JPH0625221A - Production of 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivative - Google Patents
Production of 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivativeInfo
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- JPH0625221A JPH0625221A JP18384792A JP18384792A JPH0625221A JP H0625221 A JPH0625221 A JP H0625221A JP 18384792 A JP18384792 A JP 18384792A JP 18384792 A JP18384792 A JP 18384792A JP H0625221 A JPH0625221 A JP H0625221A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、３−アミノ−２−チオ
フェンカルボン酸誘導体を選択性よく、且つ高収率で製
造する方法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing a 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivative with high selectivity and high yield.
【０００２】[0002]
【従来の技術】３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸
誘導体は、農薬や医薬の中間体として広範囲に利用し得
る有用な化合物である。BACKGROUND OF THE INVENTION 3-Amino-2-thiophenecarboxylic acid derivatives are useful compounds which can be widely used as intermediates for agricultural chemicals and pharmaceuticals.
【０００３】これまでに知られている３−アミノ−２−
チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法としては Salo
Gronowitz 編集の「チオフェンとその誘導体パート１
（Thiophene and its derivatives Part One）（John W
iley and Sons出版）1985年出版」に、２、３−ジハロ
ゲノプロピオニトリル誘導体とメルカプト酢酸エステル
を２.５等量のアルカリ金属アルコラートを塩基として
用い、さらに重合禁止剤としてハイドロキノンを加え、
エーテル溶媒中で反応せしめ、目的物である３−アミノ
−２−チオフェンカルボン酸誘導体を得る方法について
の報告があり、さらに、「シンセテック・コミニケーシ
ョン ９（８）、７３１頁（１９７９）」には２−クロ
ロアクリロニトリルとチオグリコール酸メチルを２.２
６倍モルのナトリウムメチラートのメタノール溶媒中で
反応させ、収率６８％程度で３−アミノ−２−チオフェ
ンカルボン酸誘導体を得ている。The known 3-amino-2-
The production method of thiophenecarboxylic acid derivative is Salo
"Thiophene and its derivatives, Part 1" edited by Gronowitz
(Thiophene and its derivatives Part One) (John W
iley and Sons published 1985) ”, 2,3-dihalogenopropionitrile derivative and mercaptoacetic acid ester were used as a base with 2.5 equivalents of alkali metal alcoholate, and hydroquinone was added as a polymerization inhibitor.
There is a report on a method of obtaining a target 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivative by reacting in an ether solvent, and further, in “Synthetec Communication 9 (8), page 731 (1979)”. 2.2-Chloroacrylonitrile and methyl thioglycolate
A 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivative was obtained with a yield of about 68% by reacting in a methanol solvent of 6-fold molar sodium methylate.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記した従来
の方法を追試すると、２、３−ジハロゲノプロピオニト
リルは塩基により、メルカプト酢酸エステルとの付加体
の生成以外に、脱ハロゲン化水素反応で２−ハロゲノア
クリロニトリルが副生する。さらに、その２−ハロゲノ
アクリロニトリルはメルカプト酢酸エステルとの付加体
の生成以外に、重合等の分解が生じる。また、塩基とし
て従来使用されているもの、例えば上記に示した金属ア
ルコラート等の強塩基の中では、２、３−ジハロゲノプ
ロピオニトリルにアルコールが付加したアルコキシプロ
ピオニトリル誘導体が副生するばかりでなく、さらに該
金属アルコラート等の強塩基中では、生成した３−アミ
ノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体が分解し、ひいて
は本発明の生成物である３−アミノ−２−チオフェンカ
ルボン酸誘導体の収率に大きく影響することが解ってき
た。However, when the above-mentioned conventional method is retested, 2,3-dihalogenopropionitrile is dehydrohalogenated by a base in addition to the formation of an adduct with a mercaptoacetic acid ester. Then, 2-halogenoacrylonitrile is by-produced. Furthermore, the 2-halogenoacrylonitrile undergoes decomposition such as polymerization in addition to the formation of an adduct with a mercaptoacetic acid ester. In addition, among those conventionally used as a base, for example, strong bases such as the metal alcoholates shown above, an alkoxypropionitrile derivative obtained by adding an alcohol to 2,3-dihalogenopropionitrile is merely by-produced. Furthermore, in the strong base such as the metal alcoholate, the produced 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivative is decomposed, and thus the yield of the product of the present invention, the 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivative, is reduced. It has become clear that the rate will be greatly affected.
【０００５】以上の説明から明らかなように、本発明が
解決しようとする課題は、３−アミノ−２−チオフェン
カルボン酸誘導体を従来の方法に比べてより高い収率で
製造しうる方法を開発することである。As is clear from the above description, the problem to be solved by the present invention is to develop a method capable of producing a 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivative in a higher yield than conventional methods. It is to be.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
上記の事情に鑑みて種々の塩基について鋭意検討を加
え、さらには出発原料に対しても検討を加えた結果、特
定のチオエーテル誘導体とアルカリ金属炭酸塩とを反応
させることにより、３−アミノ−２−チオフェンカルボ
ン酸誘導体を高収率で製造し得ることを見いだし、本発
明を完成させるに至った。Therefore, the present inventors have
In light of the above circumstances, various investigations were conducted on various bases, and further on the starting materials. As a result, by reacting a specific thioether derivative with an alkali metal carbonate, 3-amino-2 The inventors have found that a thiophenecarboxylic acid derivative can be produced in high yield, and have completed the present invention.
【０００７】すなわち、本発明は、一般式（１）That is, the present invention is based on the general formula (1)
【０００８】[0008]
【化３】 [Chemical 3]
【０００９】（但し，Ｒ1は置換もしくは非置換のアル
キル基又は置換もしくは非置換のフェニル基を示し、Ｒ
2は水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のア
ルキル基、置換もしくは非置換のフェニル基、ニトロ基
又はシアノ基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で示
されるチオエーテル誘導体と一般式（２） Ｙ2ＣＯ3 （２） （但し、Ｙはナトリウム原子、カリウム原子又はリチウ
ム原子を示す。）または一般式（３） （但し、Ｙは前記の一般式（２）におけるＹと同一であ
る。） ＹＨＣＯ3 （３） で示されるアルカリ金属炭酸塩とを反応させることを特
徴とする一般式（４）(Wherein R 1 represents a substituted or unsubstituted alkyl group or a substituted or unsubstituted phenyl group, and R 1
2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a nitro group or a cyano group, and X represents a halogen atom. ) And a general formula (2) Y 2 CO 3 (2) (wherein Y represents a sodium atom, a potassium atom or a lithium atom) or a general formula (3) (wherein Y is the above general formula). It is the same as Y in formula (2).) General formula (4) characterized by reacting with an alkali metal carbonate represented by YHCO 3 (3)
【００１０】[0010]
【化４】 [Chemical 4]
【００１１】（但し、Ｒ1およびＲ2は前記の一般式
（１）におけるＲ1及びＲ2と同一である。）で示される
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方
法である。[0011] (wherein, R 1 and R 2 are the same as R 1 and R 2 in the general formula (1) above.) Is a method for producing 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivative represented by the.
【００１２】本発明において使用する原料は、前記した
一般式（１）で示されるチオエーテル誘導体、及び前記
した一般式（２）または（３）で示されるアルカリ金属
炭酸塩である。The raw materials used in the present invention are the thioether derivative represented by the general formula (1) and the alkali metal carbonate represented by the general formula (2) or (3).
【００１３】前記一般式（１）中，Ｒ1またはＲ2で示さ
れるアルキル基は、その炭素数は限定されず、直鎖状で
も分岐鎖状でもよいが、原料の入手の容易さから、炭素
数１〜６のアルキル基が好適である。そのうち、最も好
適なアルキル基を具体的に例示すると、メチル基、エチ
ル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル
基、iso−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−
ヘキシル基などが挙げられる。In the above general formula (1), the alkyl group represented by R 1 or R 2 is not limited in the number of carbon atoms and may be linear or branched, but in view of easy availability of raw materials, An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable. Of these, the most preferred alkyl group is specifically exemplified by methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n−
Hexyl group and the like can be mentioned.
【００１４】更に、前記一般式（１）中、Ｒ1またはＲ2
で示される置換アルキル基の置換基としては、反応系で
不活性な置換基であれば特に限定されない。そのうち、
特に好適に使用できる該置換基を具体的に例示すると、
ハロゲン原子；ヒドロキシ基；メトキシ基、エトキシ
基、n−プロポキシ基、iso−プロポキシ基、n−ブトキ
シ基、iso−ブトキシ基、t−ブトキシ基等のアルコキシ
基；メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ
基、iso−プロピルチオ基、n−ブチルチオ基、iso−ブ
チルチオ基、t−ブチルチオ基、n−ペンチルチオ基、n
−ヘキシルチオ基等のアルキルチオ基；フェニル基；フ
ェノキシ基などが挙げられる。また、一般式（１）中、
Ｒ1またはＲ2で示される置換フェニル基の置換基として
は、特に限定されず、本発明において、反応に関与しな
い不活性な置換基が何ら限定無く使用できる。そのう
ち、特に好適な置換基としては、ハロゲン原子；ニトロ
基；ヒドロキシ基；メチル基；エチル基；n−プロピル
基、iso−プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基等の
アルキル基；クロロメチル基；ジフルオロメチル基；ト
リフルオロメチル基；トリクロロメチル基；トリフルオ
ロエチル基；トリクロロエチル基；ペンタフルオロエチ
ル基等のハロゲノアルキル基；フェニル基等が挙げられ
る。Further, in the general formula (1), R 1 or R 2
The substituent of the substituted alkyl group represented by is not particularly limited as long as it is a substituent inactive in the reaction system. Of which
Specifically exemplifying the substituent that can be particularly preferably used,
Halogen atom; hydroxy group; methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, iso-propoxy group, n-butoxy group, iso-butoxy group, t-butoxy group and other alkoxy groups; methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group Group, iso-propylthio group, n-butylthio group, iso-butylthio group, t-butylthio group, n-pentylthio group, n
An alkylthio group such as a hexylthio group; a phenyl group; a phenoxy group. Further, in the general formula (1),
The substituent of the substituted phenyl group represented by R 1 or R 2 is not particularly limited, and in the present invention, an inert substituent that does not participate in the reaction can be used without any limitation. Among them, particularly preferable substituents are halogen atom; nitro group; hydroxy group; methyl group; ethyl group; alkyl groups such as n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, t-butyl group; A methyl group; a difluoromethyl group; a trifluoromethyl group; a trichloromethyl group; a trifluoroethyl group; a trichloroethyl group; a halogenoalkyl group such as a pentafluoroethyl group; and a phenyl group.
【００１５】また、前記一般式（１）中、Ｒ2またはＸ
で示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩
素、臭素またはヨウ素が挙げられるが、特に塩素、臭素
またはヨウ素が好適である。In the general formula (1), R 2 or X
Examples of the halogen atom represented by are fluorine, chlorine, bromine and iodine, with chlorine, bromine and iodine being particularly preferred.
【００１６】本発明において、チオエーテル誘導体とし
ては、一般式（１）で示されるものを限定なく使用する
ことができ、いかなる製法でつくられたものをも使用で
きるが、該チオエーテル誘導体を具体的に例示すると、
２−クロロ−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロ
ピオニトリル、２−クロロ−３−フェノキシカルボニル
メチルチオ−プロピオニトリル、２−ブロモ−３−エト
キシカルボニルメチルチオ−プロピオニトリル、２−ク
ロロ−３−エトキシカルボニルメチルチオ−ブチロニト
リル、２、３−ジクロロ−３−メトキシカルボニルメチ
ルチオ−プロピオニトリル、２、３−ジブロモ−３−メ
トキシカルボニルメチルチオ−プロピオニトリル、２−
クロロ−３−フェニル−３−メトキシカルボニルメチル
チオ−プロピオニトリル、２−クロロ−３−ニトロ−３
−メトキシカルボニルメチルチオ−プロピオニトリル、
２−クロロ−３−シアノ−３−メトキシカルボニルメチ
ルチオ−プロピオニトリル、２−クロロ−３−トリフル
オロメチル−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロ
ピオニトリル、２−クロロ−３−エトキシカルボニルメ
チルチオ−４−メトキシ−ブチロニトリル、２−クロロ
−３−エトキシカルボニルメチルチオ−４−メチルチオ
−ブチロニトリル、２−ブロモ−３−（４−ブロモフェ
ニル）−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロピオ
ニトリル、２−クロロ−３−（２、４−ジクロロフェニ
ル）−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロピオニ
トリル、２−クロロ−３−（２、４−ジフルオロフェニ
ル）−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロピオニ
トリル、２−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−
３−フェノキシカルボニルメチルチオ−プロピオニトリ
ル、２−クロロ−３−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロピオニ
トリル、２−クロロ−３−（４−トシル）−３−メトキ
シカルボニルメチルチオ−プロピオニトリル、２−ヨー
ド−３−（３−メトキシエチルフェニル）−３−メトキ
シカルボニルメチルチオ−プロピオニトリル、２−クロ
ロ−３−ヒドロキシメトキシカルボニルメチルチオ−プ
ロピオニトリル、２−クロロ−３−エトキシメトキシカ
ルボニルメチルチオ−プロピオニトリル、２−クロロ−
３−メチルチオメトキシカルボニルメチルチオ−プロピ
オニトリル、２−クロロ−３−ベンジルメトキシカルボ
ニルメチルチオ−ブチロニトリル、２−クロロ−３−フ
ェノキシメトキシカルボニルメチルチオ−プロピオニト
リル、２−クロロ−３−（４−クロロベンジルオキシカ
ルボニルメチルチオ）−プロピオニトリル、２−クロロ
−３−（３−ニトロベンジルオキシカルボニルメチルチ
オ）−プロピオニトリル、２−クロロ−３−（３−クロ
ロ−５−メチルベンジルカルボニルメチルチオ）−プロ
ピオニトリル、２−クロロ−３−（２−クロロ−４−ト
リフルオロメチルベンジルカルボニルメチルチオ）−プ
ロピオニトリル等が挙げられる。In the present invention, as the thioether derivative, those represented by the general formula (1) can be used without limitation, and those prepared by any production method can be used. For example,
2-chloro-3-methoxycarbonylmethylthio-propionitrile, 2-chloro-3-phenoxycarbonylmethylthio-propionitrile, 2-bromo-3-ethoxycarbonylmethylthio-propionitrile, 2-chloro-3-ethoxycarbonyl Methylthio-butyronitrile, 2,3-dichloro-3-methoxycarbonylmethylthio-propionitrile, 2,3-dibromo-3-methoxycarbonylmethylthio-propionitrile, 2-
Chloro-3-phenyl-3-methoxycarbonylmethylthio-propionitrile, 2-chloro-3-nitro-3
-Methoxycarbonylmethylthio-propionitrile,
2-chloro-3-cyano-3-methoxycarbonylmethylthio-propionitrile, 2-chloro-3-trifluoromethyl-3-methoxycarbonylmethylthio-propionitrile, 2-chloro-3-ethoxycarbonylmethylthio-4- Methoxy-butyronitrile, 2-chloro-3-ethoxycarbonylmethylthio-4-methylthio-butyronitrile, 2-bromo-3- (4-bromophenyl) -3-methoxycarbonylmethylthio-propionitrile, 2-chloro-3- ( 2,4-Dichlorophenyl) -3-methoxycarbonylmethylthio-propionitrile, 2-chloro-3- (2,4-difluorophenyl) -3-methoxycarbonylmethylthio-propionitrile, 2-chloro-3- (3 -Methoxyphenyl)-
3-phenoxycarbonylmethylthio-propionitrile, 2-chloro-3- (3-trifluoromethylphenyl) -3-methoxycarbonylmethylthio-propionitrile, 2-chloro-3- (4-tosyl) -3-methoxy Carbonylmethylthio-propionitrile, 2-iodo-3- (3-methoxyethylphenyl) -3-methoxycarbonylmethylthio-propionitrile, 2-chloro-3-hydroxymethoxycarbonylmethylthio-propionitrile, 2-chloro- 3-ethoxymethoxycarbonylmethylthio-propionitrile, 2-chloro-
3-methylthiomethoxycarbonylmethylthio-propionitrile, 2-chloro-3-benzylmethoxycarbonylmethylthio-butyronitrile, 2-chloro-3-phenoxymethoxycarbonylmethylthio-propionitrile, 2-chloro-3- (4-chlorobenzyl Oxycarbonylmethylthio) -propionitrile, 2-chloro-3- (3-nitrobenzyloxycarbonylmethylthio) -propionitrile, 2-chloro-3- (3-chloro-5-methylbenzylcarbonylmethylthio) -propio Nitrile, 2-chloro-3- (2-chloro-4-trifluoromethylbenzylcarbonylmethylthio) -propionitrile and the like can be mentioned.
【００１７】本発明において、他方の原料である一般式
（２）または（３）で示されるアルキル金属炭酸塩とし
ては、特に限定されるものではないが、特に好適に使用
されるアルカリ金属炭酸塩を例示すると、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等が挙げられ
る。In the present invention, the alkyl metal carbonate represented by the general formula (2) or (3), which is the other raw material, is not particularly limited, but an alkali metal carbonate that is particularly preferably used. Examples include sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate and the like.
【００１８】さらに、本発明によって製造できる３−ア
ミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体を示す一般式
（４）中のＲ1及びＲ2は、それぞれ前記一般式（１）中
で示したＲ1とＲ2と同一である。この３−アミノ−２−
チオフェンカルボン酸誘導体を具体的に例示すると、３
−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−メチ
ル−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５
−エチル−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸トリ
フルオロエチル、５−プロピル−３−アミノ−２−チオ
フェンカルボン酸メチル、５−ブチル−３−アミノ−２
−チオフェンカルボン酸メチル、５−ペンチル−３−ア
ミノ−２−チオフェンカルボン酸メトキシメチル、３−
アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−メチル
−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチルチオエ
チル、５−エチル−３−アミノ−２−チオフェンカルボ
ン酸エチル、５−プロピル−３−アミノ−２−チオフェ
ンカルボン酸エチル、５−ブチル−３−アミノ−２−チ
オフェンカルボン酸エチル、５−ペンチル−３−アミノ
−２−チオフェンカルボン酸（４−クロロフェニル）、
５−シアノ−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メ
チル、５−トリフルオロエチル−３−アミノ−２−チオ
フェンカルボン酸メチル、５−シアノ−３−アミノ−２
−チオフェンカルボン酸エチル、５−フェニル−３−ア
ミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（２−ク
ロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン
酸メチル 、５−（２−フルオロフェニル）−３−アミ
ノ−２−チオフェンカルボン酸（３−メトキシフェニ
ル）、５−（２−ヨードフェニル）−３−アミノ−２−
チオフェンカルボン酸メチル、５−（３−クロロフェニ
ル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル
、５−（３−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チ
オフェンカルボン酸メチル、５−（３−フルオロフェニ
ル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、
５−（３−ヨードフェニル）−３−アミノ−２−チオフ
ェンカルボン酸メチル、５−（４−クロロフェニル）−
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸（２−クロロ−
４−トリフルオロメチルフェニル） 、５−（４−ブロ
モフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸
メチル 、５−（４−フルオロフェニル）−３−アミノ
−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（４−ヨード
フェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メ
チル、５−（２、３−ジクロロフェニル）−３−アミノ
−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（２、４−ジ
クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボ
ン酸メチル、５−（３、４−ジクロロフェニル）−３−
アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（２、
３−ジフルオロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェ
ンカルボン酸メチル、５−（２、４−ジフルオロフェニ
ル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、
５−（２、４、６−トリフルオロフェニル）−３−アミ
ノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（２−クロ
ロ−３−フルオロフェニル）−３−アミノ−２−チオフ
ェンカルボン酸メチル、５−（３−クロロ−４−フルオ
ロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸
メチル、５−（４−ニトロフェニル）−３−アミノ−２
−チオフェンカルボン酸メチル、５−（３−メチルフェ
ニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチ
ル、５−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−３−ア
ミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−ブロモ−
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−ク
ロロ−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、
５−ヨード−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メ
チル、５−（３−ペンタフルオロエチルフェニル）−３
−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、３−アミ
ノ−２−チオフェンカルオンボン酸フェニルなどが挙げ
られる。Furthermore, R 1 and R 2 in the general formula (4) showing the manufacturing can 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivatives according to the present invention, the R 1 shown in each of the general formula (1) Same as R 2 . This 3-amino-2-
A specific example of the thiophenecarboxylic acid derivative is 3
-Methyl amino-2-thiophenecarboxylate, methyl 5-methyl-3-amino-2-thiophenecarboxylate, 5
-Ethyl-3-amino-2-thiophenecarboxylate trifluoroethyl, 5-propyl-3-amino-2-thiophenecarboxylate methyl, 5-butyl-3-amino-2
-Methyl thiophenecarboxylate, 5-pentyl-3-amino-2-thiophenecarboxylate methoxymethyl, 3-
Amino-2-thiophenecarboxylate ethyl, 5-methyl-3-amino-2-thiophenecarboxylate ethyl thioethyl, 5-ethyl-3-amino-2-thiophenecarboxylate ethyl, 5-propyl-3-amino-2 -Ethyl thiophene carboxylate, ethyl 5-butyl-3-amino-2-thiophenecarboxylate, 5-pentyl-3-amino-2-thiophenecarboxylic acid (4-chlorophenyl),
Methyl 5-cyano-3-amino-2-thiophenecarboxylate, Methyl 5-trifluoroethyl-3-amino-2-thiophenecarboxylate, 5-Cyano-3-amino-2
-Ethyl thiophenecarboxylate, methyl 5-phenyl-3-amino-2-thiophenecarboxylate, methyl 5- (2-chlorophenyl) -3-amino-2-thiophenecarboxylate, 5- (2-fluorophenyl) -3 -Amino-2-thiophenecarboxylic acid (3-methoxyphenyl), 5- (2-iodophenyl) -3-amino-2-
Methyl thiophene carboxylate, Methyl 5- (3-chlorophenyl) -3-amino-2-thiophenecarboxylate, Methyl 5- (3-bromophenyl) -3-amino-2-thiophenecarboxylate, 5- (3-Fluoro Methyl phenyl) -3-amino-2-thiophenecarboxylate,
Methyl 5- (3-iodophenyl) -3-amino-2-thiophenecarboxylate, 5- (4-chlorophenyl)-
3-amino-2-thiophenecarboxylic acid (2-chloro-
4-trifluoromethylphenyl), 5- (4-bromophenyl) -3-amino-2-thiophenecarboxylate methyl, 5- (4-fluorophenyl) -3-amino-2-thiophenecarboxylate methyl, 5- Methyl (4-iodophenyl) -3-amino-2-thiophenecarboxylate, methyl 5- (2,3-dichlorophenyl) -3-amino-2-thiophenecarboxylate, 5- (2,4-dichlorophenyl) -3 -Methyl amino-2-thiophenecarboxylate, 5- (3,4-dichlorophenyl) -3-
Methyl amino-2-thiophenecarboxylate, 5- (2,
Methyl 3-difluorophenyl) -3-amino-2-thiophenecarboxylate, methyl 5- (2,4-difluorophenyl) -3-amino-2-thiophenecarboxylate,
Methyl 5- (2,4,6-trifluorophenyl) -3-amino-2-thiophenecarboxylate, Methyl 5- (2-chloro-3-fluorophenyl) -3-amino-2-thiophenecarboxylate, 5 Methyl-(3-chloro-4-fluorophenyl) -3-amino-2-thiophenecarboxylate, 5- (4-nitrophenyl) -3-amino-2
-Methyl thiophenecarboxylate, methyl 5- (3-methylphenyl) -3-amino-2-thiophenecarboxylate, methyl 5- (2-chloro-4-methylphenyl) -3-amino-2-thiophenecarboxylate, 5-bromo-
Methyl 3-amino-2-thiophenecarboxylate, methyl 5-chloro-3-amino-2-thiophenecarboxylate,
Methyl 5-iodo-3-amino-2-thiophenecarboxylate, 5- (3-pentafluoroethylphenyl) -3
-Methyl amino-2-thiophenecarboxylate, phenyl 3-amino-2-thiophene carombonate, and the like.
【００１９】本発明の方法は、前記した一般式（１）で
示されるチオエーテル誘導体と、前記した一般式（２）
または（３）で示されるアルカリ金属炭酸塩とを反応さ
せることを特徴とする。The method of the present invention comprises the thioether derivative represented by the general formula (1) and the general formula (2).
Alternatively, it is characterized by reacting with an alkali metal carbonate represented by (3).
【００２０】本発明においては、前記の反応を不活性溶
媒中で行うことが好ましい。かかる不活性有機溶媒は、
公知の不活性有機溶媒を限定無く使用できる。本発明に
使用される不活性有機溶媒を具体的に例示すれば、メタ
ノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶
媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒と
アルコール系溶媒の混合物；ジエチルエーテル、ジブチ
ルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系
溶媒とアルコール系溶媒の混合物等があげられるが、こ
のうち本反応に特に好適に用いられる不活性溶媒として
はアルコール系溶媒が挙げられる。In the present invention, the above reaction is preferably carried out in an inert solvent. Such an inert organic solvent is
Known inert organic solvents can be used without limitation. Specific examples of the inert organic solvent used in the present invention include alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol; benzene, toluene, a mixture of an aromatic solvent such as xylene and an alcohol solvent; diethyl ether, Examples thereof include a mixture of an ether solvent such as dibutyl ether, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and the like, and an alcohol solvent. Among them, an inert solvent particularly preferably used in this reaction is an alcohol solvent.
【００２１】上記不活性溶媒の使用量は、特に限定され
るものではないが、チオエーテル誘導体と不活性溶媒と
の体積比が一般に１：０．１〜１：１００、好ましくは
１：１〜１：２０の範囲となるように選択する。The amount of the above-mentioned inert solvent used is not particularly limited, but the volume ratio of the thioether derivative to the inert solvent is generally 1: 0.1 to 1: 100, preferably 1: 1 to 1: 1. : Select to be in the range of 20.
【００２２】本発明において、前記したチオエーテル誘
導体とアルカリ金属炭酸塩の反応系への添加順序は特に
限定されるものではないが、一般には、アルカリ金属炭
酸塩に、チオエーテル誘導体を加え反応を行う。このと
き、アルカリ金属炭酸塩は、通常、予め不活性溶媒に配
合される。In the present invention, the order of adding the thioether derivative and the alkali metal carbonate to the reaction system is not particularly limited, but generally, the thioether derivative is added to the alkali metal carbonate to carry out the reaction. At this time, the alkali metal carbonate is usually mixed in advance with an inert solvent.
【００２３】また、本発明で使用するアルカリ金属炭酸
塩とチオエーテル誘導体の使用割合は特に限定されるも
のではないが、一般には、アルカリ金属炭酸塩とチオエ
ーテル誘導体とのモル比が１：０．０１〜１：５０、好
ましくは１：０.５〜１：１０の範囲となるように前記
使用割合を決定する。The ratio of the alkali metal carbonate and the thioether derivative used in the present invention is not particularly limited, but generally, the molar ratio of the alkali metal carbonate and the thioether derivative is 1: 0.01. The use ratio is determined to be in the range of ˜1: 50, preferably 1: 0.5 to 1:10.
【００２４】本発明において、反応温度は特に限定され
ず、広い温度範囲で選び得るが、一般には−７０℃〜１
５０℃の範囲、好ましくは−１０℃から８０℃の範囲か
ら選ぶ。また、反応時間は反応条件により異なるが、通
常０.５〜４０時間、好ましくは１〜２０時間である。In the present invention, the reaction temperature is not particularly limited and can be selected in a wide temperature range, but generally -70 ° C to 1 ° C.
It is selected from the range of 50 ° C, preferably the range of -10 ° C to 80 ° C. Although the reaction time varies depending on the reaction conditions, it is generally 0.5 to 40 hours, preferably 1 to 20 hours.
【００２５】本発明により得られる３−アミノ−２−チ
オフェンカルボン酸誘導体は、後に精製することも勿論
差し支えない。その精製方法は、特に限定されるもので
はない。一般には、反応終了後固形分をろ過した後、反
応に用いた不活性溶媒を留去し、常圧蒸留、減圧蒸留、
再結晶またはクロマトグラフィー等によって精製するこ
とができる。The 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivative obtained by the present invention may of course be purified later. The purification method is not particularly limited. In general, after the completion of the reaction, the solid content is filtered, the inert solvent used in the reaction is distilled off, and atmospheric distillation, vacuum distillation,
It can be purified by recrystallization or chromatography.
【００２６】[0026]
【発明の効果】本発明の方法は、特定のチオエーテル誘
導体とアルカリ金属炭酸塩とを反応させることにより、
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体を高収率
で製造することができるものである。The method of the present invention comprises the steps of reacting a specific thioether derivative with an alkali metal carbonate.
The 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivative can be produced in high yield.
【００２７】即ち、本発明の効果は、特定のチオエーテ
ル誘導体を原料にし、且つ従来３−アミノ−２−チオフ
ェンカルボン酸誘導体を製造する際に使用することが知
られていたアルカリ金属のアルコラートという塩基では
なく、アルカリ金属炭酸塩を用いることにより、高収率
で３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体を得る
ことができるようになった点にある。That is, the effect of the present invention is to use a base called an alcoholate of an alkali metal, which has been known to be used for producing a 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivative from a specific thioether derivative as a raw material. Instead, it is possible to obtain a 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivative in high yield by using an alkali metal carbonate.
【００２８】[0028]
【実施例】本発明を更に具体的に説明するため、以下に
実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に限定される
ものではない。EXAMPLES In order to describe the present invention more specifically, the following examples are shown, but the present invention is not limited to these examples.
【００２９】実施例１ 攪拌器を備えた１ｌ−三つ口フラスコに、炭酸カリウム
２００ｇ及びメタノール６００ｍｌを入れ、１０℃に保
った恒温槽中に設置した溶液に、２−クロロ−３−メト
キシカルボニルメチルチオ−プロピオニトリル１９０ｇ
を１時間かけて滴下した。滴下終了後、１０℃で６時間
攪拌し、続いて溶媒であるメタノールを減圧蒸留で除い
た後、エーテル抽出した。Example 1 200 g of potassium carbonate and 600 ml of methanol were placed in a 11-three-necked flask equipped with a stirrer, and the solution placed in a thermostat kept at 10 ° C. was treated with 2-chloro-3-methoxycarbonyl. Methylthio-propionitrile 190g
Was added dropwise over 1 hour. After completion of dropping, the mixture was stirred at 10 ° C. for 6 hours, subsequently, the solvent methanol was removed by distillation under reduced pressure, and then extracted with ether.
【００３０】エーテルを留去後、淡黄色固体である３−
アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルが１４０ｇ得
られた。融点は６７℃であった。収率は原料に対して９
１％であった。After distilling off the ether, 3-
140 g of methyl amino-2-thiophenecarboxylate was obtained. The melting point was 67 ° C. Yield is 9 based on raw materials
It was 1%.
【００３１】実施例２ 攪拌器を備えた１ｌ−三つ口フラスコに、炭酸水素カリ
ウム９９ｇ及びメタノール６００ｍｌを入れ、１０℃に
保った恒温槽中に設置した。続いて、２−クロロ−３−
フェニル−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロピ
オニトリル１３５ｇの混合液を１時間かけて滴下した。
滴下終了後、３０℃で１０時間攪拌し、続いて溶媒であ
るメタノールを減圧蒸留で除いた後、エーテル抽出し
た。Example 2 99 g of potassium hydrogen carbonate and 600 ml of methanol were placed in a 11-three-necked flask equipped with a stirrer, and the flask was placed in a thermostat kept at 10 ° C. Then, 2-chloro-3-
A mixed solution of 135 g of phenyl-3-methoxycarbonylmethylthio-propionitrile was added dropwise over 1 hour.
After completion of the dropping, the mixture was stirred at 30 ° C. for 10 hours, subsequently, the solvent methanol was removed by distillation under reduced pressure, and then extracted with ether.
【００３２】エーテルを留去後、淡黄色固体である３−
アミノ−５−フェニル−２−チオフェンカルボン酸メチ
ルが１０８ｇを得た。融点は１４８〜１４９.５℃であ
った。収率は原料のチオエーテルに対して９３％であっ
た。After distilling off the ether, a pale yellow solid, 3-
108 g of methyl amino-5-phenyl-2-thiophenecarboxylate was obtained. The melting point was 148-149.5 ° C. The yield was 93% based on the starting thioether.
【００３３】実施例３ 実施例１において、チオエーテル誘導体、アルカリ金属
炭酸塩、反応条件を変えた以外は実施例１と同様に反応
を行い、３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体
を合成した。チオエーテル誘導体としては、前記一般式
（１）で示され、かつＲ1、Ｒ2およびＸは表１〜３に示
す通りであるものを使用した。また、反応条件は、表１
〜３に示す通りとした。Example 3 The reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that the thioether derivative, the alkali metal carbonate and the reaction conditions were changed, to synthesize a 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivative. As the thioether derivative, those represented by the above general formula (1) and in which R 1 , R 2 and X are as shown in Tables 1 to 3 were used. The reaction conditions are shown in Table 1.
It was set as shown in -3.
【００３４】上記の合成の結果得られた生成物は、前記
一般式（４）で示され、かつＲ1およびＲ2が表１〜３に
しめす通りである３−アミノ−２−チオフェンカルボン
酸誘導体であった。そして、その生成物の収率は、表１
〜３に示す通りであった。The product obtained as a result of the above synthesis is a 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid represented by the above general formula (4) and in which R 1 and R 2 are as shown in Tables 1 to 3. It was a derivative. And the yield of the product is shown in Table 1.
It was as shown in ~ 3.
【００３５】[0035]
【表１】 [Table 1]
【００３６】[0036]
【表２】 [Table 2]
【００３７】[0037]
【表３】 [Table 3]
Claims (1)
換もしくは非置換のフェニル基を示し、Ｒ2は水素原
子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル基、
置換もしくは非置換のフェニル基、ニトロ基又はシアノ
基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で示されるチオ
エーテル誘導体と、一般式（２） Ｙ2ＣＯ3 （２） （但し、Ｙはナトリウム原子、カリウム原子又はリチウ
ム原子を示す。）または一般式（３） ＹＨＣＯ3 （３） （但し、Ｙは前記の一般式（２）におけるＹと同一であ
る。）で示されるアルカリ金属炭酸塩とを反応させるこ
とを特徴とする一般式（４） 【化２】 （但し、Ｒ1およびＲ2は前記の一般式（１）におけるＲ
1及びＲ2と同一である。）で示される３−アミノ−２−
チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法。1. A compound represented by the general formula (1): (However, R 1 represents a substituted or unsubstituted alkyl group or a substituted or unsubstituted phenyl group, R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group,
It represents a substituted or unsubstituted phenyl group, nitro group or cyano group, and X represents a halogen atom. ) And a thioether derivative represented by the general formula (2) Y 2 CO 3 (2) (wherein Y represents a sodium atom, a potassium atom or a lithium atom) or a general formula (3) YHCO 3 (3) (provided that , Y is the same as Y in the above-mentioned general formula (2)), and is reacted with an alkali metal carbonate represented by the general formula (4). (However, R 1 and R 2 are R in the general formula (1) above.
Same as 1 and R 2 . ) 3-amino-2-
Process for producing thiophenecarboxylic acid derivative.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18384792A JPH0625221A (en) | 1992-07-10 | 1992-07-10 | Production of 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18384792A JPH0625221A (en) | 1992-07-10 | 1992-07-10 | Production of 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0625221A true JPH0625221A (en) | 1994-02-01 |
Family
ID=16142879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18384792A Pending JPH0625221A (en) | 1992-07-10 | 1992-07-10 | Production of 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0625221A (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003068228A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
| US7985769B2 (en) | 2001-06-11 | 2011-07-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
| US8003685B2 (en) | 2006-11-15 | 2011-08-23 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| US8357718B2 (en) | 2002-12-10 | 2013-01-22 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
-
1992
- 1992-07-10 JP JP18384792A patent/JPH0625221A/en active Pending
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| EP2324825A1 (en) | 2002-02-11 | 2011-05-25 | Bayer Healthcare LLC | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
| US8357718B2 (en) | 2002-12-10 | 2013-01-22 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
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| US8003685B2 (en) | 2006-11-15 | 2011-08-23 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
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