CZ139198A3 - Nové oligopeptidy, jejich příprava a použití - Google Patents
Nové oligopeptidy, jejich příprava a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ139198A3 CZ139198A3 CZ981391A CZ139198A CZ139198A3 CZ 139198 A3 CZ139198 A3 CZ 139198A3 CZ 981391 A CZ981391 A CZ 981391A CZ 139198 A CZ139198 A CZ 139198A CZ 139198 A3 CZ139198 A3 CZ 139198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- wall
- val
- substituted
- leu
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 title description 3
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 title description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- -1 1-methyloxyethyl Chemical group 0.000 claims description 247
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 81
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 48
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 34
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 3
- 240000004731 Acer pseudoplatanus Species 0.000 claims 1
- 235000002754 Acer pseudoplatanus Nutrition 0.000 claims 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000006485 Platanus occidentalis Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 claims 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 34
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 4
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 3
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 2
- LDKSCZJUIURGMW-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-methylsulfanylpropane Chemical group CSCCCN=C=S LDKSCZJUIURGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 102100025473 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Human genes 0.000 description 2
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRNYOVHEKOBTEF-YUMQZZPRSA-N Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KRNYOVHEKOBTEF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108010021889 valylvaline Proteins 0.000 description 2
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHRABVHYUHIYGY-UHFFFAOYSA-N 1-methylnaphthalene Chemical group C1=CC=C2C([CH2])=CC=CC2=C1 PHRABVHYUHIYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPUWMQZUXFAUCJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1SNC=C1 UPUWMQZUXFAUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 4-[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-hydroxy-3-prop-2-enylphenyl)propan-2-yl]-2-prop-2-enylphenol Chemical group C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C1=CC=C(O)C(CC=C)=C1 QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014066 European mistletoe Nutrition 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101710165590 Mitochondrial pyruvate carrier 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024828 Mitochondrial pyruvate carrier 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150118584 NPHS1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 101710101695 Probable mitochondrial pyruvate carrier 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000012300 Rhipsalis cassutha Nutrition 0.000 description 1
- 244000007853 Sarothamnus scoparius Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 241000543375 Sideroxylon Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000221012 Viscum Species 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N but-2-ene Chemical class CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical compound FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Nové oligopcptidy, jejich příprava a použití
Oblast techniky
Je známo, že peptidy izolované z mořského prostředí jako jsou Dolastatín-10 (US 4,816,644) a Dolastatin-15 (EP-A-398558) prokazují účinnou aktivitu inhibice buněčného růstu (viz.:Biochem. Pharmacology 40, 1859-64 (1990); J. Nati. Canccr Inst. 85, 483-88 (1993) a reference zde uváděné) Na základě zajímavých výsledků li pokusných nádorových systémů in vivo probíhá v současné době další předklinické hodnocení těchto pří lodníci i produktu tak, aby mohly byt zahájeny kliiiickc Studie u pacientů s rakovinou. Vzhledem k tomu, že procesy čištění těchto vzácných přírodních zdrojů je velmi pracné, byl zkoumán alternativní přístup k těmto peptidům syntetickou cestou (viz: Tetrahedron 50, 5345-60 (1994), Tetrahedron 49, 1913-24 (1993 ); Tetrahedron 48.4115-22 (1992) a reference uvedené zde).
Dosavadní stav techniky
Protože přírodní produkty vykazují určíte nevýhody jako je špatná rozpustnost ve vodných rozpouštědlech a nákladné stavební bloky, byly zkoumány strukturální modifikace [viz.: Bioorganic & Mcď Chem. I.ett. 4, 1947-50 (1994); WO 93 03054? JP-A06234790. LP (O.Z. 43202)|.
Podstata vynálezu
Vynález popsaný v tomto dokumentu nabízí nové oligopeptidy a jejich deriváty, které mají ve srovnání s Dolaslatinem-10 a -15 překvapivě lepší léčebný potenciál při léčení neoplastických nemocí a vykazují aktivit/u dokonce i u odolných nádorových systémů MDR a mají neočekávaně vysokou rozpustnost ve vodných rozpouštědlech. Kromě toho sloučeniny tobolo vynálezu mohou být bez ohlíží syntetizovány lak. jak ju podrobně popsáno dále v textu.
•
Sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují peptidy vzorce I
A-B-D-E-F-L (1) a jejich soli s fyziologicky tolerovanými kyselinami, kde Λ, B, D, E, F a L mají následující význam:
A:
R2a
N---CH --C--
(Ha) kde
Ra je vodík, alkyl C| - 3, který může být substituován 1 až 3 atomy fluoru, nebo cyklopropyl. který může být substituován 1 až 3 atomy fluoru,
R'a je alkyl C'i . 3. který může být substituován 1 až 3 atomy fluoru, nebo cyklopropyl. který může být substituován 1 až 3 atomy fluoru.
Ra je alkyl Ct . 3. který může být substituován 1 až. 3 atomy fluoru nebo cykloalkyl Cý .5, který může být substituován 1 až 3 atomy fluoru. nebo
B:
(ílu) kde buď
| T K'b | je skupina NI 1, je vodík. |
| R?b | je alkyl cykloalkyl (ý,,. methoxymethvl. 1-mclhoxyethyl nebo methylvinyl. nebo |
| R'ua 1 | Ris dohromady tvoří isopropylidenovou skupinu. |
nebo
I je atom kyslíku.
R1^ je vodík, a
R μ |c alkyl ( i_
(Ho) • · · · kde
Rd je vodík, alkyl C|. 3, který může být substituován 1 až 3 atomy fluoru, nebo cyklopropyl, který může být substituován 1 až 3 atomy fluoru,
R1!, je vodík a
R2d je alkyl C1.5, cyklopropyl, methoxymethyl, l-methoxyethyl nebo l-methylvinyl, nebo
/TT X
R1,. je alkyl ('1 . \. který může být substituován 1 až 3 atomy fluoru, nebo cyklopropyl, který muže byt substituován 1 až 3 atomy fluoru,
R j a R j: jsou nezávisle na sobe vodík nebo methy lová skupina.
R4i je vodík, skupina hydroxy. methoxy nebo elhoxy nebo atom fluoru, a
R\ je vodík nebo atom fluoru nebo, pokud ri|. je I,
R ’|. a R’i dohromady tvoři vazbu, nebo
R4|- a R\ jsou kyslíkovým radikálem s dvojitou vazbou.
nebo, pokud ιη je 2,
R |. a Rj. dohromady tvoří vazbu;
o kde
Ri je vodík nebo methylová nebo ethylová skupina, a
R'i je vodík, alkyl C|. 1. který může být substituován 1 až 3 atomy fluoru, nebo cyklopropyl. který můž.e byl substituován I až, 3 atomy fluoru, nebo Γ, zbytek vzorce • · φ · ΦΦΦ φ · ♦· • φ V··· · ·♦ · • · · φ φ · · · · · ··· ·* • φ · φ · ♦ ·· • ΦΦΦΦ «· ♦·φ· ··
kde Χη je atom kyslíku nebo síry kde
(Ur), ii[ je 0. 1 nebo 2,
R1,. jc alkyl C| . 3, který může být substituován 1 až 3 atomy fluoru, nebo cyklopropyl. který' může být substituován 1 až 3 atomy fluoru,
R\ a R\ Jsou nezávisle na sobe vodík nebo methylová skupina,
R4i je vodík, skupina hydroxy, methoxy nebo ethoxy nebo atom fluoru, a
R\ je vodík nebo atom fluoru nebo, pokud ni: je 1,
R'\ a R4, dohromady tvoři vazbu, nebo
kde
R11 je alkyl C| . kléry může být substituován 1 až 3 atomy fluoru, nebo cyklopropyl. který může být substituován 1 .1/ 3 alomv fluoru.
R“i a R’i jsou nezávisle na sobě vodík nebo methylová skupina,
R1]. je vodík, skupina hydroxy. methoxy nebo ethoxy nebo atom fluoru. a
Rý je vodík nebo atom fluoru nebo, pokud Π| jc I.
Rýa R4| dohromady tvoří vazbu, nebo
• · · · · · ·«·· • · · · · · · ··· * ··· · « a ··· · « · «*·· ··· ··»· ·♦ »· ·» · ♦ kde Xp je kyslík nebo síra
F: N-methylglycyl, N-cthylglycyl nebo -alanyiový radikál,
I,; substituovaný nebo ncsubstituovaný alkylový, hydroxylaminový nebo oximový zbytek.
Pokud R[. je -(CfDd.-aryl, potom arylem je nejlépe fenyl nebo naftyl, a vhodnými substituenty jsou; halogenové atomy, nejlépe fluor, brom nebo chlor, alkylové skupiny C1.4, triiluorniethyl. skupiny alkoxy C| . 4. trifluormethoxy, dioxymethylen nebo -ethylen, skupina nitro nebo kyano, ί 1V »·ϊ ví Ί· ίγΚλπι ,1 . ί 11/ \ ,· J c 1 > 1 fn ni ? I / q obilnino í 1„ cl/tmina aminn cil ivc/zvj lAui 1 <--j-4* uiivj MUiivuj iu iu .inupuiu j - / Ί ui\u|jiiiu uiiimv nebo dialkylamino C|. 7, ve které alkylové radikály mohou také dohromady vytvořit heterocyklícké jádro. Hetaryl je nejlépe 5ti až. 6ti členný řetězcový systém, který' preferovaně obsahuje atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry a může být kondenzován na benzenové jádro, jako je imidazolový, pyrrolový, thiofenový. furanový, thiazolový. oxazolový. pyrazolový. 1.2.4- nebo 1.2,3-tiazolový, oxadiazolový, thiadiazolový, isoxazolový, isothiazolový, pyrazi 110 vý. pyridazi nový, pyrim i d i nový. pyri dinový, benzofuranový. bcnzolhiofenový. benziniidazolový.
benzothiazolový. benzopyranový. indolový. isoindolový.
indazolový nebo cliinolinový zbytek, preferovanými substituenty jsou alkylové skupiny _ 4, nebo hvdroxylovv nebo fenylový radikál.
Pokud R[2 je substituovaný aryl nebo methylaryl. mají substituenty nejlépe následující význam:
atomy halogenu, alkyl C| .4. triiluorniethyl, alkoxylové skupiny (11 —1 trifluormethoxy. dioxymethylen nebo -ethylen, skupina nitro nebo kyano. alkoxykarbonyl (’i .4, alkylsulIbnylová skupina (?t.7, skupina amino nebo dialkylamino i'1.7, kde alkylové radikály mohou také dohromady vytvářet heterocyklícké jádro.
Pokud Ri.1 je substituovaný aryl nebo methylaryl, mají substituenty nejlépe následující význam:
atomy halogenu, alkyl CM, trifluormethyl, alkoxylově skupiny Cm, trifluormethoxy, dioxymethylen nebo -ethylen, skupina nitro nebo kyano, alkoxykarbonyl Cm, alkylsulfonylová skupina Cj.7 skupina amino nebo dialkylamino C1.7, kde alkylové radikály mohou také dohromady vytvářet heterocykíické jádro.
Další skupina sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje peptidové deriváty vzorce I, kde
L je hydroxy lam i nový zbytek vzorce
RĚ
L kde
R[ S jc vodík, alkyl C».« s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který může být substituovaný až 6 atomy halogenu, nejlépe fluoru, nebo cykloalkyl C3-10 nebo alkyl C 4-cykloalkyl Cvií). substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo hetaryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkylaryl Cm- a substituenty mají význam uváděný pro R;. a
Ri b má jeden z významu uváděných pro Rp s tím. že Rp ani Ri 6 oba nejsou vodík.
nebo
Riý a R| b dohromady s atomem N tvoří 5ti. 6li nebo 7mi členné heterocykíické jádro, a jejich soli s fyziologicky í o I erovanýrn i kyselinami.
Další skupina sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje peptidové deriváty vzorce 1, jak jsou uváděny v patentovém nároku 1, kde je oximový zbytek vzorce Vf
(Vir), fí6
L
L kde
R[ \i R| 6 mají výše uvedený vyznám, nebo (,
• ·
4 ·
4··« • · · 4· »aa
44 4
Ri.5 a Rl 6 dohromady s atomem C tvoří 3 až 7mi členný cyklický systém, který může projít aromatickou kondenzací, a jejich soli s fyziologicky tolerovanými kyselinami.
Preferovanými cyklickými systémy jsou:
Tyto příklady ilustrují, ale neomezuji rozsah současného vynálezu.
Peptidy vzorce I jsou složeny z L-aminokyselin. ale mohou obsahovat jednu nebo více D-aminokysclin.
Nové sloučeniny mohou být přítomné jako soli s fyziologicky tolerovanými kyselinami jako jsou: kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina malonová, kyselina sírová, kyselina I.-glutamová, kyselina L-asparagová, kyselina pvrohroznová, kyselina slizová, kyselina benzoová, kyselina glukuronová. kyselina šťavclová, kyselina askorbová a acetylglykol.
| v V V | « | V | • | ||
| • · · | • ♦ | «· · | • « | • · | |
| • ♦ ·· · | • · | • · « | • · · | « | • |
| • · | • · | • · | • | « | • |
| ·· · « | • · | • · | • 9 | • · |
Zejména preferované sloučeniny jsou ty, pro jejichž radikály platí následující:
Ra vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl,
2.2.2- triíluorcthyl, 2-fluorethyl;
R’a vodík, methyl, ethyl, propyl. isopropyl, cyklopropyl,
2.2.2- trifluorethyl, 2-íluorcthyl;
R?a vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl. bulyl, terciární butyl, isobutyl, cyklopropyl, cyklobutyl, 2,2.2trifluorethyl, 2-fluorethyl;
T skupina NH a
R'b vodík.
R b cyklopropyl, ethyl, isopropyl, butyl, terciární butyl.
sekundární butyl. jnethoxymethyl. 1-methoxyethyl, 1 -methylvinyl;
nebo j -η
R ej a R b dohromady tvoří isopropylidciiovou skupinu, nebo
T je atom kyslíku a
R'b je vodík,
R“b methyl, ethyl, propyl, isopropyl. butyl. sekundární butyl. terciární butyl. isobutyl. pentyl. hcxyl:
Ko vodík, methyl, ethyl, propyl. isopropyl, cvklopropyl,
2.2.2-triíluoretliyl, 2-íluorcthyl;
R’j) vodík;
Rd methyl, ethyl, propyl. isopropyl, bulyl. sekundární butyl.
terciární butyl. isobutyl. pentyl. 3-inethylbutyi. 2,3dimethvlpropyl. cyklopropyl. cyklobutyl. mellioxyethyl. 1-meihoxyclhyl. 1-methylvinyl. nebo
I·. je substituovaný azclidinylový. pyrrolidinylový nebo piperidinylový radikál následujícího vzorce:
r - ν τ - · • · · · «φφφ · ·· · * ··· · « φ φ · Φ ··· φ· * · Φ · φ · ΦV ··· · · φ· ·φ φφ φφ
R1)·: je vodík, alkyl C|.3, který může být substituován I až 3 atomy fluoru, nebo cyklopropyl, který může být substituován 1 až 3 atomy fluoru,
R2e a R’\· jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina;
R‘\: jc vodík, hydroxylová skupina, methoxylový nebo cthoxylový radikál nebo atom fluoru;
R\ je vodík nebo fluor nebo
E je substituovaný aminocykfopentylkarbonylový radikál, který' má následující vzorec:
--N-- RE
I<i je vodík, methyl nebo ethyl; a
R1}. je alkyl který muže být substituován 1 až 3 atomy lluoru nebo cyklopropyl. který muže být substituovaný 1 až 3 atomy fluoru.
