 40 až 60 % hmotnosti roztoku maltodextrinu, majícího dextrosový ekvivalent přibližně od 5 do 10.

·· ·

- 7 Aktivní látkou může být jedno či více léčiv, parfémů, nebo příchutí. Příchutí, ochucovací složkou, může být s výhodou dimethylsulfid, methylmerkaptan, acetaldehyd, 2-methyl-3-furanthiol, diacetyl, příchutě vyráběné pyrolýzou, nebo směsi takových látek.

Vynález se rovněž týká cyklodextrinových inkuzních komplexů vyráběných způsobem podle vynálezu. Cyklodextrinový inkluzní komplex může zaujímat přibližně 1 až 20 % hmotnosti komplexu a výhodně činí více než 15 % hmotnosti komplexu. Jak bylo uvedeno výše, aktivní látkou v cyklodextrinovém inkluzním komplexu může být jedna nebo více látek ze skupiny, zahrnující příchutě, parfémy nebo léčiva.

Přehled obrázků na výkresech

Upřednostňované rysy vynálezu mohou být pochopeny z přehledu následujících podrobných popisů a obrázků, kde:

Obrázek 1 je schématickým nákresem reakční nádoby pro výrobu cyklodextrinových komplexů podle předkládaného vynálezu;

Obrázek 2 je graf, srovnávající účinnost způsobu podle předkládaného vynálezu pro komplexaci rajčatové příchutě cyklodextriny s účinností několika jiných způsobů komplexace nebo opouzdření (enkapsulace) rajčatové příchutě;

Obrázek 3 je graf, představující výsledky hodnotící skupiny, která srovnávala kvalitu rajčatových, kuřecích a krevetových příchutí komplexovaných cyklodextrinem podle způsobu z předkládaného vynálezu s týmiž příchutěmi, opuzdřenými běžným rozprašovacím sušením;

Obrázek 4 je graf, představující výsledky hodnotící skupiny, která srovnávala kvalitu rajčatové příchuti komplexované cyklodextrinem podle

způsobu z předkládaného vynálezu s rajčatovými příchutěmi, opouzdřenými běžným rozprašovacím sušením v závislosti na čase;

Obrázek 5 je graf, představující výsledky hodnotící skupiny, která srovnávala kvalitu kuřecí příchutě komplexované cyklodextrinem podle způsobu z předkládaného vynálezu s kuřecí příchutí, opouzdřenou běžným rozprašovacím sušením v závislosti na čase;

Obrázek 6 je graf, představující výsledky hodnotící skupiny, která srovnávala kvalitu krevetové příchutě komplexované cyklodextrinem podle způsobu z předkládaného vynálezu s krevetovou příchutí, opouzdřenou běžným rozprašovacím sušením v závislosti na čase;

Obrázek 7 je graf, představující srovnání stálosti rajčatových, kuřecích a krevetových příchutí komplexovaných cyklodextrinem podle způsobu z předkládaného vynálezu s týmiž příchutěmi, opouzdřenými běžným rozprašovacím sušením po skladování při 25°C nebo při 40°C a při 53% relativní vlhkosti.

Předkládaný vynález je zaměřen na způsob komplexování aktivních látek s cyklodextriny. Způsob podle předkládaného vynálezu zvyšuje účinnost komplexace, takže vyšší procento aktivních látek je znovu získáno ve formě cyklodextrinového inkluzního komplexu. Vynález je rovněž zaměřen na výrobek, vyráběný postupem komplexace.

Jakákoli aktivní látka může být podle vynálezu komplexována cyklodextrinem, včetně, ne však výhradně, příchutí, parfémů a léčiv. Způsob jo zvláště vhodný ve spojení s aktivními látkami, kterými jsou příchutě a bude popsán převážně v tomto kontextu. Je nutné zmínit, že se tak děje s ohledem na jednoduchost popisu a způsob se neomezuje na toto použití.

• 4 •4 9 99

9 99 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

999 9999 99 999 44 4

Vhodné aktivní látky a cyklodextriny pro tento vynález lze nalézt v US patentu č. 5 571 782, jehož obsah je zde výslovně začleněn jako reference.

Způsob podle vynálezu obsahuje přidání cyklodextrinu k rozpouštědlu v reakční nádobě, přidání aktivní látky k roztoku cyklodextrinu za stálého míchání a bez otevření utěsněné reakční nádoby a ponechání směsi míchat po příslušnou dobu a při vhodné teplotě k vytvoření inkluzního komplexu mezi cyklodextrinem a aktivní látkou. Poté se k roztoku přidává činidlo zvyšující obsah pevných látek pro zvýšení obsahu pevných látek v roztoku a ten se suší rozprašováním k opětnému získání inkluzního komplexu cyklodextrinu a aktivní látky v podobě suchého prášku.

Reakční nádoba může být utěsněná nebo neutěsněná. S výhodou je reakční nádoba utěsněná pro vyloučení ztrát jakýchkoli těkavých složek.

