CZ192892A3 - Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids - Google Patents

Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
CZ192892A3
CZ192892A3 CS921928A CS192892A CZ192892A3 CZ 192892 A3 CZ192892 A3 CZ 192892A3 CS 921928 A CS921928 A CS 921928A CS 192892 A CS192892 A CS 192892A CZ 192892 A3 CZ192892 A3 CZ 192892A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methyl
dihydro
carbon atoms
atom
Prior art date
Application number
CS921928A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Dr Petersen
Andreas Dr Krebs
Thomas Dr Schenke
Klaus Dr Grohe
Klaus-Dieter Dr Bremm
Rainer Dr Endermann
Karl-Georg Metzger
Hans-Joachim Dr Zeiler
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ192892A3 publication Critical patent/CZ192892A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Vynález se týká derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a kyseliny nafthyridonkarboxylové, které jsou v poloze 7 substituovány popřípadě parciálně hydrogenovaným azaisoindolinylovým kruhem, způsobu výroby těchto sloučenin, jakož i antibakteriálních činidel a přísad do krmiv, obsahujících uvedené látky.
Dosavadní stav techniky
Z EP 343 560 jsou již známé chinolonkarboxylové kyseliny a nafthyridonkarboxylové kyseliny, které jsou v poloze 7 substituovány isoindolinylovým kruhem, jako je například kyselina 7-(2-isoindolinyl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová. Kromě toho jsou z EP 424 850 známé kyseliny 1-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3,8-diazabicyklo/4.3.0/non-1(6)-en-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolinkarboxylové a z EP 424 851 kyseliny 9-fluor-3(S)-methyl-10-(3,8-diazabicyklo/4.3.0/non-1(6)-en-8-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/benzoxazin-6-karboxylové. Antibakteriální účinnost těchto sloučenin však má mezery.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že deriváty kyseliny chinolinkarboxylové a nafthyridonkarboxylové obecného vzorce I
ve kterém značí
X1 atom halogenu ,
X vodíkový atom, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v každé alkylové skupině, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, arylthioskupinu, atom halogenu nebo methylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlí3 kovými atomy, 2-hydroxyethylovou skupinu,
2-fluorethylovou skupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou popřípadě jedním nebo dvěma atomy fluoru,
R vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu ,
Z zbytek struktury
R4
R4
Npřičemž značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkoxykarbo4 nylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části, nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
R4 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupi,3
R' nu -N , hydroxymethylovou skupinu XR6 3
X nebo skupinu -Cí^-N přičemž g
R značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu a
A dusíkový atom nebo skupinu C-R? , přičemž
R značí vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, nebo také může společně se substituentem R1 tvořit můstek struktury -O-CH2-CH-CH3 , -S-CH2-CH-CH3 nebo
-ch2-ch2-ch-ch3 s tím opatřením, že substituent A nemůže značit dusíkový atom, skupinu CH nebo CF a se substituentem R nemůže tvořit můstek struktury -O-CH2-CH-CH3 , když substituent Z značí strukturu a>
a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalic kých zemin, stříbrem a guanidinem , vykazují oproti stavu techniky vyšší antibakteriální účinek, obzvláště v gram-positivní oblasti.
Výhodné jsou
Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí atom fluoru, vodíkový atom, aminoskupinu, methylaminoskupinu, hxdroxyskupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo methylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, vinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, 2-fluorethylovou
R‘ skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru, vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol -4-yl)-methylovou skupinu, zbytek struktury
COR4
R5
přičemž
R3 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo skupinu
r přičemž značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a r5 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
A dusíkový atom nebo skupinu C-R7 , přičemž
R7 značí^zodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinu nebo methoxy skupinu, nebo také může tvořit společně 1 se substituentem R můstek struktury
-O-CH.-CH-CH, , 2 I 3 s tím opatřením, že A nemůže značit dusíkový atom, skupinu CH nebo CF a R1 nemůže tvořit strukturu
-O-CH.-CH-CH. , když značí Z strukturu
I
R3^ pca jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli daných kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a s guanidinem.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí
X1 atom fluoru,
X vodíkový atom aminoskupinu, nebo atom fluoru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedni nebo dvěma atomy fluoru, z
R vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 az uhlíkovými atomy,
Z zbytek struktury
R5 přičemž r3 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo „3 skupinu -N
X XR6 pricemz
R značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
R' značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a dusíkový atom nebo skupinu C-R7 , přičemž
R7 značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo methoxyskupinu, nebo může také společně se substituentem R^ tvořit můstek struktury
-o-ch2-Čh-ch3 , s tím opatřením, že A nemůže značit dusíkový atom, skupinu CH nebo skupinu CF as R1 nemůže tvořit můstek struktury -0-CH2-CH-CH^ , když substituent Z značí
a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících kyselin s alka10 lickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
Dále bylo zjištěno, že se sloučeniny obecného vzorce I získají tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
ve kterém mají A , R1 znám a a Xz výše uvedený výX' značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, se sloučeninou obecného vzorce III
Z - Η (III) , ve kterém má Z výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti látek vázajících kyseliny.
Když se jako výchozí látka použije například 8-chlor-1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chi nolinkarboxylová kyselina a 5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin, může se průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
Sloučeniny obecného vzorce II , používané většinou jako výchozí látky, jsou známé, nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit. Jako příklady je možno uvést následující sloučeniny :
Kyselina 7-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE patent, přihláška č. 3 142 854) , kyselina 1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro -4-oxo-3-chinolinkarboxylová (EP patent, přihláška č.
113 091) , kyselina 6-chlor-1-cyklopropyl-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE patent, přihláška č. 3 420 743) , kyselina 8-chlor-1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE patent, přihláška č. 3 420 743) , kyselina 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE patent, přihláška č. 3 318 145) , kyselina 5-brom-1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 5-brom-1-(2,4-difluorfenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro -8-methyl4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 6,7-difluor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlor-6-fluor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 6,7-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-methylamino-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-fenyl -3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftylpyridin-3-karboxylová , ethylester kyseliny 7-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové, ethylester kyseliny 1-cyklopropyl-6, 7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (DE patent, přihláška č. 3 318 145) , kyselina 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/benzoxacin-6-karboxylová (EP patent, přihláška č. 47 005) , kyselina 8,9-difluor-6,7-dihydro-5-methyl-1-OXO-1H,5H-benzo/i,J/chinolicin-2-karboxylová , kyselina 7-chlor-6-fluor-1-fenyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthydrin-3-karboxylová (EP patent, přihláška č. 153 580) , ethylester kyseliny 7-chlor-6-fluor-1-(4-fluor fenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthydrin-3-karboxylové , kyselina 6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-1-methylaInino-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE patent, přihláška č. 3 409 922) , kyselina 1-amino-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE patent, přihláška č.