E má význam uvedený pro E nebo jc to radikál, který·’ má
| vzorec | ch3 1 | ch3 | |
| i H | i H | 1 Ό | |
| CIT o | ch3 0 | CH3 0 | > 0 ch3 |
| incjvicc preferovanýmt | peptidy vzorce |
A- B-D-E -1-1. (I), jsou ly. kde radikále mají následující význam:
♦ ·· * • ···* * · ·« • · ·· • · · · • * « · ·· · 9« • ·· ·· ··
A je
Ra o
kde R..\ a R'a mají výše uvedený vyznám;
• ·* • · «» » •· • · · ··
kde R|> má výše uvedeny vyznaní,
OCH3
ri
—NC2H5
O I o
1·’ má význam uvedený pro l·'.
Radikálem 1. je nejlépe radikál, který má vzorec -O-R]. kde radikálem R; je nejlépe alkyl Cv1(„ jako je pciityl, hexyL heptyl, oktyl. nonyl. decyl. undecyl, dodecyl, tridecyl, telradecyl. pcntadccyl. hexadecyl. heptadccyk oktadccyl,
1-methylethyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2-methylpropyl.
2,2-dinicthylbutyl. 2.3-dimelhylbutyk 3,3-dimcthylhutyl, 4mcthyjpentyl. 4.4-dimethylpcntyL 3-pcntyl. 4-heptyl, 2.2.2trifluorethyI. t-íluorelhyL 2,2-difluorcthyl, 1,3-dif!uoro-2-propyl
| « · | • · | • | • « «« | |
| • | • * · « | • · | • · · | • · · · · |
| « · | • · | • · | • · · | |
| • · · | • · | • · | ♦ · | «« · · |
cykloalkyl C>io. jakoje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cykiononyl, cyklodecyl.
Methyl-, ethyl- nebo propyl-(Crio)-cykIoalkyl; methyladamanlyl; alkenyl Cj-rú, jako je
2- propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-methyi-2-propenyl, 2-pentenyl,
3- mcthyl-2-propenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-mcthyl-2-butenyi, 3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl, 3,7,1 l-trimethyldodcka-2,6,10trienyl, 3,7,1 l,I5-tetramcthy[hexadeka-2.6,10,I4-tetracnyl;
nasycené heterocyklické jádro jako je
o
| • · · | • | ♦ | · | 1 · | ·· | |
| • · · » 9 | • | • | « · | • ·· · | • | • |
| 9 * | • · | • · | • | 9 | 9 | |
| 99 · « fr | • « | ·· | • · |
2-methoxyelhyl, 2-(2- methoxyethoxyjethyl, 2 - [2 - (2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl, 2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy} ethyl;
Preferovaně Rl také představuje radikály jako jsou aryl, methylaryl, ethylaryl, propylaryl, kde aryl může být substituovaný nebo nesubstituovaný.
Arylern je nejlépe fenylový nebo naftylový radikál, který' má
Tl1 kde vhodnými substituenty T|.' a Ί)2 jsou nezávisle na sobě následující radikály (pod podmínkou, žc RL není fenyl):
H. Cl, F, Br, alkyl Cm, alkoxy Cm, trifluormethyl, trifluormethoxy. nitro, kyano, dioxymethylen nebo -ethylen, alkoxykarbonyl Cm, alkylsulfonyl Cm. amino nebo dialkvlamino Cm, kde alkyiové skupiny mohou dohromady vytvářel heterocyklické jádro, nebo metl iy Ihciaryk cthylhclaryl, propylhctaryl, kde hciaryi může byt subsíitiiovaný nebo nesubstituovaný.
Hetarylcm je nejlépe:
nebo rozvětveným řetězcem, alkoxylová skupina Cho, jakoje:
H3C ch3
X^-oti·4
II
kde i'i4 ” alkyl Cm; radikál , který’ má vzorec
♦ · · • * « · · • · · · · • · • · · · * kde Τιύ má význam uvedený pro TL 5 a dále může být acyl Cm, benzoyl, terc-butyloxykarbony], benzyloxykarbonyl.
kde 1 ,7 - CHO, NHCHO, NHNIICUO, nebo radikál, který' má vzorec
Ti?
kdo l , \ Γ ' ()(.41., O( ,lk SCI’, SCdl,.
nebo Ί,s a Ti spolu s atomem C jsou spojeny a vytvářejí cyklický systém, kterv má vzorec
kde R, 1 je polycthylenglykoleslcr se vzorcem
O
-O-(Cll2C]l7())h|-Clh kde lil. je číslo od 40 do 90.
Další skupina zahrnuje substance, kde I. je hvdroxylaminový zbytek se vzorcem — O— N Rt? (V, ) kde R|' je nejlépe vodík, methyl, ethyl, propek butyk terciární butyk pentyl. hexyl. heptyk oktyk 2-mcthylbuiyk 3-mcthyl butyk 2-mcthylcthyl. 2-mcthyl propek 2.2-di methyl butyk 2.3-dunc(h\ Ibutyl, lodi methyl butyk 4-mcthylpentyL 4.4-dimcthylpentyl. 2.2.2 • · • · trifluorethyl, 1 -fluorethy). 2,2-difluorethyl, Cvs-cykloalkyl. jako jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl; methyl-, ethyl-, propyl-, butylC3.1 c-cykloalkyi, substituovaný nebo nesubstituovaný arylový nebo hetarylový radikál nebo C i .4-alkyl-aryl nebo -hctaryl s významem uvedeným pro R|;a
2-methylbutyl, 3-methylbutyi. 2-methylcthyl. 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dinicthylbutyl, 3,34-meíhylpentyl, 4,4-dimethylpentyl, 2,2,2Ri.('je Z methyl, ethyl, propyl, butyl, terciární butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, 2-niethvlnrnnv) ; i---·Ί dimethyibutyl, trifluorethyl, 1 -fluorethyi, 2,2-difluorethyl, C-i.s-cykloalkyl, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl. cykloheptyl, cyklooktyl. cyklononyl, cyklodecyl; methyl-, ethyl·, propyl-, butylC'',-i()-cykloalkyl, nebo R|/'-N-R.j6 tvoří cyklický systém, který má následující vzorec:
Další skupina preferovaných sloučenin zahrnuje oximestcry se vzorcem
Rl6 — O— N= C
Rl5
Rl6 tvori cyklický systém , který má následující vzorce:
H
N
s t
i
IS
Obecně,
C|-4-alkyl je methyl, ethyl, propyl, 2-methylethyl, butyl. terciární butyl, 3-methylpropyl;
Cm-aikoxy je methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, terciární butoxy, 2-methylcthoxy, 3-mcthylpropoxy:
Cι-4-alkylsulfonyl je —SO2CH3. —SCcCSlC. --- SCTCJb. — SO2C4Hy,- SO2C5H11.- SO2C6IÍ|3, — SO2C7H!5;
skupina (b 7-dialkylaminor kde alkylové radikály mohou vytvářet obecné heterocyklické jádro je
(j.x-cyk loalkyl je cyklopropyl, cyklobulyl. cyklohexyl. cyklohcpiyi. cyklooktyl.
cyklopentyl.
Nove sloučeniny mohou hýl připraven) podle známých metod peptidové chemie. Takto mohou být peptidy sestaveny postupné z aminokyselin nebo vazbou vhodných malých peptidových fragmentů. Při postupném sestavení se začátkem na C konci se peptidový řetězec rozšiřuje stupňovitě pokaždé o jednu aminokyselinu. Při vazbě fragmentů je možné spojil dohromady fragmenty různých délek, a fragmenty zase mohou byl získány postupným sestavením z aminokyselin nebo z.c sebe samvch prostřednictvím fragmentům] vazby.
.lak při postupném sestavování, lak při fragmentární sazbě je nezbytné spojit jednotky vytvořením amidové, esterové nebo hydroxylaminové vazby. Pro tento účel jsou vhodné enzymatické a chemické metody.
Chemické metod) na vytvoření amidové vazby jsou popsány podrobně v těchto publikacích Mullcr. Metody organické chemie (Methoden der organischcn Chemie) sv.. XV/2. str. 1-364, Thienie Verlag. Stuttgart. 1974; Stewart. Young, Peplidová syntéza tuhé fáze (Solid Pliasc Pcptidc Synthesis). str. 31 až 34. 71 až 82, Pierce Chemical Company, Rockford. 1984: Bodanszky. Klausncr, • * φ · ···» « ··· • · φ φ · · · · φφ · · · ·· φ φ »··· φ ·· • · · φφ φφ φφ «φ φφ
Ondetti, Peptidové syntéza (Peptide Synthesis), sir. 85 až i 28, John Wiley a synové, New York, 1976 a další standardní práce na téma peptidové chemie. Obzvláště preferovanými jsou azidová metoda, metoda na bázi symetrického a smíšeného anhydridu, in šitu generované nebo předtvarované aktivní estery, použití uretanein chráněných N-karboxanhydrídů aminokyselin a vytvoření amidové vazby pomocí činidel vazby (aktivátory, zejména dicyklohcxylkarbodiiniid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC), 1 -ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l ,2-dihydrochinolin (BEDQ). hydrochlorid 1 - ethyl - 3 - (3 - dimcthylaminopropyl)karbodiimidu (EDCI), anhydrid kyseliny n-propanalyklfosfonové, (PPA), N,Nbis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-midofosforylchlorid (BOP-C1), bromotris-pyrrolídinofosfonium hexa-fluoro fosfát (PyBrop), difenylfosforylazid (DPPA), Castrovo činidlo (BOP. PyBop), 0-benzotnazolyl-N.N.N’,N’-ietramethyluroniové soli (HBTU), diethyl fosfory lkyanid (DEPCN), 2,5-difenyl-2,3-dihydro-3-oxo-4hydroxylhiofendioxid (Steglichovo činidlo; ΙΙΟΊΌΟ) a 1,1'karbonyldiimidazol (CDI) . 7-azabenzotrÍazolyl-N.N.N‘,Ntctramethyluroniových soli (HATIJ: popsané vΊ'ΙII. Sv. 35. č.33. 5981-5984). Vazebná činidla mohou být použita sama nebo v kombinaci s přídavnými látkami jako jsou N.N-dimethyl-4aminopyridin (DMAP). N-hydroxy-bcnzotriazol (HOBl). 1 -hydíOxy-7-azabenzotria/.ol (HOAl). N-hydroxybenzotriaziii (lIOOBt). N-hydroxysukcinimid (H(.)Su) nebo 2-hydroxypyridin.
Vytvořeni esterové nebo hydroxylaminové vazby muže byt dosaženo spojením vhodné aminokyseliny nebo peptidového derivátu s hydroxy- nebo hydroxylaminovou sloučeninou za přítomnosti vazebného činidla a zásady. Obzvláště preferovány jsou metody a vazebná činidla již popsaná pokud jde o vytvoření amidové vazby. Vhodnými zásadami jsou organické aminy, jako je
Ν,Ν-dimethylaniinopyridin (DMAP), pyridin, N-methylmorfolin, trielhylamin.
Vzhledem k tomu, že je běžně možné obejít se bez ochranných skupin při enzymatické peptidové syntéze, je oboustranná ochrana reaktivních skupin, které se neúčastní vytváření amidové vazby nezbytná pro obě reagující látky chemické syntézy. í’ro chemickou peptidovou syntézu jsou preferovány tři běžné techniky ochranných skupin: benzvloxykarbonylová (Z). t-butoxykarbonylová (Boc) a 9-fluorcnylmethoxykarbonylová (l'moc) technika.
jednotky, která rozšiřuje řetězec. Podrobný přehled ochranných skupin aminokyselin uvádí Muller, Methoden der organischen Chemie, sv. XV/1. str. 20 - 906. Thicmc Vcrlag. Stuttgart, 1974.
Jednotky používané pro sestavení peplidového řetězce mohou reagovat \ roztoku, v suspenzi nebo metodou podobnou té, jakou popsal Merritlekl v .1. Amer. Chem. Soc. 85 (196?) 2149. Zejména preferované metody jsou t\, kde peptidy jsou sestavovány postupně nebo pomocí fragmenlární vazby pomocí techniky ochranných skupin Z. Boc nebo [jnoc. kdy jedna z reagujících látek v uvedeno technice podle Merrificlda je vázána na nerozpustnou polymerní podporu (také se dále nazývá pryskyřice) Toto má běžně za následek, že peptidy jsou sestavovány postupně na polymerní podpoře pomocí techniky ochranných skupin Boc nebo kmoc, a rostoucí peptidový řetězce je na konci (' kovalentně vázán na nerozpustné pryskyřičné částice (viz. obrázek 1 a 2). Tento proces umožňuje zachytit reagující látky a vedlejší produkt filtrací, což znamená. Že rekrystalizace meziproduktu je nezbytná.
Chráněné aminokyseliny mohou být také připojeny na jakékoliv vhodné polymery, které pouze musí být nerozpustné • ··«·« · · · · · · · * • · * · « e · · · »·»·· ·« * · · · · · v používaných rozpouštědlech a musí mít stabilní fyzikální formu, která usnadňuje filtraci. Polymer musí obsahovat funkční skupinu, na kterou může být první chráněná aminokyselina pevně připojena kovalentní vazbou. Vhodná pro tento účel je široká řada polymerů, např. celulóza, polyvinylalkohol. polymethakrylát, sulfonovaný polystyren, chloromethylovaný styren/divinylbenzen kopolymer (Merrifieldova pryskyřice), 4-methylbenzhydrylaminová pryskyřice (MBHA-pryskyřice), fcnyiaeelamidonielhylová pryskyřice (Pain-pryskyřice), p-benzyloxy-benzyl-alkoholová pryskyřice, benzhydryl-aminová pryskyřice (BHA-pryskyřice),
4-(hydroxymethyl)benz.oyloxymcthylová pryskyřice, pryskyřice podle Breipohla a kol. (Tetrahedron Lettcrs 28 (1987) 565; dodávaná firmou BACHEM), 4-(2,4-dimethoxyfcnylaminomcthyljfenoxylová pryskyřice (dodávaná firmou Novabiochem) nebo o-chlortritylová pryskyřice (dodávaná firmou Biohcllas).
Vhodné pro peptidovou syntézu v roztoku jsou všechna rozpouštědla, která jsou za podmínek reakce inertní, zejména voda, N.N-dimelhylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO). acetonitril, dichlormcthan (DCM). 1.4-dioxan, tetrahydrofuran (THF). N-methyl-2-pyrrolidon (NMP) a směsi uvedených rozpouštědel. Peplidová syntéza na polymerní podporu muže byl proběhnout ve všech inertních organických rozpouštědlech, ve kterých jsou používané deriváty aminokyselin rozpustné; nicméně preferovaná rozpouštědla mají kromě toho vlastnosti způsobující bobtnáni pryskyřic, jako jsou DMF, DCM. NMP, acetonitril a DMSO, a směsi těchto rozpouštědel. Po dokončení syntézy se od peptidu odštěpí polymerní podpora. Podmínky, za kterých je možné odštěpení různých typů pryskyřic, jsou popsány v literatuře. Štěpné reakce běžně používané představují štěpení pomocí
4 4 4 t · * · · • · · · ··· ·*44 • · « ♦ · · *4 » 4 4 4 · 4 • 4 4 « · *«4 >44 » v «· «· 4 44 >
kyselého a palladiového katalyzátoru, zejména štěpení v tekutém bezvodém fluorovodíku, v bezvodé kyselině trifluormethansulfonové. ve zředěné nebo koncentrované kyselině trifluoroctové, štěpení pomocí palladiového katalyzátoru v THF nebo ve směsi THF-DCM za přítomnosti slabé zásady jako je morfolin nebo štěpení ve směsích kyselina octová/dichlormethan/trifluorethanol. V závislosti na zvolených ochranných skupinách tyto mohou být tyto skupiny zachyceny nebo jinak odštěpeny za podmínek štěpeni. Částečné zbavení ochrany peptidu může být také užitečné, pokud mají proběhnout určité derivační reakce. Peptidy dialkylované na N konci mohou být připraveny buď spojením příslušných N,N-disilVvLíminMvvrh LvcpIih v matním nphn rvi nnlvmrrní nodnom ......— r~·^-------- r ’ ’τ---nebo reduktivní alkylací peptidu vázaného na pryskyřici v DMF/1% kyselina octová s NaCNBHj a příslušnými aldehydy.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity k inhibici nebo jinému léčeni pevných nádorů (např. nádory plic, prsu, tlustého střeva, prostaty, močového měchýře, konečníku nebo nádory dčložní sliznicc) nebo hematologického zhoubného bujení (např. leukémie, lymfoin) tím. že jsou tyto sloučeniny podávány savcům. Podáváni může probíhat jakýmkoliv způsobem, který je pro léčebné přípravky běžný, nejlépe jsou lo onkologické prostředky, včetně pcrorálních a parenterálních způsobů, jako jsou podkožní, nilrožilni. nítrosvalové a nitropobříšnicové aplikace. Sloučeniny mohou být podávány samostatné nebo ve formě farmaceutických směsí, které obsahují sloučeninu se vzorcem I spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, který se hodí pro požadovaný způsob podávání. Tyto farmaceutické směsi mohou být kombinovanými přípravky. Ij. mohou také obsahovat další léčebně účinné složky.