Použito může být jakékoli činidlo, zvyšující obsah pevných látek, včetně, ne však výhradně, maltodextrinů, pevných látek kukuřičného sirupu s nízkým dextrózovým ekvivalentem DE (5, 10, 15 a 20 DE); enzymem modifikovaných škrobů, oxidovaných škrobů (například škrob oxidovaný chlornanem nebo iodistan); aminokyselinou substituovaných derivátů kukuřičného škrobu (například iodistanem oxidovaného kukuřičného škrobu, amylázo-dextrinovaného kukuřičného škrobu a kukuřičného škrobu kovalentně připojeného ke glykoaminu fenylalaninu); oligosacharidů z a-amylázou modifikovaných škrobů z pšenice, kukuřice, rýže, amylokukuřice, obilí, voskovitého obilí, kasavy a brambor; oktenylsukcinátem upraveného škrobu; hydrokoloidů (například arabské gumy, xantanové, guarové, karubové gumy, tragantové gumy a karagenu) a bílkovin (například práškového mléka, syrovátky a sóji). S výhodou jsou činidlem, zvyšujícím obsah pevných látek, arabská guma, maltodextrin, modifikované dextriny nebo směsi takových látek.

Podle vynálezu může být použit jakýkoli cyklodextrin, vytvářející komplexy s aktivní látkou. Typicky je cyklodextrinem a- nebo β- nebo

- 10 • · ·· · γ-cyklodextrin. Použito může být také jakékoli rozpouštědlo, které rozpouští cyklodextrin, ovšem upřednostňovaným rozpouštědlem je voda. K vodě může být přidáno pomocné rozpouštědlo jako ethanol nebo isopropylalkohol. Pokud je použito pomocné rozpouštědlo, je k vodě typicky přidáváno v množství přibližně 1 nebo 2 procent.

Koncentrace cyklodextrinu v roztoku činí s výhodou přibližně 5 až 40 % hmotnostních a výhodněji přibližně 15 až 20 % hmotnostních. Není ovšem nezbytné, aby byl veškerý cyklodextrin rozpuštěn, když je přidán k rozpouštědlu. Uspokojivé je ustanovení rovnováhy mezi rozpuštěným a nerozpuštěným cyklodextrinem. Obecně se koncentrace cyklodextrinu v roztoku zvyšuje s rostoucí teplotou.

Směs se typicky míchá rychlostí přibližně 300 až 1500 otáček za minutu a s výhodou rychlostí 300 až 500 otáček za minutu. Čím vyšší je rychlost míchání, tím rychlejší je formování inkluzního komplexu cyklodextrinu a aktivní látky. Rychlost míchání ovšem nemůže být tak vysoká, aby vytvářela střih, dostačující k rozpadu cyklodextrinových molekul. Rychlost míchání tedy musí být co nejvyšší, aniž by poškozovala cyklodextrinové molekuly.

Aktivní látka se vkládá do míchaného roztoku cyklodextrinu. S výhodou se aktivní látka vkládá do utěsněné reakční nádoby bez jejího otevření. Obecně se aktivní látka šerpá do reaktoru v čisté formě nebo jako roztok a linky systému dodávajícího příchuť se promývají rozpouštědlem. Pokud se aktivní látka přidává v podobě roztoku, s výhodou se přidává v nejvyšší možné koncentraci. Koncentrace aktivní látky v roztoku je s výhodou vyšší než 50 % hmotnostních a ještě lépe vyšší než 80 % hmotnostních. Pokud je aktivní látkou příchuť, upřednostňovanými rozpouštědla příchutě jsou olejový základ, vázaný olej, triacetin nebo voda. Koncentrace aktivní látky, přítomné ve výsledném roztoku, je určena množstvím příchutě, které je žádoucí v konečném výrobku. Nezbytná koncentrace aktivní látky v konečném roztoku může být snadno stanovena člověkem s běžnou zkušeností v oboru rutinním testováním. Typicky

-li-

• 9· • · · • ·	• 9 • · • 9	« • · 9	'9 9 9 · • ·	• ·
• ·	9 ·	•	• 9
• » · · · ·	··	• 9 9	9 9	9 9

se množství příchutě aktivní látky v konečném výrobku pohybuje mezi 1 a 20 %, s výhodou mezi 2 a 10 %. Obecně je molární poměr aktivní látky a cyklodextrinu ve výsledném roztoku přibližně 0,001 :1 až 100:1, lépe přibližně 0,01:1 až 10:1 a nejlépe přibližně 0,2:1 až 1:5.

Teplota roztoku je obecně mezi přibližně 4°C a 75°C, s výhodou mezi přibližně 10°C a 40°C a ještě lépe mezi přibližně 12°C a 30°C. Doba potřebná k formování komplexu se typicky pohybuje mezi 15 minutami a přibližně 24 hodinami, s výhodou pak mezi 1 hodinou a 10 hodinami. Obecně platí, že čím je vyšší teplota, tím je kratší reakční doba. Aniž by se autoři chtěli vázat teorií, předpokládají, že kratší reakční doby při vyšších teplotách jsou způsobené větším množstvím cyklodextrinu, rozpuštěným při vyšších teplotách v rozpouštědle. Typická reakční doba je 4 hodiny při 25°C.

V jiném ztělesnění vynálezu může být komplexace iniciována mícháním při vysoké teplotě a následným postupným snížením teplot. Autoři vynálezu neočekávaně zjistili, že formování inkluzního komplexu je účinnější, pokud se teplota roztoku střídá. Formování inkluzního komplexu může být účinnější, pokud se komplexace iniciuje mícháním při vysoké teplotě, po němž následují postupně nižší teploty. Směs může být například udržována za míchání po 1 hodinu při 75°C a následně 3 hodiny při 25°C a 20 hodin při 11°C.