409 922) , kyselina 6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-1-dimethylamino-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE patent, přihláš ka č. 3 409 922) , kyselina 6,7-difluor-1-(4-fluorfeny1)-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlor-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (EP patent, přihláška č. 131 839) , kyselina 7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (EP patent, přihláška č. 131 839) , kyselina 6,7,8-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (EP patent, přihláška č. 154 780) , kyselina 6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (EP patent, přihláška č. 154 780) , kyselina 6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-f enyl-3-chinolinkarboxylová (EP patent, přihláška č.
154 780) , kyselina 7-chlor-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthydrin-3-karboxylová , kyselina 6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-vinyl -3-chinolinkarboxylová , kyselina 1-cyklopropyl-5,5,7,8-tetrafluor-1,4-díhydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 5-amino-1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro -8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlor-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylová , ethylester kyseliny 7-chlor-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové .
Bicyklické aminy obecného vzorce III , používané jako výchozí sloučeniny, jsou částečně nové. Mohou se vyrobit pomocí následujících způsobů.
1) N-propargyluretan se může alkylovat za přítomnosti silné base pomocí 5-chlormethylpyrimidinu, 2-chlormethylpyrimidinu nebo chlormethylpyrazinu, Potom následující intramolekulární hetero Diels-Adlerova reakce probíhá bud za termické katalysy nebo za protono vé katalysy (Tetrahedron 45, 6519 /1989/) .
hc=ch-ch2-nhcooc2h5
ν'
I
COOC2H5
N/
I cooc2h5
I hydrolysa
H
Mezistupně, N-propargyl-N-pyrazinyl-methylureta ny , popřípadě N-propargyl-N-(2-pyrimidinmethyl)-uretany a N-propargyl-N-(5-pyrimidinylmethyl)-uretany se mohou také získat acylací aminomethylpyrazinu, 2-aminomethylpyrimidinu nebo 5-aminomethylpyrimidinu pomocí esterů kyseliny chlormravenčí a následující alkylací pomocí propargylhalogenidů .
cooc2h5 cooc2h5
cooc2h5 cooc2h51
2) Enaminy, vyrobitelné pomocí známých metod ze známých pyrrolidin-3-onů, je možno nechat reagovat v hetero Diels-Adlerově reakci s 1,2,4-triazinem (Tetrahedron 39, 2896 /1983/) .
R = acylová skupina benzylová skupina .
3) Pyrrolidin-3-ony je také možno převést na
O-allyloximethery, které se zahřátím mohou přesmyknout na deriváty pyridinu (Synthesis 1979, 221) :
R = acylová skupina , benzylová skupina
4) Pyrrolidin-3-ony se mohou také nechat reagovat s 3-aminoakroleinem na deriváty pyridinu (Tetrahedron Lett. 1970, 3291) :
R = acylová skupina , benzylová skupina
5) Aminosubstituované dihydropyrrolopyridiny se mohou získat redukcí odpovídajících nitrosloučenin, které jsou dostupné různými způsoby :
a) Enaminy pyrrolidin-3-onů, známých z literatury mohou vstupovat s 5-nitropyrimidinem do hetrogenní Diels-Adlerovy reakce (Tetrahedron 39, 286 9 /1983/) :
R = acylová skupina , benzylová skupina .
b) Dihydropyrrolopyridiny se mohou převést na
N-oxidy a potom nitrovat :
H2°2 o hno3 o2
I cooc2h5
I cooc2h5 cooc2h5
H.
A,
Takto získané aminosloučeniny)podle všeobecně známých metod alkylovat jednou nebo dvakrát na aminoskupině.
β) Alkylací dihydropyrrolopyridinů a redukcí takto získaných pyridiniových solí pomocí natriumborhydridu je možno vyrobit odpovídající hexahydroderiváty :
e bh4 cooc2h5
XR
R = alkylová skupina ,
X = halogen , sulfonát
7) 2,3-bis-(chlormethyl)-pyrazin (Synthesis, 676 /1984/) se může nechat reagovat s benzylaminem nebo amidy na 2,3-dihydro-1H-pyrrolo(3,4-b/pyrazin . Benzylová ochranná skupina se může odhydrogenovat, acylové ochranné skupiny se mohou odštěpit kyselou nebo basickou hydrolysou :
R = acylová skupina , benzylová skupina .
Jako příklady sloučenin obecného vzorce III je možno uvést :
2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin ,
5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo/3, 4-c/pvridin ,
5-ethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin ,
5-(2-hydroxyethyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin ,
5-(terč.-butoxykarbonyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro -1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin ,
2,3-dihydro-1H-pyrrolo(3,4-b/pyrazin .
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III , při které se sloučeniny obecného vzorce III mohou použít také ve formě svých solí, například jako hydrochloridy, se výhodně provádí ve zřeáovacím činidle, jako je například dimethylsulfoxid Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, triamid kyselí ny hexamethylfosforečné, sulfolan, acetonitril, voda, v alkoholu, jako je methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, glykolmonomethylether nebo pyridin. Rovněž tak je možno použít směsi uvedených zřeáovacích činidel.
Jako játky vázající kyseliny se mohou použít všechny běžné anorganické a organické látky vázající kyše líny. K těmto patří především hydroxidy alkalických kovů uhličitany alkalických kovů, organické aminy a amidiny. Jako obzvláště vhodné je možno jednotlivě jmenovat následu jící : triethylamin , 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU) , 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan (DABCO) nebo přebytečný amin vzorce III .
Reakční teploty mohou kolísat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí asi 20 až 200 °C, výhodně 80 až 180 °C .
Reakce se může provádět za normálního tlaku, ale také za tlaku zvýšeného. Všeobecně se pracuje za tlaku v rozmezí 0,1 až 10 MPa , výhodně v rozmezí 0,1 až 1,0 MPa .
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu se používá na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II 1 až 15 mol , výhodně 1 až 6 mol , sloučeniny obecného vzorce III .
Volné aminoskupiny se mohou během reakce chránit vhodnými ochrannými skupinami aminoskupin, například pomocí terč.-butoxykarbonylového zbytku, nebo jako azomethinová skupina, a po ukončení reakce se opět uvolní zpracováním s vhodnou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová (viz Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band E4, str. 144 /1983/ } J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry /1973/, str. 43) .
Pro výrobu esterů podle předloženého vynálezu se odpovídající karboxylové kyseliny nechají reagováfvýhod ně v přebytečném alkoholu za přítomnosti silných kyselin, jako je například kyselina sírová, bezvodý chlorovodík, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, nebo kyselé iontoměniče, při teplotě v rozmezí asi 20 až 200 °C , výhodně asi 60 až 120 °C . Vznikající reakční voda se může také odstraňovat azeotropickou destilací s chloroformem, tetrachlormethanem, benzenem nebo toluenem.
Výroba esterů probíhá také výhodně zahříváním odpovídajících kyselin s dimethylformamiddialkylacetátem v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid.
Jako prodrug používaný (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-ester se získá reakcí alkalické soli odpovídající karboxylové kyseliny, která může být popři pádě na dusíkovém atomu chráněna ochrannou skupinou, jako je například terc.-butoxykarbonylový zbytek, se 4-brommethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-onem nebo se 4-chlormethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-onem v rozpouštědle, jako je napři klad dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid nebo tetramethylmočovina při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C , výhodně 0 až 50 °C .
Výroba adičních solí sloučenin podle předloženého vynálezu s kyselinami probíhá běžným způsobem například rozpuštěním betainu v přebytečné vodné kyselině a vysrážením soli pomocí organického rozpouštědla, mísitelného s vodou, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, aceton nebo acetonitril. Může se také zahřívat ekvivalentní množství betainu a kyseliny ve vodě nebo v alkoholu, jako je například glykolmonomethylether, a potom odpařit do sucha, nebo vysráženou sůl odsát. Jako farmaceuticky použitelné soli se rozumí například soli kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny octové, kyše25 líny glykolové, kyseliny mléčné, kyseliny jantarové, kyseliny citrónové, kyseliny vinné, kyseliny methansulfonové, kyseliny 4-toluensulfonové, kyseliny galakturonové, kyseliny glukonové, kyseliny embonové, kyseliny glutaminové nebo kyseliny asparagové.
Soli karboxylových kyselin podle předloženého vynálezu s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin se dají získat například rozpuštěním betainu v přebytečném hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, filtrací nerozpuštěného betainu a odpařením filtrátu do sucha. Farmaceuticky vhodné jsou soli sodné, draselné nebo vápenaté. Reakcí solí alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin se vhodnou stříbrnou solí, jako je napři klad dusičnan stříbrný, se získají odpovídající stříbrné soli.
Kromě v příkladech provedení uvedených účinných látek je možno také vyrobit účinné látky, uvedené v následující tabulce :
00R2
R1
R1 R2 X2
Z
A
O “ H CO- c-°cH
b- H co- -
H CO- »
o H CO- cci
R1 R2 X2
Z
A
[> « co- -
i> O cf
-o-. F „ co- -
(CH3)3C- h h CO- ch
·* 00-
O “ » 00-
I> Cl 00- CC1
i> · CHjjv Cl OO'— CCl
R1 R2 X2
o- >X> c-ch3
O ' “XO- C-CH3
[> HOCHoCHo^ - OC- CC1
t> (CH3)3C-OCCK OC- CC1
O φθ- nh2 CF
o 90· nh2 CF
Ά7- „ CH^ . rv>- CC1
F
R* 1
F2
X2 Z
CC1 och3
Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí silně antibioticky a vykazují při nepatrné toxicitě široké antibakteriální spektrum proti grampositivním a gramnegativním zárodkům, obzvláště proti enterobakteriím, především také proti takovým, které jsou resistentní vůči různým antibiotikům, jako jsou například peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy, sulfonamidy nebo tetracykliny.
Tyto cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek v medicíně, jakož i jako látek pro konservaci anorganických a organických materiálů, obzvláště organických materiálů všeho druhu, jako jsou například polymery, mazací prostředky, barvy, vlákna, kůže, papír, dřevo, potraviny a voda.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné proti velmi širokému spektru mikroorganismůS jejich pomocí je možno potírat grampositivní a gramnegativní bak30 terie a bakteriím podobné mikroorganismy, jakož i potlačovat, zlepšovat a/nebo léčit onemocnění, vyvolaná těmito původci.
Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloze něho vynálezu proti bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismům. Jsou proto obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní medicíně a zvěrolékařství, které jsou vyvolávány těmito původci.
Uvedené sloučeniny jsou dále vhodné pro potírání putozoonosů a helminthosů.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít v různých farmaceutických přípravcích. Jako výhodné farmaceutické přípravky je možno uvést tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspense a emulse, pasty, masti, želé, krémy, kosmetické prostředky, pudry a spreje.
Minimální inhibiční koncentrace (MHK) se zjištuje postupem řadového zředění na Iso-Sensitest-Agaru /Oxoid) . Pro každou testovanou látku se připraví řada agarových ploten, které obsahují vždy ve dvojnásobném zředení klesající koncentraci účinné látky.. Agarové plotny se zaočkují pomocí Multipoint-Inoculatoru (Denley) . Pro zaočkování se použijí kultury původců, kultivované přes noc, které byly před zaočkováním tak naředěny, že každý očkovací bod obsahuje asi 10^ koloniotvorných částic. Zaočkované agarové plotny se kultivují při teplotě 37 °C a růst zárodků se zjištuje po asi 20 hodinách. Hodnota minimální inhibiční koncentrace (MHK) //Ug/ml/ udává nejnižší koncentraci účinné látky, při které není prostým okem pozorovatelný žádný růst.
V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MHK) některých sloučenin podle předloženého vynálezu ve srovnání s kyselinou 7-(4-amino-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou (EP 343 560 , příklad 2) jako referenční látkou.