·· · · *·*· · · ·· ··· · * · · * · ·♦· · · • · · · · » · · · «··· « * «♦ · » · ·
Dávkování používané u savců bude obsahovat takové množství účinné látky potlačující růst nádoru, které bude záviset na běžných faktorech včetně biologické aktivity konkrétní použité sloučeniny; na způsobech podávání; na věku, zdravotním stavu a tělesné váze přijímajícího savec; na povaze a rozsahu symptomů; na četnosti léčení; na používání dalších terapií; a na požadovaném účinku. Obecná denní dávka se bude pohybovat mezi 0,05 až. 250 miligramy na kilogram tělesné váhy při perorální aplikaci a asi 0,05 až 100 miligramů na kilogram tělesné váhy při parenterálním podávání.
Nové sloučeniny mohou být podávány v běžných pevných nebo tekutých farmaceutických formách, např. nepotažené nebo tence potažené tablety, kapsle, prášek, granule, čípky nebo roztoky. Všechny tyto formy se vyrábějí běžným způsobem. Účinné substance mohou být pro tento účel zpracovány spolu s běžnými farmaceutickými pomocnými léčivy, jako jsou tabletová pojivá, plniva, konzervační prostředky, tabletová rozvolňovadla. regulátory' toku, zmčkčovadla. smáčedla, rozptylující prostředky, einulgátory. rozpouštědla, trvale uvolňovací směsi, antioxidanty a/nebo hnací plyny (viz H.Sucker a kol.: Farmaceutické technologie (Pharmazcutisehc Technologie). Thiemc-Vcrlag. Stuttgart, 1978). Formy pro podávání získané tímto způsobem běžně obsahují I - 90% své váhy účinné látky .
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou zamýšleny pro ilustraci vynálezu. Protcinogcnni aminokyseliny jsou v příkladech zkráceny pomocí známého třípísmenného kódu. Další zkratky mají tento význam: TFA - kyselina trifluoroclová. Ac - kyselina octová. Bu butyl, lít = ethyl. Me - methyl. Bzl _ benzyl.
··*· t ♦ · · · · · • · · · *··· · · · · • ··· * · ♦ ♦ · · ·· · · · • 0 · · · · · · · • · · ·« · · · · · · · ♦
A. Obecné postupy
I. Peptidy uvedené v patentovém nároku 1 jsou syntetizované buď pomocí klasické syntézy v rozpouštědle pomocí standardní metodologie Z- a Boc-, jak bylo popsáno výše nebo standardními metodami syntézy tuhé fáze na úplně automatizovaném modelu syntezátoru 431 A, který dodává firma APPL1ED BIOSYSTEMS. Přístroj používá různé syntetické cykly pro techniky ochranných skupin Boc a Emoc
a) Syntetický cyklus pro techniku ochranné skupiny Boc
1. 30 % kyselina trifluoroctová v DCM
2. 50 % kyselina trifluoroctová v DCM
3. promývání DCM
4. 5 % diisopropylelhylamin v DCM
5. 5 % diisopropylethvlamin v NMP
6. promývání NMP
7. přidání předem aktivované c h raněné ani i no kyše líny (aktivace 1 ekviv. DCC a 1 ekviv. HOBt vNMP/DCM);
peptidová vazba (první část)
8. přidávání DMSO k reakční směsi, dokud tato směs neobsahuje 20 % objem DMSO
9. peptidová vazba (druhá část)
10. přidávání 3.8 ekviv. diisopropylethylaniinu k reakční směsi
11. peptidová vazba (třetí část)
12. promývání DCM
13. pokud je konverze neúplná, opakování vazby (zpět k bodu 5.) x 3 min.
x 1 min.
x 1 min.
x 1 min.
x 1 min.
x 1 min.
I x 30 min.
1x16 min.
I x 7 min.
x 1 min.
·νν· * · V » « · · · · « · · · ♦ · « ·♦· · * · ♦ · · ·· * · • · * · · « · · · ··· · ·· «* · · ··
| 14. 10 % anhydrid kyseliny octové, 5 % diisopropylethylamin v DCM | 1 x 2 min. |
| 15. 10 % anhydrid kyseliny octové v DCM | 1 x 4 min. |
| 16. promývání DCM | 4 x 1 min. |
| 17. zpět ke kroku 1. |
Jako reagenční činidla pro vazbu aminokyseliny byly po Nmcthylaminokyselinách použity BOP-C1 a PyBrop. Reakční doby se odpovídajícím způsobem zvýšily. Při syntéze v rozpouštědle je pro tento typ vazby nej výhodnější použit buď aminokyselinu NCAs (N-terc.-butyloxykarbonyl-aminokyselina-N-karboxyanhydridy) chráněnou skupinou Boc, nebo aminokyselinu NCAs (N - benzyloxykarbonyl - aminokyselina - N - karboxyanhydridy) chráněnou skupinou Z.
b) Syntetický cyklus pro techniku ochranné skupiny Fmoc
1. promývání DMI·'
2. 20 % piperidin v DMF
3. 20 % piperidin v DMF
4. promývání DMI'
5. přidání předem aktivované chráněné aminokyseliny (aktivace 1 ekviv. I BTU a 1,5 ekviv. DIPEA v DMF):
peptidová vazba
6. promývání DMF
7. pokud je konverze neúplná, opakování vazby(zpět ke kroku 5.)
8. 10 % anhydrid kyseliny octové v DMF
9. promývání DMF
10. zpět ke kroku 2
I x 1 min,
I x 4 min. 1x16 min 5 x 1 min.
1x61 min x 1 min.
x 8 min.
x 1 min.
Jako reagenční činidla pro vazbu na aminokyselinu byly po N-methylaminokyselinách použity B0P-C1 a PyBrop. Reakční doby se odpovídajícím způsobem zvýšily.
II. Redukční alkylacc na konci N
Peptidová pryskyřice připravená jako v Ala nebo Alb byla zbavena ochrany na konci N (kroky 2-4 v Alb nebo 1-6 v Ala) a poté reagovala s trojnásobným molárním přebytkem aldehydu nebo ketonu v DME/1% kyselina octová s přidáním 3 ekvivalentů NaCNBIl·,. Po ukončení reakce (negativní Kaiserův test) byla pryskyřice několikrát promývána vodo, isopropanolem, DMF a dichlormethanem.
III. Zpracování peptidových pryskyřic získaných v procesu Ia a II
Peptidová pryskyřice byla vysoušena pod sníženým tlakem a převedena do reakční nádoby přístroje TEFLON IIF (dodávaný firmou PEN1NSULA). Přidání proplachovadla. nejlépe anisolu (1 ml/g pryskyřice) a v případě peptidu obsahujících tryptofan přidáni thiolu pro zachycení indolové íbrmylové skupiny, nejlépe cthandithiolu (0.5 ml/g pryskyřice) bylo následováno kondenzací ve fluorovodíku (10 ml/g pryskyřice) při ochlazování pomocí tekutého N_>. Směs byla ponechána, aby se zahřála na 0°C a při této teplotě byla míchána po dobu 45 minut. Fluorovodík byl poté odstraněn za podmínek sníženého tlaku a zbytek byl propírán cthylacetálem, aby bylo odstraněno zbývající proplachovadlo. Pcptid byl extrahován pomocí 30 % kyseliny octové a filtrován, Ohřát byl poté Ivofllizován.
IV. Zpracování peptidových pryskyřic získaných v procesu Ib a II
Peptidová pryskyřice byla vysoušena za podmínek sníženého tlaku a poté podrobena jednomu z následujících štěpných procesů v závislosti na složení aminokyseliny (Wade, Tregear. lloward Florcy. Fmoc Workshop Manual. Mclboume. 1985).
| Podmínky štěpení | |||
| TFA | Proptachovadlo | Reakční doba | |
| 1 | 95 % | 5 % H?O | 1,5 hod |
| 2 | 95 % | 5 % ethandithiol/anisol (1:3) | 1,5 hod |
Suspenze peptidové pryskyřice ve vhodné směsi TFA byla míchána při pokojové teplotě po uvedenou dobu a poté byla pryskyřice filtrována a promývána TFA a DCM. Filtrát a odtékající filtrát byly koncentrovány a peptid se srazil po přidání diethyletheru. Po ochlazení v ledové lázni byla sraženina zachycena filtrací, vložena do 30 % kyseliny octové a lyofilizována.
V. Pokud je použita o-chlortritylová pryskyřice (dodávaná firmou Bíohellas), je suspenze peptidové pryskyřice ve směsi kyselina octová/triíluorcthanol/dichlormethan (1:1:3) míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Pryskyřice byla poté odfiltrována pomoci odsáli a důkladně promyta štěpným roztokem. Kombinované filtráty jsou koncentrovány v acuo a upraveny vodou. Sražená tuhá látka jc zachycena filtrací nebo odstředěním, promyta diethvletlierem a vysušena za podmínek sníženého tlaku.
f ·« · * ·
| Obrázek 1: | Technika ochranné skupiny Boc na polymerní podporu |
Boc-NH-CH-CO-pryskyřice
PG-R
1) TFA
2) zásada
H2N-C’I I-CO-pryskyřice
PG-R
Boc-NH-CH-COOH -PG-R fr aktivátor
Boc-NIl-CH-CO-HN-CH-CO-pryskyřicc
PG-R
PG-R
UF
HF x !HN—Cl I—CO | NU -CH—CO-],, —NH CH— C OOH
R R R
Boc = t-butyloxykarbonvlová ochranná skupina PG - ochranná skupina postranního řetězce R - postranní řetězec aminokyseliny
I Ml * · · · • · φ · · · · ·
Φ · φφφφ ΦΦ • · ♦ ΦΦ φ· «· · · · ·
Obrázek 2 Technika ochranné skupiny Fmoc na podporu
Fmoc-N H-CII-CO-prysky ři ce
PG-R piperidin/DMF
PG-R
Fmoc-NH-CH-COOH
PG-R kmoc-Nlí-GH-CO-HN-CII-CO-pryskyřicc
PG-R
PG-R
Fmoc - 9-fliiorenylmethyloxykarbonylová ochranná skupina
PG - ochranná skupina postranního řetězec
R postranní řetězce aminokyseliny
VI. Vytvoření esterové nebo hydroxylaminovc vazby
Vhodná aminokyselina nebo peptiodovy derivát byly rozpuštěny v THF, DMF' nebo ve směsi obou rozpouštědel. Po ochlazení na teplotu mezi -20 °C a -10 °C bylo přidáno 1,5 ekviv. EDO a 1,5 ekviv. DMAP. Po míchání, které trvalo asi 1 hodinu bylo přidáno 1,5 ekviv. hydroxy- nebo hydroxylaminovc sloučeniny. Reakce byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě přibližně 0°C. poté po dobu přibližně 24 hodin při pokojové teplotě. Po dokončeni reakce byla směs přelita do nasyceného roztoku NaCl a několikrát extrahována ethylacetátem nebo dichlormethanem. Organické fáze byly sloučeny a odpařeny.
VII. Čištění a charakterizace peptidů
Čištění bylo provedeno pomocí gelové chromatografie (SEPHADEX G-10. G-15/10% HOAc, SEPHADEX
LH20/MeOH) s nebo bez následné středotlaké chromatografie (MPLC) (nepohyblivá fáze: HD-SII. C-18, 20-45 μ, 100 A; pohyblivá fáze: gradient uA = 0,1% TFA/MeOH, B = 0,1 % TFA/IBO).
Čistota výsledných produktů byla stanovena analytickou HPLC (nepohyblivá fáze: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 5 1, 300 A: pohyblivá fáze: gradient CH3CN/H2O, ztlumený roztokem OJ % TFA, 40°C). Charakterizací byla hmotová spektroskopie s rychlým ostřelováním atomů.
B. Syntéza stavebních bloků
1. Me2Val - Val - MeVal - Pro - Pro - OMe x HCI
a) 234 g (0,463 mol) MejVal-Val-McVal-Pro-OMe x HCI bylo rozpuštěno ve směsi 2,3 I toluenu a 150 ml methanolu. potom bylo ke směsi přidáno 47,7 g (1.157 mol) NaOH a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu asi 20 hodin.
Poté byla směs /koncentrována, ke zbytku bylo přidáno 500 ml CIHCB a směs byla opět /koncentrována
b) Surový produkt získaný touto cestou byl suspendován v
2.5 I CFECl· a při teplotě + 10 °C bylo po kapkách přidáno 178 g (1.76 mol) triethylaminu a 85.5 g (0.71 mol) pivaloylchloridu. Směs byla míchána při teplotě
5-10%' po dobu I hodiny a poté bylo po částech přidáno 77,6 g H-Pro-OMc x HCi a směs byla míchána při teplotě l()°C po dobu 2 hodin a poté při pokojové teplotě po celou noc.
«· · · · ««·« φ · ·· • · · · t · · · · « · · · · · · • · · · · · · ·
Pro zpracování byla směs zkoncentrována, zbytek byl rozdělen mezi 850 ml í I2O a 1,1 I toluenu, a pH bylo upraveno na přibližně 1,5 pomocí koncentrované HCL za stálého míchání.
Po oddělení fází byl do vodné fáze přidán 1 1 (Ί 1?( pH bylo upraveno na 9 pomocí koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného, fáze byly odděleny a vodná fáze byla opět extrahována. Výsledkem koncentrace sloučené organické fáze bylo asi 285 g zbytku.
c) Výsledný zbytek byl rozpuštěn v 1.6 I isopropanolu a při teplotě 40 °C bylo přidáno 64 g isopropanolovc HCI (29%) a směs mohla být zchlazena při pokojové teplotě za stálého míchám'. Asi po 2 hodinách byla odfiltrována sraženina, promývána isopropanoiem a methyllercbutylctherem a vysoušena při 50 °C. Výsledkem bylo 222 g pentapeptidu s čistotou 98.8 % (podle HPCL).
2. McWal - Val - MeVal - Pro - Pro - OH x HCI
222 g (0.367 mol) Mc?Val - Val - MeVal - Pro - Pro - OMc x HCI bylo rozpuštěno v 700 ml 1 HO a do roztoku bylo přidáno 38 g (0,94 mol) NaOH.
Po dokončení reakce byla směs acidifikována přidáním 61.7 g koncentrované 1 Id a poté byla koncentrována. Krystalický zbytek byl smíchán s 500 ml CH;()1I. opět koncentrován a poté míchán s 1 I acetonu při teplotě 50 °C. Sraženina byla odfiltrována pomocí odsátí, vysušena, a poté byla rozpuštěna v 1,6 1 acetonu. Za stálého mícháni bylo přidáno 47.5 g roztoku isopropanol/HCI (30 %) a směs byla míchána za pokojové teploty po dobu 2 hodin. Tímto způsobem získaná sraženina byla opět přefiltrována pomocí odsáti, promyta acetonem a vysušena při 50 °C.
• · · • 9 · * » ·»♦9 • 9 9 9 « 9 ·· · · 9 · · ·· • · · 9 9 · ·· • 9999 «9 · 9 9 ·· ·
Výsledkem bylo 191,2 g čistého produktu (99,9 % podle HPLC). Bod tání 242 až 244 °C.
C. Specifické postupy
Obecná metoda ekviv. peptidovc kyseliny byl rozpuštěn spolu s 1 až 2 ekviv. příslušného nukleofilu (alkohol, hydroxylamin, oxim) vDMF/THF a při teplotě -10 °C byly přidány 1 až 2 ekviv. každého z DMAP. EDC x HC1 a HOBt; směs byla poté míchána při teplotě -10 °C a potom při pokojové teplotě.
Pro zpracování byl ke směsi přidán vodný roztok NaCl a ta byla extrahována vhodnými organickými rozpouštědly jako CH2CL, nebo byla reakční směs koncentrována přímo. Surový produkt tímto způsobem může byt potom čištěna pomocí chromatografie na silikagelu (CH2CI2/ CILOIl jako eluent) nebo MPC1. na RP silikagelu (CH3CN/ H2O + TFA).
Příklad
- I MeiVai - Val - MeVal - Pro - Pro cyklohexylester
1.2 g (3 mmol) Mc^Val - Val - MeVal - Pro - Pro - OH x HCI a 0,27 g (2.7 mmol) cyklohexanolu bylo rozpuštěno v 50 ml DN1-7THF' (4:1) a potom, při teplotě -10 t;C, bylo postupně přidáváno 0.5 g (4.1 mmol) DMAP. 0.43 g (2,2 mmol) EDC x HCI a 0.34 g (2.2 mmol) HOBt. Směs byla potom míchána při teplotě - 10 CC po dobu 2 hodin a při pokojové teplotě po celou noc. Pro zpracování byla reakční směs přelita do nasyceného roztoku NaCl a dokladně extrahována ethylacctátcm. Zbytek, který zůstal po vysušení a koncentraci sloučených organických fázi byl čištěn na silikagelu (eluent CFLCL/CHOH 2%).
Výsledkem bUo 0,26 g esteru ve formě bílé pěny. FAB-MS:
634.5 (M 1 11’).
· · ···· · · ·· • «· · · · * · ·· · · · · · • · ··· ♦ · · ♦ »» ♦» 9 9 · « · · « ·
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem.
| 1-20 | MeiVal-Val-MeVal-Pro-Pro-dodecylester FAB-MS: 720,5 (M < H+). |
| 1-26 | MejVal-Val-MeVal-Pro-Pro-oktadecylcster FAB-MS: 804.5 (M - 11'). |
| 1-89 | Mc2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-2-(tcrc-butyloxykarbonylamino)cthylester FAB-MS/695.5 (M t 11 ‘). |
| 1-14 | MejVal-Val-MeVal-Pro-Pro-hexylestcr FAB-MS: 636.5 (M + H+). |
| 1-2 | MeiVal-Val-McVal-Pro-Pra-cyklopentylester FAB-MS: 620,5 (Μ » 1Γ). |
| 1-58 | MezVal-Val-McVal-Pro-Pro-trans-o-meihyl-Z-butenylcster FAB-MS: 620 (M + H+). |
| 1-59 | Mc2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-trans-3.7-dimethyl-2.6- oktadienvleslcr FAB-MS: 688.5 (Μ - 1Γ) |
| 1-49 | MeiVal-Val-McVat-Pro-Pro-1 -adamantanylmcthylester FAB-MS: 700.4 (M - íΓ) |
| I - 35 | MeiVal-Val-McVal-Pro-Pro-.J-pentylesterr FAB-MS: 630.5 (M + H+) |
| 1-64 | Me2Val-Val-MeVal-Pro-P!O-N-methyl-4-piperidylestcr 1AB-MS: 649.4 (M - 11) |
| 1-62 | Me?Val-Val-McVal-Pro-Pro-l ,3-diíluoro-2-propylesler FAB-MS: 630.5 (M < 11') |
| 1-74 | MciVal-Val-MeVal-Pro-Pro-T-hydroxycthylester FAB-MS: 654 (Μ + 1Γ) |
| 1-76 | Mc2Val-Val-MeVal-PiO-Pro-2-(mcthoxyeihoxy)ethylestcr FAB-MS: 654 (M + íF) |
• · · * · «· · · to to to • · · · fl fl « · 9 9 99 9 9 • fl · · · fl · · ··*·· · fl flfl · fl · ·
I - 78 Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-2-(2-butoxyethoxy)ethylester FAB-MS: 696,5 (M + JÍ)
I - 79 Me2Val-Vat-MeVal-Pro-Pro-2-(benzyloxy)cthylestcr FAB-MS: 686 (M + IÍ)
- 75 McjVal-Val-MeVal-Pro-Pro-Z-nielhoxyethylester FAB-MS: 610 (M + H')
I -174 Me2VaI-Val-MeVa)-Pro-Pro-2-(4-mclliyl-5-thiazolyl) cthylcstcr
FAB-MS: 677,3 (Μ i ΙΓ)
I -175 Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-2-(methoxykarbonyl’2methyl)propylester
FAB-MS: 666 (M + lí)
1-172 Mc2Val-Val-McVal-Pro-PiO-(l-inethoxykarbonyl-2-methyl) propylestcr
FAB-MS: 666 (Μ + ΙΓ)
ΠΙ - 4 McjVal-Val-McVal-Pro-Pro-Z-propanonoximester FAB-MS: 607 (M t lí)
111-34 Mc2Val-Val-McVal-Pro-Pro-4-methylbenzaldehvdoximcster
FAB-MS: 669 (M + 11’)
111- 35 MenVal-Val-MeVal-Pro-PiO-benzofenonoxiniester
FAB-MS: 731,5 (M + lí) • * · ♦ « · · • · · v ·*·· • ····« · v· • · « · · · ··· Φ · · · ··
Následující sloučeniny byly připraveny nebo mohou být připraveny podle příkladu 1 - 1
A - B - D - E - F - O - Ri. (Typ I)
| Číslo | A | B | D | E | F | Ri |
| 1- 1 | Me.Val | Val | Val | Pro | Pro | cyklohexyl |
| 1-2 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | cyklopentyl |
| 1-3 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | cyklopropyl |
| 1-4 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | cvklobutvl |
| I c 1-.1 | A .4 . 1 r t iviC2 v ai | 1 r 1 vai | Vai | Pro | Pro | cykioheptyl |
| 1-6 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | cyklooktyl |
| 1-7 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | cyklononyl |
| 1-8 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | l-methylpropyl |
| 1-9 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 1-methyl butvi |
| 1-10 | Me2VaI | Val | Val | Pro | Pro | cyklodccyl |
| I- 13 | Me2Val | XŘiI | Val | Pro | Pro | pentyl |
| I- 14 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | hexyl |
| 1-15 | Me.Val | Val | Val | Pro | Pro | heptyl |
| [-16 | Me2Va! | Val | Val | Pro | Pro | oktyl |
| I- 17 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | nonyl |
| 1-18 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | decyl |
| 1- 19 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | undccyl |
| 1-20 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | dodccyl |
| 1-21 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | tridecvl |
| 1 - 22 | Mc2Vai | Val | Val | Pro | Pro | tclradecyl |
| 1-23 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | pentadecvl |
| 1-24 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | hexadccyl |
| 1-25 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | hepladecyl |
| 1-26 | Me2 Val | Val | Val | Pro | Pro | oktadecvl |
| 1-27 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | 1 -methylcthvl |
| 1-28 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-nictliylbutyl |
| 1-29 | Mc2Va! | Val | Val | Pro | Pro | 3-methyl buly 1 |
| 1 - 30 | Mc-Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-mcthyl propy 1 |
| 1-31 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | 3.3-dimethylbutyl |
| 1 - 32 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 2.3-dirnethylbutyl |
| I - 33 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | 4-methylpcntyl |
| 1 - 34 | Mc2Vai | Val | Val | Pro | Pro | 4.4-dínielhy!pentyl |
| I - 35 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | pent-3-yl |
| 1 - 36 | Me2Val | Val | Val | Po | Pro | hept-4-yl |
«· · · ·
| Číslo | A | B | D | E | F | Rl |
| 1-37 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 2,2-dimethylbutyl |
| 1-38 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 2,2.2-tri fluorethy] |
| 1 - 39 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 1 -fluorethy 1 |
| 1-40 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 2,2-dilluorethyl |
| 1-41 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methylcyklopropyl |
| 1-42 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | methycyklobutyl |
| 1-43 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methylcyklopentyl |
| 1-44 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | methylcyklohexyl |
| 1-45 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methvIrvUnhpntvl -------j.., . |
| 1-46 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methylcyklooktyl |
| 1-47 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methylcyklononyl |
| 1-48 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | mcthylcyklodecyl |
| 1-49 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyladamanty! |
| 1-50 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-propenyl |
| 1-51 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 3-buienyl |
| 1-52 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-butenyl |
| 1 - 53 | Me2Val | Val | Vat | Pro | Pro | 2-mcthyl-2-propenvl |
| 1-54 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-pentenyl |
| 1 - 55 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 3-niethy!-2-propenyl |
| 1-56 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 3-pentenyl |
| 1-57 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 4-pentcnyl |
| 1-58 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 3-melhyl-2-butenyl |
| 1-59 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | 3.7-dimelhyl-2,6-oktadienyl |
| t - 60 | Me2Val | Val | Val | Pro | [ho | 3.7.11 -trimcthyldodeka- 2,6,10-lrienyl |
| 1-61 | Me?Val | Val | Va! | Pro | Pro | 3.7.11,15-tctramethyIhcxadeka-2.6,10.14-tetraenyl |
| 1-62 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 1,3-difluoro-prop-2-yl |
| 1 - 63 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 4-pi peridyl |
| í-64 | Me2Vai | Val | Val | Pro | Pro | N-melliyl-4-pipcridyl |
| 1-65 | Me.Val | Val | Val | Pro | Pro | N -acetyl -4-pi peridyl |
| 1 - 66 | Me2 Val | Val | Val | Pro | Pro | N-formyl-4-pi peridyl |
| 1-67 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | N-terc-bulyl-4-pjpcridyl |
| I - 68 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | \-terc-buty loxykarbonyl-4piperidyl |
| 1 - 69 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | N - bcn zy 1 -4-pipcridy 1 |
| I - 70 | Me.Val | Val | Val | Pro | Pro | N - ben zy 1 ox y k arbony 1 -4pipcridyl |
* ♦ · «· t ♦· « · * « • ♦· · • «
| Číslo | Λ | B | I) | E | F | Ri |
| 1-71 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | N-benzoyl-4-piperidyl |
| 1-72 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 4-letrahydropyranyl |
| 1-73 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | 4-tetrahydrothienyl |
| 1-74 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-hydroxyethyl |
| 1 - 75 | Me2Va! | Val | Val | Pro | Pro | 2-methoxyethyl |
| 1-76 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-( 2-methoxyethoxy) ethy 1 |
| 1-77 | McjVal | Val | Val | Pro | Pro | 2-[2-(2-methoxyethoxy)- ethoxyjethyl |
| 1-78 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-í2-butoxyethoxy)efhy! |
| 1-79 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-benzyloxyethyi |
| 1-80 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-fenyloxyethyl |
| 1-81 | Mc?Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-methylthiocthyl |
| 1-82 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-benzylthioethyl |
| I - 83 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-ícnylthioethyl |
| 1-84 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-merkaptoethyl |
| 1-85 | Mc>Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-N.N-dimethylarninocthyl |
| 1-86 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-N,N-dicthvlaminoelhyl |
| 1-87 | Me2Vai | Val | Val | Pro | Pro | 2-N-acctvlaminocthvl |
| [-88 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-N-bcnzovlaminoethvl |
| [-89 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pto | 2-N-terc-butyloxykarbonylaminoclhyl |
| 1 - 90 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 2 - N - bcnzy 1 o xy k arbo ny 1 aminoethyl |
| 1-91 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-( N - iso propy 1 )am i n oc t hy 1 |
| 1-92 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | 3-niethoxypropyl |
| 1-93 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 3-benzyloxypropyl |
| 1-94 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | 2.N.N-diíenylanňnoethyl |
| 1 - 95 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 3-N ,N -d i henzy 1 am i nopropyl |
| I - 96 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 3-fenyloxypropyl |
| [-97 | Mc2VaI | Val | Val | Pro | Pro | 3-N.N-dimcthylamino- propy] |
| [-98 | Mc>Val | Val | Val | Pro | Pro | 3 -N -acet y lan) i n opro py 1 |
| I - 99 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 3 -N, N -d i et hy 1 a m i n o pro py 1 |
• · · • · · ♦ * * · • · « · • · *· • ·· *9 · » • · « · · «♦ • · · · « ♦ · • · * « ·
| Číslo | A | B | D | E | F | Rl | |
| I- | 100 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 3-mcthylthiopropyi |
| 1- | 101 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-fenylthiopropyl |
| 1- | 102 | Me3Val | Val | Val | Pro | Pro | 3-bcnzylthiopropyl |
| I- | 111 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (indol-3-yl)tnethyl |
| 1- | 112 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (N-methylindoí-3-yl) methyl |
| 1- | 113 | MeiVal | Val | Val | Pro | Pro | (N-acetylindol-3-yl )methyl |
| í- | 114 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (3-N-formy (indoly 1 )-methyl |
| I- | 115 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (l-methylimidazolyl)methyl |
| I- | 116 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (thienyl-2-yl)methyl |
| I- | 117 | Me2Vai | Val | Val | Pro | Pro | (benzimidazolyljmethyí |
| I- | 118 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | (isoxazol-5-yl)methyl |
| I- | 119 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (3-methyl-isoxazol-5-yl)- methyl |
| 1- | 120 | McjVal | Val | Val | Pro | Pro | (3-mcthoxymcthyl-isoxazol· 5-yl)methyl |
| 1 - | 121 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (4-methyl-irnidazol-5-yl)methvl |
| I- | 123 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | (luran-2-y Dmethyl |
| i- | 124 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (furan-3-yl)methyl |
| í- | 125 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | (benzofuran-2-y l)-mcthy 1 |
| I- | 126 | Me?V al | Val | Val | Pro | Pro | (thicn-3-yl )methyl |
| 1 - | 127 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (i -benzylimidazol-3-yl)methvl |
| I- | 128 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (thiazoI-2-yl)mcthyl |
| 1- | 129 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (benzothiazol-2-yl)mcthyl |
| I- | 1.30 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (oxazol-2-yl)methvl |
| 1- | 1.31 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (bcnzox azo i -2-y 1 )m ethy I |
| 1 - | 1.32 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (thiazol-4-yI)methyi |
| i- | 13.3 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (thiazol-5-yl Imethyl |
| I- | 1.34 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (4-nicthyl-thÍazol-5-yl)- incthyl |
| 1- | 1.35 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (oxazol-4-yl)rnethyl |
| [- | 136 | Me2Val | Val | Val | Tm) | Pro | (oxazol-5-yl)methyl |
| 1 - | 137 | MeyVal | Val | Val | Pro | Pro | (2-fenyloxazol-4-yl )methyl |
fr ·
| Číslo | A | B | D | E | F | Ri. |
| I - 138 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (2-fenylthiazol-4-yl)methyl |
| 1-139 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (2-methyl-l,3,4-thiazol-5- yl)-methyl |
| 1-140 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (2-fenyl-1,3,4-thi azo 1-5-y 1 )methyl |
| 1 - 141 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | naftylmethyl |
| I- 142 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | naftyl-2-methyl |
| 1-143 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (4-fluorfenyl)-methyl |
| I- 144 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | (4-methoxyfenyl)meíhyl |
| 1-145 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (4-trifluormethyl-fenyl)- mcthvl |
| 1-146 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (4-chiorfenyl)methyl |
| I- 147 | Me2VaI | Val | Val | Pro | Pro | (3,4-dimeihoxyfenyi)methyl |
| I - 148 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (3,4- d i o xyethy 1 c n feny 1 )methyl |
| I- 149 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (3,4-dioxycthy lenfcny 1 )methyl |
| 1-150 | Me2VaP | Val | Val | Pro | Pro | (3-lhiorfenvl)methyl |
| 1-151 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (3-nicthoxyfenyi)niclhyl |
| I - 152 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | (3 -1 r i 11 u o r m e t h y l fe n y l)methyl |
| 1-153 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (2-iluorfenyl)methyl |
| 1-154 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | (2,6-diíluorfenyl)methyi |
