JP3325139B2

JP3325139B2 - Method for producing thienyl ether derivative

Info

Publication number: JP3325139B2
Application number: JP30774294A
Authority: JP
Inventors: 敏夫北島
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 1994-12-12
Filing date: 1994-12-12
Publication date: 2002-09-17
Anticipated expiration: 2017-09-17
Also published as: JPH08165289A

Description

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明はチエニルエーテル誘導体
を選択性よく、しかも高収率で製造する新規な製造方法
に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a novel process for producing a thienyl ether derivative with high selectivity and high yield.

【０００２】[0002]

【従来の技術】チエニルエーテル誘導体は、農薬、医薬
や機能性高分子モノマーの中間体として広範囲に利用し
得る有用な化合物である。2. Description of the Related Art Thienyl ether derivatives are useful compounds that can be widely used as intermediates for agricultural chemicals, medicines and functional polymer monomers.

【０００３】従来、３−メトキシチオフェンカルボン酸
誘導体は３−ヒドロキシチオフェンカルボン酸誘導体に
ジアゾメタンやジアルキル硫酸を反応させて得られてい
た。一方、３ーヒドロキシチオフェンカルボン酸誘導体
は、一般に、アルコール溶媒中、チオグリコール酸誘導
体の環化反応によって得られる。例えば、３ーヒドロキ
シー２チオフェンカルボン酸メチルは、α、βージクロ
ロプロピオン酸メチルとチオグリコール酸メチルからメ
タノール溶媒中で生成することが、シンセティックコミ
ニケーション［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，９，７３
１（１９７９）］に記載されている。従って、目的とす
るチエニルエーテル誘導体の製造を環化反応からの連続
反応により行う場合には、前記アルキル化を主としてア
ルコール中で行うことが好ましい。Conventionally, a 3-methoxythiophenecarboxylic acid derivative has been obtained by reacting a 3-hydroxythiophenecarboxylic acid derivative with diazomethane or dialkyl sulfate. On the other hand, the 3-hydroxythiophene carboxylic acid derivative is generally obtained by a cyclization reaction of a thioglycolic acid derivative in an alcohol solvent. For example, methyl 3-hydroxy-2-thiophenecarboxylate can be produced from methyl α, β-dichloropropionate and methyl thioglycolate in a methanol solvent in a synthetic communication [Synth. Commun. , 9,73
1 (1979)]. Therefore, when the target thienyl ether derivative is produced by a continuous reaction from a cyclization reaction, the alkylation is preferably carried out mainly in an alcohol.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、そのア
ルコール中で使用されるアルキル化剤として前記のジア
ゾメタンを用いると、収率良くチエニルエーテル誘導体
を製造することは困難であった。しかもジアゾメタンに
は、爆発生があり、工業的に使用しづらいという問題も
ある。アルキル化剤としてジアルキル硫酸を用いた場
合、従来法では収率良く３−アルコキシチオフェンカル
ボン酸誘導体を得ることは困難であった。However, when the above-mentioned diazomethane is used as the alkylating agent used in the alcohol, it has been difficult to produce a thienyl ether derivative in good yield. In addition, there is a problem that diazomethane has an explosion and is difficult to use industrially. When a dialkyl sulfate was used as the alkylating agent, it was difficult to obtain a 3-alkoxythiophene carboxylic acid derivative in good yield by the conventional method.

【０００５】従って、上記の問題を解決すること、即
ち、チエニルエーテル誘導体をアルコール溶媒中で収率
良く製造することが問題となっている。[0005] Therefore, solving the above problem, that is, producing a thienyl ether derivative in an alcohol solvent with a high yield is a problem.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ジアルキ
ル硫酸とヒドロキシチオフェン誘導体アルカリ金属塩を
特定の温度で反応させると、収率良く、チエニルエーテ
ル誘導体を製造しうることを見い出し、本発明を完成す
るに至った。The present inventors have found that a thienyl ether derivative can be produced in good yield by reacting a dialkyl sulfate with an alkali metal salt of a hydroxythiophene derivative at a specific temperature. Was completed.

【０００７】即ち、本発明は、一般式（１）、That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (1):

【０００８】[0008]

【化３】 Embedded image

【０００９】（式中、Ａはアルカリ金属を示し、Ｒ^１は
水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシカルボ
ニル基、フェノキシカルボニル基、あるいはハロゲン原
子、ニトロ基またはフェニル基で置換されてもよい置換
もしくは非置換のアルキル基、あるいはハロゲン原子、
アルキル基またはハロゲノアルキル基で置換されてもよ
い置換もしくは非置換のフェニル基を示し、Ｒ^２はシア
ノ基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル
基またはアミノカルボニル基を示す。）で表されるヒド
ロキシチオフェン誘導体アルカリ金属塩をアルコール
中、ジアルキル硫酸と−１０〜１０℃で反応させること
を特徴とする一般式（２）(Wherein A represents an alkali metal, and R ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkoxycarbonyl group, a phenoxycarbonyl group, or a substituent which may be substituted with a halogen atom, a nitro group or a phenyl group. Or an unsubstituted alkyl group, or a halogen atom,
It represents a substituted or unsubstituted phenyl group which may be substituted with an alkyl group or a halogenoalkyl group, and R ² represents a cyano group, an alkoxycarbonyl group, a phenoxycarbonyl group or an aminocarbonyl group. Wherein the alkali metal salt of a hydroxythiophene derivative represented by the formula) is reacted with a dialkyl sulfuric acid in an alcohol at -10 to 10 ° C.

【００１０】[0010]

【化４】 Embedded image

【００１１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²は前記一般式（１）にお
ける基と同義である。Ｒ³はアルキル基を示す。〕で表
されるチエニルエーテル誘導体の製造方法である。[Wherein, R ¹ and R ² have the same meanings as in the general formula (1). R ³ represents an alkyl group. ] The method for producing a thienyl ether derivative represented by the formula:

【００１２】本発明において使用する原料の一つは、前
記した一般式（１）で表されるヒドロキシチオフェン誘
導体アルカリ金属塩である。One of the raw materials used in the present invention is a hydroxythiophene derivative alkali metal salt represented by the aforementioned general formula (1).

【００１３】一般式（１）中、Ａで示されるアルカリ金
属原子としてはナトリウム、カリウム、リチウム等が好
適に挙げられる。In the general formula (1), the alkali metal atom represented by A preferably includes sodium, potassium, lithium and the like.

【００１４】一般式（１）中、Ｒ¹で示されるハロゲン
原子はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。In the general formula (1), the halogen atom represented by R ¹ includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.

【００１５】一般式（１）中、Ｒ¹及びＲ²で示されるア
ルコキシカルボニル基はその炭素数には特に制限されな
いが、炭素数２〜７のものが好適に用いられ、具体的に
は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ
−プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボ
ニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉｓｏ−ブトキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペント
キシカルボニル基、ｎ−ヘキソキシカルボニル基等が挙
げられる。In the general formula (1), the alkoxycarbonyl groups represented by R ¹ and R ² are not particularly limited in the number of carbon atoms, but those having 2 to 7 carbon atoms are preferably used. Methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n
-Propoxycarbonyl group, iso-propoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, iso-butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, n-pentoxycarbonyl group, n-hexoxycarbonyl group and the like.

【００１６】一般式（１）中、Ｒ¹で示されるアルキル
基はその炭素数には特に制限されないが、炭素数１〜６
のものが好適に使用される。該アルキル基を例示する
と、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ
る。In the general formula (1), the alkyl group represented by R ¹ has no particular restriction on the number of carbon atoms.
Are preferably used. Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, an n-butyl group, an iso-butyl group, a t-butyl group, an n-pentyl group, and an n-hexyl group. Can be

【００１７】一般式（１）中、Ｒ¹で示される置換アル
キル基及び置換フェニル基の置換基であるハロゲン原子
としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
ハロゲン置換アルキル基を例示すると、クロロメチル
基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリ
クロロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオ
ロエチル基等が挙げられる。ハロゲン置換フェニル基を
例示すると、３ークロロフェニル基、２ークロロフェニ
ル基、４ークロロフェニル基、２、４ージクロロフェニ
ル基、３、４ージクロロフェニル基、２、６ージクロロ
フェニル基、３ーブロモフェニル基、２ーブロモフェニ
ル基、４ーブロモフェニル基、２、４ージブロモフェニ
ル基、３、４ージブロモフェニル基、２、６ージブロモ
フェニル基、３ーフルオロフェニル基、２ーフルオロフ
ェニル基、４ーフルオロフェニル基等が挙げられる。In the general formula (1), examples of the halogen atom which is a substituent of the substituted alkyl group and the substituted phenyl group represented by R ¹ include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Examples of the halogen-substituted alkyl group include a chloromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, a trifluoroethyl group, and a pentafluoroethyl group. Examples of the halogen-substituted phenyl group include 3-chlorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2,4 dichlorophenyl group, 3,4 dichlorophenyl group, 2,6-dichlorophenyl group, 3-bromophenyl group, and 2-bromophenyl. Group, 4-bromophenyl group, 2,4 dibromophenyl group, 3,4 dibromophenyl group, 2,6 dibromophenyl group, 3-fluorophenyl group, 2-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, etc. Can be

【００１８】一般式（１）中、Ｒ¹で示される置換フェ
ニル基の置換基であるアルキル基はその炭素数には特に
制限されないが、炭素数１〜６のものが好適に使用され
る。該アルキル基を例示すると、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉｓｏ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ
−ヘキシル基等が挙げられる。In the general formula (1), the alkyl group which is a substituent of the substituted phenyl group represented by R ¹ is not particularly limited in the number of carbon atoms, but those having 1 to 6 carbon atoms are preferably used. Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group,
n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group,
iso-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n
-Hexyl group and the like.

【００１９】一般式（１）中、Ｒ¹で示される置換フェ
ニル基の置換基であるハロゲノアルキル基はその炭素数
には特に制限されないが、炭素数１〜６のものが好適に
使用される。該ハロゲノアルキル基を例示すると、クロ
ロメチル基、ジフロロメチル基、トリフルオロメチル
基、トリクロロメチル基、トリフルオロエチル基、ペン
タフルオロエチル基等が挙げられる。In the general formula (1), the halogenoalkyl group which is a substituent of the substituted phenyl group represented by R ¹ is not particularly limited in the number of carbon atoms, but those having 1 to 6 carbon atoms are preferably used. . Examples of the halogenoalkyl group include a chloromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, a trifluoroethyl group, and a pentafluoroethyl group.

【００２０】一般式（１）中、Ｒ²で示されるアミノカ
ルボニル基は、無置換のアミノカルボニル基に加えて窒
素原子上の水素の１つまたは２つがアルキル基またはア
ルコキシ基で置換されたものを含む。該アルキル基を例
示すると、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓ
ｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔ
−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げ
られる。また、該アルコキシ基を例示すると、メトキシ
基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキ
シ基、ｎ−ブトキシ基等が挙げられる。In the general formula (1), the aminocarbonyl group represented by R ² is an unsubstituted aminocarbonyl group in which one or two of hydrogens on a nitrogen atom are substituted by an alkyl group or an alkoxy group. including. Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and is
o-propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, t
-Butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group and the like. Examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an iso-propoxy group, and an n-butoxy group.

【００２１】上述のヒドロキシチオフェン誘導体アルカ
リ金属塩を具体的に例示すると次のとおりである。Specific examples of the above-mentioned alkali metal salts of the hydroxythiophene derivative are as follows.

【００２２】３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン
酸メチルＮａ塩、３−ヒドロキシ−２−チオフェンカル
ボン酸メチルＫ塩、３−ヒドロキシ−２−チオフェンカ
ルボン酸エチルＮａ塩、３−ヒドロキシ−２−チオフェ
ンカルボン酸エチルＫ塩、３−ヒドロキシ−２−チオフ
ェンカルボン酸プロピルＫ塩、３−ヒドロキシ−２−チ
オフェンカルボン酸ブチルＫ塩、３−ヒドロキシ−５−
メチル−２−チオフェンカルボン酸メチルＮａ塩、３−
ヒドロキシ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸エ
チルＮａ塩、３−ヒドロキシ−５−メチル−２−チオフ
ェンカルボン酸メチルＫ塩、３−ヒドロキシ−５−メチ
ル−２−チオフェンカルボン酸エチルＫ塩、３−ヒドロ
キシ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸プロピル
Ｋ塩、３−ヒドロキシ−５−メチル−２−チオフェンカ
ルボン酸ブチルＫ塩、３−ヒドロキシ−５−ブロモ−２
−チオフェンカルボン酸メチルＮａ塩、３−ヒドロキシ
−５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチルＫ塩、
３−ヒドロキシ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン
酸メチルＮａ塩、３−ヒドロキシ−５−クロロ−２−チ
オフェンカルボン酸メチルＫ塩、３−ヒドロキシ−５−
ヨード−２−チオフェンカルボン酸メチルＫ塩、３−ヒ
ドロキシ−５−フルオロ−２−チオフェンカルボン酸メ
チルＫ塩、３−ヒドロキシ−５−ニトロ−２−チオフェ
ンカルボン酸メチルＫ塩、３−ヒドロキシ−２，５−ジ
チオフェンカルボン酸メチルＫ塩。Methyl 3-hydroxy-2-thiophenecarboxylate, Na salt of methyl 3-hydroxy-2-thiophenecarboxylate, Ethyl Na salt of 3-hydroxy-2-thiophenecarboxylate, 3-hydroxy-2-thiophenecarboxylate Acid K salt, 3-hydroxy-2-thiophenecarboxylic acid propyl K salt, 3-hydroxy-2-thiophenecarboxylic acid butyl K salt, 3-hydroxy-5-
Methyl-2-thiophenecarboxylate methyl Na salt, 3-
Ethyl hydroxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylate Na salt, methyl 3-hydroxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylate K salt, ethyl 3-hydroxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylate K salt, 3 -Hydroxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylic acid propyl K salt, 3-hydroxy-5-methyl-2-thiophene carboxylic acid butyl K salt, 3-hydroxy-5-bromo-2
Methylthiophenecarboxylate Na salt, methyl 3-hydroxy-5-bromo-2-thiophenecarboxylate K salt,
3-hydroxy-5-chloro-2-thiophenecarboxylic acid methyl Na salt, 3-hydroxy-5-chloro-2-thiophenecarboxylic acid methyl K salt, 3-hydroxy-5-
Methyl iodo-2-thiophenecarboxylate K-salt, 3-hydroxy-5-fluoro-2-thiophenecarboxylate methyl K-salt, 3-hydroxy-5-nitro-2-thiophenecarboxylate methyl K-salt, 3-hydroxy-2 , 5-Dithiophenecarboxylic acid methyl K salt.

【００２３】３−ヒドロキシ−２−エトキシカルボニル
−５−チオフェンカルボン酸メチルＫ塩、３−ヒドロキ
シ−２−フェノキシカルボニル−５−チオフェンカルボ
ン酸メチルＫ塩、３−ヒドロキシ−５−エチル−２−チ
オフェンカルボン酸メチルＮａ塩、３−ヒドロキシ−５
−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチルＫ塩、３−
ヒドロキシ−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸エ
チルＮａ塩、３−ヒドロキシ−５−エチル−２−チオフ
ェンカルボン酸エチルＫ塩、３−ヒドロキシ−５−ｎプ
ロピル−２−チオフェンカルボン酸メチルＮａ塩、３−
ヒドロキシ−５−ｎプロピル−２−チオフェンカルボン
酸メチルＫ塩、３−ヒドロキシ−５−ｉｓｏプロピル−
２−チオフェンカルボン酸メチルＮａ塩、３−ヒドロキ
シ−５−ｉｓｏプロピル−２−チオフェンカルボン酸メ
チルＫ塩、３−ヒドロキシ−５−ｉｓｏプロピル−２−
チオフェンカルボン酸エチルＮａ塩、３−ヒドロキシ−
５−ｎブチル−２−チオフェンカルボン酸メチルＮａ
塩、３−ヒドロキシ−５−ｎブチル−２−チオフェンカ
ルボン酸メチルＫ塩、３−ヒドロキシ−５−ｎブチル−
２−チオフェンカルボン酸エチルＫ塩、３−ヒドロキシ
−５−ｉｓｏブチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
Ｋ塩、３−ヒドロキシ−５−ｉｓｏブチル−２−チオフ
ェンカルボン酸エチルＫ塩、３−ヒドロキシ−５−ｔｅ
ｒｔブチル−２−チオフェンカルボン酸メチルＫ塩、３
−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔブチル−２−チオフェンカ
ルボン酸エチルＫ塩、３−ヒドロキシ−５−フェニル−
２−チオフェンカルボン酸メチルＫ塩、３−ヒドロキシ
−５−フェニル−２−チオフェンカルボン酸エチルＫ
塩、３−ヒドロキシ−５−（３′−クロロフェニル）−
２−チオフェンカルボン酸メチルＮａ塩、３−ヒドロキ
シ−５−（２′−クロロフェニル）−２−チオフェンカ
ルボン酸メチルＮａ塩、３−ヒドロキシ−５−（４′−
クロロフェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチルＮ
ａ塩、３−ヒドロキシ−５−（２′，４′−ジクロロフ
ェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチルＮａ塩、３
−ヒドロキシ−５−（３′，４′−ジクロロフェニル）
−２−チオフェンカルボン酸メチルＮａ塩、３−ヒドロ
キシ−５−（４′−トリフルオロメチルフェニル）−２
−チオフェンカルボン酸メチルＮａ塩、３−ヒドロキシ
−５−（４′−イソプロピルフェニル）−２−チオフェ
ンカルボン酸メチルＮａ塩、３−ヒドロキシ−５−
（４′−トリクロロメチルフェニル）−２−チオフェン
カルボン酸メチルＮａ塩、３−ヒドロキシ−５−（４′
−トリクロロメチルフェニル）−２−チオフェンカルボ
ン酸エチルＮａ塩、３−ヒドロキシ−５−トリフルオロ
メチル−２−チオフェンカルボン酸メチルＮａ塩、３−
ヒドロキシ−５−ジフルオロメチル−２−チオフェンカ
ルボン酸メチルＫ塩、３−ヒドロキシ−５−フルオロメ
チル−２−チオフェンカルボン酸メチルＫ塩、３−ヒド
ロキシ−５−ニトロメチル−２−チオフェンカルボン酸
メチルＫ塩、３−ヒドロキシ−５−フェニルメチル−２
−チオフェンカルボン酸メチルＫ塩、３−ヒドロキシ−
２−チオフェンカルボン酸フェニルＮａ塩、３−ヒドロ
キシ−２−チオフェンカルボン酸フェニルＫ塩、３−ヒ
ドロキシ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸フェ
ニルＫ塩、３−ヒドロキシ−５−エチル−２−チオフェ
ンカルボン酸フェニルＫ塩、３−ヒドロキシ−５−フェ
ニル−２−チオフェンカルボン酸フェニルＫ塩、３−ヒ
ドロキシ−５−メトキシカルボニル−２−チオフェンカ
ルボキサミドＮａ塩、Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−５
−メトキシカルボニル−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎａ塩、Ｎ−メトキシ−３−ヒドロキシ−５−メトキシ
カルボニル−２−チオフェンカルボキサミドＮａ塩、Ｎ
−エトキシ−３−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニル
−２−チオフェンカルボキサミドＮａ塩、Ｎ−フェノキ
シ−３−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニル−２−チ
オフェンカルボキサミドＫ塩、３−ヒドロキシ−２−シ
アノチオフェンＫ塩、３−ヒドロキシ−５−メチル−２
−シアノチオフェンＫ塩、３−ヒドロキシ−２−シアノ
−５−チオフェンカルボン酸メチルＫ塩、３−ヒドロキ
シ−２−シアノ−５−チオフェンカルボン酸エチルＫ
塩、３−ヒドロキシ−２−シアノ−５−チオフェンカル
ボン酸ｉｓｏ−プロピルＫ塩、３−ヒドロキシ−２−シ
アノ−５−チオフェンカルボン酸ｉｓｏ−プロピルＫ
塩、３−ヒドロキシ−２−シアノ−５−チオフェンカル
ボン酸フェニルＫ塩。Methyl 3-hydroxy-2-ethoxycarbonyl-5-thiophenecarboxylate, K-methyl 3-hydroxy-2-phenoxycarbonyl-5-thiophenecarboxylate, 3-hydroxy-5-ethyl-2-thiophene Methyl carboxylate Na salt, 3-hydroxy-5
-Ethyl-2-thiophenecarboxylic acid methyl K salt, 3-
Hydroxy-5-ethyl-2-thiophenecarboxylate ethyl Na salt, 3-hydroxy-5-ethyl-2-thiophenecarboxylate ethyl K salt, 3-hydroxy-5-npropyl-2-thiophenecarboxylate methyl Na salt, 3-
Hydroxy-5-npropyl-2-thiophenecarboxylic acid methyl K salt, 3-hydroxy-5-isopropyl-
Methyl 2-thiophenecarboxylate Na salt, 3-hydroxy-5-isopropyl-2-thiophenecarboxylate methyl K salt, 3-hydroxy-5-isopropyl-2-
Ethyl thiophenecarboxylate Na salt, 3-hydroxy-
Methyl 5-nbutyl-2-thiophenecarboxylate Na
Salt, 3-hydroxy-5-nbutyl-2-thiophenecarboxylate methyl K salt, 3-hydroxy-5-nbutyl-
Ethyl 2-thiophenecarboxylate K salt, methyl 3-hydroxy-5-isobutyl-2-thiophenecarboxylate, ethyl K salt 3-hydroxy-5-isobutyl-2-thiophenecarboxylate, 3-hydroxy-5 −te
rtbutyl-2-thiophenecarboxylate methyl K salt, 3
-Hydroxy-5-tertbutyl-2-thiophenecarboxylic acid ethyl K salt, 3-hydroxy-5-phenyl-
Methyl 2-thiophenecarboxylate K, ethyl 3-hydroxy-5-phenyl-2-thiophenecarboxylate K
Salt, 3-hydroxy-5- (3'-chlorophenyl)-
Methyl 2-thiophenecarboxylate Na salt, 3-hydroxy-5- (2'-chlorophenyl) -2-thiophenecarboxylate methyl Na salt, 3-hydroxy-5- (4'-
Chlorophenyl) -2-thiophenecarboxylate methyl N
a salt, methyl sodium 3-hydroxy-5- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -2-thiophenecarboxylate, 3
-Hydroxy-5- (3 ', 4'-dichlorophenyl)
Methyl 2-thiophenecarboxylate, 3-hydroxy-5- (4'-trifluoromethylphenyl) -2
Methyl thiophenecarboxylate Na salt, 3-hydroxy-5- (4'-isopropylphenyl) -2-thiophenecarboxylate methyl Na salt, 3-hydroxy-5
Methyl (4'-trichloromethylphenyl) -2-thiophenecarboxylate Na salt, 3-hydroxy-5- (4 '
-Trichloromethylphenyl) -2-thiophenecarboxylate ethyl Na salt, 3-hydroxy-5-trifluoromethyl-2-thiophenecarboxylate methyl Na salt, 3-
Hydroxy-5-difluoromethyl-2-thiophene carboxylic acid methyl K salt, 3-hydroxy-5-fluoromethyl-2-thiophene carboxylic acid methyl K salt, 3-hydroxy-5-nitromethyl-2-thiophene carboxylic acid methyl K salt , 3-hydroxy-5-phenylmethyl-2
-Thiophenecarboxylic acid methyl K salt, 3-hydroxy-
2-thiophenecarboxylic acid phenyl Na salt, 3-hydroxy-2-thiophenecarboxylic acid phenyl K salt, 3-hydroxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylic acid phenyl K salt, 3-hydroxy-5-ethyl-2-thiophene Carboxylic acid phenyl K salt, 3-hydroxy-5-phenyl-2-thiophene carboxylic acid phenyl K salt, 3-hydroxy-5-methoxycarbonyl-2-thiophenecarboxamide Na salt, N-methyl-3-hydroxy-5
-Methoxycarbonyl-2-thiophenecarboxamide Na salt, N-methoxy-3-hydroxy-5-methoxycarbonyl-2-thiophenecarboxamide Na salt, N
-Ethoxy-3-hydroxy-5-methoxycarbonyl-2-thiophenecarboxamide Na salt, N-phenoxy-3-hydroxy-5-methoxycarbonyl-2-thiophenecarboxamide K salt, 3-hydroxy-2-cyanothiophene K salt, 3-hydroxy-5-methyl-2
-Cyanothiophene K salt, methyl 3-hydroxy-2-cyano-5-thiophenecarboxylate K, ethyl 3-hydroxy-2-cyano-5-thiophenecarboxylate K
Salt, iso-propyl K 3-hydroxy-2-cyano-5-thiophenecarboxylate, salt, iso-propyl K 3-hydroxy-2-cyano-5-thiophenecarboxylate
Salt, 3-hydroxy-2-cyano-5-thiophenecarboxylic acid phenyl K salt.

【００２４】本発明で用いられる原料の他の一つは、ジ
アルキル硫酸である。ジアルキル硫酸のアルキル基は製
造する目的化合物の構造によって選択され、その炭素数
には特に制限されないが、炭素数１〜４のものが好適に
用いられる。該アルキル基を例示すると、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチ
ル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。該ジアルキル硫
酸を具体的に例示すると、ジメチル硫酸、ジエチル硫
酸、ジプロピル硫酸、ジブチル硫酸等が挙げられる。Another raw material used in the present invention is dialkyl sulfate. The alkyl group of the dialkyl sulfate is selected depending on the structure of the target compound to be produced, and its carbon number is not particularly limited, but those having 1 to 4 carbon atoms are preferably used. Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, an n-butyl group, an iso-butyl group, a t-butyl group, an n-pentyl group, and an n-hexyl group. Can be Specific examples of the dialkyl sulfate include dimethyl sulfate, diethyl sulfate, dipropyl sulfate, dibutyl sulfate, and the like.

【００２５】本発明の反応は、アルコール中で行う。ア
ルコールとしては特に制限されないが、炭素数１〜４の
ものが好適に用いられる。該アルコールを具体的に例示
するとメタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、ｔ−ブタノール等が挙げられる。又、これらの溶媒
は、通常ヒドロキシチオフェン誘導体アルカリ金属塩を
基準に１〜１００倍溶量使用する。The reaction of the present invention is performed in alcohol. The alcohol is not particularly limited, but one having 1 to 4 carbon atoms is preferably used. Specific examples of the alcohol include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, t-butanol and the like. These solvents are usually used in an amount of 1 to 100 times the amount of the alkali metal salt of the hydroxythiophene derivative.

【００２６】本発明において、原料のヒドロキシチオフ
ェン誘導体アルカリ金属塩とジアルキル硫酸の使用モル
比は、特に限定されるものではないが、一般には１：
０．５〜１：１００、好ましくは１：０．５〜１：２０
の範囲で使用するのがよい。In the present invention, the molar ratio of the alkali metal salt of the hydroxythiophene derivative and the dialkyl sulfate used as the raw materials is not particularly limited.
0.5 to 1: 100, preferably 1: 0.5 to 1:20
It is good to use in the range.

【００２７】本発明において、反応温度は、一般には−
７０℃〜１０℃の範囲、好ましくは−１０℃〜１０℃、
特に好ましくは５℃〜１０℃の範囲から選ぶのがよい。
１０℃を越えると目的とするチエニルエーテル誘導体の
収率は高々２０％程度となってしまう。これは、この温
度を越えるとジアルキル硫酸が溶媒のアルコールと反応
してしまうためである。In the present invention, the reaction temperature is generally-
70 ℃ ~ 10 ℃ range, preferably -10 ℃ ~ 10 ℃,
It is particularly preferable to select from the range of 5 ° C to 10 ° C.
If the temperature exceeds 10 ° C., the yield of the target thienyl ether derivative will be at most about 20%. This is because the dialkyl sulfate reacts with the solvent alcohol when the temperature is exceeded.

【００２８】また、本発明の反応時間は、使用原料及び
使用量、反応温度等の反応条件により異なるが、通常１
〜４０時間、好ましくは４〜２４時間である。The reaction time of the present invention varies depending on the reaction conditions such as the starting materials used, the amount used and the reaction temperature.
４０40 hours, preferably 4 to 24 hours.

【００２９】本発明の製造方法において、使用する原料
等の添加順序について特に制限されるものではないが、
通常、ヒドロキシチオフェン誘導体アルカリ金属塩をア
ルコールに溶解した後、撹拌しながらジアルキル硫酸を
徐々に滴下することによって本発明のチエニルエーテル
誘導体を生成することができる。In the production method of the present invention, the order of addition of the raw materials and the like to be used is not particularly limited.
In general, the thienyl ether derivative of the present invention can be produced by dissolving an alkali metal salt of a hydroxythiophene derivative in an alcohol and then gradually dropping dialkyl sulfate with stirring.

【００３０】本発明の方法により得られるチエニルエー
テル誘導体の精製方法は、特に限定されるものではない
が、一般に、反応液を濃縮後、残渣に水を加え、反応生
成物を溶解させる溶剤によって抽出、水層と分離し、次
いで溶剤を蒸留等により除去することにより純度の高い
チエニルエーテル誘導体が得られる。更に、必要に応じ
て常圧蒸留、減圧蒸留、再結晶またはクロマトグラフィ
ーによって精製することができる。The method for purifying the thienyl ether derivative obtained by the method of the present invention is not particularly limited, but generally, after concentrating the reaction solution, adding water to the residue, and extracting with a solvent that dissolves the reaction product. Then, the aqueous layer is separated, and then the solvent is removed by distillation or the like, whereby a thienyl ether derivative having high purity can be obtained. Further, if necessary, it can be purified by atmospheric distillation, vacuum distillation, recrystallization or chromatography.

【００３１】上述の方法によって得られる本発明のチエ
ニルエーテル誘導体を例示すると下記の通りである。Examples of the thienyl ether derivative of the present invention obtained by the above-mentioned method are as follows.

【００３２】（１００）３−メトキシ−２−チオフェン
カルボン酸メチル、（１０２）３−メトキシ−２−チオ
フェンカルボン酸エチル、（１０４）３−メトキシ−２
−チオフェンカルボン酸プロピル、（１０６）３−メト
キシ−２−チオフェンカルボン酸ブチル、（１０８）３
−エトキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１１
０）３−エトキシ−２−チオフェンカルボン酸エチル、
（１１２）３−エトキシ−２−チオフェンカルボン酸プ
ロピル、（１１４）３−エトキシ−２−チオフェンカル
ボン酸ブチル、（１１６）３−ｎプロポキシ−２−チオ
フェンカルボン酸メチル、（１１８）３−ｎプロポキシ
−２−チオフェンカルボン酸エチル、（１２０）３−ｉ
ｓｏプロポキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル、
（１２２）３−ｎブトキシ−２−チオフェンカルボン酸
メチル、（１２４）３−メトキシ−５−メチル−２−チ
オフェンカルボン酸メチル、（１２６）３−メトキシ−
５−メチル−２−チオフェンカルボン酸プロピル、（１
２８）３−メトキシ−５−メチル−２−チオフェンカル
ボン酸ブチル、（１３０）３−エトキシ−５−メチル−
２−チオフェンカルボン酸メチル、（１３２）３−ｎプ
ロポキシ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチ
ル、（１３４）３−ｉｓｏプロポキシ−５−メチル−２
−チオフェンカルボン酸メチル、（１３６）３−メトキ
シ−５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル、
（１３８）３−メトキシ−５−クロロ−２−チオフェン
カルボン酸メチル、（１４０）３−エトキシ−５−クロ
ロ−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１４２）３−
メトキシ−５−ヨード−２−チオフェンカルボン酸メチ
ル、（１４４）３−メトキシ−５−フルオロ−２−チオ
フェンカルボン酸メチル、（１４６）３−メトキシ−５
−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１４
８）３−メトキシ−２，５−ジチオフェンカルボン酸メ
チル、（１５０）３−メトキシ−２−エトキシカルボニ
ル−５−チオフェンカルボン酸メチル、（１５２）３−
メトキシ−２−フェノキシカルボニル−５−チオフェン
カルボン酸メチル、（１５４）３−メトキシ−５−エチ
ル−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１５６）３−
メトキシ−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸エチ
ル、（１５８）３−エメトキシ−５−エチル−２−チオ
フェンカルボン酸メチル、（１６０）３−メトキシ−５
−ｎプロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１
６２）３−エトキシ−５−ｎプロピル−２−チオフェン
カルボン酸メチル、（１６４）３−メトキシ−５−ｉｓ
ｏプロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１６
６）３−メトキシ−５−ｎブチル−２−チオフェンカル
ボン酸メチル、（１６８）３−メトキシ−５−ｉｓｏブ
チル−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１７０）３
−メトキシ−５−ｔｅｒｔブチル−２−チオフェンカル
ボン酸メチル、（１７２）３−メトキシ−５−フェニル
−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１７４）３−エ
トキシ−５−フェニル−２−チオフェンカルボン酸メチ
ル、（１７６）３−メトキシ−５−（３′−クロロフェ
ニル）−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１７８）
３−メトキシ−５−（２′−クロロフェニル）−２−チ
オフェンカルボン酸メチル、（１８０）３−メトキシ−
５−（４′−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボ
ン酸メチル、（１８２）３−メトキシ−５−（２′，
４′−ジクロロフェニル）−２−チオフェンカルボン酸
メチル、（１８４）３−メトキシ−５−（３′，４′−
ジクロロフェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチ
ル、（１８６）３−メトキシ−５−（４′−トリフルオ
ロメチルフェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチ
ル、（１８８）３−メトキシ−５−（４′−イソプロピ
ルフェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１
９０）３−メトキシ−５−（４′−トリクロロメチルフ
ェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１９
２）３−メトキシ−５−（４′−トリクロロメチルフェ
ニル）−２−チオフェンカルボン酸エチル、（１９４）
３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−２−チオフェ
ンカルボン酸メチル、（１９６）３−メトキシ−５−ジ
フルオロメチル−２−チオフェンカルボン酸メチル、
（１９８）３−メトキシ−５−フルオロメチル−２−チ
オフェンカルボン酸メチル、（２００）３−メトキシ−
５−ニトロメチル−２−チオフェンカルボン酸メチル、
（２０２）３−メトキシ−５−フェニルメチル−２−チ
オフェンカルボン酸メチル、（２０４）３−メトキシ−
２−チオフェンカルボン酸フェニル、（２０６）３−メ
トキシ−２−チオフェンカルボン酸フェニル、（２０
８）３−メトキシ−５−メチル−２−チオフェンカルボ
ン酸フェニル、（２１０）３−メトキシ−５−エチル−
２−チオフェンカルボン酸フェニル、（２１２）３−メ
トキシ−５−フェニル−２−チオフェンカルボン酸フェ
ニル、（２１４）３−メトキシ−５−メトキシカルボニ
ル−２−チオフェンカルボキサミド、（２１６）Ｎ−メ
チル−３−メトキシ−５−メトキシカルボニル−２−チ
オフェンカルボキサミド、（２１８）Ｎ−メトキシ−３
−メトキシ−５−メトキシカルボニル−２−チオフェン
カルボキサミド、（２２０）Ｎ−エトキシ−４−メトキ
シ−５−メトキシカルボニル−２−チオフェンカルボキ
サミド、（２２２）Ｎ−フェノキシ−４−メトキシ−５
−メトキシカルボニル−２−チオフェンカルボキサミ
ド、（２２４）３−メトキシ−２−シアノチオフェン、
（２２６）３−エトキシ−２−シアノチオフェン、（２
２８）３−メトキシ−５−メチル−２−シアノチオフェ
ン、（２３０）３−エトキシ−５−メチル−２−シアノ
チオフェン、（２３２）３−メトキシ−２−シアノ−５
−チオフェンカルボン酸メチル、（２３４）３−エトキ
シ−２−シアノ−５−チオフェンカルボン酸メチル、
（２３６）３−メトキシ−２−シアノ−５−チオフェン
カルボン酸エチル。(100) Methyl 3-methoxy-2-thiophenecarboxylate, (102) Ethyl 3-methoxy-2-thiophenecarboxylate, (104) 3-Methoxy-2
-Propyl thiophenecarboxylate, butyl (106) 3-methoxy-2-thiophenecarboxylate, (108) 3
Methyl ethoxy-2-thiophenecarboxylate, (11
0) ethyl 3-ethoxy-2-thiophenecarboxylate,
(112) propyl 3-ethoxy-2-thiophenecarboxylate, (114) butyl 3-ethoxy-2-thiophenecarboxylate, (116) methyl 3-n-propoxy-2-thiophenecarboxylate, (118) 3-n-propoxy Ethyl-2-thiophenecarboxylate, (120) 3-i
methyl sopropoxy-2-thiophenecarboxylate,
(122) methyl 3-n-butoxy-2-thiophenecarboxylate, (124) methyl 3-methoxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylate, (126) 3-methoxy-
Propyl 5-methyl-2-thiophenecarboxylate, (1
28) Butyl 3-methoxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylate, (130) 3-Ethoxy-5-methyl-
Methyl 2-thiophenecarboxylate, (132) 3-n-propoxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylate, (134) 3-isopropoxy-5-methyl-2
-Methyl thiophenecarboxylate, (136) methyl 3-methoxy-5-bromo-2-thiophenecarboxylate,
(138) Methyl 3-methoxy-5-chloro-2-thiophenecarboxylate, (140) Methyl 3-ethoxy-5-chloro-2-thiophenecarboxylate, (142) 3-
Methyl methoxy-5-iodo-2-thiophenecarboxylate, (144) methyl 3-methoxy-5-fluoro-2-thiophenecarboxylate, (146) 3-methoxy-5
Methyl-nitro-2-thiophenecarboxylate, (14
8) Methyl 3-methoxy-2,5-dithiophenecarboxylate, (150) Methyl 3-methoxy-2-ethoxycarbonyl-5-thiophenecarboxylate, (152) 3-
Methyl methoxy-2-phenoxycarbonyl-5-thiophenecarboxylate, (154) Methyl 3-methoxy-5-ethyl-2-thiophenecarboxylate, (156) 3-
Ethyl methoxy-5-ethyl-2-thiophenecarboxylate, methyl (158) 3-emethoxy-5-ethyl-2-thiophenecarboxylate, (160) 3-methoxy-5
Methyl n-propyl-2-thiophenecarboxylate, (1
62) Methyl 3-ethoxy-5-npropyl-2-thiophenecarboxylate, (164) 3-methoxy-5-is
methyl o-propyl-2-thiophenecarboxylate, (16
6) methyl 3-methoxy-5-nbutyl-2-thiophenecarboxylate, (168) methyl 3-methoxy-5-isobutyl-2-thiophenecarboxylate, (170) 3
Methyl-methoxy-5-tertbutyl-2-thiophenecarboxylate, (172) methyl 3-methoxy-5-phenyl-2-thiophenecarboxylate, (174) methyl 3-ethoxy-5-phenyl-2-thiophenecarboxylate (176) methyl 3-methoxy-5- (3'-chlorophenyl) -2-thiophenecarboxylate, (178)
Methyl 3-methoxy-5- (2'-chlorophenyl) -2-thiophenecarboxylate, (180) 3-methoxy-
Methyl 5- (4'-chlorophenyl) -2-thiophenecarboxylate, (182) 3-methoxy-5- (2 ',
Methyl 4'-dichlorophenyl) -2-thiophenecarboxylate, (184) 3-methoxy-5- (3 ', 4'-
Methyl dichlorophenyl) -2-thiophenecarboxylate, methyl (186) 3-methoxy-5- (4'-trifluoromethylphenyl) -2-thiophenecarboxylate, (188) 3-methoxy-5- (4'-isopropyl) Methyl phenyl) -2-thiophenecarboxylate, (1
90) Methyl 3-methoxy-5- (4'-trichloromethylphenyl) -2-thiophenecarboxylate, (19
2) Ethyl 3-methoxy-5- (4'-trichloromethylphenyl) -2-thiophenecarboxylate, (194)
Methyl 3-methoxy-5-trifluoromethyl-2-thiophenecarboxylate, (196) methyl 3-methoxy-5-difluoromethyl-2-thiophenecarboxylate,
(198) methyl 3-methoxy-5-fluoromethyl-2-thiophenecarboxylate, (200) 3-methoxy-
Methyl 5-nitromethyl-2-thiophenecarboxylate,
(202) methyl 3-methoxy-5-phenylmethyl-2-thiophenecarboxylate, (204) 3-methoxy-
Phenyl 2-thiophenecarboxylate, phenyl (206) 3-methoxy-2-thiophenecarboxylate, (20
8) Phenyl 3-methoxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylate, (210) 3-Methoxy-5-ethyl-
Phenyl 2-thiophenecarboxylate, (212) phenyl 3-methoxy-5-phenyl-2-thiophenecarboxylate, (214) 3-methoxy-5-methoxycarbonyl-2-thiophenecarboxamide, (216) N-methyl-3 -Methoxy-5-methoxycarbonyl-2-thiophenecarboxamide, (218) N-methoxy-3
-Methoxy-5-methoxycarbonyl-2-thiophenecarboxamide, (220) N-ethoxy-4-methoxy-5-methoxycarbonyl-2-thiophenecarboxamide, (222) N-phenoxy-4-methoxy-5
-Methoxycarbonyl-2-thiophenecarboxamide, (224) 3-methoxy-2-cyanothiophene,
(226) 3-ethoxy-2-cyanothiophene, (2
28) 3-Methoxy-5-methyl-2-cyanothiophene, (230) 3-ethoxy-5-methyl-2-cyanothiophene, (232) 3-methoxy-2-cyano-5
Methyl thiophenecarboxylate, methyl (234) 3-ethoxy-2-cyano-5-thiophenecarboxylate,
(236) Ethyl 3-methoxy-2-cyano-5-thiophenecarboxylate.

【００３３】上記生成物は、¹Ｈ−ＮＭＲ分析によるδ
値、即ちアルコキシ基プロトンに起因するδ値が１．５
〜２．５ｐｐｍ及び３．２〜５．０ｐｐｍ付近に、チオ
フェン環プロトンに起因するδ値が６．５〜８．５ｐｐ
ｍ付近に、及び各種の置換基プロトンに起因する特定の
δ値によりその構造を確認できるが、その他元素分析、
ＩＲ分析等を用いて正確に決定される。The above product is represented by δ by ¹ H-NMR analysis.
Value, i.e., the δ value attributable to the alkoxy group proton is 1.5
The δ value attributable to the thiophene ring proton is about 6.5 to 8.5 pp around 2.5 ppm and 3.2 to 5.0 ppm.
m, and its structure can be confirmed by a specific δ value due to various substituent protons, but other elemental analysis,
It is accurately determined using IR analysis or the like.

【００３４】本発明によって得られるチエニルエーテル
誘導体の一般的性状は、黄色または黄褐色の粘調液体も
しくは固体である。The general properties of the thienyl ether derivatives obtained according to the invention are yellow or tan viscous liquids or solids.

【００３５】本発明においては、目的とするチエニルエ
ーテル誘導体の製造を前段の環化反応からの連続反応に
より行い、しかも比較的短時間で収率よく製造すること
を考えると、下記一般式（３）、In the present invention, considering that the target thienyl ether derivative is produced by a continuous reaction from the cyclization reaction in the first stage and is produced in a relatively short time and with high yield, the following general formula (3) ),

【００３６】[0036]

【化５】 Embedded image

【００３７】（式中、Ａ’はナトリウム原子もしくはカ
リウム原子を示し、Ｒ⁴は水素原子、非置換アルキル基
もしくは非置換フェニル基を示し、Ｒ⁵はシアノ基もし
くはアルコキシカルボニル基を示す。）で表されるヒド
ロキシチオフェン誘導体アルカリ金属塩を低級アルコー
ル中、ジアルキル硫酸と５〜１０℃で反応させる一般式
（４）、(In the formula, A 'represents a sodium atom or a potassium atom, R ⁴ represents a hydrogen atom, an unsubstituted alkyl group or an unsubstituted phenyl group, and R ⁵ represents a cyano group or an alkoxycarbonyl group.) General formula (4) in which a hydroxythiophene derivative alkali metal salt represented by reacting with a dialkyl sulfuric acid in a lower alcohol at 5 to 10 ° C.

【００３８】[0038]

【化６】 Embedded image

【００３９】（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は一般式（３）における
基と同義である。Ｒ⁶はアルキル基を示す。）で表され
るチエニルエーテル誘導体の製造方法が特に好ましい。(Wherein R ⁴ and R ⁵ have the same meanings as in the formula (3), and R ⁶ represents an alkyl group.) A method for producing a thienyl ether derivative represented by the following formula is particularly preferred.

【００４０】[0040]

【発明の効果】ジアゾメタンでは反応の進行が抑制され
るアルコール系溶媒中でも高収率でチエニルエーテル誘
導体を得ることが可能である。また、比較例に示したよ
うにヒドロキシチオフェン誘導体アルカリ金属塩とジア
ルキル硫酸を１０℃を越える温度で反応させると、目的
とするチエニルエーテル誘導体の収率は高々２０％程度
である。しかしながら、本発明の製造方法に従い、１０
℃以下で反応させることにより、高収率でチエニルエー
テル誘導体を製造することができる。According to the present invention, it is possible to obtain a thienyl ether derivative at a high yield even in an alcohol solvent in which the progress of the reaction is suppressed. Further, when the hydroxythiophene derivative alkali metal salt and the dialkyl sulfate are reacted at a temperature exceeding 10 ° C. as shown in the comparative example, the yield of the target thienyl ether derivative is at most about 20%. However, according to the production method of the present invention, 10
By reacting at a temperature of not more than ° C, a thienyl ether derivative can be produced in high yield.

【００４１】本発明をさらに具体的に説明するため、以
下に実施例及び比較例を示すが、本発明はこれらの実施
例に限定されるものではない。EXAMPLES The present invention will be described more specifically with reference to the following Examples and Comparative Examples. However, the present invention is not limited to these Examples.

【００４２】[0042]

【Example】

実施例１３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチルのナ
トリウム塩２７ｇ（０．１５ｍｏｌ）のメタノール２０
０ｍｌ溶液に、５℃以下でジメチル硫酸３７．８ｇ
（０．３０ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した後、１０℃
で６時間反応させた。Example 1 Methanol 20 of 27 g (0.15 mol) of sodium salt of methyl 3-hydroxy-2-thiophenecarboxylate
37.8 g of dimethyl sulfuric acid in a 0 ml solution at 5 ° C. or less.
(0.30 mol) was added dropwise over 1 hour, and then 10 ° C.
For 6 hours.

【００４３】反応終了後、反応液を濾過、濾液を濃縮し
た。水１００ｍｌと塩化メチレン２００ｍｌを加え、塩
化メチレン層を水層から分離し、次いで塩化メチレンを
留去することにより、淡黄色固体である３−メトキシ−
２−チオフェンカルボン酸メチル（化合物番号１００）
をほぼ定量的に得た。After completion of the reaction, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated. 100 ml of water and 200 ml of methylene chloride were added, the methylene chloride layer was separated from the aqueous layer, and then methylene chloride was distilled off to give 3-methoxy-, a light yellow solid.
Methyl 2-thiophenecarboxylate (Compound No. 100)
Was obtained almost quantitatively.

【００４４】実施例２５−フェニル−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボ
ン酸メチルのカリウム塩４０．８ｇ（０．１５ｍｏｌ）
のメタノール３００ｍｌ溶液に、５℃以下でジメチル硫
酸３７．８ｇ（０．３０ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し
た後、１０℃で１０時間反応させた。Example 2 40.8 g (0.15 mol) of potassium salt of methyl 5-phenyl-3-hydroxy-2-thiophenecarboxylate
Then, 37.8 g (0.30 mol) of dimethyl sulfuric acid was added dropwise to a 300 ml solution of methanol at 5 ° C. or lower over 1 hour, followed by a reaction at 10 ° C. for 10 hours.

【００４５】反応終了後、反応液を濾過、濾液を濃縮し
た。水１００ｍｌと塩化メチレン２００ｍｌを加え、塩
化メチレン層を水層から分離し、次いで塩化メチレンを
留去することにより、淡黄色固体である５−フェニル−
３−メトキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（化合
物番号１７２）をほぼ定量的に得た。After completion of the reaction, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated. 100 ml of water and 200 ml of methylene chloride were added, the methylene chloride layer was separated from the aqueous layer, and then methylene chloride was distilled off to give 5-phenyl- as a pale yellow solid.
Methyl 3-methoxy-2-thiophenecarboxylate (Compound No. 172) was obtained almost quantitatively.

【００４６】実施例３３−ヒドロキシ−２、５−ジチオフェンカルボン酸メチ
ルのナトリウム塩３８．１ｇ（０．１５ｍｏｌ）のエ
タノール３００ｍｌ溶液に、５℃以下でジメチル硫酸３
７．８ｇ（０．３０ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した
後、１０℃で１２時間反応させた。Example 3 A solution of 38.1 g (0.15 mol) of sodium salt of methyl 3-hydroxy-2,5-dithiophenecarboxylate in 300 ml of ethanol was heated at 5 ° C. or lower with dimethyl sulfate 3
After 7.8 g (0.30 mol) was added dropwise over 1 hour, the mixture was reacted at 10 ° C. for 12 hours.

【００４７】反応終了後、反応液を濾過、濾液を濃縮し
た。水１００ｍｌと塩化メチレン２００ｍｌを加え、塩
化メチレン層を水層から分離し、次いで塩化メチレンを
留去することにより、淡黄色固体である３−メトキシ−
２、５−ジチオフェンカルボン酸メチル（化合物番号１
４８）をほぼ定量的に得た。After completion of the reaction, the reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated. 100 ml of water and 200 ml of methylene chloride were added, the methylene chloride layer was separated from the aqueous layer, and then methylene chloride was distilled off to give 3-methoxy-, a light yellow solid.
Methyl 2,5-dithiophenecarboxylate (Compound No. 1
48) was obtained almost quantitatively.

【００４８】実施例４表１に示す３−ヒドロキシチオフェンカルボン酸誘導体
アルカリ金属塩を実施例１と同様な条件で本発明を実施
した。結果もあわせて表１に示す。Example 4 The present invention was carried out under the same conditions as in Example 1 using the alkali metal salts of 3-hydroxythiophene carboxylic acid derivatives shown in Table 1. Table 1 also shows the results.

【００４９】[0049]

【表１】 [Table 1]

【００５０】[0050]

【表２】 [Table 2]

【００５１】[0051]

【表３】 [Table 3]

【００５２】[0052]

【表４】 [Table 4]

【００５３】[0053]

【表５】 [Table 5]

【００５４】[0054]

【表６】 [Table 6]

【００５５】[0055]

【表７】 [Table 7]

【００５６】[0056]

【表８】 [Table 8]

【００５７】[0057]

【表９】 [Table 9]

【００５８】比較例１３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチルのナ
トリウム塩２７ｇ（０．１５ｍｏｌ）のメタノール２０
０ｍｌ溶液に、５℃以下でジメチル硫酸３７．８ｇ
（０．３０ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した後、２０℃
で２４時間攪拌した。反応液を濾過、濾液を濃縮し
た。水１００ｍｌと塩化メチレン２００ｍｌを加え、塩
酸酸性とした。塩化メチレン層を水層から分離し、次い
で塩化メチレンを留去し、３−メトキシ−２−チオフェ
ンカルボン酸メチル２０重量％と３−ヒドロキシ−２−
チオフェンカルボン酸メチル８０重量％の混合物を２
２．９ｇ得た。COMPARATIVE EXAMPLE 1 27 g (0.15 mol) of sodium salt of methyl 3-hydroxy-2-thiophenecarboxylate in methanol 20
37.8 g of dimethyl sulfuric acid in a 0 ml solution at 5 ° C. or less.
(0.30 mol) was added dropwise over 1 hour,
For 24 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated. 100 ml of water and 200 ml of methylene chloride were added to make the mixture acidic with hydrochloric acid. The methylene chloride layer was separated from the aqueous layer, then methylene chloride was distilled off, and 20% by weight of methyl 3-methoxy-2-thiophenecarboxylate and 3-hydroxy-2-
A mixture of 80% by weight of methyl thiophenecarboxylate is added to 2
2.9 g were obtained.

【００５９】比較例２３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチルのナ
トリウム塩２７ｇ（０．１５ｍｏｌ）のメタノール２０
０ｍｌ溶液に、５℃以下でジメチル硫酸３７．８ｇ
（０．３０ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した後、１５℃
で２４時間攪拌した。COMPARATIVE EXAMPLE 2 27 g (0.15 mol) of sodium salt of methyl 3-hydroxy-2-thiophenecarboxylate in methanol 20
37.8 g of dimethyl sulfuric acid in a 0 ml solution at 5 ° C. or less.
(0.30 mol) was added dropwise over 1 hour,
For 24 hours.

【００６０】反応液を濾過、濾液を濃縮した。水１００
ｍｌと塩化メチレン２００ｍｌを加え、塩酸酸性とし
た。塩化メチレン層を水層から分離し、次いで塩化メチ
レンを留去し、３−メトキシ−２−チオフェンカルボン
酸メチル２５重量％と３−ヒドロキシ−２−チオフェン
カルボン酸メチル７５重量％の混合物を２３．８ｇ得
た。The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated. Water 100
ml and 200 ml of methylene chloride were added to make the mixture acidic with hydrochloric acid. The methylene chloride layer was separated from the aqueous layer, and then methylene chloride was distilled off. A mixture of 25% by weight of methyl 3-methoxy-2-thiophenecarboxylate and 75% by weight of methyl 3-hydroxy-2-thiophenecarboxylate was added to 23. 8 g were obtained.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 333/32 C07D 333/38 C07D 333/42 C07D 333/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (58) Field surveyed (Int. Cl. ⁷ , DB name) C07D 333/32 C07D 333/38 C07D 333/42 C07D 333/40 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims

(57) [Claims]

1. A compound represented by the general formula (1): (Wherein A represents an alkali metal, R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkoxycarbonyl group, a phenoxycarbonyl group, or a substituted or unsubstituted group which may be substituted with a halogen atom, a nitro group or a phenyl group. Represents a substituted or unsubstituted phenyl group which may be substituted by a halogen atom, an alkyl group or a halogenoalkyl group, and R ² represents a cyano group, an alkoxycarbonyl group, a phenoxycarbonyl group or an aminocarbonyl group. Wherein the alkali metal salt of a hydroxythiophene derivative represented by the formula) is reacted with a dialkyl sulfate in an alcohol at -10 to 10 ° C. [In the formula, R ¹ and R ² have the same meaning as the group in the general formula (1). R ³ represents an alkyl group. ] The method for producing a thienyl ether derivative represented by the formula: