CZ184098A3 - Process for preparing dihydropyrimidinones - Google Patents
Process for preparing dihydropyrimidinones Download PDFInfo
- Publication number
- CZ184098A3 CZ184098A3 CZ981840A CZ184098A CZ184098A3 CZ 184098 A3 CZ184098 A3 CZ 184098A3 CZ 981840 A CZ981840 A CZ 981840A CZ 184098 A CZ184098 A CZ 184098A CZ 184098 A3 CZ184098 A3 CZ 184098A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- halogenated
- catalyst
- metal salt
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 58
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical group [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021585 Nickel(II) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 6
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide Chemical compound [Ni+2].[Br-].[Br-] IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- UQPSGBZICXWIAG-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide;trihydrate Chemical compound O.O.O.Br[Ni]Br UQPSGBZICXWIAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 claims 5
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 claims 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- WIVXEZIMDUGYRW-UHFFFAOYSA-L copper(i) sulfate Chemical compound [Cu+].[Cu+].[O-]S([O-])(=O)=O WIVXEZIMDUGYRW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 abstract description 10
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 abstract 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical group Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 12
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 12
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- QGKGASXQTBQINX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyrimidin-2-one Chemical class O=C1NCC=CN1 QGKGASXQTBQINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 5
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- -1 C-| 5- Alkoxy Chemical group 0.000 description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1F JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WAXXMBOGFVJIHX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutan-2-yl acetate Chemical compound CCC(C)(O)OC(C)=O WAXXMBOGFVJIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-M 3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)CC([O-])=O BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IKGGFUSHTLTYIT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-oxobutanoic acid Chemical compound COCC(=O)CC(O)=O IKGGFUSHTLTYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPTYCYWTFGTCCG-UHFFFAOYSA-N 5-(1-piperazinylsulfonyl)isoquinoline Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCNCC1 UPTYCYWTFGTCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 238000005761 Biginelli synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- 239000003341 Bronsted base Substances 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RMAHPRNLQIRHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidate Chemical compound COC(N)=N RMAHPRNLQIRHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Abstract
Description
Předkládaný vynález poskytuje způsob výroby 5-(alkyl nebo alkoxy)karbonyl-6-alkyl-4-(aryl nebo alkyl)-3,4-2(1 H)5 dihydropyrimidinonů kombinací β-ketoesteru nebo diketonu, aldehydu a močoviny. Reakce zvláště probíhá v jednom reaktoru v přítomnosti činidla kterým je sloučenina boru, kovové soli a katalyzátoru a poskytuje mnohem vyšší výtěžky než se dosahují běžně používanými způsoby.The present invention provides a process for the production of 5-(alkyl or alkoxy)carbonyl-6-alkyl-4-(aryl or alkyl)-3,4-2(1H)5 dihydropyrimidinones by a combination of β-ketoester or diketone, aldehyde and urea. The reaction in particular takes place in one reactor in the presence of a reagent which is a compound of boron, a metal salt and a catalyst and provides much higher yields than are achieved by conventional methods.
Dosavadní stav technikyCurrent state of the art
Tato přihláška souvisí s přihláškou US No. 60/008,641, podanou 14. 12. 1995, jejíž obsah je zde zařazen odkazem.This application is related to US application no. 60/008,641, filed December 14, 1995, the contents of which are incorporated herein by reference.
Dihydropyrimidinonové sloučeniny byly intenzívně studovány jako blokátory vápníkového kanálu použitelné jako prostředky proti zvýšenému krevnímu tlaku [viz např. K. S. Atwal a další, J. Med.Dihydropyrimidinone compounds have been extensively studied as calcium channel blockers useful as antihypertensive agents [see, e.g., K.S. Atwal et al., J. Med.
Chem. 34, 806 (1991); K. S. Atwal a další, J. Med. Chem. 33, 2629 (1990); H. Cho a další, J. Med. Chem. 32, 2399 (1989); Baldwin a z další, US patent No. 4,675,321, udělený 23. června 1987]. Nedávno byla identifikována celá řada dihydropyrimidinonů jako sloučenin antagonizujících alfa 1a receptory užitečných pro léčení benigní hyperplasie prostaty (BPH) [viz PCT publikovaná mezinárodní patentová přihláška no. WO 96/14846, publikovaná 23. května 1996].Chem. 34, 806 (1991); K.S. Atwal et al., J. Med. Chem. 33, 2629 (1990); H. Cho et al., J. Med. Chem. 32, 2399 (1989); Baldwin et al., US Patent No. 4,675,321, issued June 23, 1987]. Recently, a variety of dihydropyrimidinones have been identified as alpha 1a receptor antagonizing compounds useful for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH) [see PCT Pub. International Patent Application No. WO 96/14846, published May 23, 1996].
Reakce četných aldehydů s močovinou a β-ketoestery za poskytnutí tetrahydropyrimidinonu byla objevena autory: Biginelli,The reaction of numerous aldehydes with urea and β-ketoesters to give tetrahydropyrimidinone was discovered by: Biginelli,
Gazz. Chim. Ital., 23, 360 (1893). Biginelliho reakce byla studována, zlepšena a byl navržen mechanismus tvorby tetrahydropyrimidinonuGazz. Chem. Ital., 23, 360 (1893). The Biginelli reaction was studied, improved, and a mechanism for the formation of tetrahydropyrimidinone was proposed
-2 [K. Folkers a T. B. Johnson, J. Am. Chem. Soc., 55, 3784 (1933); J. D. Fissekis, a F. Sweet, J. Am. Chem. Soc., 95, 8741 ( 1973)]. V minulosti byla syntéza dihydropyrimidinonů nejčastěji uskutečňována s použitím β-ketoesteru, arylaldehydu a močoviny Folkerovou metodou, tj. katalytickým množstvím kyseliny (např. HCI, H2SO4) v protických rozpouštědlech (např. MeOH, EtOH, AcOH) a zahříváním pod zpětným chladičem po dobu několika hodin [K. Folkers a T. B. Johnson, výše.1-2 [K. Folkers and TB Johnson, J. Am. Chem. Soc., 55, 3784 (1933); JD Fissekis, and F. Sweet, J. Am. Chem. Soc., 95, 8741 (1973)]. In the past, the synthesis of dihydropyrimidinones was most often carried out using a β-ketoester, arylaldehyde and urea by the Folker method, i.e. a catalytic amount of acid (e.g. HCI, H 2 SO 4 ) in protic solvents (e.g. MeOH, EtOH, AcOH) and heating under reflux cooler for several hours [K. Folkers and TB Johnson, supra.1
S použitím Folkerovy metody je však spojeno několik nevýhod. Za prvé, většina výtěžků se pohybovala v okolí 50 % nebo byly výtěžky dokonce nižší. Za druhé, analýzy HPLC často ukazují, že podstatné množství výchozích látek β-ketoesteru a arylaldehydu se spotřebuje na vytvoření alkylidenového vedlejšího produktu. Za třetí v případech, kde se používá jako rozpouštědla velkého množství kyseliny octové, je potřeba pro provedení reakce velkého množství vodných bází a použití hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu sodného v roztocích vede k silnému vývoji plynu.However, there are several disadvantages associated with using Folker's method. First, most yields were around 50% or even lower. Second, HPLC analyzes often show that substantial amounts of the β-ketoester and arylaldehyde starting materials are consumed to form the alkylidene byproduct. Third, in cases where large amounts of acetic acid are used as solvents, large amounts of aqueous bases are needed to carry out the reaction, and the use of sodium bicarbonate or sodium carbonate in solutions leads to strong gas evolution.
Nedávno byly navrženy alternativní metody pro výrobu dihydropyrimidinonů ve více krocích (viz např. K. S. Atwal a B. C. O'Reilly, Heterocycles, 26(5),1185 (1987); H. Cho a další, J. Org. Chem. 50, 4227 (1985)]. Při těchto metodách je však nutno použít několika kroků a jejich výtěžky jsou často ještě relativně nízké.Alternative methods for the multistep production of dihydropyrimidinones have recently been proposed (see, e.g., K. S. Atwal and B. C. O'Reilly, Heterocycles, 26(5), 1185 (1987); H. Cho et al., J. Org. Chem. 50, 4227 (1985)].However, these methods require several steps and their yields are often still relatively low.
Je tedy stále zapotřebí zlepšeného způsobu výroby dihydropyrimidinonů, při kterém by docházelo k nižší tvorbě nežádoucích vedlejších produktů, vyšším výtěžkům a snadnějšímu zpracování.Thus, there is still a need for an improved process for the production of dihydropyrimidinones that results in lower formation of undesired by-products, higher yields, and easier processing.
Podstata vynálezuThe essence of the invention
Předmětem vynálezu je tedy identifikovat zlepšený způsob výroby dihydropyrimidinonových sloučenin vzorce (I).The object of the invention is therefore to identify an improved method for the production of dihydropyrimidinone compounds of formula (I).
(O(O
Dalším předmětem vynálezu je identifikovat zlepšený způsob výroby aryldihydropyrimidinonových sloučenin vzorce (III), které jsou použitelné jako blokátory vápníkového kanálu nebo jako meziprodukty, které mohou být dále derivatizovány v poloze N-3 (např. acylovány jak se popisuje v US patentu No. 4,675,321, nebo alkoxykarbonylovány jak se popisuje v Cho a další, J. Med. Chem. 32, 2399 (1989)) za získání činidel blokujících vápníkový kanál.Another object of the invention is to identify an improved process for the production of aryldihydropyrimidinone compounds of formula (III) that are useful as calcium channel blockers or as intermediates that can be further derivatized at the N-3 position (e.g., acylated as described in US Patent No. 4,675,321, or alkoxycarbonylated as described in Cho et al., J. Med. Chem. 32, 2399 (1989)) to obtain calcium channel blocking agents.
Dalším předmětem vynálezu je získat zlepšený způsob výroby dihydropyrimidinonových sloučenin vzorce (I) a (III), který by vedl k vyšším výtěžkům a snadnějšímu zpracování než dosud známé Z způsoby uváděné výše.Another object of the invention is to obtain an improved method for the production of dihydropyrimidinone compounds of formulas (I) and (III), which would lead to higher yields and easier processing than the previously known Z methods mentioned above.
Předkládaný vynález poskytuje způsob výroby sloučeniny vzorce (I)The present invention provides a process for the production of a compound of formula (I)
(I) zahrnující reakci(I) involving the reaction
O oO o
R7 R8 R 7 R 8
OO
Ϊ r5hn nhr5 v přítomnosti činidla, kterým je sločenina boru , kovové soli a katalyzátoru za vytvoření sloučeniny (I)Ϊ r 5 hn nhr 5 in the presence of a reagent which is a compound of boron, a metal salt and a catalyst to form compound (I)
R1, R7 a R8 jsou vždy nezávisle zvoleny z atomu vodíku, halogenu, halogenovaného C1-10 alkylu, nesubstituovaného nebo substituovaného arylu, nebo nesubstituovaného nebo substituovanéhoR 1 , R 7 and R 8 are always independently selected from hydrogen, halogen, halogenated C 1-10 alkyl, unsubstituted or substituted aryl, or unsubstituted or substituted
Ci-10 alkylu, kde substituent na alkylu je zvolen ze skupiny Ci_6 alkoxy, halogenovaný Ci-6 alkoxy nebo aryl;C 1-10 alkyl, wherein the alkyl substituent is selected from C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy or aryl;
R2 znamená Cvw alkyl, OR6, nesubstituovaný C3-6 cykloalkyl nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný C3-e cykloalkyl, kde substituenty na cykloalkylu jsou nezávisle zvoleny ze skupiny hydroxy, Ci_s alkyl, halogenovaný Ci-e alkyl, C^g alkoxy nebo halogenovaný Ci-6 alkoxy;R 2 means Cvw alkyl, OR 6 , unsubstituted C 3 -6 cycloalkyl or mono-, di- or trisubstituted C 3 -e cycloalkyl, where the substituents on the cycloalkyl are independently selected from the group of hydroxy, Ci_s alkyl, halogenated Ci-e alkyl, C C 1-6 alkoxy or halogenated C 1-6 alkoxy;
R3 a R9 jsou vždy nezávisle zvoleny z atomu vodíku, Cmo alkylu neboR 3 and R 9 are always independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl or
>>
-5 každé R4 je nezávisle zvoleno ze skupiny atom vodíku, halogen, kyano, Ci.6 alkoxy, halogenovaný CGs alkoxy, nitro, C1-10 alkyl nebo halogenovaný C1.10 alkyl;-5 each R 4 is independently selected from the group hydrogen atom, halogen, cyano, Ci. 6 -Alkoxy, halogenated CG-C 6-Alkoxy, nitro, C1-10 alkyl or halogenated C1-10 alkyl;
každé Rs je nezávisle zvoleno z atomu vodíku nebo Ci-10 alkylu;each R s is independently selected from hydrogen or C 1-10 alkyl;
R6 je zvoleno z nesubstituovaného nebo substituovaného C1.10 alkylu, kde substituent na alkylu je zvolen ze skupiny Ci.s alkoxy, halogenovaný Ci.6 alkoxy nebo aryl; nesubstituovaný C3.6 cykloalkyl nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný C3.6 cykloalkyl kde substituenty na cykloalkylu jsou nezávisle zvoleny ze skupin hydroxy, C^g alkyl, halogenovaný C-i-g alkyl, C-|.s alkoxy nebo halogenovaný Ci-6 alkoxy; nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aryl; a n je celé číslo od jedné do pěti. S výhodou je R9 atom vodíku; výhodněji jsou R7, R8 a R9 atomy vodíku a sloučenina (I) má vzorecR 6 is selected from unsubstituted or substituted C 1-10 alkyl, wherein the substituent on the alkyl is selected from the group Ci. with alkoxy, halogenated Ci. 6 alkoxy or aryl; unsubstituted C 3 . 6 cycloalkyl or mono-, di- or tri-substituted C 3 . 6 cycloalkyl where the substituents on the cycloalkyl are independently selected from the groups hydroxy, C1-8 alkyl, halogenated C1-8 alkyl, C-1. s- Alkoxy or halogenated C1-6- Alkoxy; or unsubstituted or substituted aryl; an is an integer from one to five. Preferably, R 9 is a hydrogen atom; more preferably R 7 , R 8 and R 9 are hydrogen atoms and compound (I) has the formula
Jedním provedením předkládaného vynálezu je způsob, kde kovová sůl je zvolena z chloridu měďného, oxidu měďného, chloridu měďnatého, síranu měďnatého, octanu měďnatého, bromidu nikelnatého nebo octanu paladnatého;One embodiment of the present invention is a process where the metal salt is selected from copper chloride, copper oxide, copper chloride, copper sulfate, copper acetate, nickel bromide, or palladium acetate;
katalyzátor je zvolen z kyseliny octové, trifluoroctové, methanolu, kyseliny sírové, MsOH, kyseliny dichloroctové, HBr PPh3 the catalyst is selected from acetic acid, trifluoroacetic acid, methanol, sulfuric acid, MsOH, dichloroacetic acid, HBr PPh 3
2s nebo NH4OAc;2s or NH 4 OAc;
R1 je zvolena z atomu vodíku nebo Ci-8 alkylu;R 1 is selected from hydrogen or C 1-8 alkyl;
R2 je Cvs alkyl nebo OR6;R 2 is C 8 alkyl or OR 6 ;
R3 je zvolena z Ci-8 alkylu neboR 3 is selected from C 1-8 alkyl or
každá R4 je nezávisle zvolena z atomu vodíku, halogenu, Ci.5 alkoxy, nitro, alkylu nebo halogenovaného Ci-g alkylu;each R 4 is independently selected from hydrogen, halogen, Ci. 5 alkoxy, nitro, alkyl or halogenated C 1-6 alkyl;
každá Rs je nezávisle zvolena z atomu vodíku nebo C^g alkylu; R6 je Ci-g alkyl;each R s is independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl; R 6 is C 1-6 alkyl;
R7, R8 a R9 znamenají atom vodíku; a n je celé číslo od jedné do tří.R 7 , R 8 and R 9 represent a hydrogen atom; an is an integer from one to three.
Do rámce vynálezu spadá také způsob, který dále obsahuje krok izolace sloučeniny (I) n3 O9The scope of the invention also includes a method that further includes the step of isolating compound (I) n 3 O 9
Ri R5 (I)Ri R 5 (I)
Podskupinou vynálezu je způsob zahrnující reakciA subgroup of the invention is a process involving a reaction
v přítomnosti činidla, kterým je sloučenina boru, kovové soli a katalyzátoru za vytvoření sloučeniny (II)in the presence of a reagent which is a boron compound, a metal salt and a catalyst to form compound (II)
kde všechny proměnné jsou jak definovány výše (tj. všechny proměnné mohou být definovány jak podle nejširší varianty popisu obecného způsobu, tak i podle popisu v prvním provedení předkládaného vynálezu). S výhodou je R9 atom vodíku; výhodněji jsou R7, R8 a R9 atomy vodíku a sloučenina (II) má vzorecwhere all variables are as defined above (ie all variables can be defined both according to the broadest variant of the description of the general method and also according to the description in the first embodiment of the present invention). Preferably, R 9 is a hydrogen atom; more preferably, R 7 , R 8 and R 9 are hydrogen atoms and compound (II) has the formula
Ilustrací vynálezu je způsob zahrnující reakciAn illustration of the invention is a method comprising a reaction
O OAbout O
VA··, <^(R4)n andVA··, <^(R 4 )n and
CHOCHO
NH2 v přítomností borového činidla, kovové soli a katalyzátoru za vytvoření sloučeniny (III)NH 2 in the presence of boron reagent, metal salt and catalyst to form compound (III)
(lil)(lol)
- 8 kde všechny proměnné jsou jak definovány výše (tj. všechny proměnné mohou být definovány jak podle nejširší varianty popisu obecného způsobu, tak i podle popisu v prvním provedení předkládaného vynálezu).- 8 where all variables are as defined above (ie all variables can be defined both according to the broadest variant of the description of the general method and also according to the description in the first embodiment of the present invention).
Ilustrací vynálezu je způsob, kde se reakce provádí v jednom reaktoru.An illustration of the invention is a method where the reaction is carried out in one reactor.
Ilustrací vynálezu je způsob, kde se reakce provádí v rozpouštědle zvoleného z etheru, alkoholu, halogenovaného uhlovodíku nebo kyseliny. S výhodou je rozpouštědlo zvoleno z tetrahydrofuranu, methanolu, methylenchloridu nebo kyseliny octové. Nejvýhodněji je rozpouštědlem tetrahydrofuran.An illustration of the invention is a method where the reaction is carried out in a solvent selected from ether, alcohol, halogenated hydrocarbon or acid. The solvent is preferably selected from tetrahydrofuran, methanol, methylene chloride or acetic acid. Most preferably, the solvent is tetrahydrofuran.
Příkladem vynálezu je způsob, kde činidlo, kterým je sloučenina boru, je zvoleno z BF3, BF3-2H2O, BF3Me2S, BF3 HOAc, BF3Et2O, BF3 Me2O, BF3 t-BuOMe, BF3 CH3OH nebo BF3 CH3CH2CH2OH. S výhodou je sloučeninou boru BF3 Et2O. Příkladem vynálezu je způsob, při kterém je kovová sůl zvolena z chloridu měďného, oxidu) měďného, chloridu měďnatého, síranu měďnatého, octanu měďnatého, bromidu nikelnatého, octanu paladnatého, bromidu měďného nebo měďnatého nebo acetoctanu paladnatého. S výhodouAn example of the invention is a method where the reagent, which is a boron compound, is selected from BF 3 , BF 3 -2H 2 O, BF 3 Me 2 S, BF 3 HOAc, BF 3 Et 2 O, BF 3 Me 2 O, BF 3 t-BuOMe, BF 3 CH 3 OH or BF 3 CH 3 CH 2 CH 2 OH. Preferably, the boron compound is BF 3 Et 2 O. An example of the invention is a method in which the metal salt is selected from copper chloride, copper oxide, copper chloride, copper sulfate, copper acetate, nickel bromide, palladium acetate, copper or copper bromide, or of palladium acetoacetate. With benefit
2o je kovová sůl zvolena z chloridu měďného, oxidu měďného, chloridu měďnatého, síranu měďnatého, octanu měďnatého, bromidu nikelnatého nebo octanu paladnatého. Ještě výhodněji je kovová sůl zvolena z oxidu měďného, chloridu měďného, bromidu nikelnatého nebo octanu paladnatého. Nejvýhodněji je kovová sůl oxid měďný.2o is a metal salt selected from copper chloride, copper oxide, copper chloride, copper sulfate, copper acetate, nickel bromide or palladium acetate. Even more preferably, the metal salt is selected from copper oxide, copper chloride, nickel bromide or palladium acetate. Most preferably, the metal salt is copper oxide.
Další ilustrací vynálezu je způsob, při kterém je katalyzátor zvolen z kyseliny octové, trifluoroctové, methanolu, kyseliny sírové, MsOH, kyseliny dichloroctové, HBr PPh3, NH4OAc, triethylaminu, pyridinu, cinchoninu, chininu nebo chinidinu. S výhodou je katalyzátor zvolen z kyseliny octové, trifluoroctové, methanolu, kyseliny sírové,Another illustration of the invention is a method in which the catalyst is selected from acetic acid, trifluoroacetic acid, methanol, sulfuric acid, MsOH, dichloroacetic acid, HBr PPh 3 , NH 4 OAc, triethylamine, pyridine, cinchonine, quinine or quinidine. Advantageously, the catalyst is selected from acetic acid, trifluoroacetic acid, methanol, sulfuric acid,
MsOH, kyseliny dichloroctové, HBrPPh3 nebo NH4OAc. JeštěMsOH, dichloroacetic acid, HBrPPh 3 or NH 4 OAc. Still
- 9 ···· · ·· ·· ·· ·« • ·· · ·· · · ·« · • · ··»· · · · · • * »· ·· · · ···· · ··· ···· ··» výhodněji je katalyzátor zvolen z kyseliny octové, trifluoroctové nebo methanolu. Nejvýhodněji je katalyzátorem kyselina octová.- 9 ···· · ·· ·· ·· ·« • ·· · ·· · · ·« · • · ··»· · · · · • * »· ·· · · ···· · · ·· ···· ··» more preferably, the catalyst is selected from acetic acid, trifluoroacetic acid or methanol. Most preferably, the catalyst is acetic acid.
Dalším příkladem vynálezu je způsob, kde kovová sůl je zvolena z oxidu měďného, chloridu měďného, bromidu nikelnatého nebo octanu paladnatéhó; katalyzátor je zvolen z kyseliny octové, trifluoroctové nebo methanolu; a rozpouštědlo je zvoleno z tetrahydrofuranu, methanolu nebo methylenchloridu. S výhodou je kovová sůl oxid měďný, katalyzátor je kyselina octová a rozpouštědlo je tetrahydrofuran. Nejvýhodněji je kovová sůl oxid měďný, katalyzátor je kyselina octová, rozpouštědle je tetrahydrofuran a reakce se provádí v jednom reaktoru.Another example of the invention is a method where the metal salt is selected from copper oxide, copper chloride, nickel bromide or palladium acetate; the catalyst is selected from acetic acid, trifluoroacetic acid or methanol; and the solvent is selected from tetrahydrofuran, methanol or methylene chloride. Preferably, the metal salt is copper oxide, the catalyst is acetic acid and the solvent is tetrahydrofuran. Most preferably, the metal salt is copper oxide, the catalyst is acetic acid, the solvent is tetrahydrofuran, and the reaction is carried out in one reactor.
Vynález lépe ilustruje způsob, kdy reakce probíhá při teplotě v rozmezí od přibližně 40 °C do 100 °C. S výhodou se reakce provádí pří teplotě přibližně 65 °C.The invention is better illustrated by the method where the reaction takes place at a temperature in the range of about 40°C to 100°C. Preferably, the reaction is carried out at a temperature of approximately 65°C.
Ještě konkrétnějším příkladem vynálezu je způsob, při kterém se reakční směs zahřívá po dobu od 1 do 20 hod, s výhodou od 6 do 20 hod, a nejvýhodněji přibližně 18 hod. Dalším hlediskem vynálezu jsou sloučeniny vzorců (IV) a (V), a jejich soli,An even more specific example of the invention is a method in which the reaction mixture is heated for a period of from 1 to 20 hours, preferably from 6 to 20 hours, and most preferably for approximately 18 hours. Another aspect of the invention is the compounds of formulas (IV) and (V), and their salts,
kde R1, R7 a R8 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom 25 vodíku, halogen, halogenovaný C1-10 alkyl, nesubsituovaný nebo substituovaný aryl, nebo nesubstituovaný nebo substituovaný Ci-W alkyl kde substituent na alkylu je zvolen z Ci-6 alkoxy, halogenovaného Ci-6 alkoxy nebo arylu; R2 je Ci-io alkyl, OR6, nesubstituovaný C3-s cykloalkyl nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný ♦ 4where R 1 , R 7 and R 8 are always independently selected from the group consisting of hydrogen atom, halogen, halogenated C 1-10 alkyl, unsubstituted or substituted aryl, or unsubstituted or substituted C 1-W alkyl where the substituent on the alkyl is selected from C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy or aryl; R 2 is C 1-10 alkyl, OR 6 , unsubstituted C 3-s cycloalkyl or mono-, di- or trisubstituted ♦ 4
-10C3-6 cykloalkyl kde substituenty na cykloalkylu jsou nezávisle zvoleny ze skupiny hydroxy, Ci_6 alkyl, halogenovaný C1-6 alkyl, Cve alkoxy nebo halogenovaný Ci.6 alkoxy;-10C 3 -6 cycloalkyl where the substituents on the cycloalkyl are independently selected from the group of hydroxy, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 6 alkoxy or halogenated C 1-6 . 6- Alkoxy;
R3 a R9 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, C1-10 alkylu nebo každá R4 je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku, io halogen, kyano, alkoxy, halogenovaný Ci.6 alkoxy, nitro, C-mo alkyl nebo halogenovaný Ci.«> alkyl;R 3 and R 9 are independently selected from hydrogen, C1-10 alkyl, or each R 4 is independently selected from hydrogen, or halogen, cyano, alkoxy, halogenated C1. 6 alkoxy, nitro, C 1-6 alkyl or halogenated C 1-6 alkyl;
každá R5 je nezávisle zvolena z atomu vodíku nebo C-mo alkylu;each R 5 is independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl;
R6 je zvolena z nesubstituovaného nebo substituovaného C1-10 alkylu kde the substituent na alkylu je zvolen ze skupiny Ci.6 alkoxy, halogenovaný Cvs alkoxy nebo aryl; nesubstituovaný C3.6 cykloalkyl nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný C3-6 cykloalkyl, kde substituenty na cykloalkylu jsou nezávisle zvoleny ze skupiny hydroxy, Ci-6 alkyl, halogenovaný alkyl, Ci-6 alkoxy nebo halogenovaná Ci-6 alkoxy; nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aryl; aR 6 is selected from unsubstituted or substituted C 1-10 alkyl where the substituent on the alkyl is selected from the group Ci. 6- Alkoxy, halogenated C-C 5-Alkoxy or aryl; unsubstituted C 3 . 6 cycloalkyl or mono-, di- or trisubstituted C 3-6 cycloalkyl, where the substituents on the cycloalkyl are independently selected from hydroxy, C 1-6 alkyl, halogenated alkyl, C 1-6 alkoxy or halogenated C 1-6 alkoxy; or unsubstituted or substituted aryl; and
2o n je celé číslo od jedné do pěti.2o n is an integer from one to five.
V konkrétním provedení tohoto hlediska vynálezu R1 je zvolena z atomu vodíku nebo Ci-8 alkylu;In a specific embodiment of this aspect of the invention, R 1 is selected from hydrogen or C 1-8 alkyl;
R2 je zvolena z Cva alkylu nebo OR6, kde R6 je Ci-8 alkyl;R 2 is selected from C 6 alkyl or OR 6 , where R 6 is C 1-8 alkyl;
R3 je zvolena z CV3 alkylu nebo riR 3 is selected from C V 3 alkyl or ri
každá R4 je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku, halogen, kyano, C-|.5 alkoxy, nitro, Ci.8 alkyl nebo halogenovaný C^s alkyl;each R 4 is independently selected from the group hydrogen atom, halogen, cyano, C-| 5- Alkoxy, nitro, Ci. 8 alkyl or halogenated C 1-6 alkyl;
každá R5 je nezávisle zvolena z atomu vodíku nebo Ci.8 alkylu; R7, R8 a R9 jsou atom vodíku; a n je celé číslo od jedné do tri.each R 5 is independently selected from hydrogen or Ci. 8 alkyl; R 7 , R 8 and R 9 are hydrogen; an is an integer from one to three.
Vynález poskytuje způsob výroby dihydropyrimidinonů ve vysokých výtěžcích podle následujícího reakčního schématu.The invention provides a method for the production of dihydropyrimidinones in high yields according to the following reaction scheme.
R2 R 2
O + 3R^R (B)O + 3 R^R (B)
BF3,kovová sůl O katalyzátor .ΛBF 3 , metal salt O catalyst .Λ
R8 (A) R8 (A)
R5HNZ nhr5 (C)R 5 HN Z nhr 5 (C)
O)O)
R1, R7 a R8 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, 2o halogen, halogenovaný C1-10 alkyl, nesubsituovaný nebo substituovaný aryl, nebo nesubstituovaný nebo substituovaný Ci-W alkyl kde substituent na alkylu je zvolen ze skupiny alkoxy, halogenovaný alkoxy nebo aryl;R 1 , R 7 and R 8 are always independently selected from the group of hydrogen atom, 2o halogen, halogenated C1-10 alkyl, unsubstituted or substituted aryl, or unsubstituted or substituted C1- W alkyl where the substituent on the alkyl is selected from the group of alkoxy, halogenated alkoxy or aryl;
R2 je Ci-w alkyl, OR6, nesubstituovaný C3,6 cykloalkyl nebo 25 mono-, di- nebo trisubstituovaný C3.6 cykloalkyl kde substituenty na cykloalkylu jsou nezávisle zvoleny ze skupiny hydroxy, Ci-6 alkyl, halogenovaný Ci.6 alkyl, alkoxy nebo halogenovaný Ci.6 alkoxy;R 2 is C 1 -w alkyl, OR 6 , unsubstituted C 3 , 6 cycloalkyl or 25 mono-, di- or trisubstituted C 3 . 6 cycloalkyl where the substituents on the cycloalkyl are independently selected from the group of hydroxy, Ci- 6 alkyl, halogenated Ci. 6 alkyl, alkoxy or halogenated Ci. 6- Alkoxy;
R3 a R9 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, Ci-10 alkylu nebo ·R 3 and R 9 are independently selected from hydrogen, C 1-10 alkyl or ·
každá R4 je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku, halogen, kyano, Ci-6 alkoxy, halogenovaný Ci-e alkoxy, nitro, Ci.10 alkyl nebo halogenovaný C1-10 alkyl;each R 4 is independently selected from the group hydrogen atom, halogen, cyano, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, nitro, Ci. 10 alkyl or halogenated C 1-10 alkyl;
každá R6 je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku nebo C1.10 alkyl;each R 6 is independently selected from hydrogen or C 1-10 alkyl;
R6 je zvolena z nesubstituovaného nebo substituovaného Ci.w alkylu, kde substituent na alkylu je zvolen ze skupiny Cve alkoxy, halogenovaný alkoxy nebo aryl; nesubstituovaný C3^ cykloalkyl nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný C3-6 cykloalkyl, kde substituenty na cykloalkylu jsou nezávisle zvoleny ze skupiny hydroxy, Ci-6 alkyl, halogenovaný C-i-e alkyl, Cve alkoxy nebo halogenovaný Cve alkoxy; nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aryl; a n je celé číslo od jedné do pěti. S výhodou jsou R7, R8 a R9 atomy vodíku a sloučenina (I) má vzorecR 6 is selected from unsubstituted or substituted C 1-6 alkyl, wherein the substituent on the alkyl is selected from C 6 -alkyl, halogenated alkoxy or aryl; unsubstituted C 3 ^ cycloalkyl or mono-, di- or trisubstituted C 3 - 6 cycloalkyl, wherein the substituents on the cycloalkyl are independently selected from hydroxy, C 1 - 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 6 -6 alkyl, or halogenated C 6 -6 alkoxy; or unsubstituted or substituted aryl; an is an integer from one to five. Preferably, R 7 , R 8 and R 9 are hydrogen atoms and compound (I) has the formula
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je zlepšený způsob výroby 4-aryl-pyrimidinonů vzorce (II) jak je ukázáno níže.In a preferred embodiment of the present invention, an improved process for the production of 4-aryl-pyrimidinones of formula (II) is as shown below.
ίο kde R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a n jsou jak definováno výše. S výhodou jsou skupiny R7, R8 a R9 atomy vodíku a sloučenina (II) máwhere R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and are as defined above. Preferably, the groups R 7 , R 8 and R 9 are hydrogen atoms and compound (II) has
V nejvýhodnějším provedení předkládaného vynálezu je 20 zlepšený způsob výroby 4-aryl-pyrimidinonů vzorce (III) jak je ukázáno níže.In the most preferred embodiment of the present invention, there is an improved process for the production of 4-aryl-pyrimidinones of formula (III) as shown below.
• · · · o o RkAA (A)• · · · oo R kAA (A)
OR‘STEED'
(lil) kde R1, R4, Rs a n jsou jak definováno výše.(lil) where R 1 , R 4 , R s and n are as defined above.
Sloučeniny vzorce (I), (II) a (III) jsou použitelné jako blokátory vápníkového kanálu a jako alfa 1a antagonisté. Konkrétněji jsou is sloučeniny vzorce (III) zvláště výhodné jako blokátory vápníkového kanálu nebo jako meziprodukty, které mohou být dále derivatizovány v poloze N-3 (např. acylovány jak se popisuje v US patentu No. 4,675,321, nebo alkoxykarbonylovány, jak se popisuje v Cho a další, J. Med. Chem. 32, 2399 (1989)) za získání činidel blokujícíchThe compounds of formula (I), (II) and (III) are useful as calcium channel blockers and as alpha 1a antagonists. More specifically, compounds of formula (III) are particularly preferred as calcium channel blockers or as intermediates that can be further derivatized at the N-3 position (e.g., acylated as described in US Patent No. 4,675,321, or alkoxycarbonylated as described in Cho et al., J. Med. Chem. 32, 2399 (1989)) for obtaining blocking agents
2o vápníkový kanál. Sloučeniny vzorce (III) jsou zvláště výhodné jako alfa 1a antagonisté, nebo jako meziprodukty, které mohou být dále derivatizovány v poloze N-3, jak se popisuje ve WO 96/14846, publikované 23. května 1996.2o calcium channel. Compounds of formula (III) are particularly preferred as alpha 1a antagonists, or as intermediates which can be further derivatized at the N-3 position as described in WO 96/14846, published May 23, 1996.
Reakce se provádí v jednom reaktoru v rozpouštědle zvoleném 25 z kyslíkatého organického rozpouštědla (např. alkohol, ether), a halogenovaného uhlovodíku nebo kyseliny. S výhodou je rozpouštědlo zvolen z tetrahydrofuranu, methanolu, methylenchloridu nebo kyseliny octové. Nejvýhodnějším rozpouštědlem je tetrahydrofuran.The reaction is carried out in one reactor in a solvent selected from an oxygenated organic solvent (eg alcohol, ether), and a halogenated hydrocarbon or acid. The solvent is preferably selected from tetrahydrofuran, methanol, methylene chloride or acetic acid. The most preferred solvent is tetrahydrofuran.
Komerčně dostupná je široká řada β-ketoesterů nebo diketonu (A) a substituovaných benzaldehydů (B’), což dovoluje vyrábět aryldihydropyrimidinony se širokou škálou substituentů za skupiny R1, R2 a R3. Navíc k použití arylaldehydů je také v předkládaném vynálezu možné použít alkylaldehydy pro získání alkylpyrimidinonů vzorce (IV)A wide range of β-ketoesters or diketones (A) and substituted benzaldehydes (B') are commercially available, which allows the production of aryldihydropyrimidinones with a wide range of substituents on the groups R 1 , R 2 and R 3 . In addition to the use of arylaldehydes, it is also possible in the present invention to use alkylaldehydes to obtain alkylpyrimidinones of the formula (IV)
Navíc mohou být na místě močoviny (C”) použity Nsubstituované močoviny a O-substituované močoviny (např. 0methylizourea) pro získání odpovídajících N-substituovaných dihydropyrimidinonů. Komerčně je dostupná velká řada Nsubstituovaných močovin; tyto sloučeniny je také možno získat v oboru známými způsoby.In addition, N-substituted ureas and O-substituted ureas (eg, O-methylisourea) can be used in place of urea (C”) to obtain the corresponding N-substituted dihydropyrimidinones. A large number of N-substituted ureas are commercially available; these compounds can also be obtained by methods known in the art.
Poměr výchozích materiálů je s výhodou 1:1:1,5 A:B:C; ale změna poměru (např. 2:1:3,1:1:3 nebo 2:1:1,5 A:B:C) rovněž poskytovala vyšší výtěžky než způsoby podle dosavadního stavu techniky (např. Folkerova metoda).The ratio of starting materials is preferably 1:1:1.5 A:B:C; but changing the ratio (eg 2:1:3.1:1:3 or 2:1:1.5 A:B:C) also gave higher yields than prior art methods (eg Folker's method).
Reakce β-ketoesteru nebo diketonu (A), aldehydu nebo ketonu (B) a močoviny (C) v jednom reaktoru v poprvé použité kombinaci Činidla kterým je sloučenina boru, kovové soli a katalyzátoru poskytujeReaction of β-ketoester or diketone (A), aldehyde or ketone (B) and urea (C) in one reactor in the first used combination Reagents which are a compound of boron, metal salt and catalyst provide
5-(alkyl nebo alkoxy)karbonyl-6-alkyl-4-(aryl nebo alkyl)-3,4-2(1 H)dihydropyrimidinon (I) ve vyšších výtěžcích než bylo možno získat dosud známými způsoby. Činidlem, kterým je sloučenina boru, používaným v předkládaném vynálezu je BF3, který ke komerčně dostupný v řadě forem, které mohou být všechny použity při způsobu5-(alkyl or alkoxy)carbonyl-6-alkyl-4-(aryl or alkyl)-3,4-2(1H)dihydropyrimidinone (I) in higher yields than could be obtained by previously known methods. The boron compound reagent used in the present invention is BF 3 , which is commercially available in a number of forms, all of which can be used in the process
- 16 podle předkládaného vynálezu. Konkrétněji se sloučenina boru volí z BF3, BF3-2H2O, BF3-.Me2S, BF3HOAc, BF3 R2O (např. BF3Et2O, BF3Me2O, BF3terc.-butylmethyletherát), BF3 ROH (např. BF3CH3OH, BF3CH3CH2CH2OH). S výhodou je sloučeninou boru BF3-Et2O.- 16 according to the present invention. More specifically, the boron compound is selected from BF 3 , BF 3 -2H 2 O, BF 3 -.Me 2 S, BF 3 HOAc, BF 3 R 2 O (e.g. BF 3 Et 2 O, BF 3 Me 2 O, BF 3 tert-butyl methyl etherate), BF 3 ROH (e.g. BF 3 CH 3 OH, BF 3 CH 3 CH 2 CH 2 OH). Preferably, the boron compound is BF 3 -Et 2 O.
V nové reakci podle předkládaného vynálezu je možno použít řady kovových solí. Jako kovové soli je možno například použít chloridu měďného, oxidu měďného, chloridu měďnatého, síranu měďnatého, octanu měďnatého, bromidu nikelnatého, octanu paladnatého, bromidu měďného nebo měďnatého nebo acetoctanu paladnatého. S výhodou je kovová sůl chlorid mětfný, oxid měďný, chlorid měďnatý, síran měďnatý, octan měďnatý, bromid nikelnatý nebo octan paladnatý. Výhodněji je kovová sůl oxid měďný, chlorid měďný, bromid nikelnatý nebo octan paladnatý. Nejvýhodněji je použitou kovovou solí oxid měďný. V předkládané reakci jsou katalytická množství kovové soli s výhodou až do jednoho celého ekvivalentu.A variety of metal salts can be used in the novel reaction of the present invention. For example, copper chloride, copper oxide, copper chloride, copper sulfate, copper acetate, nickel bromide, palladium acetate, copper or copper bromide or palladium acetate can be used as metal salts. Preferably, the metal salt is copper chloride, copper oxide, copper chloride, copper sulfate, copper acetate, nickel bromide or palladium acetate. More preferably, the metal salt is copper oxide, copper chloride, nickel bromide or palladium acetate. Most preferably, the metal salt used is copper oxide. In the present reaction, the catalytic amounts of the metal salt are preferably up to one whole equivalent.
Katalyzátorem použitým v předkládané reakci může být celá řada Bronstedových kyselin nebo bází nebo alkohol. Vhodné katalyzátory například bez omezení zahrnují kyselinu octovou,The catalyst used in the present reaction can be a variety of Bronsted acids or bases or an alcohol. Suitable catalysts include, but are not limited to, acetic acid,
2o trifluoroctovou, methanol, kyselinu sírovou, MsOH, kyselinu dichloroctovou, HBrPPh3, NH4OAc, triethylamin, pyridin, cinchonin, chinin nebo chinidin. S výhodou je katalyzátor zvolen z kyseliny octové, trifluoroctové, methanolu, kyseliny sírové, MsOH, kyseliny dichloroctové, HBr PPh3 nebo NH4OAc. Ještě výhodněji je katalyzátor zvolen z kyseliny octové, trifluoroctové nebo methanolu. Nejvýhodněji je použitým katalyzátorem kyselina octová.2o trifluoroacetic acid, methanol, sulfuric acid, MsOH, dichloroacetic acid, HBrPPh 3 , NH 4 OAc, triethylamine, pyridine, cinchonine, quinine or quinidine. Advantageously, the catalyst is selected from acetic acid, trifluoroacetic acid, methanol, sulfuric acid, MsOH, dichloroacetic acid, HBr PPh 3 or NH 4 OAc. Even more preferably, the catalyst is selected from acetic acid, trifluoroacetic acid or methanol. Most preferably, the catalyst used is acetic acid.
Reakci je možno provádět v teplotním rozmezí přibližně 40 °C až přibližně 100 °C. S výhodou je teplota přibližně 65 °C. Reakční směs se zahřívá po dobu 1 až 20 hodin v závislosti na použitých výchozíchThe reaction can be carried out in a temperature range of approximately 40°C to approximately 100°C. Preferably, the temperature is approximately 65°C. The reaction mixture is heated for 1 to 20 hours depending on the starting materials used
3o materiálech. S výhodou se reakční směs zahřívá po dobu 6 až 20 hodin; nejvýhodněji přibližně 18 hodin.3 about materials. Preferably, the reaction mixture is heated for 6 to 20 hours; preferably approximately 18 hours.
- 17 Ve zvláště výhodném provedení předkládaného vynálezu reaguje jeden ekvivalent β-ketoesteru (A), jeden ekvivalent arylaldehydu (B),1,5 ekvivalentu močoviny (C) v přítomnosti 1,3 ekvivalentu BF3Et2O, 10 mol % Cu2O, a 10 mol % AcOH v THF při 5 teplotě 65 °C po dobu 18 hodin za poskytnutí dihydropyrimidinonu (I) s vysokým výtěžkem.- 17 In a particularly advantageous embodiment of the present invention, one equivalent of β-ketoester (A), one equivalent of arylaldehyde (B), 1.5 equivalents of urea (C) reacts in the presence of 1.3 equivalents of BF 3 Et 2 O, 10 mol % Cu 2 O, and 10 mol% AcOH in THF at 65 °C for 18 h to give the dihydropyrimidinone (I) in high yield.
V předkládaném vynálezu jsou použity následující zkratky: AcOH nebo HOAc = kyselina octováThe following abbreviations are used in the present invention: AcOH or HOAc = acetic acid
DMSODMSO
EtEt
EtOAcEtOAc
EtOHEtOH
MeMe
MeOHMeOH
MsOHMSOH
NH4OAcNH 4 OAc
PhPh.D
THF = dimethylsulfoxid = ethyl = ethylacetát = ethanol = methyl = methanol = kyselina methansulfonová = octan amonný = fenyl = tetrahydrofuranTHF = dimethyl sulfoxide = ethyl = ethyl acetate = ethanol = methyl = methanol = methanesulfonic acid = ammonium acetate = phenyl = tetrahydrofuran
Termín „alkyl“ jak se zde používá zahrnuje jak alkany s přímým, tak i s větveným řetězcem o specifikovaném počtu atomů uhlíku (např. C1.10 alkyl), nebo jakýmkoli počtem atomů uhlíku v tomto rozmezí (tj. methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, atd.).The term "alkyl" as used herein includes both straight and branched chain alkanes of a specified number of carbon atoms (e.g., C1.10 alkyl), or any number of carbon atoms in this range (i.e., methyl, ethyl, 1-propyl , 2-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, etc.).
Termín „halogenovaný alkyl“, jak se zde používá, zahrnuje přímé i větvené řetězce alkanů daného počtu atomů uhlíku (např. halogenovaný C1.10 alkyl), nebo jakýmkoli počtem atomů uhlíku v tomto rozmezí, kde jeden nebo více atomů vodíku alkylového řetězce je nahrazeno atomem halogenu (CF3).The term "halogenated alkyl" as used herein includes straight and branched chain alkanes of a given number of carbon atoms (e.g., halogenated C1.10 alkyl), or any number of carbon atoms in that range where one or more hydrogen atoms of the alkyl chain are replaced by by a halogen atom (CF 3 ).
Termín „alkoxy“, jak se zde používá, označuje alkoxidy s přímým nebo větveným řetězcem daného počtu atomů uhlíku (např. Ci.s • · · · • · · · · · · · • · · · · · · 0 · · · • · «··· ♦ » · · • · · · »· · * «··· * ··· · · · · · · » • · ··· ·· ·· ·· ··The term "Alkoxy" as used herein refers to straight or branched chain alkoxides of a given number of carbon atoms (e.g. Ci. with • · · · • · · · · · · · • · · · · · · 0 · · · • · «··· ♦ » · · • · · · »· · * «··· * ··· · · · · · · » • · ··· ·· ·· ·· ··
-18 alkoxy), nebo jakéhokoli počtu atomů uhlíku v tomto rozmezí (tj. methoxy, ethoxy, atd.).-18 alkoxy), or any number of carbon atoms in this range (ie, methoxy, ethoxy, etc.).
Termín „halogenovaný alkoxy“, jak se zde používá, zahrnuje alkoxidy s přímým i větveným řetězcem uvedeného počtu atomů uhlíku (např. halogenovaný Ci-6 alkoxy), nebo jakéhokoli počtu atomů uhlíku v tomto rozmezí, kde jeden nebo více atomů vodíku je nahrazeno atomem halogenu (např. OCF3).The term "halogenated alkoxy" as used herein includes both straight and branched chain alkoxides of the indicated number of carbon atoms (eg, halogenated C 1-6 alkoxy), or any number of carbon atoms in this range where one or more hydrogen atoms are replaced by halogen (e.g. OCF 3 ).
Termín „aryl“, jak se zde používá, označuje nesubstituované, mono-, di-, tri- nebo tetra- nebo pentasubstituované aromatické io skupiny jako je such as fenyl nebo naftyl. S výhodou je arylová skupina nesubstituované, mono-, di- nebo trisubstituovaná. Příklady substituentů, které mohou být přítomny na fenylové nebo naftylové skupině, zahrnují bez omezení halogen, alkyl, Ci.6 alkoxy, halogenovaná Ci-6 alkyl nebo halogenovaný alkoxy.The term "aryl" as used herein refers to unsubstituted, mono-, di-, tri- or tetra- or pentasubstituted aromatic io groups such as phenyl or naphthyl. Preferably, the aryl group is unsubstituted, mono-, di- or tri-substituted. Examples of substituents that may be present on a phenyl or naphthyl group include, but are not limited to, halogen, alkyl, Ci. 6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl or halogenated alkoxy.
Jak se zde používá, termín halogen má zahrnovat jód, brom, chlor a fluor.As used herein, the term halogen is intended to include iodine, bromine, chlorine and fluorine.
Následující příklady jsou poskytnuty pro další ilustraci předkládaného vynálezu, aniž by však omezovaly předmět vynálezu na konkrétní uvedené příklady.The following examples are provided to further illustrate the present invention without, however, limiting the scope of the invention to the particular examples given.
Příklady provedení vynálezuExamples of embodiments of the invention
Příklad 1Example 1
5-methoxvkarbonvl-6-methvl-4-fenyl-3,4-dihvdropyrimidin-2(1H)-on5-Methoxyvcarbonyl-6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one
2S2S
IAND
- 19 Do kulové baňky obsahující acetoctan methylnatý (0,2322 g, 2,0 mmol), benzaldehyd (0,2122 g, 2,0 mmol) a močovinu (0,18 g, 3,0 mmol) v 3,6 ml suchého THF (0,5 M) byl přidán AcOH (10 mol %), CuCI (10 mol %) a 1,3 ekvivalentu BF3-Et2O (2,6 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 65 °C po dobu 18 hodin. Reakce byla přerušena jedním ekvivalentem objemu 10 % Na2CO3 a zředěna EtOAc (1 ekvivalent objemu). Organická vrstva obsahující produkt byla převedena do toluenu a v názvu uvedená sloučenina byla krystalizována s výtěžkem 88 %; teplota tání 204 - 208 °C.- 19 To a round bottom flask containing methyl acetoacetate (0.2322 g, 2.0 mmol), benzaldehyde (0.2122 g, 2.0 mmol) and urea (0.18 g, 3.0 mmol) in 3.6 mL of dry THF (0.5 M) was added AcOH (10 mol %), CuCl (10 mol %) and 1.3 equiv of BF 3 -Et 2 O (2.6 mmol). The reaction mixture was heated at 65 °C for 18 h. The reaction was quenched with one volume equivalent of 10% Na 2 CO 3 and diluted with EtOAc (1 volume equivalent). The organic layer containing the product was taken up in toluene and the title compound was crystallized in 88% yield; melting point 204 - 208 °C.
io 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 8,08 (s,1H), 7,30 (Μ, 5H), 5,70 (s,1H), 5,39 (d,1H), 3,62 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).io 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 8.08 (s,1H), 7.30 (Μ, 5H), 5.70 (s,1H), 5.39 (d,1H), 3, 62 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
Příklad 2Example 2
4-(3,4-difluorfeny0-6-ethyl-5-methoxykarbonvl-3,4-dihvdropvrimidin15 2(1H)-on F4-(3,4-Difluorophenyl-6-ethyl-5-methoxycarbonyl-3,4-dihydropyrimidine-15-2(1H)-one F
Do suché kulové baňky obsahující methylpropionylacetát (2,0 g, 15,4 mmol), 3,4-difluorbenzaldehyd (2,1885 g, 15,4 mmol), a močovinu (1,39 g, 23,1 mmol) v 28 ml suchého THF (0,5 M) byl přidán AcOH (10 mol %), Cu2O (10 mol %) a 1,3 ekvivalentu BF3 OEt2 (20,0To a dry round bottom flask containing methyl propionyl acetate (2.0 g, 15.4 mmol), 3,4-difluorobenzaldehyde (2.1885 g, 15.4 mmol), and urea (1.39 g, 23.1 mmol) in 28 mL of dry THF (0.5 M) was added AcOH (10 mol %), Cu 2 O (10 mol %) and 1.3 equivalents of BF 3 OEt 2 (20.0
2s mmol). Reakční směs byla 18 hodin zahřívána na 65 °C. Potom byla reakce zastavena jedním objemovým ekvivalentem 10 % Na2CO3 a zředěna jedním objemovým ekvivalentem EtOAc. Organická vrstva obsahující produkt byla převedena do toluenu a v názvu uvedená2s mmol). The reaction mixture was heated to 65 °C for 18 hours. The reaction was then quenched with one volume equivalent of 10% Na 2 CO 3 and diluted with one volume equivalent of EtOAc. The organic layer containing the product was taken up in toluene and titled
sloučenina byla krystalizována s výtěžkem 90 %; teplota tání 180 184 °C.the compound was crystallized in 90% yield; melting point 180 184 °C.
NMR 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ 9,31 (s,1H), 7,80 (s,1H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (m,1H), 7,06 (m,1H), 5,14 (d,1H), 3,54 (s, 3H), 2,65 (m, s 2H), 1,11 (t, 3H). 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s,1H), 7.80 (s,1H), 7.40 (m,1H), 7.20 (m,1H), 7 .06 (m, 1H), 5.14 (d, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.65 (m, s 2H), 1.11 (t, 3H).
Příklad 3Example 3
5-methoxvkarbonvl-6-methoxvmethyl-4-(3.4-difluorfenyl)-3,4105-Methoxycarbonyl-6-methoxymethyl-4-(3,4-difluorophenyl)-3,410
Do kulové baňky obsahující methoxyacetoacetát (2,0 g, 13,7 mmol), 3,4-difluorbenzaldehyd (1,95 g, 13,7 mmol) a močovinu (1,23 g, 20,6 mmol) v 28 ml suchého THF (0,5 M) byl přidán AcOH (10 mol %), CuCI (10 mol %) nebo Cu(OAc)2 a 1,3 ekvivalentu BF3-Et2O (2,6 mmol). Reakční směs byla 18 hodin zahřívána na 65 °C. Reakce byla ukončena přídavkem jednoho objemového ekvivalentu 10 % Na2CO3 a zředěna EtOAc (jeden objemový ekvivalent). Organická vrstva obsahující produkt byla převedena do toluenu a v názvu uvedená sloučenina byla krystalizována s výtěžkem 90 %; teplota tání:116 - 120 °C.To a round bottom flask containing methoxyacetoacetate (2.0 g, 13.7 mmol), 3,4-difluorobenzaldehyde (1.95 g, 13.7 mmol) and urea (1.23 g, 20.6 mmol) in 28 mL of dry To THF (0.5 M) was added AcOH (10 mol %), CuCl (10 mol %) or Cu(OAc) 2 and 1.3 equivalents of BF 3 -Et 2 O (2.6 mmol). The reaction mixture was heated to 65 °C for 18 hours. The reaction was quenched by the addition of one volume equivalent of 10% Na 2 CO 3 and diluted with EtOAc (one volume equivalent). The organic layer containing the product was taken up in toluene and the title compound was crystallized in 90% yield; melting point: 116 - 120 °C.
1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,70 (br s,1H), 7,06 (m, 3H), 6,91 (br s,1H), 5,32 (s,1H), 4,62 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,44 (s, 3H). 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.70 (br s,1H), 7.06 (m, 3H), 6.91 (br s,1H), 5.32 (s,1H), 4 .62 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.44 (s, 3H).
• · · 4 a * 4 · · · 4 · 4 · · ·· 4 · ♦ * 44·· ·• · · 4 and * 4 · · · 4 · 4 · · ·· 4 · ♦ * 44·· ·
4··· · · · ·· ·4· ·· *· ·♦ ··4··· · · · ·· ·4· ·· *· ·♦ ··
-21 Sloučeniny uvedené dále v tabulce 1 může výše popsanými způsoby odborník v oboru snadno připravit za použití snadno dostupných výchozích materiálů.-21 The compounds listed below in Table 1 can be easily prepared by a person skilled in the art by the methods described above using readily available starting materials.
5 Tabulka I 5 Table I
Chemicky názevChemical name
StrukturaStructure
6-ethyl-5-methoxykarbonyl-4-fenyl-3,42(1 H)-dihydropyrimidinon6-ethyl-5-methoxycarbonyl-4-phenyl-3,42(1H)-dihydropyrimidinone
6-ethyl-5-methoxykarbonyl-4(4-methoxyfenyl)-3,4-2(1 H)dihydropyrimidinon6-ethyl-5-methoxycarbonyl-4-(4-methoxyphenyl)-3,4-2(1H)dihydropyrimidinone
i • 4i • 4
4 > « 444 > « 44
-224-(4-chlorfenyl)-6-ethyl-5-methoxy karbonyl-3,4-2(1 H)-dihydropyrimidinon-224-(4-Chlorophenyl)-6-ethyl-5-methoxycarbonyl-3,4-2(1H)-dihydropyrimidinone
6-ethyl-5-methoxykarbonyl-4-(4-nitro fenyl)-3,4-2(1 H)-dihydropyrimidinon6-Ethyl-5-methoxycarbonyl-4-(4-nitrophenyl)-3,4-2(1H)-dihydropyrimidinone
I když předcházející specifikace ukazuje principy předkládaného vynálezu spolu s příklady pro účel ilustrace, rozumí se, že provedení vynálezu zahrnuje všechny obvyklé variace, adaptace a/nebo úpravy tak jak se mohou v rámci následujících nároků a jejich ekvivalentůAlthough the foregoing specification shows the principles of the present invention together with examples for the purpose of illustration, it is understood that the embodiments of the invention include all customary variations, adaptations and/or modifications as may be within the scope of the following claims and their equivalents
2o vyskytnout.2o occur.
Claims (22)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US864195P | 1995-12-14 | 1995-12-14 | |
GBGB9617968.4A GB9617968D0 (en) | 1996-08-28 | 1996-08-28 | Process for making dihydropyrimidinones |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ184098A3 true CZ184098A3 (en) | 1998-11-11 |
Family
ID=26309937
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ981840A CZ184098A3 (en) | 1995-12-14 | 1996-12-12 | Process for preparing dihydropyrimidinones |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0882026A4 (en) |
JP (1) | JP2000501734A (en) |
KR (1) | KR19990072125A (en) |
AU (1) | AU705409B2 (en) |
BR (1) | BR9611933A (en) |
CA (1) | CA2238924A1 (en) |
CZ (1) | CZ184098A3 (en) |
NZ (1) | NZ326039A (en) |
PL (1) | PL327147A1 (en) |
SK (1) | SK77398A3 (en) |
WO (1) | WO1997021687A1 (en) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999007695A2 (en) * | 1997-08-05 | 1999-02-18 | Merck & Co., Inc. | ALPHA 1a ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONIST |
US6207444B1 (en) | 1997-08-05 | 2001-03-27 | Merck & Co., Inc. | Enzymatic process of making alpha 1a adrenergic receptor antagonists using protease |
HUP0401248A3 (en) | 2001-07-13 | 2004-11-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Preparation of aminopyrimidine compounds and new intermediates |
WO2003105854A2 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Vittal Mallya Scientific Research Foundation | Substituted dihydropyrimidines, dihydropyrimidones and dihydropyrimidinethiones as calcium channel blockers |
US8106062B1 (en) | 2002-09-12 | 2012-01-31 | Diakron Pharmaceuticals, Inc. | Calcium channel blockers |
KR101060215B1 (en) | 2002-12-16 | 2011-08-29 | 아스트라제네카 유케이 리미티드 | Process for preparing pyrimidine compound |
GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
CN105037277B (en) * | 2015-07-09 | 2017-12-01 | 华南理工大学 | One kind 3, the synthetic method of 4 dihydropyrimidinonesands/thioketones heterocyclic compounds |
CN105233870A (en) * | 2015-09-24 | 2016-01-13 | 齐鲁工业大学 | Pyridine ethylene coordination polymers capable of catalyzing dihydropyrimidinones synthesis |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60214778A (en) * | 1984-03-08 | 1985-10-28 | Suntory Ltd | N-substituted 3,4-dihydropyrimidine derivative, its preparation and use |
US4675321A (en) * | 1986-02-07 | 1987-06-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidines useful as calcium channel blockers |
US5459145A (en) * | 1988-01-19 | 1995-10-17 | Pfizer Inc. | Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant |
CZ279305B6 (en) * | 1992-01-24 | 1995-04-12 | Lonza A.G. | 2-halogenpyrimidine-4-carboxylic acids, process of their preparation and their use for the preparation of derivatives of 2-substituted pyrimidine-4-carboxylic acids and derivatives of substituted pyrimidine--carboxylic acids |
-
1996
- 1996-12-12 NZ NZ326039A patent/NZ326039A/en unknown
- 1996-12-12 KR KR1019980704443A patent/KR19990072125A/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-12 WO PCT/US1996/019651 patent/WO1997021687A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-12 BR BR9611933A patent/BR9611933A/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-12 PL PL96327147A patent/PL327147A1/en unknown
- 1996-12-12 CZ CZ981840A patent/CZ184098A3/en unknown
- 1996-12-12 SK SK773-98A patent/SK77398A3/en unknown
- 1996-12-12 JP JP9522161A patent/JP2000501734A/en active Pending
- 1996-12-12 AU AU13316/97A patent/AU705409B2/en not_active Ceased
- 1996-12-12 EP EP96944785A patent/EP0882026A4/en not_active Withdrawn
- 1996-12-12 CA CA002238924A patent/CA2238924A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0882026A4 (en) | 1999-04-07 |
MX9804766A (en) | 1998-10-31 |
NZ326039A (en) | 1999-08-30 |
AU1331697A (en) | 1997-07-03 |
SK77398A3 (en) | 1999-02-11 |
CA2238924A1 (en) | 1997-06-19 |
KR19990072125A (en) | 1999-09-27 |
JP2000501734A (en) | 2000-02-15 |
AU705409B2 (en) | 1999-05-20 |
EP0882026A1 (en) | 1998-12-09 |
PL327147A1 (en) | 1998-11-23 |
BR9611933A (en) | 1999-03-02 |
WO1997021687A1 (en) | 1997-06-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Singh et al. | Biginelli condensation: synthesis and structure diversification of 3, 4-dihydropyrimidin-2 (1H)-one derivatives | |
SK281055B6 (en) | Process for the preparation of phenoxy pyrimidine compounds | |
Vereshchagin et al. | Four-component stereoselective synthesis of tetracyano-substituted piperidines | |
CZ184098A3 (en) | Process for preparing dihydropyrimidinones | |
WO2022232949A1 (en) | Processes for the preparation of the enantiomers of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (mdma) and n-methyl-1,3-benzodioxolylbutanamine (mbdb) | |
NZ540722A (en) | Process for the preparation of pyrimidine compounds and intermediates thereof | |
US5750766A (en) | Process for the preparation of arylmalonates | |
WO2005023773A1 (en) | Process for the preparation of substituted aryl pyrazoles | |
EP0986529B1 (en) | Process for the preparation of 1,3-dicarbonyl compounds | |
Karade et al. | Mild and efficient oxidative aromatization of 4-substituted-1, 4-dihydropyrimidines using (diacetoxyiodo) benzene. | |
US5786472A (en) | Process for making dihydropyrimidinones | |
US6172230B1 (en) | Process for the preparation of tetrahydro-indolizines | |
JP4123542B2 (en) | Method for producing pyrazolinone derivatives | |
Pachore et al. | Successful utilization of\upbeta β-ketonitrile in Biginelli reaction: synthesis of 5-cyanodihydropyrimidine | |
Tsukahara et al. | Hypoiodite‐Catalyzed Oxidative α‐C− N Coupling of Ketones with Imides and Azoles | |
JPH0625221A (en) | Production of 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivative | |
Kumar Bagdi et al. | Zwitterionic imidazolium salt: an efficient organocatalyst for the one-pot synthesis of 5, 6-unsubstituted 1, 4-dihydropyridine scaffolds | |
MXPA98004766A (en) | Procedure to make dihydropyrimidine | |
EP2011792A1 (en) | 2-alkenyl-3-aminothiophene derivative and method for producing the same | |
EP1538145B1 (en) | Process for production of phenoxy-substituted 2-pyridone compounds | |
Murthy et al. | Solvent-Free Synthesis of β-Enamino Compounds Promoted by Ferric (III) Ammonium Nitrate | |
CN1204325A (en) | Process for making dihydropyrimidinones | |
JPH04230640A (en) | Cyclohexenol derivative | |
JP2016525067A (en) | Method for preparing 6-trifluoromethylpyridine-3-carboxylic acid derivative from trifluoroacetylacetic acid | |
EP1756029B1 (en) | Novel compounds, the preparation and the use thereof for a regiospesific synthesis of perfluor(alkyl) group heterocycles |