Hodnoty ΜΗΚ
• η η
tn οο ο ο ιη οο
φ « CM * CM
α ο φΜ ο ο ο Φ·4
ιη «Λ φ
CM 00 ιη ιη ιη Ο ο ιη ιη οο
» CM 44 4* 44 * 4» 4» 44 CM
Ο -< Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο r4
η ό ό Ρ) Π η «η Φ
ο ο ο ο ο Ο Ο ιη
00 * «4 * «» 44 * 44 *
ο -< ο ο Ο Ο ο ο Ο ο
CM ω CJ Γ3 ω φ η η
CQ Ο ο ο ^4 ο ο r4 ^4
Ν Φ4 * 4» 44 «4 4» 4» *
Ο Ν ο Ο Ο Ο Ο Ο ο
Ό ιη ο «η ιη ιη
Ο ΟΟ (Μ ιη ιη ο ο CM CM
τγ • (Μ 44 44 * 4» 4» 44
Ο ο Ο ο ο Ο Ο Ο <ř
η ιη ιη ιη
«- C0 ιη CM CM CM ιη ιη
ό • (Μ 44 4« « 44 *4 Φ
ο ο ο Ο ο Ο ο
η η η ω ιη ιη
00 r4 ιη CM Ν 00
ιη • <Μ 4« * * 44 CM
ο r4 Ο ο ο ο ο Ο φΜ
η ιη ιη ιη
-ι 00 ιη (Μ ιη CM CM ιη ιη
η • CM 44 * 4» * 44
Ο -> ο Ο ο Ο ο ο Ο CM
Ό η π ιη ω ιη ιη η
Ο rH r4 Ν ο (Μ CM »4
CM * * 4» 4» * * ·» 44
Ο 00 ο Ο Ο ο ο ο Ο r4
η ιη η ιη CM CM r4 φ
CQ (Μ *4 (Μ Ο Ο ο ο
Φ4 4» 4* 4» * 4» 44
Ο 00 Ο Ο Ο ο ο Ο Ο Ό·
. C
>Μ an 7 CM r4 U Φ
Ε ιη φ·4 φ Ο ο *1
/ □ ιη 00 CM ο ιη ω R4 θ' rH
/ φ ιη ο cn CM η Ν. Ν. d
/ 2 V 00 θ' •Η φ·4 CM θ'
ο
3
υ Β
d υ 3 α
C d d ♦»4 0 υ d d
φ υ υ υ C Β
Β rH C 0 0 β 0 0
φ φ φ r4 U ·«* E C
•Η •Η C ο > « 0 -1 O ·Η
rH ο 0 · •Η £ 3 u d Ό O
4-* 0 Λ α ο > - a φ Φ υ 3 3
υ Φ ♦ u U ο a d u *» φ Φ u
Φ • a 0 0 u a -> 3 C d Β Φ
C“t Cd β: β) Σ Ε a η v) d ω «* a d
Příklady provedení vynálezu
Příklad Z1
5,7-dihydro-6H-pyrrolo/3,4-b/pyridin
COa) Ethylester kyseliny N-propargylkarbamidové
Předloží se 115 g (2,1 mol) propargylaminu v 1 litru toluenu, přidá se 91 g hydroxidu sodného, rozpuštěného ve 400 ml vody a při teplotě 10 °C se přikape 239 g (2,2 mol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti, organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje toluenem, organické roztoky se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, zahustí se a předestilují.
Výtěžek : 221 g (83 % teorie) teplota varu : 101 °C/2 kPa
b) 2-(N-ethoxykarbonyl-N-propargylaminomethy1)-pyrimidin
Předloží se 11,5 g (91 mmol) ethylesteru kyseliny N-propargylkarbamidové v 90 ml toluenu, přidá se 20,3 g práškovitého hydroxidu draselného a 0,5 g triethylbenzylamoniumchloridu a při teplotě místnosti se přikape 13,5 g (104 mmol) 2-chlormethyl pyrimidinu (DOS 2 932 643) . Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, soli se odsají, filtrát se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, zahustí se a destiluje .
Výtěžek : 10,4 g (51 % teorie) teplota varu : 130 °C/3,5 kPa
c) Ethylester kyseliny 5,7-dihydro-6H-pyrrolo/3,4-b/pyridin-6-karboxylové
Zahřívá se 7,7 g (35 mmol) 2-(N-ethoxykarbony 1-N-propargylaminomethyl)-pyrimidinu ve 150 ml xylenu po dobu 40 hodin pod zpětným chladičem. Potom se zbytek zahustí a krystalisuje se z technického benzinu .
Výtěžek : 5,5 g (81,7 % teorie) teplota tání : 77 - 79 °C
d) Dihydrochlorid 5,7-dihydro-6H-pyrrolo/3,4-b/pyridinu
Zahřívá se 8,5 g (44 mmol) ethylesteru kyseliny 5,7-dihydro-1H-pyrrolo/3,4-b/pyridin-6-karboxylové v 90 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové přes noc pod zpětným chladičem. Potom se roztok zahus35 tí, zbytek se rozmíchá s acetonem a sůl se odsaje a vysuší na vzduchu.
Výtěžek : 7,5 g (88 % teorie) .
Příklad Z2
2,3-dihydro-1-H-pyrrolo/3,4-c/pyridin
a) (N-ethoxykarbony1-N-propargy1)-aminomethyIpyrazin
Předloží se 14 g (0,11 mol) N-propargyluretanu ve 110 ml toluenu, přidá se 25 g práškovitého hydroxidu draselného a 0,5 g triethylbenzylamoniumchloridu, načež se přikape 24 g (22 mmol, 65%) chlor methylpyrazinu (J. Org. Chem. 38., 2049 /1973/) . Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, soli se odsají, filtrát se promyje roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší nad uhličitanem draselným, zahustí se a předestiluje.
Výtěžek : 10,5 g (44 % teorie) teplota varu : 126 °C(40 Pa).