| 1- 155 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (2-Ir i 11 uonnethy 1 feny 1 )methyl |
| I - 156 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (4-terc-butylfcnyl)nicthyl |
| 1-157 | Me2VaI | Val | Val | Pro | Pro | (4-methylfcnyl)mcthyl |
| I- 158 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | (3-pyridyl )niethyl |
| 1-159 | Me.Val | Val | Val | Pro | Pro | (4-pyridy Dmelhyl |
| 1 - 160 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | (2-pyridyl )inethyl |
| 1-161 | Me.Val | Val | Val | Pro | Pro | (l-naftyl)methyl |
| 1 - 162 | Mc.Val | Val | Val | Pro | Pro | (2-nafiyDmethyl |
| 1-163 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (4-chinolinyl)methy 1 |
| 1-164 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | (5-chinolinvl) methyl |
4()
- v * ♦ · · · · · •φ φ · φ φ φ · · · φ ·φ φ φ · φφ ♦* φφ·φ « · φφφφ ·♦ «Μ «« «φ «φ · ·
| Číslo | Α | B | D | E | F | Ri. |
| 1-165 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | (3 -methyl feny !)methyl |
| 1-166 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (methoxykarbonyl) methyl |
| I- 167 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (mcthoxykarbonyl)-2-ethyl |
| 1- 168 | MejVal | Val | Val | Pro | Pro | (methoxy karbony 1 )-3-propyl |
| I- 169 | Mc2Vai | Val | Val | Pro | Pro | (methoxykarbonyl)-4-butyl |
| 1-170 | Me2Vai | Val | Val | Pro | Pro | (methoxykarbonyl)-1 -ethyl |
| I- 171 | Me.Val | Val | Val | Pro | Pro | (methoxykarbonyl)-1,1- dimethyl-2-ethyl |
| 1 - 17'2 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (methoxykarbonyl )-2-methyl- 1 -propyl |
| 1-173 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | (methoxykarbonyl)-1-propyl |
| 1-174 | Me2VaI | Val | Val | ΊΫο | Pro | 2-(4-methyl-5-thÍazoly 1) ethyl |
| 1-175 | Me.Val | Val | Val | Pro | Pro | 2-methoxykarbonyl-2-methyi propyl |
• · · · • · *» « · * * 9 • · ·
• 4 ♦v · • «♦ ♦ ·· « ·
| Číslo | Λ | 13 | D | E | I·’ | Rl |
| 1-401 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | cyklohexyl |
| 1-402 | Me2Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | cyklopentyl |
| 1-403 | Mc2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | cyklopropyl |
| 1-404 | MciVal | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | cyklobutyi |
| I - 405 | Me2Val | Val | leroLcu | Pro | Pro | cykloheptyl |
| 1-406 | Me2Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | cyklooktyl |
| 1-407 | Mc2Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | cyklononyl |
| 1 - 408 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | 1-melhylpropyI |
| I - 409 | Me.Val | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | 1-methylbutyl |
| [-410 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | cyklodecyl |
| 1-413 | Me2Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | pentyl |
| [-414 | Me2Val | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | hexyl |
| 1-415 | Me2Val | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | heptyl |
| 1-416 | Mc.Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | ok tyl |
| 1-417 | Me.Val | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | nonyl |
| 1-418 | Me2 Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | decyl |
| 1-419 | Mc2Va! | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | undecyl |
| 1 - 420 | Me2Val | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | dodecyl |
| 1-421 | Me2Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | tridecyl |
| 1-422 | McjVal | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | tetradecyl |
| l - 423 | Me?Val | Val | terč 4 eu | Pro | Pro | pentadecyl |
| 1-424 | Me2Val | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | hcxadecyl |
| I - 425 | Mc2 V al | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | heptadecyl |
| I - 426 | Mc2Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | oktadecyl |
| 1-427 | Mc2Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | 1 -methy lethyl |
| 1-428 | Me2Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | 2-inethylbutyl |
| 1 - 429 | Mc2Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | 3-methylbutyl |
| l - 430 | Me?Val | Val | terč .L eu | Pro | Pro | 2-mcthylpropyl |
| 1 - 431 | Me2Val | Val | lerc. 1 .eu | Pro | Pro | 3,3-dimethylbuty! |
| I - 432 | Mc2Val | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | 2.3-dimcthylbutyl |
| 1 - 433 | Mc2Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | 4-melliylpentyi |
| 1 - 434 | Me2Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | 4.4-dimelhylpentyl |
| 1-435 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | pcnt-3-yl |
| 1 - 436 | Me2Val | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | hept-4-yl |
| 1 - 437 | Me2Val | Val | terč. I.cu | Pro | Pro | 2.2-dimethylbutyl |
| I - 438 | Mc2Val | Val | tcrc.Leu | Ψτο | Pro | 2,2.2-trilluorethvl |
| I - 439 | Mc2Val | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | I -lluorethyl |
| 1-440 | Me.Val | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | 2,2-di lluorethvi |
«· * · · φ · · · • · · · ···· · ·*· • ··· «« ♦ * · · ··· * · • · ·*·· · · · • · · ·· ·· · · · ··
| Číslo | A | B | D | E | F | Rl |
| 1-441 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | methylcyklopropyl |
| 1-442 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | methycyklobutyl |
| I - 443 | Me2Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | methylcyklopentyl |
| 1-444 | Me2Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | methylcyklohexyl |
| I - 445 | Me-jVal | Val | terč. Leu | Pro | Pro | methylcykloheptyl |
| 1-446 | Me2Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | methylcyklooktyl |
| 1-447 | Me2Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | mcthylcyklononyl |
| 1-448 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | methylcyklodecyl |
| 1 - 449 | MciVal | Val | terc.Leu | Pro | Pro | methyladamantyl |
| 1 - 450 | Me2Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | 2-propenyl |
| 1-451 | Mc2Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | 3-butcnyl |
| I - 452 | Me2Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | 2-butenyl |
| 1 - 453 | Me2Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | 2-methyl-2-propenyl |
| I - 454 | Mc?Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | 2-pentenyl |
| 1 - 455 | Me2Vat | Val | terc.Leu | Pro | Pro | 3-methyl-2-propenyI |
| I - 456 | Me2Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | 3-pentenyl |
| I - 457 | Me2Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | 4-pentcnyl |
| 1-458 | Mc2VaI | Val | terc.Leu | Pro | Pro | 3-methyl-2-butcnyl |
| 1 - 459 | Me2Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | 3.7-diinethyl-2,6- oktadicnyl |
| I - 460 | Me.Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | 3.7.1 i -trimethyldodeka-2,6,10-trienyl |
| [-461 | Mc2Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | 3,7.11.15-tetramethyl- hcxadeka-2,6.10.14tetracnvl |
| I - 462 | Mc2Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | 1,3-dilluoro-prop-2-vl |
| I - 463 | Me2Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | 4-piperidyi |
| 1 - 464 | Me2Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | N-mcthyl-4-pipcridyl |
| 1 - 465 | Me2Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | N-acetyl-4-piperidyl |
| 1 - 466 | Me2Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | N - formy 1 -4-pí pe ri dy 1 |
| 1 - 467 | Me?Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | N-tcrc-butyl-4- piperidyl |
| 1 468 | Mc2Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | N-terc-butyloxykarbonyl-4-pipcridyl |
| 1 - 469 | Me2Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | N-benz.yl-4-piperÍdyl |
| I - 470 | Mc,Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | N-benzyloxykarbonyl- 4-piperidy 1 |
| 1-471 | Me2Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | N-bcnzoyl-4-piperidyl |
| 1-472 | Mc2Vai | Val | terc.Leu | Pro | Pro | 4-tetrahydropyranyl |
| I - 473 | Me2Val | Val | terc.Leu | Pro | Pro | 4-tetrahydrothienyl |
| Číslo | A | B | D | E | F | Rj. |
| 1-474 | Me2Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | 2-hydroxyethyl |
| 1 - 475 | Mc?Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | 2-methoxyethyl |
| 1 - 476 | MejVal | Val | terč. Leu | Pro | Pro | 2-(2-mcthoxyethoxy)- ethyl |
| 1-477 | McjVai | Val | terč. Leu | Pro | Pro | 2-| 2-(2-methoxycthoxy)elhoxy] ethyl |
| 1-478 | Me;Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | 2-(2-butoxyethoxy)-cthyl |
| i - 479 | MejVal | Val | terč. Leu | Pro | Pro | 2-benzyloxyethyl |
| 1-480 | Mc2Va! | Val | (erc. Leu | Pro | Pro | 2-fcnyloxyethyl |
| 1-481 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | 2-methylthiocthyi |
| 1-482 | Me2Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | 2-benzylthioethyl |
| 1 - 483 | Mc2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | 2-fcnyllhioethyl |
| 1-484 | Me.Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | 2-merkaptocthyl |
| 1 - 485 | Me2Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | 2-N.N-dirncthylamino- ethyl |
| 1-486 | MejVal | Va! | terč. Leu | Pro | Pro | 2-N.N-diethylaminoethyl |
| 1-487 | Me2Val | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | 2-N-acetylaminoethyl |
| 1-488 | Me?Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | 2-N-benzoylaminoethyl |
| 1 - 489 | Me2Val | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | 2-N-tcrc-bulyloxykarbonylaminoethyl |
| I - 490 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | 2-N-benzyloxykarbonylaminocthyl |
| 1-491 | Me?Val | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | 2-(N-isopropyl)- aminocthvl |
| I - 492 | Mc2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | 3-meihoxypropyl |
| 1 - 493 | Me2Val | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | 3-benzyloxypropyl |
| I - 494 | Me2Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | 2,N,N-difenylaminoethyl |
| 1 - 495 | Me2Val | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | 3-N.N- d i be nzy 1 am i nopropy 1 |
| 1 - 496 | Mc2Val | Val | tore. Leu | Pro | Pro | 3-ícnyloxypropyl |
| 1 - 497 | Me2Val | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | 3-N.N- dimethylaminopropyl |
| I - 498 | Me.Val | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | 3-N-acctylaminopropyl |
| I - 499 | Me2Val | Va! | lerc.Leu | Pro | Pro | 3-N.N- diethylaminopropyl |
| I - 500 | Me2Val | Val | lcrc.1 ,eu | Pro | Pro | 3-methylthiopropyl |
| 1-501 | Me2Val | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | 2-fenylthiopropyl |
| 1 - 502 | Me2Val | Val | lerc.Leu | Pro | Pro | 3-bcnzyllhiopropyl |
| 1-511 | Mc2Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | (indol-3-yl)melhyl |
| Číslo | A | B | D | E | F | Rl |
| 1-512 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (N-methyl i ndol-3-yl)methyl |
| 1-513 | Mc2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (N-acetylindol-3-yl)methyl |
| 1-514 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (3-N-formylindolyl)mcthyl |
| 1-515 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (1 -methy limidazolyl) methyl |
| 1-516 | Me2Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | (thienyl-2-yl)methyl |
| 1-517 | Me2VaI | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (benzimidazolyl)methyl |
| i - 5 i 8 | Me2Vai | Vai | terč. Leu | Pro | Pro | (isoxazoi-5-yi)methyi |
| 1-519 | Mc2Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | (3-methylisoxazol-5-yl)- methyl |
| 1 - 520 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (3-methoxy methy 1- isoxazol-5-yl)methyl |
| 1-521 | Me2Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | (4-methylimidazol-5yl)mcthyl |
| 1 - 523 | Mc2Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | (furan-2-yl)methyl |
| I - 524 | Me2Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | (furan-3-yl)methyí |
| I - 525 | Me.Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (bcnzofuran-2-yl)mcthyl |
| I - 526 | Mc?Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | (thien-3-yl)melhy 1 |
| I - 527 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (1 -benzylimidazol-3-yl)methyl |
| 1 - 528 | Me2Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | (thiazol-2-yl)methyl |
| 1 - 529 | Me2Val | Val | terc.l.eu | Pro | Pro | (bcnzothiazol-2-yl)mcthyl |
| I - 530 | Me2Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | (oxazol-2-yl)methyl |
| 1-531 | Me.Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | (benzoxazol-2-yl (methyl |
| 1 - 532 | Me2Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | (thiazol-4-yl)mcthyl |
| 1 - 533 | Mc2Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | (thiazol-5-yl(methyl |
| I - 534 | Me2Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | (4-methylthiazol-5-yl)methyl |
| 1-535 | Me2Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | (oxazol-4-yl)methyl |
| 1 - 536 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (oxazol-5-yl)methyl |
| 1 - 537 | Me2Val | Val | terc.l.eu | Pro | Pro | (2-fcnyloxazol-4-yl)mcthyl |
| 1 - 538 | Me?Val | Val | tcrc.Leu | Pro | Pro | (2 - feny 11 hiazo 1 -4-y 1 )m e t hy 1 |
| 1 - 539 | Mc2Val | Val | terc.l.eu | Pro | Pro | (2-methyl-L3.4-lhiaz.ol-5- yl (methyl |
• · · · V « · « ·· • · · · · »«· «··· · · · · · · « * · * « *4 • · · · · · · · * • · · · · ·· ·« «» ··
| Číslo | A | B | D | E | F | Ri. |
| I - 540 | Me2Val | Val | tore.Leu | Pro | Pro | (2-fenyl-1.3,4-thiazol-5yl) methyl |
| 1-541 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | naftylmethyl |
| I - 542 | Me2Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | naftyl-2-methyl |
| I - 543 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (4-fluorfenyl Imethyl |
| I - 544 | Mc2Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | (4-mclhoxy feny] )methy] |
| l - 545 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (4-trifl uormethyl fenyl )methyl |
| 1 - 546 | Me2Val | Val | tore.Leu | Pro | Pro | (4-chlofenyl Imethyl |
| r r .1 -*7 1 - J4/ | M . V_1 Eviu? v ai | v ai | ičiú.Lču | 11 rro | TI rio | (3,4-tí i 11 j c í i io xy feny i) methyl |
| I - 548 | Me2Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | (3,4-d i oxymet hylenfeny 1 )methyl |
| 1 - 549 | Mc2Val | Val | terč. I.eu | Pro | Pro | (3.4-dioxycthylenfenyl )- mclhvl |
| 1 - 550 | Me2Val | Val | tore.Leu | Pro | Pro | (3-íluorfenyl Imethyl |
| 1-551 | Mc2Va! | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (3-methoxy fenyl Imethyl |
| 1 -552 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (3-triíluormelhyl feny líni ethyl |
| I - 553 | Me.Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (3-11 uorfcnyl Imethyl |
| 1 - 554 | Mc2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (2.6-d i 11 uorfcnyl Imethyl |
| 1 - 555 | McjVal | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (2-tri fluornielhyl feny 1) methyl |
| I - 556 | Mc?Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (4-te rc-but y 1 fc ny i) met hy 1 |
| I - 557 | Me.Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (4- m eth v 1 fe ny 1 )m et 1 ιν 1 |
| 1 - 558 | MciVal | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (3-pyridyl.Imethyl |
| 1 - 559 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (4-pyridyl Imethyl |
| 1 - 560 | McyVal | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (2-pyridyl (methyl |
| 1-561 | Me2Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | (1-naftyl Imethyl |
| 1 - 562 | McjVal | Val | tcrc.Lcu | Pro | Pro | (2-naftvDmctliy 1 |
| 1 - 563 | Me.Val | Val | terč.Leu | Pro | Pro | (4-chinolíiiyl Imethyl |
| 1 - 564 | Me2Val | Val | terč.I.eu | Pro | Pro | (5-chinolinyl) methyl |
| I - 565 | Mc2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (3-nicthyl fenyl Imethyl |
| I - 566 | Mc?Val | Val | tcrc.Lcu | Pro | Pro | (meihoxykarbonyl)nicthyl |