Autoři vynálezu rovněž neočekávaně objevili, že účinnost formování inkluzního komplexu může být zvýšena, pokud je reakční nádoba udržována pod určitým tlakem. Proto se formování inkluzního komplexu podle jednoho ztělesnění vynálezu provádí za určitého tlaku. Tlak může být zvýšen na jakoukoli hodnotu, ovšem typicky je to tlak převyšující tlak atmosferický a až do hodnoty přibližně 6,89 MPa (1000 psi) a lépe až do hodnoty 689 KPa (100 psi). Zvýšení tlaku během komplexace je zvláště přínosné, pokud je aktivní látka těkavá.

- 12 9 9

9

Jakmile je formování inkluzního komplexu dokončeno, obsah celkových pevných látek je ve výsledné kašovité směsi zvýšen na přibližně 30 až 55 % hmotnostních a lépe pak na 35 až 41 % hmotnostních přidáním Činidla zvyšujícího obsah pevných látek, tj. arabské gumy, maltodextrinu, modifikovaných dextrinů nebo směsí těchto látek. S výhodou se přidává arabská guma v množství přibližně 5 až 20 % hmotnostních, lépe asi 7 až 15 % hmotn. a ještě lépe asi 8 až 10 % hmotn. a zbývající obsah pevných látek je doplněn maltodextrinem majícím dextrosový ekvivalent (DE) přibližně mezi 5 a 10. Maltodextrin se přidává v množství přibližně 30 až 80 % hmotn. a lépe 40 až 60 % hmotn.. Výsledná směs se poté suší, s výhodou za použití běžných postupů rozprašovacího sušení, které jsou dobře známé osobám s běžnou znalostí oboru.

Vysušené cyklodextrinové komplexy, vyrobené způsobem podle předkládaného vynálezu, mají vyšší procento aktivní látky v komplexu s cyklodextrinem než je tomu v případě, že byl cyklodextrinový komplex vyroben tradičními způsoby, jako je filtrace cyklodextrinového inkluzního komplexu a vymražení (lyofilizace) nebo vakuové vysušení filtrátu, nebo rozprašovací sušení roztoku cyklodextrinového inkluzního komplexu bez přidání činidla zvyšujícího obsah pevných látek, jako arabské gumy, maltodextrinu, modifikovaných dextrinů nebo směsí takových látek. Podobně způsob podle předkládaného vynálezu komplexuje významně vyšší procento aktivní látky ve srovnání se způsobem tradičního rozprašovacího sušení, který nezahrnuje formování cyklodextrinových inkluzních komplexů, ale pouze adsorbuje aktivní látku na povrch pevných částic, jako jsou arabská guma, maltodextrin nebo modifikované dextriny, nebo aktivní látky zapouzdřuje do jejich pórů. Zvýšená účinnost je zvláště zřejmá, pokud je aktivní látka těkavá. Například pokud je aktivní látkou dimethylsulfid, typické rozprašovací sušení má účinnost pouze asi 8 % a rozprašovací sušení cyklodextrinového inkluzního komplexu bez arabské gumy, maltodextrinu, modifikovaných dextrinů nebo směsí takových látek má účinnost pouze asi 33 %. Při způsobu podle předkládaného vynálezu, kdy se cyklodextrinový inkluzní komplex podrobí

- 13 • ·Β ·· * · · · · · >

• · · · ♦ · · · · • · · · ·····+· >· » rozprašovacímu sušení s arabskou gumou, maltodextrinem, modifikovanými dextriny nebo se směsí takových látek, je účinnost lepší než 75 %. Způsobem podle předkládaného vynálezu se tedy ve srovnání s jinými způsoby opouzdření aktivních látek znovu získává větší množství aktivní látky ve formě inkluzního komplexu a výsledkem jsou menší ztráty aktivní látky.

Aniž by si autoři přáli být vázáni teorií, předpokládají, že zvýšená účinnost je výsledkem druhého potažení arabskou gumou, maltodextrinem, modifikovanými dextriny nebo směsí těchto látek, zformovaného na inkluzním komplexu cyklodextrinu a aktivní látky. Zvýšená účinnost může být také částečně způsobena volnou aktivní látkou, tj. aktivní látkou, netvořící komplex s cyklodextrinem, adsorbovanou na povrch arabské gumy, maltodextrinu, modifikovaných dextrinů nebo směsí těchto látek, nebo opouzdřenou v jejich pórech.

Jako výsledek zlepšené účinnosti je na počátku způsobu výroby konečného cyklodextrinového inkluzního komplexu, majícího specifické množství příchutě na něj komplexně vázané, potřeba menší množství aktivní látky. Podobně způsob podle předkládaného vynálezu vytváří vzhledem k danému výchozímu množství látky cyklodextrinový inkluzní komplex, mající vyšší procento komplexně vázané aktivní látky ve srovnání s jinými způsoby výroby cyklodextrinových inkluzních komplexů. Výsledkem zvýšeného množství aktivní látky v inkluzním komplexu je potřeba menšího množství konečné látky k poskytnutí daného účinku, jako je vytváření aroma v parfému nebo příchuti v jídle. Tato zvýšená účinnost znamená, že náklady na výrobu cyklodextrinového inkluzního komplexu jsou významně sníženy tak, že způsob výroby se stane efektivním co do nákladů a komerčně účelným.

Způsob podle předkládaného vynálezu je zvláště hospodárný u nákladných aktivních látek nebo těkavých aktivních látek. Nadto může být způsob podle předkládaného vynálezu použit například k formování inkluzního komplexu pouze se specifickou složkou příchuti nebo aromatické směsi a poté

- 14 ·· • » • · • · # · » · t ·» · ke zpětnému suchému smísení výsledného komplexu s dalšími složkami směsi. Specifickou složkou je s výhodou těkavá složka příchuti nebo aromatické směsi, nebo složka, která je subjektem degradace po vystavení vzduchu, světlu, kyslíku, nebo jiným sloučeninám.

U složek příchutí je způsob podle vynálezu zvláště vhodný pro formování cyklodextrinových komplexů s dimethylsulfidem, methylmerkaptanem, acetaldehydem, 2-methylfuranthiolem a diacetylem. Podobně je způsob podle vynálezu zvláště vhodný pro formování cyklodextrinových komplexů s pyrolyzovanými příchutěmi (štěpenými teplem). Pyrolyzované příchutě jsou volné mastné kyseliny, které jsou pyrolyzovány za vysoké teploty a poskytují jídlům znaky opékání nebo mastnoty. Obtíž pyrolyzovaných příchutí tkví v tom, že jsou nestálé v přítomnosti hydrolyzovaných rostlinných bílkovin. Pokud jsou však pyrolyzované příchutě komplexovány v cyklodextrinovém inkluzním komplexu, je jejich stálost v přítomnosti hydrolyzovaných rostlinných bílkovin významně zlepšena.

Složkou příchutě je myšlena jakákoli sloučenina nebo směs sloučenin, přispívající k celkovému dojmu příchuti. Složky příchutí zahrnují, ne však výlučně, ty, které jsou uvedeny v katalogu 21 FEMA GRAS, katalogu Codex Alimentarius nebo v jakémkoli jiném spolehlivě zveřejněném přehledu koření, oleopryskyřic, látek zesilujících chuť a vůni a podobně.

Vynález se rovněž zaměřuje na prostředek, připravený výše popsaným způsobem. Prostředek zahrnuje jednu nebo více aktivních látek v práškové formě, kde alespoň část aktivní látky je komplexně vázána s cyklodextrinem a cyklodextrin je potažen arabskou gumou, maltodextrinem, modifikovaným škrobem nebo směsí těchto látek. Aktivní látkou může být příchuť, parfém, léčivo a podobně.

Aktivní látka typicky tvoří asi 1 až 20 % hmotnostních komplexu, často pak více než 15 % komplexu.

9*

- 15 • 99 ·« · · · · * • 9 9 9 • 9 9 · 9 • 9 9 9

9*9 9999 9« ·

Cyklodextrinové komplexy podle předkládaného vynálezu vykazují stejné uvolňování příchuti a stálost jako jiné opouzdření příchutě.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále definován odkazem na následující příklady, popisující podrobně způsoby podle předkládaného vynálezu. Příklady jsou representativní a neměly by být chápány jako omezující rozsah vynálezu v jakémkoli směru.

Komplexy příchuťových systémů, mající příchuť hovězího masa (BEEF FLAVOR 1.123,20, komerčně dostupné od FIS USA, Solon, OH), kuřecí příchuť (CHICKEN FLAVOR 2.01.03, komerčně dostupné od FIS USA, Solon, OH), příchuť opečení (GRILLED FLAVOR 4.24.20, komerčně dostupné od FIS USA, Solon, OH), krevetovou příchuť (SHRIMP FLAVOR 5.58.21, komerčně dostupné od FIS USA, Solon, OH), pyrolyzovanou příchuť (FLAVOR 8251-0, komerčně dostupné od FIS USA, Solon, OH) a rajčatovou příchuť (TOMATO BOOSTER 008 7.70.28, komerčně dostupné od FIS USA, Solon, OH), byly komplexně vázány (komplexovány) s β-cyklodextrinem způsobem, který je popsán níže.

Komplexy byly formovány ve čtyřlitrové reakční nádobě s míchadlem a teplotní kontrolou. Reakční nádoba je zobrazena na obrázku 1. Rychlost míchání byla stanovena na 1500 otáček za minutu. Jeden litr 15% roztoku β-cyklodextrinu (Cavitron™, komerčně dostupný od firmy Cerestar of Hammond, IN) byl zahřát na 75°C a přenesen do reakční nádoby. Poté byl do reakční nádoby čerpán čistý roztok smíšené příchutě, nebo roztok smíšené příchutě, mající více než asi 30 % hmotnostních příchutě. Zásobník uchovávající příchuť byl vypláchnut 100 ml vody a voda byla načerpána do reakční nádoby. Vzorek byl nepřetržitě míchán 1 hodinu rychlostí 1500 otáček za minutu při teplotě 75°C a následně pak 3 hodiny při 25°C a 20 hodin při 11°C. Po dokončení reakce byla utěsněná reakční nádoba otevřena a množství celkových pevných látek v kašovité směsi bylo zvýšeno na 35 až 41 %. To bylo

- 16 provedeno přidáním 8 až 10 % arabské gumy (SPRAY GUM C, obchodně dostupné od firmy Colloides Natureles lne., Bridgewater, NJ) a obsah zbývajících pevných látek byl doplněn maltodextrinem o 5-10 DE (MALTRIN 040, obchodně dostupným od firmy GPC, Muscatine, Iowa). Výsledná kašovitá směs byla vysušena rozprašováním za použití běžných postupů rozprašovacího sušení.

Množství složky příchutě v inkluzním komplexu bylo stanoveno za použití analýzy plynovou chromatografii (GC) typu headspace (technika dávkování z plynné fáze nad vzorkem v lahvičce) na plynovém chromatografu PE8500 (obchodně dostupný od firmy Perkin Elmer, Norwalk, CT), doplněném plameně ionizačním detektorem. Množství složky příchutě bylo určeno vzhledem ke vzniku píků (maxim) po použití molekul klíčového markéru (značkovače) pro každou příchuť. Pro stanovení retenční doby molekul markéru byly použity externí standardy.

Následující analytické postupy byly použity k určení množství složky příchutě v každém vzorku:

Vzorky pro analýzu byly připraveny rozpuštěním 100 mg inkluzního komplexu nebo 25 mg inkluzního komplexu, vytvořeného z rajčatové příchuti, v 1 ml vody ve vzduchotěsně uzavřené lahvičce o objemu 20 ml. Vzorky byly umístěny do PE101 Auto-sampleru (zařízení na automatický odběr vzorků), (obchodně dostupného od firmy Perkin Elmer, Norwalk, CT) a byly zahřívány na 80°C. 2 μΐ vzorků pro statickou metodu headspace byly injikovány na kolonu o rozměrech 75 m x 0,53 mm x 3 pm J&W DB624 (obchodně dostupná od firmy J&W Scientific Co, Folsom, CA). Použity byly následující chromatografické podmínky: počáteční teplota 70°C v době trvání 3 minuty, po níž následoval lineární teplotní gradient od 70°C do 150°C rychlostí 10°C za minutu a setrvání na teplotě 150°C po dobu 12 minut, pak druhý lineární teplotní gradient od 150°C do 230°C rychlostí 10°C za minutu a setrvání na

- 17 teplotě 230°C po dobu 12 minut. Celkový čas průběhu činil 43 minut. Odpověď vzniku píků (maxim) byla stanovována za použití elektronického integrátoru.

Příklad 1

Srovnání způsobu podle předkládaného vynálezu s jinými metodami opouzdření příchutí

Rajčatová příchuť byla kopmplexována (komplexně vázána) s β-cyklodextrinem dříve popsaným způsobem a množství molekul markéru dimethylsulfoxidu (DMS) v inkluzním komplexu bylo určeno analýzou GC typu headspace. Pro účely srovnání byla rajčatová příchuť rovněž komplexována s β-cyklodextrinem výše popsaným způsobem s tím rozdílem, že nedošlo k přidání arabské gumy a maltodextrinu pro zvýšení obsahu pevných látek před sušením rozprašováním. Pro srovnání způsobu podle předkládaného vynálezu s běžnými postupy rozprašovacího sušení byla rajčatová příchuť rovněž opouzdřena rozprašovacím sušením pouze s arabskou gumou a maltodextrinem. V tomto pokusu byl použit výše popsaný způsob jen s tím rozdílem, že cyklodextrin byl při komplexaci nahražen maltodextrinem a výsledná kašovitá směs byla sušena rozprašováním.

Účinnost způsobu podle předkládaného vynálezu činila 75 %. Účinnost rozprašovacího sušení cyklodextrinového inkluzního komplexu bez arabské gumy a maltodextrinu činila pouze 33 % a účinnost opouzdření rozprašovacím sušením pouze s arabskou gumou a maltodextrinem činila jenom 8 %. Obrázek 2 znázorňuje tyto údaje graficky. Výsledky ukazují, že způsob podle tohoto vynálezu je mnohem účinnější než běžné metody opouzdření příchuťových složek.

Příklad 2

- 18 Srovnání rozprašovacího sušení β-cyklodextrinových komplexů s arabskou gumou a maltodextrinem s jinými způsoby sušení β-cyklodextrinových inkluzních komplexů

Pro účely srovnání byla rajčatová příchuť komplexována s β-cyklodextrinem výše popsaným způsobem s tím rozdílem, že kašovitá směs byla filtrována a sušena ve vakuové peci při 40°C po dobu 12 hodin a tlaku 101,59 KPa nebo sušena lyofilizaci (mrazovou sublimací). Lyofilizace byla prováděna za použití lyofilizaěního zařízení VIRTIS 50-SRC Freeze-dryer (obchodně dostupné od firmy Virtis Co., Gardiner, NY). Materiál byl lyofilizován za použiti následujícího cyklu: zmražení vzorku na -36°C po dobu 3 hodin, uplatnění vakua 0,2KPa (0,15 mm Hg), zvýšení teploty na 25°C rychlostí 3°C za hodinu a uvolnění tlaku. K vysušení každého vzorku byly provedeny čtyři tyto cykly. Tabulka 1 ukazuje účinek různých metod sušení na plochu píku ovlivňovaných příchuťových složek, zachycených v β-cyklodextrinu.

Tabulka 1: Účinek různých metod sušení na plochu píku ovlivňovaných příchuťových složek, zachycených v β-cyklodextrinu s rajčatovou příchutí

molekula příchutě	vakuové sušení při 40°C (libov. jednotky)	lyofilizace (libov.jednotky)	rozpraš, sušení (libovolné jednotky)
dimethylsulfid	881 024	7 635	8 852 907
cis-3-hexenol	7 910	31 858	29 941
2-isobutyl- thiazol	7 734	14 076	16 912
fenylethyl- alkohol	324	204	368
β-damescenon	61 107	128 022	164 493

• ·

- 19 Výsledky ukazují, že způsob rozprašovacího sušení podle předkládaného vynálezu je účinnější než sušení v peci a podobně účinný jako lyofilizace. Vysoké náklady na lyofilizací ovšem činí způsob podle tohoto vynálezu ekonomičtělším než je lyofilizování.

Příklad 3

Účinek komplexační teploty a doby komplexace

Rajčatová příchuť byla komplexována s β-cyklodextrinem jak bylo popsáno výše. V odděleném pokusu byla rajčatová příchuť komplexována s β-cyklodextrinem jak bylo popsáno výše s tím rozdílem, že teplota byla během 24 hodin komplexace udržována na 25°C. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 2.

Tabulka 2: Účinek teploty při komplexaci na plochy píků ovlivňovaných příchuťových složek, zachycených v β-cyklodextrinu s rajčatovou příchutí

molekula příchutě	zachycování při 25°C po 24 hodin (libov. jednotky)	zachycování při 75°C po 1 hod., 25°C po 3 hod. a 11°C po 20 hod (libo v. jednotky)	procentní nyvýšení
dimethylsulfid	3 342 209	7 635 105	56
cis-3-hexenol	11 623	31 858	64
2-isobutyl- thiazol	7 978	14 076	43
fenylethyl- alkohol	150	204	26
β-damescenon	115 533	128 022	10

- 20 • · 4 • · • · ·

·· ·

Tyto výsledky ukazují, že způsob je účinnější, pokud je komplexace v utěsněné nádobě prováděna při vyšší teplotě s následným ochlazením, než když se komplexace provádí při jediné teplotě.

Příklad 4

Vliv tlaku na účinnost komplexace

Vliv tlaku na účinnost komplexace byl stanovován komplexací složek rajčatové příchutě β-cyklodextrinem výše popsaným způsobem. Komplexace byla prováděna při tlaku atmosferickém, tlaku 689,48 KPa (100 psi) a tlaku 6,89 MPa (1000 psi). Tabulka 3 ukazuje, že zvýšení tlaku zlepšuje účinnost způsobu podle vynálezu, měřenou jako plocha píku z plynové chromatografie typu headspace, u dimethylsulfidu a isobutylthiazolu. Tabulka 3 rovněž ukazuje, že u β-damescenonu a cis-3-hexenolu vede zvýšení tlaku nejprve ke zvýšení množství příchutě komplexované s cyklodextrinem, ale účinek se vyrovnal. U fenylethylalkoholu ovšem zvýšení tlaku vedlo k souběžnému snížení množství příchutě komplexované s cyklodextrinem. Výsledky ukazují, že zvýšení tlaku může zlepšit účinnost komplexace u některých složek příchutě. Zlepšení účinnosti je zřetelnější u vysoce těkavých látek jako je dimethylsulfid.

Tabulka 3: Vliv tlaku při komplexaci na plochy píků ovlivňovaných příchuťových složek, zachycených v β-cyklodextrinu s rajčatovou příchutí

molekula příchutě	množství zachycené při atm. tlaku (libov. jednotky)	množství zachycené při tlaku 689,4 KPa (libov.jednotky)	množství zachycené při tlaku 6,89 MPa (libovolné jednotky)
dimethylsulfid	6 903 774	8 914 755	9 577 128
cis-3-hexenol	25 638	37 636	36 863
2-isobutyl- thiazol	13 622	15 065	16 157
fenylethyl- alkohol	553	440	199
β-damescenon	133 786	142 919	138 858

Příklad 5

Srovnání kvality příchutě u příchutí komplexovaných s β-cyklodextriny způsobem podle vynálezu a příchutí sušených rozprašováním s arabskou gumou a maltodextrinem

Vzorky rajčatové, krevetové a kuřecí příchutě byly komplexovány s β-cyklodextriny tak, jak bylo popsáno výše. Vzorky byly pro srovnání rovněž opouzdřeny běžným rozprašovacím sušením těchto příchutí s arabskou gumou a maltodextrinem. Běžné rozprašovací sušení těchto příchutí bylo prováděno tak, jak je popsáno v Příkladu 1 pro rajčatovou příchuť. Opouzdřené příchutě byly přidány k dehydratovanému systému TRIO™’^zaps'^znacka (komerčně dostupný od firmy Nestle Food Services, Solon, OH) k vytvoření základního příchuťového systému. System TRIO™’ ^zaps' ^značka je prášek s neutrální příchutí k přípravě omáček. Základní příchuťové systémy byly připraveny přidáním kuřecího a krevetového komplexu k systému TRIO™ v množství 10 % a přidáním rajčatového komplexu v množství 5 %. Pak byly základní příchuťové systémy

- 22 opětně hy drátovány horkou vodou (100°C) a ochutnávány hodnotící skupinou. Základy obsahující kuřecí a krevetové komplexy byly ochutnávány jako 2% roztoky v horké vodě a základy obsahující rajčatovou příchuť byly ochutnávány jako 4% roztok v teplé vodě.

Hodnotící skupina měla při každém ochutnávacím sezení nejméně osm členů. K posouzení intenzity příchutí byla používána desetibodová škála intenzity, přičemž 0 znamenala odpor k příchuti a 10 znamenala extremní oblibu příchutě. Vzorky byly nejprve hodnoceny skupinou hodnotících a libovolná jednotka byla vybrána z desetibodové škály k ohodnocení modelového systému, kterým byl čerstvě rozprašováním sušený prášek. Libovolné jednotky byly také zvoleny k ohodnocení rozprašováním sušeného prášku a příchutě, komplexovaných β-cyklodextrinem, což srovnalo tyto příchutě poměrně vzhledem k modelovému systému. Tyto hodnoty byly pro každou příchuť označeny jako hodnoty v čase 0. Další hodnocení byly založeny na téhto škále. Při každém novém stanovení byla hodnotící skupina opatřena modelovým systémem a hodnotou jednotky, která byla určena k modelovému systému, a vzorky byly poté ohodnoceny desetibodovou škálou poměrně k modelovému systému.

Obrázek 3 znázorňuje výsledek hodnotící skupiny pro rajčatovou, kuřecí a krevetovou příchuť. Tyto výsledky ukazují, že během opětného hydratování příchuť komplexovaná s β-cyklodextrinem způsobem podle tohoto vynálezu působila stejně nebo lépe ve srovnání se svým rozprašováním sušeným protějškem.

Stejné vzorky byly také udržovány po dobu 6 hodin při 70°C a ochutnávány každou hodinu hodnotící skupinou. Čerstvý srovnávací vzorek byl připravován po hodině pro každé sezení. Výsledky hodnotících jsou jako funkce času znázorněny na Obr. 4 až 6 pro rajčatové, kuřecí a krevetové příchutě. Výsledky ukazují, že ačkoli hodnocení intenzity β-cyklodextrinových příchuťových komplexů bylo po 6 hodinách celkově trochu lepší ve srovnání s s příchutí přiravenou běžným postupem rozprašovacího sušení, strmost degradace jak β-cyklodextrinových příchuťových komplexů, tak i rozprašováním sušených komplexů, byla přibližně stejná. To ukazuje, že β-cyklodextrinové příchuťové komplexy uvolňují svou příchuť stejnou rychlostí jako příchutě, opouzdřené tradičním rozprašovacím sušením. Lepší hodnocení hodnotící radou po 6 hodinách je výsledkem toho, že na počátku bylo do β-cyklodextrinového příchuťového komplexu začleněno více příchutě.

Příklad 6

Stálost β-cyklodextrinových příchuťových komplexů

Vzorky rajčatové, hovězí a kuřecí příchutě byly komplexovány s β-cyklodextriny jak bylo popsáno výše. Pro srovnání byly vzorky rovněž opouzdřeny běžným rozprašovacím sušením těchto příchutí s arabskou gumou a maltodextrinem a poté následoval postup popsaný v Příkladu 1 pro rajčatovou příchuť. Vzorky pak byly skladovány při teplotě 25°C nebo 40°C v exsikátoru, obsahujícícm nasycený roztok dusičnanu hořečnatého k udržení relativní vlhkosti ve výši 53 %. Vzorky skladované při 40°C byly stanovovány plynovou chromatografií typu headspace v jednotýdenních intervalech po dobu 8 týdnů a vzorky skladované při 25°C byly stanovovány v intervalu 3 a 5 měsíců. Vzorky byly hodnoceny také hodnotící radou v čase 0 a po 8 týdnech u vzorků skladovaných při 40°C a po 3 měsících u vzorků skladovaných při 25°C.

Obr. 7 znázorňuje výsledky testování hodnotící skupinou pro každou příchuť. Opět bylo pozorováno, že β-cyklodextrinové příchuťové komplexy měly vyšší intenzitu příchutě ve srovnání se svými protějšky sušenými rozprašováním.Tato vyšší intenzita u β-cyklodextrinových příchuťových komplexů je opět přičítána skutečnosti, že už na počátku je do β-cyklodextrinového příchuťového komplexu začleněno větší množství příchutě.

Claims (21)

1. Způsob výroby cyklodextrinových inklusních komplexů jedné nebo více aktivních látek, vyznačující se tím, že obsahuje kroky:

rozpuštění cyklodextrinu v rozpouštědle v reakční nádobě k vytvoření prvního roztoku;

přidání jedné nebo více aktivních látek k prvnímu roztoku za míchání k vytvoření druhého roztoku jedné nebo více aktivních látek a cyklodextrinu;

míchání druhého roztoku po dostatečnou dobu a při dostatečné teplotě k vytvoření inkluzních komplexů mezi cyklodextrinem a jednou nebo více aktivními látkami;

přidání činidla zvyšujícího obsah pevných látek ke druhému roztoku a vytvoření třetího roztoku se zvýšeným obsahem pevných látek;

vysušení třetího roztoku k formování cyklodextrinových inkluzních komplexů jako suchých prášků obsahujících aktivní látky v množství asi 1 až 20 % hmotnosti komplexu.

2. Způsob výroby cyklodextrinových inklusních komplexů podle nároku 1, vyznačující se tím, že činidlem zvyšujícím obsah pevných látek je alespoň jedna látka ze skupiny, zahrnující arabskou gumu, maltodextrin, modifikovaný škrob či směsi těchto látek.

3. Způsob výroby cyklodextrinových inklusních komplexů podle nároku 1, vyznačující se tím, že koncentrace cyklodextrinu v druhém roztoku se pohybuje mezi 5 a 40 % a poměr aktivní látky a cyklodextrinu se pohybuje mezi 0,001:1 a 100:1.

4. Způsob výroby cyklodextrinových inklusních komplexů podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota druhého roztoku se pohybuje mezi 4°C a 75°C.

- 25

5. Způsob výroby cyklodextrinových inklusních komplexů podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakční nádoba je utěsněna a přidání jedné nebo více z aktivních látek se provádí bez otevření reakční nádoby.

6. Způsob výroby cyklodextrinových inklusních komplexů podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje zvýšení tlaku v reakční nádobě.

7. Způsob výroby cyklodextrinových inklusních komplexů podle nároku 6, vyznačující se tím, že v reakční nádobě se zvýší tlak oproti tlaku atmosferickému na hodnotu 6,89 MPa.

8. Způsob výroby cyklodextrinových inklusních komplexů podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje míchání druhého roztoku při první teplotě po první časové období, postupné snížení teploty druhého roztoku na jednu nebo více následných teplot a udržování snížené teploty druhého roztoku po celou dobu míchání tohoto roztoku.

9. Způsob výroby cyklodextrinových inklusních komplexů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se činidlo zvyšující obsah pevných látek přidává do druhého roztoku k vytvoření třetího roztoku, majícího zvýšený obsah pevných látek na 30 až 55 % hmotnosti roztoku.

10. Způsob výroby cyklodextrinových inklusních komplexů podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsah pevných látek v druhém roztoku se může zvýšit přidáním arabské gumy v množství přibližně 5 až 20 % hmotnosti roztoku a přidáním maltodextrinu, majícího dextrosový ekvivalent přibližně od 5 do 10, v množství 40 až 60 % hmotnosti roztoku.

11. Způsob výroby cyklodextrinových inklusních komplexů podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní látkou je jedno nebo více léčiv či jeden nebo více parfémů.

- 26

12. Způsob výroby cyklodextrinových inklusních komplexů podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní látkou je jedna nebo více složek příchutě.

13. Způsob výroby cyklodextrinových inklusních komplexů podle nároku 12, vyznačující se tím, že jednou nebo více složkami příchutě jsou dimethylsulfid, methylmerkaptan, acetaldehyd, thiol 2-methyl-3-furanu, diacetyl, pyrolyzovaná příchuť nebo směsi takových látek.

14. Cyklodextrinový inkluzní komplex, vyznačující se tím, že byl vyrobený způsobem podle nároku 1.

15. Cyklodextrinový inkluzní komplex podle nároku 14, vyznačující se t í m , že aktivní látkou je jedna či více z příchutí, jeden či více z parfémů nebo jedno či více z léčiv.

16. Cyklodextrinový inkluzní komplex podle nároku 15, vyznačující se t í m , že aktivní látkou jsou dimethylsulfid, methylmerkaptan, acetaldehyd, thiol 2-methyl-3-furanu, diacetyl, pyrolyzovaná příchuť nebo směsi takových látek.

17. Cyklodextrinový inkluzní komplex podle nároku 14, vyznačující se t í m , že činidlem zvyšujícím obsah pevných látek je alespoň jedna látka ze skupiny, zahrnující arabskou gumu, maltodextrin a modifikovaný škrob.

18. Cyklodextrinový inkluzní komplex, vyznačující se tím, že obsahuje činidlo zvyšující obsah pevných látek a jednu nebo více z aktivních látek v množství 1 až 20 % hmotnosti komplexu.

19. Cyklodextrinový inkluzní komplex podle nároku 18, vyznačující se t í m , že aktivní látkou je jedna či více z příchutí, jeden či více z parfémů nebo jedno či více z léčiv.

- 27

20. Cyklodextrinový inkluzní komplex podle nároku 19, vyznačující se t í m , že aktivní látkou jsou dimethylsulfid, methy lmerkaptan, acetaldehyd, thiol 2-methyl-3-furanu, diacetyl, pyrolyzovaná příchuť nebo směsi takových látek.

21. Cyklodextrinový inkluzní komplex podle nároku 18, vyznačující se t í m , že činidlem zvyšujícím obsah pevných látek je alespoň jedna látka ze skupiny, zahrnující arabskou gumu, maltodextrin a modifikovaný škrob.