Analysa pomocí plynové chromatografie ukázala, že produkt je 84% . Vedle toho obsahuje 10 % ethylesteru kyseliny 5,7-dihydro-6H-pyrrolo/3,4-b/pyridin-6jkarboxylové a 6 % ethylesteru kyseliny 2,3-dihydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin-2-karboxylové .
b) Ethylester kyseliny 2,3-dihydro-1H-pyrrolo/3,4
-c/pyridin-2-karboxylové
10,5 g (N-ethoxykarbonyl-N-propargyl)-aminomethylpyrazinu se zahřívá v 50 ml kyseliny trifluoroctové po dobu 15 hodin pod zpětným chladičem. Vsázka se potom vlije do vody, zalkalisuje se pomocí uhličitanu draselnéhu a extrahuje se methylenchloridem. Organický roztok se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a nechá se po zahuštění vykrystalisovat z technického benzinu.
Výtěžek : 6,3 g (67,8 % teorie) teplota tání : 103 °C
Produkt obsahuje podle analysy plynovou chromatograf ií 6,8 % isomerního ethylesteru kyseliny 5,7-dihydro-6H-pyrrolo/3,4-b/pyridin-6-karboxylové.
Uvedené dva isomery se mohou oddělit pomocí chromatografie na silikagelu za použití ethylesteru kyseliny octové.
c) 2,3-dihydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin g (31,2 mmol) ethylesteru kyseliny 2,337
-dihydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin-2-karboxylové se zahřívá s 19,7 g (62,4 mmol) oktahydrátu hydroxidu barnatého ve 100 ml vody po dobu 15 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se odsaje uhličitan barnatý, filtrát se zahustí a zbytek se vyvaří pětkrát se vždy 50 ml dioxanu. Dioxanové roztoky se zahustí a zbytek se předestiluje.
Výtěžek : 2,3 g teplota varu : 73 °C/18 Pa
Získaný produkt obsahuje podle 1H<NMR 12 %
5,7-dihydro-6H-pyrrolo/3,4-b/pyridinu .
d) Dihydrochlorid 2,3-dihydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridinu.
10,4 g (51 mmol) ethylesteru kyseliny 2,3-dihydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin-2-karboxylové se zahřívá se 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové po dobu 15 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zahustí a krystalický zbytek se rozmíchá s acetonem. Produkt se nakonec odsaje a usuší se na vzduchu.
Výtěžek : 9,8 g (100 % teorie)
Příklad Z3
5-methy1-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin
a) 2-ethoxykarbonyl-5-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridiniumjodid
9,6 g (50 mmol) ethylesteru kyseliny 2,3-dihydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin-2-karboxylově se zahřívá se 6,3 ml (100 mmol) methyljodidu v 50 ml acetonitrilu po dobu 15 hodin pod zpětným chladičem. Vsázka se potom vlije do diethyletheru, vysrážená sůl se odsaje a vysuší se na vzduchu.
Výtěžek : 15,6 g (93 % teorie) teplota tání : 137 - 138 °C .
b) Ethylester kyseliny 5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahyd ro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin-2-karboxylové
Rozpustí se 15,3 g (45,8 mmol) 2-ethoxykarbonyl-5-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridiniurajodidu ve 100 ml absolutního methylalkoholu, roztok se ochladí na teplotu 0 °C a po částech po 0,5 g se přidá celkem 7 g (0,1 mol) natriumborhydridu.
Potom se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, přidá se 100 ml vody, smísí se s uhliči39 taném draselným a extrahuje se pomocí chloroformu. Organický roztok se potom vysuší pomocí uhličitanu draselného, zahustí se a zbytek se předestiluje.
Výtěžek : 7 g (73 % teorie) teplota varu : 110 °C/35 Pa
c) 5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin
6,3 g (30 mmol) ethylesteru kyseliny 5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin-2-karboxylové se zahřívá s 18,9 g (60 mmol) oktahydrátu hydroxidu barnatého v 75 ml vody po dobu 15 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se uhličitan barnatý odsaje, filtrát se zahustí a zbytek se pětkrát vyvaří se vždy 50 ml dioxanu. Spojené dioxanové roztoky se zahustí a zbytek se potom předestiluje.
Výtěžek : 2,1 g /46,6 % teorie) teplota varu : 95 °C/1 Pa
Příklad Z4
2-(N-ethoxykarbonyl-N-propargyl-aminomethyl)-pyrimidin
a) 2-aminomethylpyrimidin
66,2 g (0,63 mol) 2-kyanopyrimidinu (Liebigs Ann. Chem. 1981, 333) v 1,9 litru ethylalkoholu se hydrogenuje za přítomnosti 130 ml kapalného amoniaku a 5 g Pd-C (5 % Pd) při teplotě 20 °C a tlaku vodíku 0,5 až 1,0 MPa . Katalysátor se potom odfiltruje, filtrát se zakoncentruje a zbytek se předestiluje.
Výtěžek : 43,8 g (71 % teorie) teplota varu : 82 °C/0,4 kPa
b) 2-ethoxykarbonylaminomethyl-pyrimidin
K roztoku 49,5 g (0,45 mol) 2-aminomethylpyrimidinu ve 450 ml toluenu se přidá 49,5 g (0,49 mol) triethylaminu, načež se k této směsi přidá po kapkách a za chlazení ledem 52 g (0,48 mol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Reakční směs se potom míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Vzniklý triethylamin-hydrochlorid se odfiltruje, filtrát se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, zakoncentruje se a předestiluje .
Výtěžek : 63,3 g (77,6 % teorie) teplota varu : 126 °C/9 Pa
c) 2-(N-ethoxykarbonyl-N-propargyl-aminomethyl)-pyrimidin
K suspensi 20 g (0,3 mol) práškovitého hydro xidu draselného a 1,1 g (5 mmol) triethylbenzylamoniumbromidu ve 200 g toluenu se přidá 18,1 g (0,1 mol) 2-ethoxykarbonylaminomethyl-pyrimidinu, načež se přikape 18 g (0,12 mol) propargylbromidu (80% roztok v toluenu) při teplotě místnosti. Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Vypadlé soli se potom odsají, filtrát se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořec natého, zakoncentruje se a předestiluje. Reakční produkt je identický s produktem podle příkladu Z 1b) .
Výtěžek : 18 g (86 % teorie) teplota varu : 138 °C/8O kPa
Příklad 1
A. 1,45 g (5 mmol) kyseliny 1-cyklopropyl-6,7,
8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi z 10 ml acetonitrilu a 5 ml dimethylformamidu s 560 mg 2.2/oktanu a se 630 mg -pyrrolo/3,4-b/pyridinu (5 mmol) 1,4-diazabicyklo/2. (5,3 mmol) 5,7-dihydro-6Hpo dobu jedné hodiny pod zpět ným chladičem. Reakční směs se potom zahustí, zbytek se rozmíchá s vodou /pH =7) a vytvořená sraženina se odsaje a vysuší se ve vakuu při teplotě 100 °C .
Výtěžek : 1,8 g kyseliny 1-cyklopropyl-7-(5,7-dihydro-6H-pyrrolo/3,4-b/pyridin-6-yl) -6,8-difluor-1,4 -dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylově
S. 1/7 g produktu ze stupně A. se rozpustí ve ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, roztok se přefiltruje a hydrochlorid se vysráží přídavkem ethylalkoholu. Vysrážená sůl se odsaje a vysuší se ve vakuu při teplotě 100 °C
Výtěžek : 1,65 g (89 % teorie) hydrochloridu kyseliny 1-cyklopropyl-7-(5,7 -dihydro-6H-pyrrolo/3,4-b/pyridin-6-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxy lově teplota tání : 280 - 290 °C .
Příklad 2
Analogicky jako v příkladě 1A se nechá zrea43 govat 2,3-dihydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin (86% s obsahem 12 % isomerního 5,7-dihydro-6H-pyrrolo/3,4-b/pyridinu) na kyselinu 1-cyklopropyl-7-(2,3-dihydro-1H-pyrro lo/3,4-c/pyridin-2-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou , která je znečištěna asi 10 % isomerního produktu z příkladu 1 A .
Teplota tání : 246 - 249 °C (za rozkladu) (překrystalisováno z dimethylformamidu) .
282 mg (1 mmol) kyseliny 7-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové se míchá se 3 ml acetonitrilu a 240 mg (2 mmol)
5,7-dihydro-6H-pyrrolo/3,4-b/pyridinu po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Nerozpuštěná pevná látka se potom odsaje, promyje se acetonitrilem a vodou a při teplotě 100 °C se za vysokého vakua usuší.
Výtěžek : 170 mg (46 % teorie) kyseliny 1-cyklopropyl-(5,7-dihydro-6H-pyrro44
1ο/3,4-b/pyridin-6-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové teplota tání : 275 - 280 (za rozkladu)
Příklad 4
1,33 g (5 mmol) kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahří vá ve směsi z 10 ml acetoni'trilu a 5 ml dimethylformamidu za přítomnosti 1,8 g (1,6 mmol) 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktanu a 1,7 g (9 mmol) 2,3-dihydro-1H-pyrro lo/3,4-c/pyridin-hydrochloridu po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem. Suspense se potom ochladí, sraženina se odsaje, promyje se asi 50 ml vody a při teplotě 100 °C se za vakua usuší.
Výtěžek : 1,52 g (83 % teorie) kyseliny 1-cyklopropyl-7-(2,3-dihydro-1H-pyrro -lo/3,4-c/pyridin-2yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové teplota tání : 297 - 300 °C (za rozkladu)
Příklad 5
Analogicky jako je popsáno v příkladě 4 se nechá zreagovat 5,7-dihydro-6H-pyrrolo/3,4-b/pyridin-hydrochlorid na kyselinu 1-cyklopropyl-7-(5,7-dihydro-6H-pyrrolo/3,4-b/pyridin-6-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo -3-chinolinkarboxylovou .
Teplota tání : 300 - 304 °C (za rozkladu)
Příklad 6
N
Analogicky jako je popsáno v příkladě 3 se nechá zreagovat 2,3-dihydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin (86%) na kyselinu 1-cyklopropyl-7-(2,3-dihydro-1H-pyrro lo/3,4-c/pyridin-2-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylovou .
Teplota tání : 275 - 280 °C (za rozkladu)
Příklad 7
A. R2 « C2H5
B. R2 · Η x HC1
C. R2 « H
A. Roztok 850 mg (2,7 mmol) ethylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové v 5 ml dimethylformamidu a 10 ml acetonitrilu se zahřívá se 370 mg (3,3 mmol)
1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktanu a 570 mg (3,8 mmol) 5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridinu po dobu 7 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom odpaří, zbytek se rozmíchá s vodou, neroz pustný produkt se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 100 °C se za vakua vysuší.
Výtěžek : 790 mg (68 % teorie)
- 47 ethylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,3,4,5,6,7hexahydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylove teplota tání : 163 - 165 °C (za rozkladu)(z glykolmonomethyletheru)
B. 500 mg (1,2 mmol) produktu ze stupně A se zahřívá ve směsi 4 ml ledové kyseliny octové a 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zahustí, zbytek se rozmíchá s ethylalkoholem, vypadlý hydrochlorid se odsaje, promyje se ethylalkoholem a při teplotě 100 °C se ve vakuu vysuší.
Výtěžek : 180 mg (35 % teorie) hydrochloridu kyseliny 1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové teplota tání : 274 - 275 °C (za rozkladu)
C. 850 mg (3 mmol) kyseliny 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se nechá reagovat za podmínek, uvedených v příkladě 1A.
Výtěžek : 1 g (83 % teorie) kyseliny 1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrro lo/3,4-c/pyridin-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové teplota tání : 210 - 213 °C (za rozkladu)
Rozpuštěním tohoto betainu v polokoncentrované kyselině chlorovodíkové, odpařením roztoku ve vakuu a rozmícháním zbytku s ethylalkoholem se získá hydrochlorid.
Příklad 8
900 mg (3 mmol) kyseliny 8-chlor-1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 10 ml acetonitrilu a 5 ml dimethylformamidu se 370 mg (3,3 mmol) 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktanu a 495 mg (3,3 mmol) 5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro -1H-pyrrolo/3,4-c/pyridinu po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Suspense se potom ochladí, sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 80 °C se ve vakuu vysuší.
Výtěžek : 1 g (80 % teorie) kyseliny 8-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové teplota tání : 215 - 217 °C (za rozkladu)(překrystalisováno z acetonitrilu) .
Příklad 9
Analogicky jako v příkladě 7 A se nechá zreagovat kyselina 1-(2,4-difluorfenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylová na kyselinu 1 - ( 2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-5-methyl-7-(5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin-2yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou.

Claims (13)

1. Deriváty kyseliny chinolinkarboxylové a nafthyridonkarboxylové obecného vzorce I ve kterém značí atom halogenu , vodíkový atom, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v každé alkylové skupině, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, arylthioskupinu, atom halogenu nebo methylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíII kovými atomy, 2-hydroxyethylovou skupinu,
2-fluorethylovou skupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou popřípadě jedním nebo dvěma atomy fluoru,
R vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 az 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu ,
Z zbytek struktury
R5 přičemž
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkoxykarboIII nylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými ato my v alkoxylové části, nebo acylovou skupí nu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
4 - X XX
R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupí nu -N , hydroxymethylovou skupinu
R' nebo skupinu -CE^-N XR6 pricemz
R značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a r5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu a dusíkový atom nebo skupinu C-R , přičemž
R7 značí vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo methoxy skupinu, nebo také může společně se substi tuentem R1 tvořit můstek struktury -o-ch2-ch-ch3 , -s-ch2-ch-ch3 nebo
-CH2-CH2-CH-CH3 ,
IV s tím opatřením, že substituent A nemůže značit dusíkový atom, skupinu CH nebo CF a se substituentem R1 nemůže tvořit můstek struktury -O-CH_-CH-CH_ , když 2 I 3 substituent Z značí strukturu a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém značí atom fluoru,
X vodíkový atom, aminoskupmu, methylaminoskupinu, hxdroxyskupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo methylovou skupinu,
R1 alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, vinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3' až 4„uhlíkovými atomy, 2-fluorethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru, v
R vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol -4-yl)-methylovou skupinu,
Z zbytek struktury co- coR4 R4 r\
R4
R5 přičemž
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu 3 uhlíkovými atomy, atom, hydroxyskupinu nebo skupinu s 1 az vodíkový
X
-N XR6 přičemž
VI g
R značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
R5 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
A dusíkový atom nebo skupinu C-R , přičemž
R^ značdýGodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo také může tvořit společně se substituentem R můstek struktury
-O-CH--CH-CH. , 2 I 3 s tím opatřením, že A nemůže značit dusíkový atom, skupinu CH nebo CF a R1 nemůže tvořit strukturu
-O-CH2-CH-CH3 , když značí Z strukturu a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli daných kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a s guanidinem.
3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém značí
VII χ1 atom fluoru,
X vodíkový atom aminoskupinu, nebo atom fluoru nebo bromu,
R1 alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedni nebo dvěma atomy fluoru,
R vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až
2 uhlíkovými atomy,
Z zbytek struktury
R4 přičemž
R^ značí vodíkový atom, methylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
VIII značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo /r3 skupinu -N , přičemž XR6
R° značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a r5 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
A dusíkový atom nebo skupinu C-R , přičemž
R značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo methoxyskupinu, nebo může také společně se substituentem R tvořit můstek struktury
-0-CH_-CH-CHo , ·> Z | J s tím opatřením, že A nemůže značit dusíkový atom, skupinu CH nebo skupinu CF as R nemůže tvořit můstek struktury -O-CH2-CH-CH3 , když substituent Z značí a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících kyselin s alkaIX lickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
4. Kyselina 8-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo/3,4-c/pyridin-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .
5. Kyselina 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-5-methyl-7-(5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo/3 ,4-c/pyridin-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
6. 5,7-dihydro-6H-pyrrolo/3,4-b/pyridin .
7. 2,3-dihydro-1H-pyrrolo/3,4-b/pyrazin .
8. 2-(N-ethoxykarbonyl)-N-propargylaminomethyl)-pyrimidin.
9. Kyselina 5,7-dihydro-6H-pyrrolo/3,4-b/pyridin-6-karboxylová .
10. (N-ethoxykarbonyl -N-propargylaminomethyl)-pyrazin.
11. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se sloučenina obecného vzorce II tím, že se nechá reagovat
X
121 2 ve kterém mají A , R , R , X aX výše uvedený vý znám a
3 ~
X značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, se sloučeninou obecného vzorce III
Z - Η (III) , ve kterém má Z výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti látek vázajících kyseliny.
12. Léčivo obsahující sloučeniny podle nároků 1 až 5 .
13. Použití sloučenin podle nároků 1 až 5 pro výrobu léčiv.
CS921928A 1991-06-27 1992-06-23 Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids CZ192892A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4121214A DE4121214A1 (de) 1991-06-27 1991-06-27 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ192892A3 true CZ192892A3 (en) 1993-01-13

Family

ID=6434855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921928A CZ192892A3 (en) 1991-06-27 1992-06-23 Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5312823A (cs)
EP (1) EP0520277A3 (cs)
JP (1) JPH05213947A (cs)
KR (1) KR930000514A (cs)
CN (1) CN1068114A (cs)
AU (2) AU647627B2 (cs)
CA (1) CA2072207A1 (cs)
CZ (1) CZ192892A3 (cs)
DE (1) DE4121214A1 (cs)
FI (1) FI922953A7 (cs)
HU (1) HUT61545A (cs)
IE (1) IE922099A1 (cs)
IL (1) IL102288A0 (cs)
MX (1) MX9203228A (cs)
NO (1) NO922291L (cs)
TW (1) TW209218B (cs)
ZA (1) ZA924743B (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
WO1994025464A1 (en) * 1993-04-24 1994-11-10 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
DE4339134A1 (de) * 1993-11-16 1995-05-18 Bayer Ag 1-(2-Fluorcyclopropyl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivate
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
DE4427530A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE4435479A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE19500792A1 (de) * 1995-01-13 1996-07-18 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
US6608081B2 (en) 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
AU2002256995A1 (en) 2001-02-07 2002-08-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
EP2103623A3 (en) 2005-07-25 2009-12-16 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
FR2891274B1 (fr) * 2005-09-27 2007-11-23 Pierre Fabre Medicament Sa Procede de preparation du (3-chloro-4-fluoro-phenyl)-(4- fluoro-4-{[(5-methyl-pyrimidin-2-ylmethyl)-amino]-methyl}- piperidin-1-yl)-methanone et nouveaux derives pyrimidiniques intermediaires.
CN102443015A (zh) * 2010-10-13 2012-05-09 南京明生医药技术有限公司 一种7-取代喹啉羧酸衍生物及其制备方法和在抗菌抗结核上的应用
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
CN103351348A (zh) * 2013-07-15 2013-10-16 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种2-甲胺基嘧啶盐酸盐的合成方法
KR20160087900A (ko) 2013-11-26 2016-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c；3,4-c'']다이피롤-2-일
RS59007B1 (sr) 2014-02-03 2019-08-30 Vitae Pharmaceuticals Llc Dihidropirolopiridinski inhibitori ror-gama
AU2015238537B2 (en) 2014-03-26 2019-08-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
WO2016046837A1 (en) * 2014-09-22 2016-03-31 Cadila Healthcare Limited An improved process for preparation of pyrrolo[3,4- c] pyrrole compounds and intermediates thereof
SG11201702362SA (en) 2014-10-14 2017-04-27 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
WO2016183741A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidinone amide compounds as pde2 inhibitors
ES2856931T3 (es) 2015-08-05 2021-09-28 Vitae Pharmaceuticals Llc Moduladores de ROR-gamma
UA123362C2 (uk) 2015-09-04 2021-03-24 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Феноксиметильні похідні
CN107635995B (zh) 2015-09-24 2022-08-19 豪夫迈·罗氏有限公司 作为atx抑制剂的二环化合物
RU2724899C2 (ru) * 2015-09-24 2020-06-26 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые бициклические соединения в качестве дуальных ингибиторов atx/ca
AU2016328365B2 (en) 2015-09-24 2020-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
CA3005658A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
KR20190129924A (ko) 2017-03-16 2019-11-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서 유용한 헤테로환형 화합물
JP7090099B2 (ja) 2017-03-16 2022-06-23 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ａｔｘインヒビターとしての新規二環式化合物
LT3483164T (lt) 2017-03-20 2020-05-11 Forma Therapeutics, Inc. Pirolpirolo kompozicijos kaip piruvato kinazės (pkr) aktyvatoriai
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN115716826A (zh) 2017-07-24 2023-02-28 生命医药有限责任公司 RORγ的抑制剂
EP3852791B1 (en) 2018-09-19 2024-07-03 Novo Nordisk Health Care AG Activating pyruvate kinase r
US12053458B2 (en) 2018-09-19 2024-08-06 Novo Nordisk Health Care Ag Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound
CN109942488A (zh) * 2019-04-04 2019-06-28 山东省联合农药工业有限公司 一种喹啉羧酸酯类化合物及其制备方法与用途
MX2022003025A (es) 2019-09-19 2022-04-07 Forma Therapeutics Inc Activacion de la piruvato cinasa r.
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
CN115251064B (zh) * 2021-04-29 2023-08-29 山东省联合农药工业有限公司 一种杀菌杀虫组合物及其应用
CN113307768B (zh) * 2021-04-29 2023-12-12 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
NZ208470A (en) * 1983-07-18 1988-06-30 Abbott Lab 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such
DE3577089D1 (de) * 1984-01-26 1990-05-17 Abbott Lab Antibakterielle chinolinderivate.
NZ210847A (en) * 1984-01-26 1988-02-29 Abbott Lab Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
JPH0262875A (ja) * 1988-05-23 1990-03-02 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規イソインドリン誘導体
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
KR910009333B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
KR910009330B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4123918A1 (de) * 1991-07-19 1993-01-21 Bayer Ag 8-vinyl- und 8-ethinyl-chinoloncarbonsaeuren
KR930703292A (ko) * 1991-12-27 1993-11-29 쿠사이 요시히로 신규 퀴놀론 유도체 또는 그의 염 및 이 화합물을 함유하는 항균제
TW209865B (cs) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag

Also Published As

Publication number Publication date
EP0520277A2 (de) 1992-12-30
EP0520277A3 (en) 1993-01-13
FI922953A0 (fi) 1992-06-25
NO922291D0 (no) 1992-06-11
KR930000514A (ko) 1993-01-15
IL102288A0 (en) 1993-01-14
IE922099A1 (en) 1992-12-30
DE4121214A1 (de) 1993-01-14
NO922291L (no) 1992-12-28
CN1068114A (zh) 1993-01-20
TW209218B (cs) 1993-07-11
ZA924743B (en) 1993-03-31
AU5304094A (en) 1994-03-03
CA2072207A1 (en) 1992-12-28
JPH05213947A (ja) 1993-08-24
HU9202145D0 (en) 1992-10-28
US5312823A (en) 1994-05-17
HUT61545A (en) 1993-01-28
US5371090A (en) 1994-12-06
MX9203228A (es) 1992-12-01
FI922953A7 (fi) 1992-12-28
AU647627B2 (en) 1994-03-24
AU1803092A (en) 1993-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ192892A3 (en) Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids
RU2056411C1 (ru) Производные хинолон- или нафтиридонкарбоновой кислоты или их гидраты, или соли, способ их получения и антимикробная композиция
SK5394A3 (en) Quinolonecarboxilic acid naphtyridonecarboxilic acid derivatives
CZ396692A3 (en) Quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids derivatives
EP0424850A1 (en) Quinolone compounds and a process for their preparation
CZ288493B6 (en) Derivatives of 7-isoindolinylquinolone and 7-isoindolinylnaphthyridone, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use as well as medicaments in which the derivatives are comprised
CZ219192A3 (en) 8-vinyl- and 8-ethinyl-quinolonecarboxylic acids
IE61624B1 (en) Tricyclic compounds
CZ291616B6 (cs) Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
SK137194A3 (en) 1-(2-fluorinecyclopropyl)-quinoline-carboxylic) and 1-(2- -florinecyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid derivatives, method of their producing and their using in medicines
US5990122A (en) Quinolone- and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
JPH06192262A (ja) ７−（アミノメチル−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）キノロンカルボン酸および７−（アミノメチル−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）ナフチリドンカルボン酸誘導体
CA2168921C (en) 1,6-naphthyridonecarboxylic acid derivatives
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
NZ250005A (en) 4-amino-hexahydroisoindoles as process intermediates
HU203100B (en) Process for producing quinoline-carboxylic acids substituted with heterocyclic group