CZ188394A3

CZ188394A3 - Pharmaceutical preparation for the control of inflammatory dermatose cleaning and the use of corticosteroidal matter in combination with a retoidal matter for preparing such preparations

Info

Publication number: CZ188394A3
Application number: CZ941883A
Authority: CZ
Inventors: Albert M Kligman
Original assignee: Albert M Kligman
Priority date: 1992-02-07
Filing date: 1993-01-29
Publication date: 1996-02-14
Also published as: KR950700069A; NO942913D0; NO942913L; FI943625A0; US5998395A; FI943625A; KR100282575B1; AU667519B2; EP0625045A4; JPH07505617A; CA2129114A1; EP0625045A1; ZA93811B; WO1993015740A1; AU3585493A; NZ249379A; JP2927961B2

Description

-ZpáMjb léčeni zájnětlŤvýuh·

ΑΌ fald *

Oblast -techniky

Νγη&.1&ζ se týká způsobu léčeni zánětlivých dermatóz. Konkrétně je možno uvést, že je vynález zaměřen na kontrolu a potlačování zánětlivých dermatóz a udržení potlačení těchto zánětových dermatóz (neboli vyčištění a udržení ve vyčištěném stavu), při kterém se k léčení používá aplikace topických prostředků na postižená místa na kůži.

Dosavadní stav techniky

Nejrozšířenějšími léčivy, které se v současné době předepisuj i k léčení dermatologických onemocnění, j sou kortikosteroidy, které jsou rovněž známy pod označením glukokortikosteroidy nebo glukokortikoidy. Přibližně 50 % všech předpisů vystavených dermatology se týká topických kortikosteroidů. I přesto, že zavedení těchto látek jako účinných prostředků pro léčení dermatologických onemocnění spadá do počátečních let po roce 1950, jejich používání stále pokračuje a představuje hlavní oporu při snaze o zvládnutí širokého spektra těchto zánětových dermatóz i v současné době. Přesto, že systemické kortikosteroidy j sou častokrát potřebné při určitých těžkých dermatologických onemocněních, je třeba poznamenat, že u nejcitlivějších případů je výhodná topická forma léčení, neboř způsobuje menší systemické nepříznivé účinky.

Topické kortikosteroidy jsou všeobecně účinné při léčení akutních a chronických dermatóz, jako je například seboroidní dermatitida, atopická dermatitida, kontaktní dermatitida dráždivého a alergického typu, neurodermatitida circumscripta (lichen simplex chronicus, neboli lišej prostý, chronický), lišej plochý, červený a psoriáža. Steroidy se rovněž používaj i při léčení různých j iných stavů, jako je iiapříklad Darierova nemoc a keratinizuj ící dermatitida. Dobrý přehled terapeutických topických kortikosteroidů je možno nalézt v sérii dokumentů publikovaných na Symposium on Topical Corticosteroids Today and Tomorrow, které bylo sponzorováno firmou Schering AG, Balí, 16.-20. červen, 1988, které byly rovněž publikovány v Drugs 36, Supplement 5, str. 1-61 (Adis Press Ltd., 1988).

Jednotlivé topické kortikosteroidové prostředky se liší pokud se týče protizánětové účinnosti a klinické účinnosti. Terapeutickou účinnost léčení pomocí steroidů je možno zvýšit zvýšením účinnosti steroidů nebo použitím speciálních podpůrných prostředků, jako je například okluzivní terapie. Všeobecně je možno uvést, že účinnost je závislá na mnoha faktorech, to znamená například na použitém vehikulu, na místě a frekvenci aplikování prostředku, na nemoci, na konkrétním individuálním pacientovi, na typu použité okluzivní terapie, atd.

Účinnost kortikosteroidových přípravků se liší v závislosti na konkrétním zvoleném kortikosteroidů, na použité koncentraci tohoto kortikosteroidů a na vehikulu.

Pro zjednodušení situace se topické kortikosteroidy roztřiďují do sedmi skupin počínaje skupinou, ve které jsou nejúčinnější látky (skupina I) a konče skupinou s nejméně účinnými látkami (skupina VII), jak to je uvedeno v následující tabulce č. I. Kromě toho se tyto látky klasifikují podle toho k čemu je tato relativní účinnost určena, přičemž látky ve skupině I se obvykle označují jako ultravysoce účinné, látky ve skupiny II a III se označují jako vysoce účinné, látky ve skupině IV a V se označují jako středně účinné a látky ve skupině VI a VII se označují jako málo účinné. V následuj ící tabulce j sou uvedeny reprezentativní příklady běžně na trhu dostupných kortikosteroidových přípravků, které jsou klasifikovány podle tohoto systému, viz. R.B. Stoughton, Percutaneous Absorption of Drugs, Annual Review of Pharmacologic Toxicology, str. 55-69 (1989).

TABULKA č. I

Přehled topických korxikosteroidů seřazených podle jejich účinnosti.

(skupina I : nejúčinnější látky; skupina VII : nejméně účinné látky)

Skupina Obecný název Aplikační Obvyklá podle forma koncentr.

účinku

betamethason dipropionát	krém, mast	0,05 %
clobethasol propionát	krém, mast	0,05 %
diflorason diacetát	mast	0,05 %
amcinonid	krém, mast	0,1 %
betamethason dipropionát	mast	0,05 %
diflorason diacetát	mast	0,05 %
halcinonid	krém, mast	0,1 %
fluocinonid	krém, mast,
	roztok, gel	0,05 %
desoximetason	krém, gel,
	mast	0,05 %
		0,25
triamcinolon acetonid	krém, mast	0,5 %
mometason	mast	0,1 %
fluocinolon acetonid	krém	0,2 %
triamcinolon acetonid	mast	0,1 %
betametason dipropionát	krém	0,05 %
diflorason diacetát	krém	0,05 %
betametason valerát	mast	0,1 %
mometason	krém	0,1 %

TABULKA č. I (pokračování)

Skupina Obecný název	Aplikační	Obvyklá
podle	forma	koncentr
účinku

IV.	flurandrenolid triamcinolon acetonid fluocinolon acetonid desoximetason clocortolon pivalát	mast krém, lotion mast krém krém	0,05 % 0,1 % 0,025 % 0,05 % 0,1 %
V.	flurandrenolid betamethason dipropionát	krém	0,05 % 0,05 %
	triamcinolon acetonid	lotion	0,1 %
	hydrocortison butyrát	krém, mast	0,1 %
	fluocinolon acetonid	krém	0,025 %
	betamethason valerát	krém	0,1 %
	hydrocortison valerát	krém	0,2 %
VI.	desonid	krém, mast	0,05 %
	fluocinolon acetonid	roztok	0,01 /
	betamethason valerát	lotion	0,05 %
	aciometason dipropionát	krém, mast	0,05 %
VII.	topické přípravky obsahující hydrocortison, dexamethason, flumethalon, prednisolon a methyprednisolon.

Některé steroidní látky jsou sice účinné při chronických dermatózách, jako například středně účinné nebo vysoce účinné steroidy, ale při jejich používání po delší časové intervaly dochází k vážným lokálním vedlejším účinkům. Mezi tyto lokální vedlejší účinky je možno zařadit atrofii kůže (to znamená zeslabení kůže, teleangiektázie neboli rozšíření kapilár, a strie) a rychlé opětné zarudnutí, jestliže se přestanou tyto steroidy aplikovat. Léčení velkých ploch kůže a použití okluzivní terapie může rovněž vést ke zvýšení potenciálního výskytu nepříznivých vedlejších účinků. To platí zejména v případě dětí. Tento problém je podrobněji řešen v patentech Spojených států amerických č. 4 889 847 a 5 019 569, ve kterých se popisuje používáni retinoidních látek, jako je například tretinoin, k zabránění a napravení atrofie kůže, které bylo způsobeno terapií používající kortikosteroidy.

Topické retinoidní látky, jako je například tretinoin (což je celo-trans-retinová kyselina neboli vitamin A ve formě kyseliny), jsou dermatology používány již téměř dvacet let. Například je možno uvést, že tretinoin se používá pro topické léčení akné vulgaris, hlavně pro stupně I až III tohoto onemocnění, při kterých se vyskytuj í převážně komedony (uhry), papule (pupence) a pustuly (neštovičky) , viz. například patent Spojených států amerických č.

729 568, autor Kligman.

Tretinoin je rovněž používán i pro účinné léčení jiných dalších onemocnění kůže, jako je například psoriáza, kongenitální keratinizující erytrodermie, Darierova nemoc, epidermolytická hyperkeratoza, aktinická keratoza, zpomalený růst ochlupení, ploché bradavice, bazocelulární karcinomy a další různé vzájemně nesouvisící onemocnění, viz například

J.R. Thomas a kol. The Therapeutic Uses of Topical

Vitamin A Acid, Journal of the American Academy of

Dermatology, 4:505-513 (1981).

V poslední době bylo rovněž zjištěno, že retinoidní látky, jako je například tretinoin, jestliže jsou použity při odděleném používání pro topické aplikace s kortikosteroidy, zabraňují a napravují atrofii kůže u pacientů, u kterých bylo dlouhodobě používáno kortikosteroidů pro léčení různých kožních onemocnění, viz. například patenty Spojených států amerických č. 4 88 847 a 5019 569, autoři Kligman, Mezick a Capetola, které jsou zde uvedeny jako odkazové materiály. Ovšem tyto patenty jsou zaměřeny na prevenci a napravení vedlejších účinků po terapii kortikosteroidy a nijak se netýkají problematiky zvýšení účinnosti těchto látek, zejména to platí pro léčení pacientů, u nichž se onemocnění stalo rezistentní na kortikosteroidy. Dermatologové nazývají tuto získanou rezistenci tachyfylaxe, přičemž až dosud byly vyvinuty četné pokusy jak zmírnit tuto rezistenci navržením různé strategie léčení, jako je například použití klidových období (intervalová terapie) a přechod na jiné léčivo. Tyto metody jsou ale pouze málo účinné.

Podstata vynálezu

Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že zánětové dermatózy, včetně jak chronických tak akutních druhů, je možno kontrolovat a potlačit (neboli vyčistit) mnohem účinnějším způsobem než je tomu při oddělené aplikaci kortikosteroidních a retinoidních látek tak, že se na postižené oblasti kůže topicky aplikuje prostředek, který obsahuje jak kortikosteroidní tak retinoidní látku v množstvích, která jsou účinná pro léčení těchto dermatóz. Při tomto postupu podle uvedeného vynálezu mají tato dvě léčiva zcela odlišný způsob fungování, přičemž při tomto kombinovaném používání ve formě jediného prostředku se u nich dostavuje synergický účinek, který vede k mnohem rychlejšímu potlačení nemoci, a kromě toho je tento jediný prostředek pozoruhodně účinný v případě dermatóz, u kterých se nedostavuje žádný účinek při samotném používání kortikosteroidních nebo retinoidních látek. V obvyklých případech je možno tyto dermatózy kontrolovat a potlačit aplikováním jedné nebo dvou dávek denně tohoto prostředku podle uvedeného vynálezu obsahujícího současně jak retinoidní látku tak kortikosteroidní látku společně s farmaceuticky přijatelným nosičem po dobu asi dvou až tří týdnů.

V další fázi léčení je možno potlačení nemoci (neboli udržení ve vyčištěném stavu) udržovat méně častými a/nebo méně účinnými aplikacemi jedné nebo obou uvedených účinných látek, jako například aplikací kortikosteroidní látky několikrát za týden nebo denními aplikacemi retinoidní látky. Kromě toho je nutno uvést, že jakmile bylo dosaženo kontroly dané nemoci, je možno již použít méně účinného steroidu k udržení remise nebo je možno použít jiného ne-steroidního režimu léčení, který je bezpečnější i když je méně účinný, to znamená použití například dehtů, topických antibiotik nebo antibakteriálních prostředků, nebo jiných běžně používaných terapeutických metod. Ošetřujícímu lékaři je tak dána k dispozici mnohem volnější volba pro zvládnutí zánětových dermatóz, zejména to platí pro chronické zánětlivé dermatózy, které jsou pomocí kortikosteroidů pouze kontrolovány ale nikoliv léčeny.

Uvedené zánětlivé dermatózy, které je možno léčit postupem podle uvedeného vynálezu, jsou v této oblasti velice dobře známy. Mezi tyto nemoci je možno zařadit chronická a úporná kožní onemocnění a stejně tak akutní postižení kůže, která byla předtím léčena pomocí různých protizánětových léčiv, včetně perorálních kortikosteroidních látek a někdy perorálních retinoidních prostředků. I když jsou tyto terapeutické metody někdy účinné, projevuje každá z těchto látek četné vážné vedlejší účinky.

Podle dosavadního stavu techniky je známo současné použití tretinoinu a určitých kortikosteroidních látek, ať už se jedná o postupné použití jednotlivých látek nebo použití ve smíchané formě, pro léčení různých forem psoriázy, viz. například K.H. Kaidbey a kol., Treatment of Psoriasis with Topically Applied. Tretinoin and Steroid Ointment, Archives of Dermatology, 111:1001-10003 (1975, a P. Frost a kol. , Retinoic Acid for the Therapy of Psoriasis, Ada Dermatovener, Suppl. 74:154-160 (Stockholm, 1975). Ovšem účinné léčení zánětlivých dermatóz obecně nebylo dosud známo a není nikde uváděno v publikacích podle dosavadního stavu techniky.

Do skupiny poruch, které je možno účinným způsobem léčit podle uvedeného vynálezu, patří různé formy zánětlivé akné (trudovitosti). Mezi tyto druhy onemocnění je možno zařadit nejzhoubnější typy akné conglobata nebo nodulocystické akné. Kromě toho je možno při postupu podle vynálezu dosáhnout významného účinku při léčení zánětových akné doprovázených četnými pustulami a hlubokými perzistentními papulami.

Na některé druhy zánětové akné, zejména je to možno uvést o akné conglobata, účinkují perorální retinoidní prostředky, jako je například 13-cis-retinová kyselina (běžně dostupná pod chráněnou značkou Accutan^) . Ovšem vedlejší účinky tohoto léčiva jsou velice vážné, například dochází k teratogenicitě, zvýšené hladině lipidů v krvi, křehnutí kůže, konjuktivitidě, atd. Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že v případě akné conglobata, a stejně tak i v případě těžkých zánětových typů akné vulgaris, je možno dostat tato onemocnění pod kontrolu nebo dosáhnout vynikaj ících účinků i při velice krátkodobém aplikování prostředku obsahuj ícího kombinaci látek podle uvedeného vynálezu, odpovídající třeba jenom dvěma nebo třem týdnům při dvou denních dávkách tohoto kombinovaného prostředku podle vynálezu. Tento kombinovaný prostředek podle uvedeného vynálezu účinkuje rovněž velice dobře na perzistentní papulo-pustulární akné. V této souvislosti je třeba poznamenat, že akné vulgaris je ve skutečnosti kombinované onemocnění zánětové a nezánětové akné a vzhledem k tomu, že je možno metodu léčení podle uvedeného vynálezu použít rovněž i pro nezánětlivé druhy akné, je toto použiti vzhledem k účinnosti samotných retinoidních látek v mnoha případech pravděpodobně nezbytné.

Rosacea (neboli růžovka, trudovitost) je dalším všeobecně se vyskytuj ícím onemocněním, které může být značně zánětlivé povahy a rovněž může být toto onemocnění rezistentní k terapii, s výjimkou perorálních retinoidních prostředků. Těžší případy rosacey se podobají akné conglobata. Tyto prudké druhy rosacey je možno rovněž léčit kombinovaným prostředkem podle uvedeného vynálezu obsahujícím retinoid a kortikosteroid.

Mezi další zánětlivá onemocnění, která je možno kontrolovat a potlačit (neboli vyčistit) metodou léčení podle uvedeného vynálezu, je možno zařadit lišej plochý (lichen planus), zejména hypertrofické povahy, chronický diskoidní lupus erythematodes, chronickou atopickou dermatitidu, včetně lišeje prostého (lichen simplex chronicus), který představuje perzistentní, svědivou formu dermatitidy vyskytující se u pacientů s atopickou dermatitidou, chronickou kontaktní nebo alergickou dermatitidu, která je způsobena mnoha různými druhy alergenů vyskytuj ících se v okolním prostředí, chronickou dermatitidu kůže, lichen amyloidóza, alopecia areata, pseudofolliculitis barbae, pituriasis rubra pilaris, mycosis fungoides, reakce na léčiva (akutní), a další.

Do skupiny kortikosteroidních látek, kterých je možno použít pro postup léčení podle uvedeného vynálezu, patří všechny typy kortikosteroidů náležící do velké skupiny těchto látek zahrnuj ící obrovský počet těchto dosud známých látek podle dosavadního stavu techniky, které mají protizánětlivé vlastnosti, viz. například látky uváděné ve shora uvedené tabulce č. I. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používaj í kortikosteroidy se střední až vysokou nebo ultravysokou účinností. Jako příklad těchto kortikosteroidů se střední účinností je možno uvést betamethason valerát, triamcinolon acetonid a fluocinolon acetonid. V současné době je zcela jedinečnou a bezkonkurenční látkou tohoto druhu clobetasol propionát. Mezi další výhodně používané vysoceúčinné steroidní látky používané podle tohoto vynálezu je možno například zařadit betamethason dipropionát. Rovněž je možno podle uvedeného vynálezu použít i málo účinné kortikosteroidy, jako je například hydrocortison, dexamethason a prednisolon, které se používají zejména pro takové chronické dermatózy, jako je například atopická dermatitida, při kterých není nutno aplikovat vysoce účinné steroidní látky k dosažení jejich kontroly.

Retinoidní prostředky byly dříve zúženě definovány jako látky obsahující vitamin A (retinol) a jeho deriváty, jako je například vitamin A ve formě aldehydu (retinal) a vitamin A ve formě kyseliny (retinová kyselina), což jsou metabolity přírodního vitaminu A. Ovšem při pozdějším výzkumu byla zjištěna velká skupina těchto chemických sloučenin, které se označují jako retinoidní látky neboli retinoidy, přičemž látky této skupiny mají biologickú účinky podobné jako je základní vitamin A, i když zde mohou,být velké strukturní odlišnosti. Do skupiny sloučenin, které jsou vhodné pro použití v postupu podle vynálezu, je možno zařadit všechny přírodní a/nebo syntetické analogy vitaminu A nebo sloučeniny podobné retinolu, které mají podobnou terapeutickou účinnost jako je projevována u retinoidních látek různého druhu. Z výše uvedeného vyplývá, že pro účely uvedeného vynálezu se termínem retinoidní látka mini všechny přírodní nebo syntetické látky, které projevují všechny nebo některé biologické projevy (účinky) jako retinová kyselina nebo retinol při jejich vazbě na známé nebo neznámé kožní receptory retinové kyseliny a jejich následné aktivaci. Jako příklad těchto vhodných retinoidních látek, které j sou vhodné pro uvedený vynález j e možno uvést látky uvedená v následující tabulce č. II, přičemž ovšem je třeba zdůraznit, že rozsah uvedeného vynálezu není na tyto látky nijak omezen.

TABULKA č. II celo-trans-retinová kyselina 13-cis-retinová kyselina 11-cis-retinová kyselina 9-cis-retinová kyselina retinol retinal retinoylpalmitát retinylpalmitát retinylpropionát ethylester kyseliny (celo-E)-9-(4-methoxy-2,3,6trimethylf enyl) -3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové (celo-E) -9- (4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl) -3,7-dimethyl2.4.6.8- nonatetraenová kyselina,

N-ethyl-9- (4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl) -3,7-dimethyl2.4.6.8- nonatetraenamid, ethylester kyseliny (E,E)-9-(2,6-dichlor-4-methoxy-3methylfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové,

7.8- didehydroretinová kyselina, (E,E)-4-[2-methyl-4-(2,6,6-trimethyl-l-cyklohexen-l-yl]-) 1,3-butadienyl]benzoová kyselina, (E) -4-[4-methyl-6-(2,6,6-trimethyl-l-cyklohexen-l-yl)1,3,5-hexatrienyl]benzoová kyselina,

TABULKA č. II (pokračování) (celo-E) -3,7-dimethyl- (3-thienyl) -2,4,6,8-nonatetraenová kyselina, (Ε,Ε,E)-3-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetramethyl-2-naf talenyl)-2,4,6-oktatrienová kyselina, (E)-6-[2-(2,6,6-trimethyl-l-cyklohexen-l-yl)ethenyl]2- naftalenkarboxylová kyselina, (Ε,Ε,E)-7-(2,3-dihydro-l ,1,3,3-tetramethyl-lH-inden-5-yl)

3- methyl-2,4,6-oktatrienová kyselina, (E) -4-[2-(2,3-dihydro-l,1,3,3-tetramethyl-lH-inden-5-yl)1- propenyl]benzoová kyselina, (E) -4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2naftalenyl-1-propenyl]benzoová kyselina, (E) -4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-methyl-5,5,8,8-tetramethyl

2- naftalenyl-1-propenyl]benzoová kyselina, (E) -1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4,-tetramethyl-6-(l-methyl2-fenylethenyl)naftalen,

6-(1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-naftyl-2naftalenkarboxylová kyselina,

TABULKA č. II (pokračování) (E) -6- [2- (4-ethylsulfonyl) fenyl ] -l-methylethenyl ]-1,2,3,4tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaftalen,

4-((5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftalenyl)ethinyl]benzoová kyselina, (E) -2-(1,1,4,4-Xetramexhyl-l,2,3,4-xetrahydronafx-7-yl) -1[4-Xetrazol-5-yl)fenyl]-1-propen, (E)-4-(2-(5,6,7,8-tetrahydro-7-hydroxy-5,5,8,8-teXramexhyl 2-naftalenyl)-1-propeny1]benzylalkohol,

6-(3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl)naftoová kyselina, δ-lakton 11-cis,13-cis-12-hydroxymethylretinové kyseliny,

4-acetamidofenylretinoát,

1-(4-karboxyfenyl)-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetraraethyl-2-naftalenyl)pyrazol,

1-(4-karboxyfenyl)-5-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro5,5,8,8-tetramethyl-2-naftalenyl)pyrazol,

4-((5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftalenyl)ethinyl]methylsulfonylbenzen,

TABULKA č. II (pokračování) retinoyl-β-glukuronid,

4-((5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftalenyl) karbamoyl]benzoová kyselina,

4-((5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftalenyl) karboxamido]benzoová kyselina

Do rozsahu termínu retinoidní látky spadají podle uvedeného vynálezu rovněž všechny geometrické a stereoisomerní látky odvozené od těchto retinoidních sloučenin, stejně jako prekurzory léčiv.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se uvedený kortikosteroid a retinoid aplikují současně ve formě jediného prostředku, přičemž se použije vhodného farmaceuticky přijatelného nosiče pro obě tyto uvedené látky, to znamená retinoidní a kortikosteroidní látku. Vzhledem k tomu, že je tretinoin a některé další aktivní látky relativně nestabilní, například podléhá rozkladu účinkem osvětlení, je nutno zvolit zvláštní vhodnou kombinaci tohoto kortikosteroidu, retinoidní látky, vehikula a další případně obsažené složky tak, aby tyto složky byly vzájemně kompatibilní, přičemž ovšem tento výběr je v rozsahu běžných znalostí odborníků pracujících v daném oboru a je možno jej provést na základě znalostí uvedených v tomto popisu. Množství neboli koncentrace jednotlivého použitého kortikosteroidu a retinoidní látky, které jsou obsaženy v prostředku podle uvedeného vynálezu, se značně mění, což závisí na takových faktorech, jako jsou konkrétní použitá kortikosteroidní látka a retinoidní látka, které jsou vybrány pro daný účel, na nemoci, která se má léčit, na frekvenci aplikace tohoto prostředku, na tom, zda se při aplikaci použije okluzivní terapie či nikoliv, atd.

Farmaceutické prostředky, které obsahují retinoidní látku jako účinnou složku tohoto prostředku ve formě dokonalé směsi s farmaceutickou nosičovou látku, jsou z dosavadního stavu techniky velice dobře známy, přičemž tyto prostředky je možno připravit běžně známými metodami smichávání těchto složek za účelem přípravy farmaceutického prostředku, jako jsou například metody používané pro přípravu celo-trans-retinové kyseliny (tretinoin) určené pro topickou aplikaci. Tato nosičové látka může mít nejrůznější fyzikální formu, jako jsou například krémy, okluzivní prostředky, gely, tekuté lékové formy, masti nebo kapaliny. Konkrétně použitá retinoidní látka, která může být méně nebo více účinná než tretinoin, je přítomna v tomto prostředku v koncentraci v rozmezí od asi 0,00001 % hmotnostního do asi 3 % hmotnostních, což závisí na účinnosti dané použité retinoidní látky. Mezi vhodné topické retinoidní přípravky, které jsou běžně obchodně dostupné, patří gely Retin-A , který obsahuje 0,01 % až 0,025 % hmotnostního tretinoinu, a krémy Retin-A , které obsahují 0,025 % až 0,1 % hmotnostního tretinoinu, přičemž oba jsou produkty Ortho Pharmaceutical Corporation.

Kortikosteroidní látky j sou obvykle obsaženy v tomto prostředku v množství pohybujícím se v rozmezí od asi 0,00001 % do 3 % hmotnostních, což závisí na požadované účinnosti. Jestliže se jako standardu pro retinoidní látky použije tretinoinu, potom je tento tretinoin obvykle přítomen v tomto prostředku v množství v rozmezí od asi 0,0001 % do 1 % hmotnostního, přičemž ostatní více nebo méně účinné retinoidní látky jsou použity v odpovídajícím ekvivalentním množství.

Při použití málo účinných kortikosteroidů, jako je například hydrocortison, je obvykle zapotřebí použít koncentraci přibližně asi 2 % hmotnostní nebo koncentrací vyšších, přičemž při použití středně účinných nebo vysoce účinných kortikosteroidů je obvykle postačující použití koncentrací doporučovaných jejich výrobci, jako například 0,1 % hmotnostního betamethason valerátu nebo triamcinolon acetonidu, a 0,05 % hmotnostního clobetasol propionátu. Tyto koncentrace je možno samozřejmě pozměnit takovým způsobem, aby byl připraven optimální prostředek pro dané konkrétní použiti. Kromě toho je třeba zdůraznit, že významná výhoda kombinace účinných látek podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že kortikosteroidní látku je možno mnohdy použít v koncentraci poloviční než je tomu u až dosud známých prostředků podle dosavadního stavu techniky (to znamená u prostředků, které neobsahují retinoidní látku). Tento fakt představuje určitý bezpečnostní faktor.

Na j edné straně j e tedy možno uvést, že v případě relativně snadno léčitelných onemocnění umožňuje zvýšená účinnost, dosahovaná v případě kombinace účinných látek v prostředku podle uvedeného vynálezu, použití nižších koncentrací kortikosteroidní látky. Na druhé straně v případě zvláště rezistentních onemocnění, které není možno normálním způsobem kontrolovat ani potlačit (neboli vyčistit) ani při aplikaci samotné kortikosteroidní látky ani při aplikaci samotné retinoidní látky, je vhodné použít vyšších koncentrací kortikosteroidní látky, přičemž toto množství je snadněji tolerováno vzhledem k přítomnosti retinoidní látky.

Prostředky podle uvedeného vynálezu mohou rovněž obsahovat i další přídavné látky, které jsou běžně v tomto oboru z dosavadního stavu techniky známy, přičemž mezi tyto látky patří například stabilizátory, změkčovadla, penetrační činidla, podpůrné prostředky, a podobné další látky. Rovněž je možno uvést, že je možno prostředky podle uvedeného vynálezu použít jako součást různých aplikacích prostředků, jako jsou například okluzivní formy aplikace a systémy pro uvolňování léčiv, jako jsou například tampóny, náplastě, liposomové lékové formy, atd.

Obecně je možno uvést, že terapeutický režim nebo strategie pro použití kombinace účinných látek podle uvedeného vynálezu, obvykle zahrnuje jednorázovou aplikaci nebo dvoj í aplikaci tohoto kombinačního prostředku podle vynálezu, ve výhodném provedení podle vynálezu se používají dvě denní dávky, po dobu několika týdnů, přičemž za těchto podmínek je možno dostat dermatózu pod kontrolu. Po této fázi léčeni je možno v závislosti na charakteru léčené nemoci potom udržovat toto onemocnění v potlačeném stavu (neboli ve vyčištěném stavu) uvážlivou aplikací samotného kortikosteroidu, který je možno potom aplikovat několikrát týdně nebo je možno aplikovat samotnou retinoidní látku ve formě denních dávek nebo je možno aplikovat nižší koncentrace a/nebo méně často kombinační prostředek podle uvedeného vynálezu nebo je možno aplikovat méně účinnou kombinaci těchto látek.

Atopická dermatitida představuje příklad poruchy, u které je možno potlačení neboli vyčištění udržet aplikací málo účinného kortikosteroidu samotného, přičemž zánětlivá akné vulgaris představuje příklad poruchy, u které je možno potlačení neboli vyčištění udržet aplikací retinoidní látky, jako například samotného tretinoinu.

Kontrolní testy na značném počtu pacientů ukázaly, že při použití kombinačního prostředku podle uvedeného vynálezu není dosahovaný účinek pouze aditivní (neboli součtový), ale je skutečně synergický. To znamená, že tento kombinační prostředek je mnohem účinnější a při jeho aplikaci se dosahuje větší léčebné odezvy, než by bylo dosaženo při obvyklém léčebném režimu, při kterém by se použilo samotné kortikosteroidní látky nebo samotné retinoidní látky. Zánětlivé dermatózy je možno tímto způsobem potlačit neboli vyčistit mnohem rychlejším způsobem a tím je možno pomocí tohoto kombinačního prostředku podle vynálezu rychle odstranit škrábání, induraci a edém. To zase vede k větší ochotě a důvěře pacientů k tomuto léčení. Kromě toho se oddálí recidiva (neboli opakování nemoci) a tato recidiva je méně intenzivní. Zvláště je třeba vyzdvihnout, že bylo podle uvedeného vynálezu dosaženo zlepšení stavů, které se staly odolnými ke standardním nebo běžným způsobům léčení, jako je například terapie pomocí samotných kortikosteroidních látek, a kromě toho byl eliminován opětovný výskyt nemoci, který se často vyskytuje po zastavení terapie, při které se používá steroidních látek.

Dále je třeba poznamenat, že fungování retinoidní složky při této kombinované terapii nespočívá v jednoduchém zabránění nebo napravení atrofogenecity kortikosteroidů, jak je uváděno a nárokováno v patentech Spojených států amerických č. 4 889 847 a 5 019 569. Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že retinoidní látka zvyšuje účinnost kortikosteroidů pokud se týče potlačování inflamače, která je charakteristická u těchto chronických a akutních dermatóz. Z dosavadního stavu techniky je známo, že tretinoin a jiné retinoidní látky mají určité protizánětlivé účinky, přičemž ovšem je tento mechanizmus působení velice odlišný od účinku kortikosteroidů. Rovněž je z dosavadního stavu techniky známo, že tretinoin způsobuje, že kůže je mnohem více permeabilní a umožňuje přístup většího množství steroidu k nemocné pokožce.

Podle uvedeného vynálezu se předpokládá, přičemž ovšem tyto předpoklady a úvahy nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu ani není tento vynález na tyto úvahy a předpoklady vázán, že retinoidní látka zvyšuje účinnost kortikosteroidu přinejmenším dvěma různými způsoby :

(1) zeslabováním vnější rohovité vrstvy (tak zvaná permeabilní bariéra pokožky), což umožňuje, aby proniklo ke tkáni, na které je zaměřeno léčeni (t. zv. cílové tkáni) větší množství léčiva a aby tím byla dosažena větší lokální koncentrace kortikosteroidu (což je ekvivalentní zvýšení dávky uvedeného kortikosteroidu) , a (2) retinoidní látka svou vlastní schopností zabraňuje a zmenšuje inflamači.

Jedno z možných vysvětlení protizánětlivého účinku souvisí se známou schopností retinoidní látky inhibovat migraci bílých krvinek (neutrofilů) z krevních cév do tkáně (chemotaxe). Kromě toho retinoidní látky mají vliv na imunitní procesy, například je možno uvést, že aktivují T-buňky a uvolňuji cytokiny na místě zánětu. Retinoidní látky rovněž inhibují migraci makrofágů na nemocná místa. Tyto výše uvedené buňky produkují řadu různých toxických produktů, včetně interleukinů a proteinů. Kromě toho je možno uvést i jiné protizánětlivé účinky, pro které není dosud žádné zřejmé vysvětlení. Tretinoin způsobuje rychlejší odstranění chronických granulomů, což je výsledek reakcí na cizorodé látky, jako jsou například látky zjištěné po injekci kolagenu, elastinu a carrageeninu.

V souvislosti s uvedeným vynálezem je třeba zdůraznit, že způsob účinkování kortikosteroidů a retinoidních látek je zcela odlišný a tím přináší kombinace těchto dvou látek zcela neočekávané příznivé terapeutické účinky. Jedním z mechanizmů, kterými fungují kortikosteroidní látky, je inhibování uvolňování enzymů, které iniciují zánětový proces, přičemž účinek retinoidnich látek je méně specifický a závisí na celé řadě vzájemně nesouvisících účinků. Mezi tyto účinky patří schopnost retinoidnich látek promotovat hojení zranění a stimulovat tvorbu nových krevních cév (angiogenese), čímž se zvyšuje přísun krve na určité místo. Celkově tedy retinoidní látky, i když zpočátku působí jako zánětlivé látky, se jeví jako látky zmírňující zánětlivý proces. Ve svém kombinačním účinku tato kombinace kortikosteroidní látky a retinoidní látky podle uvedeného vynálezu otupuje zánětlivý proces pomoci dvou zcela odlišných mechanizmů, které se vzájemně doplňují a působí ve vzájemně příznivém vztahu.

Další výhoda této kombinace kortikosteroidní látky a retinoidní látky podle uvedeného vynálezu spočívá v prevenci opětného zarudnutí, ke kterému dochází v případech vysazení steroidní látky. Dermatologům jsou tyto někdy závažné příklady opětného zarudnutí velice dobře známy. Například je možno uvést, že léčení rosacey (růžovky) pomocí topických steroidů vede k syndromu nazývanému steroidní rosacea, při kterém dochází k významné atrofii a zarudnutí. Po vysazení léčby propukne hrozivá, intenzivní, pustulární vyrážka, kterou je velice těžké kontrolovat. Při léčení jiných onemocnění podobného druhu se tento jev rovněž objevuje, přičemž se na léčených místech po vysazení aplikace steroidů vyskytne tak zvaná znovu propuknutá dermatitida. Tato místa se stávají citlivými, začervenalými, dochází k j ej ich popraskání, tvorbě edémů a odlupování pokožky. Při používání kombinace účinných látek podle uvedeného vynálezu je možno tomuto opětnému propuknutí dermatitidy neboli recidivy úplně zabránit. Kromě toho je dále třeba uvést, že při použití kombinace účinných látek podle uvedeného vynálezu nebyla pozorována žádná tachyfylaxe.

Příklady provedení vynálezu

V dalším bude postup léčení zánětlivých dermatóz podle uvedeného vynálezu ilustrován s pomocí příkladů provedení, které pouze detailnějším způsobem ilustrují tento postup aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly.

V těchto příkladech byly podrobně testovány dvě formulace :

(1) prostředek obsahující 0,1 % hmotnostního triamcinolon acetonidu v kombinaci s 0,1 % hmotnostního tretinoinu ve formě krému, a (2) prostředek obsahující 0,05 % hmotnostního clobetasol propionátu v kombinaci s 0,1 % hmotnostního tretinoinu ve formě krému.

Jak je možno předpokládat, terapeutická reakce na druhou uváděnou směs byla rychlejší, neboř clobetasol je nejúčinnějším známým kortikosteroidem. Pokud nebude v následujících příkladech podrobněji uveden výsledek, potom bylo pomocí kombinace účinných látek podle uvedeného vynálezu dosaženo rychlého odstranění onemocnění (to znamená kontroly a potlačení nemoci neboli udržení ve vyčištěném stavu) v intervalu dvou až třech týdnů při aplikování dvou denních dávek.

Příklad 1

Podle tohoto příkladu bylo 30 případů vysoce zánětlivé akné vulgaris léčeno za použití kombinace 0,05 % hmotnostního clobetasol propionátu a 0,1 % hmotnostního tretinoinu ve formě krémového prostředku. Téměř u všech případů bylo dosaženo kontroly tohoto stavu v intervalu dvou až tří týdnů při aplikování dvou denních dávek.

Příklad 2

Podle tohoto příkladu bylo léčeno asi 20 pacientů, kteří trpěli vážnou zánětlivou akné conglobata, přičemž bylo použito stejného prostředku jako v příkladu 1. U těchto pacientů bylo dosaženo vynikající léčebné reakce v intervalu třech týdnů při aplikování dvou denních dávek. Tato léčebná odezva (potlačení a vyčištění) byla rychlejší a intenzivnější než tomu bylo v případě perorální aplikace 13-cis-retinové kyseliny.

Příklad 3

Podle tohoto příkladu bylo léčeno devět pacientů, kteří trpěli papulo-pustulární zánětlivou akné po dobu dvou až třech týdnů při aplikování dvou denních dávek prostředku obsahuj ícího 0,1 % hmotnostního triamcinolon acetonidu a buďto 0,05 % nebo 0,1 % hmotnostního tretinoinu v krému typu voda v olej i. U těchto pacientů byla léze rychle potlačena a potom se pokračovalo v léčení za použití krému obsahujícího pouze 0,025 % hmotnostního tretinoinu, který byl aplikován jednou denně.

Další alternativou po zastavení aplikace kombinovaného prostředku podle uvedeného vynálezu je topická aplikace antibiotik, jako je například erythromycin, nebo antibakteriálních prostředků jako je například benzoylperoxid.

Příklad 4

Podle tohoto příkladu bylo 14 pacientů, kteří trpěli těžkou zánětlivou rosaceou (růžovka) na obličeji, léčeno za pomoci kombinovaného prostředku podle uvedeného vynálezu obsahujícího 0,1 % hmotnostního tretinoinu a 0,05 % hmotnostního clobetasol propionátu ve formě krému. Tato kombinace byla evidentně značně účinná pokud se týče vyčištění granulomatózní rosacey, fatíiální pyodermie a rosacey fulminans (fulminantní růžovky). V další fázi je možno remisi udržovat topickým podáváním metronidazolu nebo perorální aplikací tetracyklinu.

Příklad 5

Podle tohoto příkladu bylo bylo léčeno šest pacientů trpících hypertrofovaným lišejem plochým (lichen planus) na nohou, přičemž bylo použito kombinačního prostředku podle přikladu 4 a dosaženo okamžité léčebné reakce (v intervalu třech týdnů) při dvou denních dávkách tohoto prostředku. Vyčištění neboli potlačení této nemoci je možno udržet za pomoci středně účinných kortikosteroidů, které se aplikují každý druhý až třetí den.

Příklad 6

Podle tohoto příkladu bylo deset dospělých pacientů trpících chronickou atopickou dermatitidou, která se u nich vyskytovala jako lišej prostý (lichen simplex chronicus) na spodní části nohou, léčeno kombinovaným prostředkem podle uvedeného vynálezu obsahujícím 0,025 % nebo 0,05 % hmotnostního tretinoinu a 2,0 % hmotnostní hydrocortisonu v krémovém vehikulu. Svědivé, tlusté skvrny, které charakterizuj i tento stav, v podstatě zmizely v intervalu tří týdnů léčení při dvou denních aplikacích tohoto prostředku. V další fázi léčení bylo použito krému obsahujícího 1,0 % hmotnostní hydrocortisonu, který byl aplikován jednou denně, což bylo dostačující k zabránění recidivy.

Příklad 7

Podle tohoto příkladu bylo léčeno dvanáct pacientů trpících chronickou alergickou kontaktní dermatitidou, která měla svůj původ v pracovním zařazení těchto pacientů (choroba z povolání), přičemž u nich bylo použito kombinovaného prostředku podle uvedeného vynálezu obsahujícího 0,1 % hmotnostního triamcinolon acetonidu a 0,1 % hmotnostního tretinoinu ve formě krému a dosaženo bylo rychlé léčebné reakce.

Příklad 8

Podle tohoto příkladu bylo léčeno dvacet pacientů, mužů černé pleti, trpících těžkou zánětlivou pseudofolliculitis barbae, přičemž bylo použito kombinačního prostředku podle uvedeného vynálezu obsahujícího 0,1 % hmotnostního triamcinolone acetonidu a 0,1 % hmotnostního nebo 0,05 % hmotnostního tretinoinu v petrolatumu jako vehikulu (emulze typu voda v oleji obsahující 46 % hmotnostních petrolatumu). Při této nemoci špičky vysoce zkroucených, tvrdých vousů, které zarůstaly do pokožky, způsobovaly vznik zánětlivých cizorodých granulomů. Po asi dvou až třech týdnech léčeni za použití tohoto kombinovaného prostředku byla zánětlivá leze potlačena a stala se inaktivní, přičemž potom byl v další fázi použit pouze %

tretinoin samotný k udržování nemoci v potlačeném stavu.

Příklad 9

Podle tohoto příkladu byla léčena malá skupina pacientů s různými chronickými dermatózami, které byly charakterizované chronickými, rezistentními, zánětlivými lézemi, přičemž bylo použito kombinovaného prostředku podle uvedeného vynálezu obsahujícího 0,05 % hmotnostního clobetasol propionátu a 0,1 % hmotnostního tretinoinu ve formě krému, který byl aplikován denně po dobu třech až čtyř týdnů a dosaženo bylo příznivé léčebné reakce. Mezi tyto poruchy patřil chronický diskoidní lupus erythematodes, lišej planý (lichém planus), Darierova nemoc, alopecia areata a perzistentní seboroidní dermatitida.

Postup podle uvedeného vynálezu je možno uskutečnit za pomoci i jiných provedení konkrétních forem těchto prostředků a postupů, které všechny náleží do rozsahu tohoto vynálezu a spadají do jeho základních znaků. Rozsah tohoto vynálezu je tedy spíše určován následujícími patentovými nároky než předchozím popisem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek pro kontrolování vyčištěni zánětových dermatóz s výjimkou psoriázy, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje kortikosteroidní a retinoidní látku, přičemž uvedená kortikosteroidní a retinoidní látka jsou přítomny v množstvích účinných ke kontrolování a vyčištění uvedené dermatózy.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená kortikosteroidní látka je obsažena v tomto prostředku v množství v rozmezí od asi 0,00001 % hmotnostního do 3 % hmotnostních.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená retinoidní látka je obsažena v tomto prostředku v množství ekvivalentním asi 0,0001 % hmotnostního až 1 % hmotnostního tretinoinu.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou kortikosteroidní látkou je látka o účinnosti skupiny I až skupiny V kortikosteroidních látek.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedená kortikosteroidní látka je vybrána ze skupiny zahrnuj ící betamethason valerát, triamcinolon acetonid a clobetasol propionát.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou retinoidní látkou je tretinoin.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený prostředek obsahuje asi 0,05 % hmotnostního až 0,1 % hmotnostního tretinoinu a asi 0,05 % hmotnostního až 0,1 % hmotnostního kortikosteroidní látky vybrané ze skupiny zahrnující betamethason valerát, triamcinolon acetonid a clobetasol propionát.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená retinoidní látka je vybrána ze skupiny zahrnující celo-trans-retinovou kyselinu, 13-cis-retinovou kyselinu, ll-cis-retinovou kyselinu, 9-cis-retinovou kyselinu, retinol, retinal, ethylester kyseliny (celo-E)-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl)3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové, (celo-E)-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl)-3,7dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenovou kyselinu,

N-ethyl-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl)-3,7-dimethyl2,4,6,8-nonatetraenamid, ethylester kyseliny (E,E) -9-(2,6-dichlor-4-methoxy-3-methylfenyl)-3,7dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové, 7,8-didehydroretinovou kyselinu, (Ε,E)-4-[2-methyl-4-(2,6,6-trimethyl1- cyklohexen-l-yl] -)-1,3-butadienyl]benzoovou kyselinu, (E)-4-[4-methyl-6-(2,6,6-trimethyl-l-cyklohexen-l-yl)1,3,5-hexatrienyl]benzoovou kyselinu, (celo-E)-3,7-dimethy1-(3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraenovou kyselinu, (Ε,Ε,E)-3-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetramethyl-2-naftalenyl)-2,4,6-oktatrienovou kyselinu, (E) -6-[2-(2,6,6-trimethyl-l-cyklohexen-l-yl)ethenyl]2- naftalenkarboxylovou kyselinu, (Ε,Ε,Ε)-7-(2,3-dihydro1,1,3,3-tetramethyl-lH-inden-5-yl)-3-methyl-2,4,6oktatrienovou kyselinu, (E)-4-[2-(2,3-dihydro-l,1,3,3tetramethyl-lH-inden-5-yl)-1-propenyl]benzoovou kyselinu, (E)-4-(2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2naftalenyl-l-propenyl]benzoovou kyselinu, (E) -4- [2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-methyl-5,5,8,8-tetramethyl2-naftaleny1-1-propeny1]benzoovou kyselinu, (Ε)-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-(l-methyl2-fenylethenyl)naftalen, 6-(1,2,3,4-tetrahydro-l,1,3,4tetramethyl-6-naftyl-2-naftalenkarboxylovou kyselinu, (E)-6-[2-(4-ethylsulfonyl)fenyl]-1-methylethenyl]-1,2,3,4tetrahydro-l,1,4,4-tetramethylnaftalen,

4-((5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftalenyl)ethinyl]benzoovou kyselinu, (E)-2-(1,1,4,4-tetramethyl1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-1-[4-tetrazol-5-yl)fenyl]1-propen, (E)-4-(2-(5,6,7,8-tetrahydro-7-hydroxy5.5.8.8- tetramethyl-2-naftalenyl)-l-propenyl]benzylalkohol, retinoylpalmitát, retinylpalmitát, retinylpropionát,

6-(3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl)naftoovou kyselinu, δ-lakton 11-cis,13-cis-12-hydroxymethylretinové kyseliny, 4-acetamidofenylretinoát, 1-(4-karboxyfenyl)-4(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naftalenyl)pyrazol, 1-(4-karboxyfenyl)-5-hydroxy-3-(5,6,7,8tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftalenyl)pyrazol, 4-((5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftalenyl)ethinyl]methylsulfonylbenzen, retinoyl-β-glukuronid, 4-((5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftalenyl)karbamoy1]benzoovou kyselinu, a 4-[(5,6,7,8-tetrahydro5.5.8.8- tetramethyl-2-naftalenyl)karboxamido]benzoovou kyselinu.
9. Použití kortikosteroidní látky v kombinaci s retioidní látkou k přípravě prostředku ke kontrolování a vyčištění zánětových dermatóz s výjimkou psoriázy.
10. Použití podle nároku 9, kde v uvedeném prostředku je kortikosteroidní látka přítomna v množství asi 0,0001 % hmotnostního do 3 % hmotnostních.
11. Použití podle nároku 9, kde v uvedeném prostředku je uvedená kortikosteroidní látka vybrána ze skupiny zahrnuj ící betamethason valerát, triamcinolon acetonid a clobetasol propionát.
12. Použití podle nároku 9, kde uvedenou retinoidní látkou je tretinoin.