| Číslo | A | B | D | E | F | Rl |
| I - 567 | Me2Val | Val | terč,Leu | Pro | Pro | (methoxykarbonyl )-2-et hy 1 |
| 1 - 568 | Me2Val | Val | terč,Leu | Pro | Pro | (mcthoxykarbonyl)-3- propyl |
| I - 569 | Mc2Val | Val | terč, Leu | Pro | Pro | (methoxykarbonyl)-4“butyl |
| I - 570 | Mc2Val | Val | terč. Leu terč.Leu | Pro | Pro | (methoxykarbonyl)-1 -ethyl |
| 1-571 | Mc.Val | Val | Pro | Pro | (methoxykarbonyl )-1.1dimethyl-2-ethyl | |
| I - 572 | Me2Val | Val | terč. Leu | Pro | Pro | (methoxy karbony l)-2mclhyl-1-propyl |
| T r —i η l - J /.·» | ’víe2v'aí | Vai | icrc.Leu | Pro | Pro | (methoxykarbonyl)-1 propyl |
a a · o a ♦ ·· ι«» a · a · a a a a a w W * V · · ’ • · · · · ···
| Číslo | A | B | D | E | F | Rj |
| 1-201 | MciVal | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | cyklohexyl |
| 1-202 | Mc2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | cyklopentyl |
| 1-203 | Mc2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | cyklopropyl |
| [-204 | fvle2Val | terč, Leu | Val | Pro | Pro | cyklobutyl |
| I - 205 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | cykloheptvl |
| 1-206 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | cvklooktvl |
| I - 207 | Me2Val | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | cyklononyl |
| I - 208 | Mc?Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | 1 -methylpropyl |
| I - 209 | Me2Vaí | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | 1 -methylbutyl |
| 1-210 | Me2Val | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | cyklodecyi |
| 1-213 | Me2Val | tore. Leu | Val | Pro | Pro | pentyl |
| 1-214 | Me2Val | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | hexyl |
| 1-215 | McjVal | terč. Leu | Val | Pro | Pro | heptyl |
| 1-216 | Me2Val | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | oktyl |
| 1-217 | McjVal | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | nonvl |
| 1-218 | Me2Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | decyl |
| 1-219 | Me2Val | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | undeevl |
| 1-220 | M Ci Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | dodecyl |
| 1-221 | Me2Val | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | tridecy 1 |
| 1 - Ί22 | Me2Val | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | tetradecyl |
| 1 - 223 | Me2Val | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | pentadecyl |
| 1-224 | Mc2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | hexadccyl |
| I - 225 | Me2Val | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | hcptadecyl |
| 1-226 | Me.Val | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | oktadccyl |
| 1-227 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | 1 -methy lethyl |
| 1-228 | Mc.Val | tcrc.l .cti | Val | Pro | Pro | 2-methylbutyl |
| I - 229 | Me2Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | 3-methyl butyl |
| 1 - 230 | Me2Val | tore.Leu | Val | Pro | Pro | 2-methylprop} 1 |
| i -231 | McjVal | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | 3.3-di melhylbutyl |
| I - 232 | Me2Val | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | 2,3-dimethylbuiyl |
| 1 - 233 | Me-Val | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | 4-methy Ipeniyl |
| I - 234 | M e2 V a 1 | tcrc.l.cu | Val | Pro | Pro | 4.4-diniethylpeuivl |
| [ - 235 | Me> Val | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | pent-3-yl |
| 1 - 236 | Me2Val | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | hcpt-4-yl |
| I - 237 | Mc2Val | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | 2,2-dimclhy Ibuix 1 |
| i - 238 | Me?Val | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | 2.2,2-tri lluorcthyl |
| 1 - 239 | Me2Val | terč.Leu | Va! | Pro | Pro | 1 -lluorcthyl |
| I - 240 | Mc?Val | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | 2.2-di íluorcthyl |
• · * Ml · * ·* * · · · · · · · · · ·*»« · • · · · · · · * · • * · · · · · · * I ♦ · ·
| Číslo | A | B | D | E | Γ | Rf |
| 1-241 | Me2Val | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | methylcyklopropyl |
| 1-242 | Mc2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | met hycykl obuty 1 |
| I - 243 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | mcthylcykiopentyl |
| 1-244 | Me2Val | terč. Leu | Vai | Pro | Pro | methvlcvklohexvl |
| I - 245 | Me2Va! | terč. Leu | Val | Pro | Pro | methylcykiuheptyl |
| 1-246 | Me2Vai | terč. Leu | Val | Pro | Pro | methylcyklooktyl |
| 1-247 | Me2Val | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | methylcyklononvl |
| 1-248 | Mc2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | methylcyklodecyl |
| 1 - 249 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | melhvladam;in.t>! |
| I - 250 | Me2Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | 2-propenyl |
| 1-251 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | 3-butenyl |
| 1 - 252 | Mc2Val | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | 2-butenyl |
| I - 253 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | 2-methyl-2-propcnyl |
| 1-254 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | 2-pentenyl |
| 1 - 255 | Me?Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | 3-methyl-2-propenyl |
| 1 - 256 | Mc2Val | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | 3-pcntenyl |
| í - 257 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | 4-pentenyl |
| 1-258 | Me?Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | 3-methyi-2-butcnyl |
| 1 - 259 | McsVal | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | 3.7-dimethyl-2.6-oktadienyl |
| 1 - 260 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | 3.7.11 -trimethyldodeka- 2.6.10-trienyl |
| 1-261 | Me2Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | 3,7.11.15-tetramethyl- hexadeka-2.6.10.14- tetraenvl |
| I - 262 | Me2 V a 1 | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | l.3-difluorprop-2-\l |
| [ - 263 | Mc2Val | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | 4-piperidyl |
| 1-264 | Me2Val | lerc.l.cu | Val | Pro | Pro | N-melhyl-4-piperid,\ 1 |
| I - 265 | Mc?Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | N-acetyl-4-piperidy 1 |
| 1 - 266 | Me?Val | terc.l .cti | Val | Pro | Pro | N-formy]-4-pi peří dyl |
| 1 - 267 | Mc?Val | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | N-terc-buty l-4-piperidyl |
| 1 - 268 | Me.Val | lerc.l.cu | Vai | Pro | Pro | N-terc-butyloxykarbonyl-4- pipcridyl |
| I - 269 | Mc2Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | N-benzy l-4-pí pcridx 1 |
| 1 - 270 | Mc?Val | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | N-bcnzyloxykarboiiyl-4piperidyl |
| 1-271 | Mc2Val | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | N-bcnzovI-4-piperidvl |
| 1-272 | Mc2Vai | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | 4-tetrahxdropyranyl |
| 1 - 273 | Me2Val | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | 4-tctrahydrothicmI |
| 1 - 274 | Me2Va) | lerc.l.cu | Val | Pro | Pro | 2-liydro.xyethyl |
v --»· * * «* • · · · · · « · · · · · · · * * · · · · · ► fc ***** ·· ·* ft · «
| Číslo | A | 13 | D | L | F | Rf |
| I - 275 | Me2Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | 2-mcthoxyethyl |
| 1-276 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | 2-(2-methoxyethoxy)ethyl |
| Ϊ-277 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | 2-[2-(2-niethoxycthoxyj- ethoxyjcthyl |
| 1-278 | Mc2Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | 2-(2-hutoxyethoxy)ethyl |
| I - 279 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | 2-benzvloxyethvl |
| 1-280 | Me?Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | 2-fenyloxyethyl |
| 1-281 | McjVal | terč. Leu | Val | Pro | Pro | 2-methylthioethyl |
| 1-282 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | 2-benzylthioethyl |
| í - 2X3 | Me?Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | 2-ťcnylthioethyl |
| 1-284 | Me2Val | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 2-merkaptoethyl |
| 1 - 285 | MeiVal | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 2-N,N-dimethylaminocthyl |
| 1-286 | Mc2Val | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 2-N.N-diethylaminocthyl |
| 1-287 | Me?Val | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 2-N -ac c ty 1 a m i n o c t h v 1 |
| 1 - 288 | Mc2Val | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 2-N-benzoylaminoetliyl |
| I - 289 | Me2Val | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 2-N-ierc-butyloxykarbonyL aniinoethyl |
| 1 - 290 | Me2Val | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 2 -N - ben zy 1 o x ykarbonv 1aminocthyl |
| 1-291 | Me2V al | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 2-(N.isopropyl)aniinoethyl |
| I - 292 | Me2Val | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 3-mcthoxypropyl |
| I - 293 | Me2 Val | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 3-benzyloxypropyl |
| 1 - 294 | Mc2Val | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 2.N.N-dilén\ laminoethyl |
| I - 295 | MeýVal | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 3 - N. N - d i ben zy lam inopropyl |
| í - 296 | Mc>Val | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 3-fcnyloxypropyl |
| 1 - 297 | Mc2Val | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 3 - N. N -d i met by lamí n o propyl |
| 1 - 298 | Me.Val | terci .cu | Val | Pro | Pro | 3 -N -acet v 1 ai 11 i n o p ropy 1 |
| 1 - 299 | Me2Val | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 3 -N. N -d i e t h y 1 an i i n o pro py 1 |
| 1 - 300 | Mc.Val | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 3-mctliy ithiopropvl |
| 1-301 | Me2Val | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 2-tcnylthiopropyl |
| 1 - 302 | Me?Val | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 3-bcuz) ltliioprop\ 1 |
| 1 - 303 | Me2Val | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 2-cthoxyethvl |
| 1 - 304 | Mc.Val | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 3-elhoxypropyl |
| 1 - 305 | Me?Val | tere.Leu | Val | Pro | Pro | 4-cthoxvhutv 1 |
> v · · ·*» · * · · * ··· · · · · · · ··· ·V * · · Φ · » * *· • t· · · <4 «· ·*··
| Číslo | A | B | D | L | F | R|. |
| 1-311 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (indoL3-yl)methyl |
| 1-312 | Mc2Vai | terč.Leu | Val | Pro | Pro | (N-methylindol-3-yl)methyl |
| 1-313 | Me2VaI | terč.Leu | Val | Pro | Pro | (N-acetylindol-3-yl)mcthyl |
| 1-314 | Me2Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | (3-N-formy 1 indoly I)methy 1 |
| I - 315 | Mc2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (1-methylimidazolyl)methyl |
| 1-316 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (thienyl-2-yl)methyl |
| 1-317 | Me2Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | (henz i m i dazoly 1 )nie t h y 1 |
| i - 318 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (isoxazoI-5-yl)methyl |
| 1-319 | Mc.Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (3 - m ethy 1 i sox azo 1-5 -y I )methvi |
| 1 - 320 | Mc2VaI | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (3-melhoxymethylisoxazo 1- 5-y I )nie t hy 1 |
| 1-321 | Me2Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | (4-methylirnidazoL5-yI )methyl |
| I - 323 | Mc?Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | (luran-2-yl)nicthyl |
| 1 - 324 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (luran-3-yl)methvl |
| I - 325 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (bcn/.ofuran-2-yl)methyl |
| 1 - 326 | Mc2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (thieii-3-y!)mcthyl |
| I - 327 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (1 -bcnzylimidazol-3yllmclhyl |
| 1 - 328 | Mc2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (thia/.ol-2-yl )methy1 |
| í - 329 | Me2V al | terč.Leu | Val | Pro | Pro | (be n zoth i azoí-2-y 1 )me t hy 1 |
| 1 - 330 | Mc.Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (oxazol-2-yl)mcthyl |
| 1 - 331 | Mc?V al | terč. I.eu | Val | Pro | Pro | (benzoxazol-2-yl)melhyl |
| 1 - 332 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (thiazol-4-y!)inethyl |
| 1 - 333 | Mc2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (thiazol-5-yl )nielhyl |
| 1-334 | Me.Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (4-mcthylthiazol-5-yl)methyt |
| 1 - 335 | Me2Val | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | íoxazol-4-yl)mcthyl |
| 1 - 336 | Mc2Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | (oxazoL5-yl)nielhyl |
| I - 337 | Me?Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | (2-teny loxazol-4-y i Jmethyl |
| 1 - 338 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (2 -1 c n y 11 h i azo 1 -4-y 1 Jmelhy 1 |
| 1 - 339 | Mc.Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (2-melhy 1-1,3.4-thiazol-5yl (methyl |
· · 9
| Číslo | A | B | D | E | F | Ri | |
| 1 | -340 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (2-fenyl-L3.4-thiazol-5- yl) methyl |
| 1 | -341 | Me.Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | naftylmethyl |
| 1 | -342 | Mc2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | nafty l-2-methyl |
| I | -343 | Me?Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | (4 - tl u o r 1 é n y 1) m e i h y 1 |
| 1 | -344 | McyVal | tcrc.Leu | Val | Pro | Pro | (4-methoxyfenyl)methyl |
| 1 | - 345 | Me2Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | (4-triťI uormethyl feny 1 )methyl |
| I | - 346 | Mc2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (4-chlorfenyl Imethyl |
| i | - 347 | Me2Vaí | í ----1 terč. Leu | Val | Pro | Pro | (3.4-dimethoxyfenyl)- mcthyl |
| I | -348 | Me?Val | tore. Leu | Val | Pro | Pro | (3.4-dioxyethylenfeny 1 )methyl |
| 1 | - 349 | McyVal | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (3,4-dioxyethy len fenyl )methyl |
| 1 | - 350 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (3-fliiorlényl )methy 1 |
| I | -351 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (3-methoxy feny Lmethy 1 |
| I | - 352 | Me? Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (3-iri 11 uormethyl feny 1)methyl |
| I | - 353 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (2-lluorfcny l)melhyl |
| 1 | - 354 | Mc?Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (2,6-difluorfenyl)methyl |
| I | - 355 | MtyVal | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (2-trilluonncthyl fenyl )methyl |
| i | - 356 | Mc?Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | (4-terc-butylfcnyl)nicthyl |
| 1 | - 357 | Me?Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (4-m cihy 1 feny L methy 1 |
| i | - 358 | Me2Vai | terč.Leu | Val | Pro | Pro | (3-py ridyl )methyl |
| 1 | - 359 | Mc?Val | tore.Leu | Val | Pro | Pro | (4-pyridyl lmethy 1 |
| I | - 360 | Me?Val | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | (2-pyridyl )methyl |
| I | - 361 | Me? Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | (1-nafty Lmethy 1 |
| 1 | - 362 | Me?Val | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | (2-naftyl)methyl |
| 1 | -363 | Me2Val | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | (4-chinolinv Lmethyl |
| I | - 364 | Me?Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (5-chinolinvl) methyl |
| 1 | - 365 | Mc?Val | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | (3-mcthylfcnyl Imethyl |
| 1 | - 366 | Mc?Val | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | (methoxykarbony Lmethyl |
| I | - 367 | Me?Val | lerc.Leu | Val | Pro | Pro | (methoxy karbonyL-2- elln 1 *--— - - - |
| Číslo | Λ | B | D | L | Γ | Ri. |
| 1 - 368 | Me2Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | (mcthoxykarbonyl )-3-propy 1 |
| I - 369 | Me?Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | (methoxykarbonyl)-4-butyl |
| I - 370 | Me?Val | terč.Leu | Val | Pro | Pro | (mcthoxykarbonyl)- i -ethyl |
| 1-371 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (mcthoxykarbonyl)-1,1- dimethyl-2-ethyl |
| 1-372 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (mcthoxykarbonyl )-2-methyl- 1 -ρΓθρν 1 |
| I - 373 | Me2Val | terč. Leu | Val | Pro | Pro | (methoxykarbonyl)-1 -propy 1 |
(Typ II)
| Číslo | A | B | I) | E | 1 | IČJ | ičj. | |
| II | 1 | Mc?Val | Val | Val | Pro | Pro | II | fenyl |
| II | 2 | Mc?Val | Val | Val | Pro | Pro | H | benzyl |
| II | ,) | Me? V al | Val | Val | Pro | Pro | II | l-inethvlethvl |
| II | 4 | Me? V al | Val | Val | Pro | Pro | II | 2-methylpropvl |
| Π | 5 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | H | 1-melhylpropyl |
| π | 6 | Mc?Val | Val | Val | Pro | Pro | H | 1,1 -dimethvlethvl |
| 11 | 7 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | II | ethyl |
| II | 8 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | propyl |
| II | 9 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | H | blity 1 |
| II | 10 | Me? V al | Val | Val | Pro | Pro | II | hexyl |
| 11 | 11 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | cyklopentyl |
| 11 | 12 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | H | cyklohexyl |
| II | 13 | Mc?Val | Val | Val | Pro | Pro | H | cyklohcptyl |
| 11 | 14 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | pentyl |
| 11 | 15 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | II | tri fluormethy 1 |
| 11 | 16 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | (4-iluorfcnyl)niethyl |
| 11 | 17 | Mc?Val | Val | Val | Pro | Pro | H | (4-clilorlcny! imctliy 1 |
| II | 18 | Mc.Val | Val | Val | Pro | Pro | H | (4-niethoxyfcnyl )methyl |
| 11 - | 19 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | II | (4-tri lluormctliyl )lenylmethyl |
| 11 | 20 | M e? V a 1 | Val | Val | Pro | Pro | II | cyklopropyl |
| 11 | 21 | Mc2Vdl | Val | Val | Pro | Pro | II | 2-propcnyl |
| II | 22 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | cyklooktyl |
| II | 23 | MeA al | Val | Val | Pro | Pro | II | cyklononyl |
| II | 24 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | II | c\ klodccyl |
| II | 25 | M< Val | Val | Val | Pro , | Pro | II | 2.2-d iincthx Ί propx I |
| II | 26 | Me;Val | Val | Val | Pro | Pro | II | terc-bulyl |
| II - | 37 | Me \ al | Val | Val | Pro . | Pro | metlo 1 | icrc-bulv 1 |
| Číslo | A | B | D | E | F | R\ | R6i. |
| Η - 28 | Mc2Vai | Val | Val | Pro | Pro | methyl | methyl |
| 11-29 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | ethvl | ethyl |
| 11 - 30 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | ethyl |
| 11-31 | Me.Val | Val | Val | Pro | Pro | propyl | propyl |
| II - 32 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 1-methylcthvl |
| 11 - 33 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | feny! | fenyl |
| II - 34 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | benzyl | benzyl |
| 11 - 35 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | trifluormcthyl | trifluorm ethyl |
| i i - | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (4-clrlorfenyl)nicthyl | (4-chlorfenyl (methyl |
| 11-37 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | (4trilluorrnethylleriyl) methyl | (4-trifluormethyi- fenyl (methyl |
| II - 38 | Ve-Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | (3-lluorfeny|) methyl |
| 11 - 39 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | (3-ehlorfenyl) methvl |
| II - 40 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | (3-methoxy fenyl )methyl |
| 11-41 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | (4-terc-butyl fenyl)methyl |
| 11-42 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | II | (4-mcthylíenyl)mcthyl |
| II - 43 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | II | (3-mclhoxy fenyl )methyl |
| 11-44 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | (2-íluorfenyl)nielhyl |
| 11-45 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | (2-lri lluormeihy 1fenyl)meth\l |
| II - 46 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | H | (3-trill iionnethylleityl Jmelhyl |
| 11-47 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | (2.6-di 11 norfenyl )methvl |
| 11-48 | MeA'al | Val | Val | Pro | Pro | 11 | (3.4-dimetho.xy- ienyl (methvl |
| 11-49 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | II | (3,4-dioxymcthylenfenyl (methyl |
| 11 - 50 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | fenyl |
| 11-51 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | ethyl | fenyl |
| • to a | to to | • •a |
| • « a a « | a a | • |
| • · | • | a |
| ·«· a a | a * | to » |
• · • * to • · • « • to to • * to v
| Číslo | Λ | B | I) | E | 1 | R\ a R6|. dohromady |
| II - 5.3 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | O N |
| 11-54 | Mc.Wil | Val | Val | Pro | Pro | 0 |
| 11-55 | Me.Val | Val | Val | Pro | Pro | o |
(Τγρ ΠΓ)
| Číslo | A | B | D | r- | [ | IV | R6L |
| 111- 1 | Me?V al | Val | Val | Pro | Pro | 11 | methyl |
| III - 2 | Me2Vai | Val | Val | Pro | pro | r 11 | x 1 1 ClllV 1 |
| IJI - 3 | Mc)Val | Val | Val | Pro | Pro | H | pro pyl |
| III-4 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methvl | methyl |
| III - 5 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | ethyl |
| III - 6 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | ethyl | ethyl - «-1__________________________________________ . |
| lil - 7 | Me 'Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | fenyl |
| 111-8 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | H | 4-íluorfcnyl |
| 111 - 9 | Mc>Val | Val | Val | Pro | Pro | H | 4-chlorfenyl |
| 111- 10 | Me2Val | Val | Va! | Pro | Pro | 11 | 4-methoxyfcnol |
| III- 11 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | II | 4-lrifluormethyllenyl |
| 111- 12 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | II | 4-tcrc-butyl fenyl |
| III- 13 | MeWal | Val | Val | Pro | Pro | 11 | 3-lluorfcnyl |
| lil- 14 | Mc-Vul | Val | Val | Pro | Pro | II | 3-chlor! enyl |
| 111- 15 | MoVal | Val | Val | Pro | Pro | 1! | 3-mcthoxyfenyl |
| III- 16 | McWal | Val | Val | Pro | Pro | 11 | 3-tri íluonncthy licnyl |
| 111- 17 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | li | 2-11 nor fenyl |
| III- 18 | Mc?Val | Val | Val | Pro | Pro | II | 2-triíluormethyl fenyl |
| 111- 19 | Mc?Val | Val | Val | Pro | Pro | H | terc-bulyl |
| 111-20 | MeiVal | Val | Val | Pro | Pro | methyl | terč-bul v1 |
| 111-21 | Mc'Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | 2.6-dilluoríeny 1 |
| 111- 22 | Me2V a 1 | Val | Val | Pro | Pro | 11 | 2-methylpropyl |
| 111-23 | MoVal | Val | Val | Pro | Pro | 11 | 2,2-dimethylpropyl |
| lil- 24 | Me \'al | Val | Val | Pro | Pro | 11 | buly 1 |
| lil- 25 | M·.· \ .J | Val | Val | Pro | Pro | 11 | pcntyl |
| lil- 26 | \1·.· \ | Val | Val | Pro | Pro | 11 | hcxyl |
| 111-27 | Me -'Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | hept\ 1 |
| III- 28 | Xk-V.·! | Val | Val | Pro | Pro | lU | oklvl |
>7
| Číslo | A | B | D | E | F | R\ | R6l |
| III- 29 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | 1-1 | nonyl |
| 111-30 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | II | cyklopropyl |
| 111-31 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | H | cyklobutyl |
| 111-32 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | H | cyklopentyl |
| 111-33 | McAal | Val | Val | Pro | Pro | 11 | cyklohexyl |
| 111- 34 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | I-l | 4-methylfenyl |
| lil- 35 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | fenyl | fenyl |
| III- 36 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | H | 1 -naftyl |
| ΠΙ- 37 | Me-Va! | Val | Val | Pro | Pro | II | 2-naftyl |
| 111-38 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 1-naftyl |
| III- 39 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 2-naftyl |
| III- 40 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | fenyl |
| III-41 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 4-fluorfcnyl |
| 111-42 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 4-chlorfcnyl |
| 111-43 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 4-niethoxyfcnvl |
| 111-44 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 4-triíluomiethyl fenyl |
| III- 45 | Me;Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 4-methyl fenyl |
| 111-46 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 4-terc-butyl fenyl |
| 111-47 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 3.4-dimethoxyfcnyl |
| 111-48 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | II | 3.4-dimethoxyfenyl |
| III- 49 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | mclhvl | 3-11 uorfeny 1 |
| 111- 50 | Mc-Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 3-chlorfenyl |
| 111-51 | Me.Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 3-methoxvfenvl |
| III- 52 | Me.Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 3-tri iluormethyl fenyl |
| IH- 53 | MoVal | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 2-llitorfeny 1 |
| III- 54 | McjVal | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 2-chlorfenyl |
| lil- 55 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 2-trilluormethylfenyl |
| III- 56 | \lc\al | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 2.6-difluorfenyl |
| 111-57 | MoVal | Val | Val | Pro | Pro | trilltior- mcthyl | fenyl |
| 111-58 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | trilluormelhyl | 2-naftyl |
| III- 59 | MuA.,11 | Val | Val | Pro | Pro | II | Íetrahydro-2-furanyl |
•«· φ · • · • φ · φ * φ φ φ φ · • ♦ φ · •·· φ♦ φφ ·· φ· «φ
| Číslo | Α | B | D | E | F | R5! | R6i |
| [II- 60 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | H | tetrahydro-3-furanyl |
| III- 61 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | H | 2-thienyI |
| III- 62 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | H | tctrahvdro-2-furanvl |
| III- 63 | Me2Vaí | Val | Val | Pro | Pro | 11 | 3-thienyl |
| 111-64 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | 5-rncthy i imidazol-4yi |
| III- 65 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | 3-indolvl |
| III- 66 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 2-thiocnyl |
| III- 67 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | methvl | ^-nvrrnlvl - ř .....J ‘ |
| III- 68 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | thiazol-4-yl |
| III- 69 | Me.Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | oxazol-4-yl |
| 111-70 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | II | 2-fenylthiazol-4-yl |
| III- 71 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 2-fenyithiazol-4-yl |
| 111-72 | McjVal | Val | Val | Pro | Pro | II | 2-fenyloxazol-4-yl |
| III- 73 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 2-fenyloxazol-4-yl |
| III- 74 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | 2-pyrrolyl |
| III- 76 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 2-pyrrolyI |
| 111- 77 | Vlc2Val | Val | Val | Pro | Pro | H | N-methyl-2-pyrrolyl |
| III- 78 | Me.Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | henzo-2-túryl |
| III- 79 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 2-thiotcnyl |
| III- 80 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | metli) 1 | 3-thiol'eiiy i |
| III- 81 | Mc.Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | 3-ienylisoxazol-5-yl |
| III- 82 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 11 | .3-nicthylisoxazol-5-yl |
| 111- 83 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | II | 3-isopropvl-5- isoxazolvl |
| III- 84 | Mc-Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 3-lenyl isoxazol-5-yl |
| 111-85 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 3 -m ethy 1 i sox azo 1 - 5 - v 1 |
| III- 86 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | cyklo- propyl | 2-thicnyl |
| 111- 87 | M<\ a. | Val | Val | Pro | Pro | metli) 1 | imidazol-4-yl |
| III- 88 | Me \ a' | Val | Val | Pro | Pro | II | 4-pvridx 1 |
| III- 89 | Me A a. | Val | Val | Pro | Pro | 11 | 3-pyri dyl |
| III- 90 | Me Aal | Val | Val | Pro i | Pro | II | 2-pyridy1 |
• · * ·
| Číslo | A | B | D | I: | i | R\ | R6l |
| 111-91 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | methvl | 4-pyridyl |
| 111-92 | MenVal | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 3-pyridyl |
| lil- 93 | Me.Va! | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 2-pyridyl |
| lil- 94 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | H | 4-cliinolinyl |
| III- 95 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | methyl | 4-chinolinyl |
| IH- 96 | Me?Val | Val | Val | Pro | Pro | II | 5-chinolinyl |
| 111-97 | Mc2Val | Va! | Val | Pro | Pro | methyl | 5-chinoIinyl |
♦ ·* *··· •' • 1 · ·«
| Číslo | Λ | B | D | E | i- | R5i.a R6,. |
| III-109 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | cyklopropyl |
| 111- 110 | MeA'al | Val | Val | Pro | Pro | cyklobutyl |
| III- 1 1 1 | Mc.Val | Val | Val | Pro | Pro | cyklopentyl |
| III- 112 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | cyklohexyl |
| III- 113 | Mc2Va! | Val | Va! | Pro | Pro | cykloheptyl |
| III- 114 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | cyklookiyl |
| III- 115 | Mc?Val | Val | Val | Pro | Pro | cyklononvl |
| III- 116 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | cyklodecyl |
| IH- 117 | McjVal | Val | Val | Pro | Pro | 4-pipcridyl |
| lil· 118 | Mc2Val | Val | Val | Pro | Pro | 4-pyranyl |
| III- 119 | Me2Val | Val | Val | Pro | Pro | 4-thioícnyl |
| III- 120 | Mc-Val | Val | Val | Pro | Pro | |
| lil· 121 | Mc2V a 1 | Val | Val | Pro | Pro | @3§j |
| III- 122 | Me al | Val | Val | Pro | Pro | II |
| ili- 122 i 1 i 1 | Me- val 1 | Val J | V a! | Pře | Pí o | @^2© |
| III- 122 | Mc.Val | Val i | Val | Pro | Pro | LoOoj |
D. Biologické hodnoceni
1. Metodologie in vitro
Cytotoxicitu je možno měřit pomocí standardní metodologie pro adherentní buněčné řady, jako je mikrokuilurní tetrazoliová zkouška (MT'ij, Podrobnosti o léto zkoušce byly uveřejněny (Alicy. MG a kol. Výzkum rakoviny (Cancer Rrescarch) 48: 589-601. 1988), Exponenciálně rostoucí kultury nádorových buněk, jako jsou karcinom tlustého střeva I1T-29 nebo nádor plic EX-I, jsou použity pro vytvoření mikrotitrových kultur na miskách. Buňky jsou očkovány v počtu 5 000 - 20 000 buněk na kalíšek v 96-kalíškové misce (v 150 μΙ živné pudy) a rostou přes noc při teplotě 37 °C. K nim jsou přidány reagenční sloučeniny v 10ti násobných zředěních, které kolísají od ΙΟ4 M do 10_lu M. Buňky jsou poté inkubovány na dobu 48 hodin. Aby bylo možno stanovit počet životaschopných buněk v každém kalíšku přidá se barvivo MTT (50 μΙ roztoku 3-(4.5-dimcthylthiazol-2-yl)-2.5difenyItctrazoiiumbromid ve fyziologického roztoku. 3 mg/ml). l ato směs je inkubována při teplotě 37 ' C po dobu 5 hodin a poté je do každého kalisku přidáno 50 μΐ 25 % SDS. pil 2. Po celonočni inkubaci je absorbance každého kalíšku při 550 nm odečtena pomocí čtecího zařízeni El.ISA. Hodnoty pro průměr < - SD údajů ze zopakovaných kalíšku jsou vypočteny pomocí vzorce % T-C' (% životaschopných buněk zreagovaných/kontrolox aných).
OD /.reagovaných hlinek ' x 100 - 1 ιΟΙ) kontrolovaných buněk
Koncentrace reakční sloučeniny, která dává T/(' ve výši 50 % zpomaleni rustu, byla stanovena jako iCsn.
2. Metodologie in vivo
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být dále testován) v rámci nejfu/nčjšich přcdklinických zkoušek kvůli aktivitě in vivo. která indikuje klinické využití. Tyto zkoušky jsou prováděny na holých myších, do kterých byla transplantována (xenoimplantována) nádorová tkáň, nejlépe lidského původů, jak je v tomto oboru dobře známo. Reakční sloučeniny jsou vyhodnoceny z hlediska své prolinádorové účinnosti poté, co jsou sloučeniny podány myši, která nese tento xenoimplantát.
Konkrétně jde o to. že lidské nádory které vyrostly v atymických holých myších jsou transplantovány do nových zvířat za pomoci nádorových fragmentu o velikosti přibližně 50 mg. Den transplantace je označen jako den 0. O šest až deset dní později jsou mvší ošetřeny reakční sloučeninou, která se aplikuje nitiožilní nebo nitropobři.šnicovou injekci, po skupinách 5-10 myší v každé dávce.
Sloučeniny jsou podávány denně po dobu 5 dmi, 10 dnít nebo 15 dmi. při dávkách od 10 do 100 mg/kg tělesné váhy. Dvakrát týdně se měří průměr nádoru a tělesná váha. Objemy nádoru se vypočítají pomocí průměrů měřených prostřednictvím Vernicrova kaliperu a vzorce:
(délka x šířka2)/? - váha tumoru v mg
Průměrné váhy tumoru se vypočítají pro každou léčenou skupinu a hodnoty T/C jsou stanoveny pro každou skupinu ve vztahu k neléčenym kontrolním nádorům.
Nové sloučenin) tohoto vynálezu prokazují dobrou aktivitu in vitro ve \ vše uvedeném systému zkoušek a protinádorovou aktiv úti ve výše uvedeném systému in vivo.
Claims (7)
-
Pcptid, který' má vzorce 1 A-B-D-F-F-L ID a jeho soli s fyziologicky tolerovanými kyselinami, kde Λ. B. 0, F, I·' a I. mají následující význam:A:( ΙΙλ) kdeR.a je xodik. alkyl C; . 5. který muže být substituován 1 až 3 atomy fluoru, nebo cyklopropyl. který nnižc být substituován 1 až 3 atomy fluoru.r\ jc alkyl C( který muže být substituován I už 3 atomy lluoru. nebo cyklopropyl. který muže být substituován 1 a/ 3 atomy lluoru.R2 A jc alkyl C| . který muže být substituován 1 až 3 atomy lluoru. nebo cykloalkyl G. s. který míi/c být substituován I až 3 atom v lluoru. neboB:R2eR1b (Hul kde buďk |C skli] 11 liti Nil. jc vodík. Rď je alkyl C|.(,. cykloalkyl (\ . f,. methoxymelhyl. • l-metlioxycthyl nebo methy l vinyl. nebo R'aa R 6 dohromady představuji isopropvlidenovou skupinu. nebo Ί jc atom kyslíku. ΓΙ 1 H jc vodík a Rď jc alkyl C| • * • 4 4 4 ·· 4 * * • 4 » •4 4 4 • 4 • · 9 9· •4 ·♦·ΜD;(Udí kdeRi> je vodík, alkyl C| . který muže být substituován 1 až 3 atomy fluoru, nebo cyk I opropv!. který múze být substituován I až 3 atomy fluoru,R'd je vodík aRi) .je alkyl f|-5- cyklopropyl, methoxymethyl, l-methoxyclhyl nebo 1 -methylvinyl, nebo kde (lli ).je alkyl (j . který muže být substituován I až 3 atomy fluoru nebo cyklopropyl. který' může být substituován í až 3 atomy íluoru,R j a R j. jsou nezávisle na sobě vodík nebo methylová skupina,1<4[ je vodík, skupina hydroxy, methoxy nebo ethoxy nebo atom fluoru, aR\ je vodík nebo atom Íluoru nebo, pokud m je 1,R’i a Rli dohromady tvoří vazbu, nebo k V a l<\ představují kyslíkový radikál s dvojitou \azbou.nebo, pokud ty. je 2,R'[ a R j dohromady tvoří vazbu;(lili).kde až 3 být1 může je vodík nebo methylová nebo ethylová skupina, a je vodík, alkyl C| . který může být substituován atomy fluoru, nebo cyklopropyl, který·' substituován 1 až .3 atomy fluoru, nebo Iv zbytek v/.orce neboO kde X|. je atom kyslíku nebo síry.O je 0, 1 nebo 2.je alkyl Cj . který muže byt substituován 1 a/ 3 atomy fluoru, nebo cyklopropyl. kléry muže byt substituován I až 3 atomy fluoru.R j jsou nezávisle na sobě vodík nebo methylová skupina, je vodík, skupina hydroxy. methoxy nebo ethoxy nebo atom fluoru, a je vodík nebo atom fluoru nebo, pokud ιη je 1,R j a R’í dohromady tvoří vaz kdeR'iR?rIČr je alkyl C, . ·,. který muže byt substituován I až a!<iiuy fluoru nebo cyklopropyl. který muže být substituován 1 až 3 atomy fluoru.Rý jsou nezávisle na sobě vodík nebo methylová skupina.je vodík, skupina hydroxy. methoxv nebo ethoxy nebo atom fluoru, a je vodík nebo atom fluoru ob• · ♦ ·♦· a · « · *·♦ ♦ · « • · » · • · • · • · • • • · · · * • · • · « · • · • • · • · • · nebo, pokud n; je 1.[<\ a R’l| dohromady tvoří vazbu, nebo kde X|. |e kyslík nebo síraI·’· \'-meihvlolyc\ I. N-ethvIrlveyl nebo -alanvlovv radikál. substituovaný nebo nesubstituovaný alkylovy, hydroxylaminový nebo oximový zbytek. - 2. 1’cptid vzorce i podle patentového nároku 1, kdeI. je radikál, který má vzorec f 11 l·'. ([|) kdeRj je (’μο - cvkloaikvl. (\iχ-nictliylalkcnyl nebo (’--,.|t)-alk\ 1 nebo (.'j.s-alk)lkarboxy-C;.|(!-alkyl, který muže byt substituován I až 5 atomv halogenu, neboRi je radikál (Cl I-1, - R|kde a, je 1. 2 nebo 3, aRi1 je nasycený nebo částečně nenasycený Gm karbocyklus. nebo nasycený nebo částečně nenasycený cyklický radikál, který kromě atomu uhlíku obsahuje jako členy řetězce heteroatomy ze skupiny obsahující kyslík, síru nebo dusík, a v nasvccnvch systémech je možné, abv byl dusík doJa*Cvne ρ: iροjen na alkyl (. t .|. ac\ I í. ; . aIk<>\\asy Io\ ou skupinu (’i i nebo ben/xlovou nebo benzovlovou skupinu, neboR, je radikal -1( Ih-CII < (< H J < Η -II. kde b| je 1.2. i nebii -I. neboRi |c -(( ![’-( H i-()),|[-( II;. kde d[ je 1,2.3,4 nebo 5. neboRi je - ((Ί ko siiyl nebo - (í'IRO-hetaryl (s tím omezením, že R[ není benzd). je možné, aby arylový nebo heiarylový radikál byl substituovaný nebo nesubstituovaný, aČ7 « ·Ci. je O, 1.2 nebo 3, neboRi jc radikál, který má vzorec (í 1 l?)ii ' - R|' (lil.) kde li je 2, 3 nebo 4.W| je můstek vytvořený z. kyslíku, siry nebo skupina-N-Ri ; kdeR[? je vodík, alkyl C i_.i nebo cykloaikyl (A.? nebo substituovaný nebo nesubslituovaný aryl nebo mclhylarvl,Ri ' je vodík, alkyl (.'|..|, cykloaikyl (A ?. alkanovl (3.^, henzoyl. karbonylo\y-(‘|.4-alkvl. karhonvlo.xvbenzv I nebo substituovaný nebo nesubstituovaný ani nebo methylatyl. neboRi je radikál, klen má vzorec-<CH.>111. ;kde qi je 2, 3 nebo 4 aZ| je formyl, aminokarbonyl nebo lodrazinokarbonyl nebo acyklický nebo cyklicky acetalový nebo thioacetalový radikál, neboRi je radikál, klen iníi vzorceO---(CH2)gL--- kde t|i má výše uvcdein wznam. aR4 má význam gl\kolosych zbylkii \zorce <) <:< ir t 11 < >>., i ii.. kde lil je číslo od 40 do 90.a jeho soli s fyziologicky tolerovanými kyselinami.i • · ·
- 3. Peptid vzorce I podle patentového nároku I. kde L je (Vr.) kde je vodík, alkyl C|.x. který muže byt substituovaný až 6 atomy halogenu, nejlépe fluoru, nebo cykloalkyl (\.|(] nebo (' i _.i-alkyl-(.';.|,,-c\ kloalkyl. substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo hetaryl nebo alkylaryl Cm. které mohou být substituované 1 až 5 atomy halogenu, a |c úlky! ( , g kíciv múze být sub^íiUiovyiný n/ 6 íitomy halogenu, nejlépe fluoru, nebo cykloalkyl C.oju nebo ίμalkyl-Ci.io -cykloalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo hetaryl nebo alkylaryl Cm, které mohou být substituované I až 5 atomy halogenu, a nebo tvoří 5ti, 6ti. 7mi členné heterocyklické jádro, a jeho soli s fyziologicky tolerovanými kyselinami.
- 4. Peptid vzorce 1 podle patentového nároku 1. kdeI. je o.ximový zbytek vzorce Vl|R5L kdeRi' a Rý' mají oba výše uvedeny význam, neboR6LL spolu Ivon > a/ 7mi členný cyklické svslém. který muže projit aromatickou kondenzací, a jeho soli > fyziologicky tolerovanými kx sel i námi.
- 5. farmaceutická směs obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a léčebně účinné množství sloučeniny podle patentového nároku
- 6. Způsob léčby nádoru u savců, který' zahrnuje podávání takového množství sloučeniny, která zpomaluje růst nádoru podle patentového nároku 1. savci, který má tento nádor.
- 7. Způsob přípravy sloučeniny vzorce 1 podle patentového nároku 1. který je charakteristický tím. že tyto sloučeniny jsou připravovány v souladu se známými metodami peptidové chemie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/554,897 US5807984A (en) | 1995-11-09 | 1995-11-09 | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ139198A3 true CZ139198A3 (cs) | 1998-09-16 |
Family
ID=24215159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ981391A CZ139198A3 (cs) | 1995-11-09 | 1996-10-30 | Nové oligopeptidy, jejich příprava a použití |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5807984A (cs) |
| EP (1) | EP0859786A1 (cs) |
| JP (1) | JPH11515032A (cs) |
| KR (1) | KR19990067460A (cs) |
| AU (1) | AU729333B2 (cs) |
| BR (1) | BR9611383A (cs) |
| CZ (1) | CZ139198A3 (cs) |
| HU (1) | HUP9900089A3 (cs) |
| MX (1) | MX9803662A (cs) |
| NO (1) | NO982100D0 (cs) |
| WO (1) | WO1997017364A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA969402B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010009901A1 (en) | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| TW474946B (en) * | 1995-12-15 | 2002-02-01 | Basf Ag | Novel compounds, the preparation and use thereof |
| US5965537A (en) * | 1997-03-10 | 1999-10-12 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus |
| US6143721A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| US6686445B1 (en) | 1997-09-24 | 2004-02-03 | Arizona Board Of Regents, Acting For And On Behalf Of Arizona State University | Synthetic antineoplastic agents derived from dolastatin 15 and methods of making same |
| DE69829881T2 (de) * | 1997-09-24 | 2006-03-09 | Arizona Board Of Regents, Tempe | Synthetische antineoplastische wirkstoffe abgeleitet von dolastatin 15 sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2774989B1 (fr) * | 1998-02-18 | 2000-03-17 | Adir | Nouveaux cytotoxiques derives de l'oestradiol |
| US5985837A (en) * | 1998-07-08 | 1999-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| JPWO2023033129A1 (cs) | 2021-09-03 | 2023-03-09 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US4879278A (en) * | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| WO1993003054A1 (en) * | 1991-08-09 | 1993-02-18 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Novel tetrapeptide derivative |
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| WO1993023424A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Basf Aktiengesellschaft | Derivatives of dolastatin |
| EP0674652B1 (en) * | 1992-12-16 | 2000-09-13 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin analog |
| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
| US5504191A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
-
1995
- 1995-11-09 US US08/554,897 patent/US5807984A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-30 HU HU9900089A patent/HUP9900089A3/hu unknown
- 1996-10-30 JP JP9517803A patent/JPH11515032A/ja active Pending
- 1996-10-30 WO PCT/EP1996/004709 patent/WO1997017364A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-10-30 KR KR1019980703474A patent/KR19990067460A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-10-30 CZ CZ981391A patent/CZ139198A3/cs unknown
- 1996-10-30 AU AU74957/96A patent/AU729333B2/en not_active Ceased
- 1996-10-30 BR BR9611383A patent/BR9611383A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-30 EP EP96937291A patent/EP0859786A1/en not_active Withdrawn
- 1996-11-08 ZA ZA9609402A patent/ZA969402B/xx unknown
-
1998
- 1998-05-08 NO NO982100A patent/NO982100D0/no not_active Application Discontinuation
- 1998-05-08 MX MX9803662A patent/MX9803662A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9900089A3 (en) | 1999-11-29 |
| HUP9900089A2 (hu) | 1999-05-28 |
| AU7495796A (en) | 1997-05-29 |
| NO982100L (no) | 1998-05-08 |
| EP0859786A1 (en) | 1998-08-26 |
| ZA969402B (en) | 1998-05-08 |
| WO1997017364A1 (en) | 1997-05-15 |
| US5807984A (en) | 1998-09-15 |
| NO982100D0 (no) | 1998-05-08 |
| AU729333B2 (en) | 2001-02-01 |
| BR9611383A (pt) | 1999-01-26 |
| MX9803662A (es) | 1998-09-30 |
| JPH11515032A (ja) | 1999-12-21 |
| KR19990067460A (ko) | 1999-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2979391C (en) | Alpha-cinnamide compounds and compositions as hdac8 inhibitors | |
| EP3527563B1 (en) | Dna-pk inhibitors | |
| CA2971460C (en) | Synthesis of a bruton's tyrosine kinase inhibitor | |
| KR101993022B1 (ko) | 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법 | |
| NZ551284A (en) | Pyridazin-3(2H)-one derivatives and their use as PDE4 inhibitors | |
| CA2309319A1 (en) | Benzothiazole protein tyrosine kinase inhibitors | |
| RU2656209C2 (ru) | Терапевтически активные производные оксазолина | |
| CZ139198A3 (cs) | Nové oligopeptidy, jejich příprava a použití | |
| CZ325096A3 (en) | Derivatives of purin-6-one, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and their use | |
| BRPI0716641A2 (pt) | Moduladores de receptor de glicocorticóide, e/ou ap-1, e/ou atividade de nf-kb e uso destes | |
| FI79104B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart dihydropyridinderivat. | |
| US20100113305A1 (en) | Oxazole and thiazole combinatorial libraries | |
| CZ104598A3 (cs) | Nové aminokyselinové deriváty, jejich výroba a použití | |
| EP3309163A1 (en) | Substituted dihydropyrrolopyrazole derivative | |
| CA2987235A1 (en) | Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof | |
| JP7025411B2 (ja) | インドールカルボキサミド化合物の製造方法 | |
| SK10322003A3 (sk) | Fenylalanínenamidové deriváty obsahujúce cyklobuténovú skupinu a ich použitie ako integrínové inhibítory | |
| US4684658A (en) | Anti-thrombotic ortho-condensed pyrrole derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| TW200528471A (en) | Dipeptide phenyl ethers | |
| SK2622001A3 (en) | Tan-1057 derivatives | |
| JPH11503121A (ja) | アミジン誘導体 | |
| AU740351B2 (en) | Heterocyclic carboxylic acid derivatives, their preparation ans use as endothelin receptor antagonists | |
| CA2942598A1 (en) | N-[2-(3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-5,6-dihydro-2h-1,2,4-thiadiazin-5-yl)-1,3-thiazol-4-yl] amides | |
| WO2022156692A1 (zh) | 一种环肽类病毒蛋白酶抑制剂，其制备方法，及其在抗病毒药物中的应用 | |
| OA11325A (en) | Process for preparing growth hormone secretagogues. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |