CS48892A3 - Combination of active compounds comprising sydnonimine and hirudin - Google Patents

Description

Λ£<. &amp; rrečKA

?1δ©4 PRAHA ίΓ íi&amp;Já 25

Kombinace účinných látek sestávající ze sydnoniminu a hiru-dinu

Oblast techniky Předložený vynález se týká kombinace účinných látek se-stávající ze sydnoniminu a hirudinu a její použití.

Dosavádní stav techniky

Sydnoniminy jsou sloučeniny, jejichž farmakologie jejiž dlouho známa /Chemie in unserer Zeit,13.ročník,strana51 /1984/, přičemž vedle vasodilatačních účinků jsou popsá-ny zejména antitrombotické účinky /J. Cardiovasc. Pharma -col. 1989,14 /Suppl. 11/,strana 129/. Sydnoniminy se mohoupoužívat jako prostředek profylaxe a pro léčení onemocněnísrdečního a krevního oběhu a jako takové se prodávají.

Hirudin je polypeptid,který se může izolovat z pijavkylékařské /Hirudo medicinalis /a je znám jako inhibitortrorabinu /Die Pharmazie 36.653 /1931//· V novější době semohou vyrobit dostatečná množství rekombinantního hirudinugenovými technologickými způsoby /MUnch. med. Síschr. 127 , 16 /1985//· Ale je znám i velký počet syntetických hirudi-nů.

Nyní bylo s překvapením nalezeno,že se antitrombotic-ké účinky sydnoniminu a hirudinu mohou navzájem zesílit.

Podstata vynálezu Předložený vynález se tedy týká kombinace účinnýchlátek, sestávající ze sydnoniminu a hirudinu. Pod pojmemSydnonimin se rozumí všechny farmakologicky účinné sydnon-iminy. Zejména jsou to sydnoniminy zahrnuté do následují -cích zveřejněných spisů: DE-OS-162O5O1 ; DE-OS - 1670127; -2- DE-OS-1695897; EP-A-23343; EE-A-59356; EP-A-76952;EP-A-210474; ΕΣ-Α-276710; EP-A- 312773; EP-A-324408; EP-A-346684;EP-a-346694; EP-A-367036; EP-A-406659; a EP-A-406661.

Výhodné sydnoniminy jsou ty,které odpovídají obecné-mu vzorci I

/1/ sole, přičemž fi zna nebo jejich farmakologicky snesitelnémená aminoskupinu vzorce

R2 znamená vodík, alkyl, cykloalkyl,arylalkyl,ayyl-X-al-kyl,alkoxyalkyl,alkylthioalkyl nebo alkenyl-thioalkyl; -3- 3 7

Ir znamená vodík nebo skupinu -COR ; R4 znamená alkyl , cykloalkyl, alkyl-X-alkyl,arylalkyl,hydro-xyalkyl;

c A R? znamená vodík nebo jeden z významů R ; R znamená vodík nebo methyl; TčJ znamená aryl, 1 nebo až 3 atomy halogenu a/nebo 1 až 3 alkylovými zbytky a/nebo 1 až 3 alkoxyzbytky a/ne bol nebo 2 nitroskupinami monosubstituovaný,di- substituovaný nebo trisubstituovaný arylový zby-o p tek nebo OR nebo má jeden z významů R ; X znamená NR4,RS02R8 , NC02alkyl,S/0/n, 0,CH2 nebo jednodu-chou vazbu; n je 0,1 nebo 2; R8 znamená alkyl, aryl,alkylaryl nebo dialkylaminoskupinu.

Alkylové zbytky a alkenylové zbytky mohou mít přímý ne-bo rozvětvený řetězec a mají s výhodou 1 až 6 atomů C,nejvý-hodněji 1 až 4 atomy C. To platí i tehdy ,když existují vespojení s jinými skupinami, například jako alkoxy,arylalky-lem. Příklady alkylových zbytků jsou methyl,ethyl,propyl ,isopropyl,butyl, sek. butyl a terč. butyl.

Cykloalkyl má s výhodou 5 až 7 atomů C a zejména zname-ná cyklopentyl a oyklohexyl.

Aryl má s výhodou 6 až 10 atomů G a nejvýhodněji zna -mená oí-naftyl nebo ^-naftyl nebo fenyl.

Arylalkyl je s výhodou benzyl a fenylethyl.

Aryl-X-alkyl je s výhodou fenoxymethyl nebo fenoxyethyl

Arylové zbytky znamenající R mohou být monosubstituované,disubstituované nebo trisubstituované, přičemž ale u trojná-sobné substituce mohou být přítomny maximálně 2 nitroskupiny -4- jako například 2-methyl-4,6-dinitrofenyl a 2-chlor-6-methyl 4-nitrofenyl.Jako substituenty halogeny pro arylové zbytky přichází například v úvahu atomy chloru nebo bromu. Z ary -γ lových zbytků znamenajících R‘ lze především jmenovat :me-thylfenyl / = tolyl/,nitrofenyl-a chlorofenyl, zejména pak 4-nitrofenyl a 4-chlorofenyl. Výhodné zbytky R1 jsou morfolinový zbytek, 3,3-díme-thylthiomorfolinový zbytek, cis-2,6-dimethylpiperidinovýzbytek a l,l-dioxo-3,3-dimethylthiomorfolinový zbytek. 2 z R znamená s výhodou vodík. R? znamená s výhodou vodík,ethoxykarbonyl,propionyl nebop-anisoyl.

Sydnoniminy ,které jsou nárokované, tvoří spolu s an-organickými nebo organickými kyselinami adiční sole s kyse-linami. Vhodné kyseliny jsou například chlorovodík, bromo-vodík,naftalendisulfonové kyseliny,zejména naftalendisul-fonová kyselina/1,5/» kyselina fosforečná, kyselina dusič-ná, kyselina sírová, kyselina oxalová, kyselina mléčná,ky-selina vinná,kyselina octová, kyselina salicylová,kyselinabenzoová,kyselina mravenčí, kyselina propionová, kyselinapivalová,kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyse-lina jantarová,kyselina pimelová,kyselina fumarová,kyse -lina maleinová, kyselina jablečná, kyselina sulfaminová ,kyselina fenylpropionová,kyselina glukonová,kyselina as-korbová,kyselina isonikotinová,kyselina methansulfonová,kyselinap-toluensulfonová, kyselina citrónová nebo kyse-lina adipová.Parmakologicky snesitelné adiční sole s ky-selinami se pokládají za výhodné. Obvzláště výhodné jsouhydrochloridy* Příklady nárokovaných sydnoniminů jsou : N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnoimin /molsidomin/; 3-morfolinosydnoniminhydrochlorid /SIN-1 /; N-/4-metho-xybenzoyl/-3-/cis-2,6-dimethylpiperidino/-sydnonimin ; -5- K-propionyl-3-/3T3-dimethylthiOTnorfolino/sydnonimin;3-/1-l-dfoxo-3,3-diaethylthiomorfolino/-sydnonimiiifcydrochlorid; 3-/3,3-dimethylthioraorfolino/-sydnoniminhydrochlorid; 3-/ois-2,6-dimethylpíperídino/-sydnoniminhydrochlorid; 3- /terc. butyl-2-hydroxyethyl -amino/-sydnoniminhydrochlorid;3-/terc.-butyl-/2-diisopropylaminoethyl/-amino/-sydnonimin-dihydrochloiid; 3-/terc.-butyl-/2-morfolinoethyl/-amino/-sydnoniminhydroohlorid/ 3-/3,3-dimethylraorfolino/-sydnon-iminhydroohlorid;3-/2,2-dimethylpiperidino/-sydnoniminhy-drochlorid; 3-/4-isopropyl-2,2-dimethylpiperazino/sydnon -imir^ydrochlorid ; K-p-anisoyl-3-/4-isopropyl-+,2-dimethyl-piperazino/sydnonimindihydrochlorid; 3-/2,2,6,6- tetrame-thyl-4-isopropylpiperazino/sydnonimindihydrochlorid; 3-/2- 6-dimethylpiperidino/-4-hexylsydnoniminhydrochlorid ; 4-benzyl-3-/2,6-dimethylpiperidino/-sydnoniminhydrochlorid;3-/2,6-dimethylpiperidino/-4-/2-fenylethyl/-sydnoniminhy-drochlorid; 3-/2,6-dimethylpiperidino/-4-fenylthiomethyl -sydnoniminhydrochlorid; K-benzoyl-4-benzylthiomethyl-3-/2-6-diraethylpiperidino/-sydnonimin; 3-/2,6-dimeth£lpiperidi-no/-4-fenoxymethylsydnoniminh.ydrochlorid; 3-/2-hydroxyethyl-amino/-sydnoniminhydrochlorid; 3-ethylaminosydnoniminhydro-chlorid;, 3-oyklohexylaminosydnoniminhydrochlorid ; 3-/2-hydroxycyklohexylamino/-sydnoniminhydrochlorid; 3-/3,3-di-methyl-l,4-tetrahydrothiazin-l,l-dioxo-4-yl/-sydnoniminhy-drochlorid; 3-/3,3-dimethylperhydro-l-oxo-l,4-thiazin-4-yl/-sydnonimin hydrochlorid; N-p-anisoyl-š-dicyklohexylamino-sydnonimin; N- pívaloyl-3-dicyklohexylaminosydnonimin;3-/2-karboxypipe±idino/-sydnoniminhydrochlorid;3-/2,2-dime-thyl-4-methansůlfonylpiperazino/-sydnoniminhydroohlorid;3-/2,2-dimethy1-4-toluensulfonylpiperazino/-sydnoniminhy-drochlorid; 3-/2,2-dimethyl-4-dimethylaminosulfonylpipe-»azino/-sydnoniminhydrochlorid ; N-isobutyroyl-3-/2,2-di-methy1-4-methansulfonylpiperazino/-sydnonimin; 3-/K-terc. -6- butyl-K-methylamino/-sydnoniminhydrochlorid ; 3-/M-terc.-butvl-Ií-butylamino/- sydnoniminhydrochlorid.

Pod pojmem hirudiny se rozumí všechny farmakologic-ky účinné hirudiny . Jejich původ může být přirozený ,syntetický nebo i genově technický. Jsou zahrnuty jaksloučeniny,které jsou K- nebo C-terminálně prodlouženénad účinnou sekvenci aminokyseliny, tak i farmakologickyúčinné dílčí sekvence nebo zlomky.Ve srovnání s přiroze-nou sekvencí mohou být i jednotlivé aminokyseliny modifi-kovány nebo může být modifikováno více aminokyselin nebomohau být vyměněny za jiné aminokyseliny a to jak přiro-zeně existující aminokyseliny,tak i aminokyseliny,kterése jako přirozené nevyskytují»

Pod tento pojem spadají zejména hirudiny ,které jsoujako sloučeniny uvedeny v následujících zveřejněných spi-sech : DE-A 3 445 532 ; EP-A-142 860; EP-A-158 564; BP-A158 936; EP-A-168 342; EP-A-171 024; EP-A-173 619 ; EP-A193 175 ; EP-A- 200 655 ; EP-A-209 601 ; EP-A-225 633 ;EP-A-227 938 ; EP-A-236 330 ; EP-A-252 854 ; EP-A-273 800;EP-A-324 712 ; EP-A-345 616 ; EP-A-364 942.

Obvzláště výhodné hirudiny jsou rekombinantní desul-fatohirudiny /r-hirudiny/, které se získají z E.coli,kva-sinek nebo B-subtilis a liší se 2 aminokyselinami od při-rozeného hirudinu.Takovým r-hirudinem je například HBW023 / r-desulfato-Ile^-Thr^hirudin1"^. Dmgs of the Fu-tur e 1£, 267 - 280 /1980//. V kombinaci účinných látek podle vynálezu může hmot-nostní poměr mezi sydnoniminem a hirudinem kolísat v ši-rokém rozmezí.

Zejména je výhodný hmotnostní poměr sydnoniminu :hirudinu 1 __ /0,025 až 40/, a ještě výhodnější poměr/ je1 : /0,1 až 10/. -7-

Kombinace účinných látek podle vynálezu se .může vyrobi-ti smícháním jednotlivých účinných látek v uvedených hmotnost-ních poměrech.

Normálně je výhodné,když se kombinace účinných látekpodává ve formě farmaceutického přípravku.Tyto přípravky semohou podávat perorálně,například ve formě pilulek,tablet ,lakovaných tablet,dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí,rožtoků, sirupů, emulzí nebo suspenzí nebo aerosolových smě-sí. Fodávání se může provádět ale také rektálně,například veformě čípků nebo perenterálně ,například ve formě injekčníchroztoků nebo perkutánně,například ve formě mastí nebo tinktur. kro výrobu farmaceutických přípravků se mohou používatinertní anorganické nebo organické nosiče.kro výrobu pilulek,tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se může používatnapříklad laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty,talek,kyselina stearová nebo její sole atd. Nosiče pro měkké že-latinové kapsle a čípky jsou například tuky, vosky polotuhéa kapalné polyoly, přirozené a tvrzené oleje atd. Jako nosi-če pro výrobu roztoků a sirupů se hodí například voda,sacha-róza,invertní cukr,glukóza,polyoly atd. Jako nosiče pro vý -robu injekčních roztoků se hodí například voda, alkoholy ,glycerin,polyoly nebo rostlinné oleje.

Farmaceutické přípravkyftnohou vedle účinných látek a no-sičů obsahovat ještě přísady, jako například plniva,nasta-vovadla,bubřidla,po j iva,kluzné pro středky,smáčedla,stabili-zátory, emulgátory, konzervační prostředky, sladidla, barviva.,korigencia chuti, nebo aromatizující prostředky,pufračnílátky,dále rozpouštědla nebo látky zprostředkovávající roz-pouštění nebo prostředky/ pro dosažení depotního účinku,ja-kož i sole pro měnění osmotického tlaku,povlékací prostřed-ky nebo antioxidanty.Mohou obsahovat nyní i dva nebo vícesydnoniminů a hirudinů a ještě jir.é terapeuticky účinné lát-ky. -8-

Takovýmito jinými terapeutickými účinnými látkamijsou například : blokétory β -receptorů , jako napříkladpropranolol, pindolol, metoprolol ; vasodilatátořy jakonapříklad karbocbromy ; uklidňující prostředky /sedati -va / , jako například deriváty kyseliny barbiturové, 1,4-benzodiazepiny a meprobamát ; diuretika, jako napříkladchlorothiazid ; prostředky ionizující srdce , jako napří-klad digitalizové prostředky ; prostředky snižující tlakkrve, jako například hydralazin, dihydralazin,ramipril ,prazosin, cloniden, alkaloidy rauwolfie ; prostředky,kte-ré snižují hladinu mastných kyselin v krvi , jako napří-klad hezafibrát, fenofibrat , prostředky pro profylaxitrombózy, jako například phenprocoumon. Při jedné obvzláště výhodné formě provedení předlo-ženého vynálezu se kombinace účinných látek podle vynále-zu nepodává ve směsi, to znamená v jednom farmaceutickémpřípravku, nýbrž vzájemně oddělehě , to znamená ve dvouoddělených farmaceutických přípravcích, a to současně nebo krátce po sobě» V tomto případě obsahují farmaceutické přípravky huclsydnonimin nebo hirudin, avšak odpovídají výše popsanýmpřípravkům. V další formě provedení předloženého vynálezu se po-dává přípravek,který obsahuje sydnonimin a hirudin a sou-časně nebo krátce po tom přípravek, který obsahuje svdnoniir.in nebo hirudin. I v tomto případě odpovídají přípravkyvýše popsaným přípravkům.

Kombinace účinných látek podle vynálezu se mohou po-užívat u lidí při potírání nemocí popřípadě při jejichprofylaxi a to u onemocnění kardiovaskulárního systému,zejména pak jako antitrombotické léčivo. Dávkování se může měnit v širokém rozmezí a přizpů- -9- sobuje se u každého jednotlivého případu individuální potře-bě.Všeobeone je při perorálním podávání pro lidského jedincepřiměřená denní dávka asi 0,5 až 100 mg. s výhodou 1 až 20 mg,kombinace účinné látky.I u jiných forem aplikace se denní dáv-ka pohybuje,vzhledem k dobré resorpci účinných látek,v po -dobných rozmezích množství, to znamená obecně rovněž okolo0,5 až 100 mg/člověka.Denní dávky se normálně dělí ve vícedávek, například 2 až 4 dílčí dávky.

Kombinace účinných látek podle vynálezu zesilují pře -kvapivě antitrombotické účinky sydnoniminu a hirudinu navzá-jem.Tím se dá dosáhnout již dávkami,při kterých ani sydnon-irain ani hirudin samy o sobě ještě nepůsobí, velmi silnéhoúčinku.

Tento účinek byl zjištěn následujícím testem : O samčích, asi 4 měsíce starých domácích vepřů byla vy-tvořena koronární trombóza metodou podle Polts et al. /Circu-lation 1976,54; 365-70/. TJ hluboce narkotizovaných zvířatbyl otevřen hrudník ; levá sestupující koronární arterie by-la vypreparována a opatřena elektromagnetickou měřící hlavou,která měří průtok krve.Distálně od měřící hlavy byla koro -nární arterie poškozena krátkým / 1 s / mačkáním cévní svor-kou .Na toto místo byl nasazen plastový konstriktor / vnitř-ní průměr 1,7 až 2,8 mm, délka 2mm /, který zužuje cévu. Ty-to podmínky pfekusu vedly ke vzniku rovnoměrně cyklickýchzměn proudění krve/CPVzs/,způsobenýmh opakovanou tvorbou aembolizací trombů na poškozených zúžených místech. Trombybyly kvantifikovány stanovením frekvence / počtu pro 60 min/cyklických změn proudění krve. Po té, co došlo ke vznikupravidelných cyklů pro 60 min,dostala zvířata následujícílátky : I. skupina / n = 6 / N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnon-imin / molsidomin/, 0,1 mg/kg intra- venózně jako injekční dávku; -10- 2. skupina / η = 6 / : rekombinantní desulfátohirudin /r-hirudin/ v celkové dávce0,2 mg/kg, rozděleno jako intrá-veno zní injekční dávka 0,1 mg/kgnásledovaná intravenózní konti-nuální infúzí 16,67 ug/kg min/£" 1 mg/kg 60 min/ ; 3. skupina / n = 6/ : molsidomin ·+ r-hirudin, to zna- mená 0,1 mg/kg molsidominu i.v.,následovaná infúzí 0,1 mg/kg.60min r-hirudinu.’ Při předcházejícím pokusu bylo zjištěno,že jednotli -vé dávky molsidominu a r-hirudinu nepůsobí právě příliš an-titrobmbicky.

Pokus byl ukončen 1 hodinu po skončené infúzi popří-padě 2 hodiny po injekční dávce látek. Frekvence cyklickýchzměn proudění krve za hodinu byly zjišťovány u všech pokus-ných skupin před a v první a ve druhé hodině po injekci zkoušených látek. Průměrné frekvence cyklů byly statisticky na-vzájem porovnávány před podáním a po podání látek. /Student-t-test pro spojené namátkové zkoušky / . Hodnota p 40,05platila jako významný rozdíl. Výsledky lze seznat z násle- dující tabulky : pbkusná skupi-na počet 1. hodinapředfáze trombotických Plow cyklů/n/60 min / 1. Po hodina injekci látky 2.hodina 1 16+2 19 + 3 / molsidomin/ 2 12 + 1 11 + £ 12 + 1 /r-hirudin/ 3 12 + 1 8 + 2 2 + 2* -11- $ žádný účinek; počet cyklů nelze stanovit,nebol· zčástidošlo k trvalé kluši /uzavření/ x p 4 0,01 ve srovnání s předfází U všech zvířat byl dodatečně měřen systolický a dia-stolický periferní arteriální tlak krve / mm Hg/. Ve sku-pině 2 nezměnila infúze r-hirudinu tlak krve. Molsidomin/skupina 1/ snížil při podaném dávkování systolický krev-ní tlak maximálně ol8 + 5nimHg/p 4 0,05 /, diastolickýkrevní tlak snížil bezvýznamně ol0+5mmHg.V kombina-ci s r-hirudinem / skupina 1/ snížil molsidomin systolic-ký tlak krve o 21 + 4 mm Eg / p <0,05 / a diastolickýtlak krve bezvýznamně o 11 + 3 ira Hg. Tento účinek mol -sidominu snižující tlak krve byl u obou pokusných skupinstejný. Výsledky ukazují , že kombinace účinných látek podlevynálezu vede při tomto dávkování k téměř totální inhibi-ci experimentálních trombú. Antitrombotické účinky těchtoobou látek s rozdílným mechanismem účinku se proto poten-oují aniž by vedly ke zvyšování hemodynamického účinku.

Přednost kombinace účinných látek podle vynálezu spo-čívá v tom, že se obě látky mohou používat v malých dáv-kách.Tím se snižuje potenciál vedlejšího účinku a kombi -nace se může používat i u těch pacientů, jejichž situacekrevního oběhu nepřipouští snížení krevního tlaku.Dalšípřednost kombinace podle vynálezu spočívá v tom, že sou-časným ovlivněním dvou nezávislých mechanismů trombózyje umožněno obvzláště účinné léčení a profylaxe trombo-embolických onemocnění. Jednak se pomocí hirudinu odstra-ní účinek trombinu.Tím se zabrání tvorbě fibrinu a akti-vaci destiček.Trombin se považuje za nejdůležitější akti-vátor destiček i v arteriích /Proč. Nati. Aoad. Sci USA -12- 1988;85 ; 3184-38/. A jednak aktivuje sydnonimin jednu zobou endogenních protiregulací stimulace trombocytů zvý-šením cyklického guanosinmonofosfátu vyvolaným NO.To ve-de k inhibici adheze trombocytů a agregace trombocytů/Circulation 1989 ; 79 '· 657 -65 /· Oba mechanismy spo -léčně potencují navzájem antitrombotický účinek. Příklady provedení vynálezu Následující příklady vysvětlují kombinaci účinnýchlátek podle vynálezu: Příklad 1 N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnonimin /molsidomin/a r-hirudin ve hmotnostním poměru 1:2, Příklad 2 3-morfolinosydnoniminhydrochlorid /SIN-1/ a r-hiru-din ve hmotnostním poměru 1:2. Příklad 3 N-/4-methoxybenzoyl/-3-/cis-2,6-dimethylpiperidino/-sydnonimin a r-hirudin ve hmotnostním poměru 5 : 2. Příklad 4 N-propionyl-3-/3,3-dimethylthiomorfolino/-sydnonimina r-hirudin ve hmotnostním poměru 1:2. Příklad 5 3-/3,3-dimethyl-l,l-dioxothiomorfolino/-sydnonimin-hydrochlorid a r-hirudin ve hmotnostním poměru 1:1. Příklad 6 3-/3,3-dimethyltI-iomorfolino/-sydnoniminhydrochlo-rid a r-hirudin ve hmotnostním poměru 1:3. Příklad 7 3-/cis-2,6-dimethylpiperidino/-sydnoniminhydrochlo-rid a r-hirudin ve hmotnostním poměru 1:1.

Claims (9)

1. -13-

   NÁROKY »* 2,5 PATENTOVÉ

   1. Kombinace účinných látek sestávající ze sydnonimi-nu a hirudinu.
2. 2. Kombinace účinných látek podle nároku 1 , v y z n a-č u j í c í se tím , že obsahuje sydnonimin obec-ného vzorce I N- RÉ /1/, nebo jeho farmakologicky snesitelnou sůl, přičemžr1 znamená aminoskupinu obecného vzorce

   Σ v/ R2 znamená vodík, alkyl, cvkloalkyl, arylalkyl,aryl-x-alkyl,alkoxyalkyl,alkylthioalkyl nebo alkenylthioalkyl, -14- R^ znamená vodík nebo skupinu -C0fi7 , * fi4 znamená alkyl, cykloalkyl,alkyl-X-alkyl, arylalkyl ‘ nebo hydroxyalkyl , c / zl R-7 znamená vodík nebo jeden z významů R , β z R znamená vodík nebo methyl, 7 R znamená aryl, 1 až 3 atomy halogenu a/nebo 1 až 3 al-ky lovými zbytky a/nebo 1 až 3 alkoxyzbytky a/nebo 1 nebo 2 nitroskupinami monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný arylovýo p zbytek nebo OR nebo má jeden z významů R , X znamená NR^nsc^rS , RCOgalkyl, S/0/n, 0,CH2 nebo je-dnoduchou vazbu, n je 0,1 nebo 2 a O R znamená alkyl, aryl,alkylaryl nebo dialkylaminoskupi-nu.
3. 3. Kombinace účinných látek podle nároku 2 , v y z n a Čující se tím , že R^ znamená morfolinovouskupinu,3,3-dimethylthiomorfolinovou skupinu,cis-2,6-di-raethylpipeiidinovou skupinu nebo l,l-dióxo-3,3-dimethyl-thiomorfolinovuu skupinu.
4. 4. Kombinace účinných látek podle nároku 2 a/nebo 2 f 3, vyznačující se tím , že R znamenávodík.
5. 5. Kombinace účinných látek podle jednoho nebo vícepředcházejících nároků 2 až 4,vyznačující set í m~ , že R^ znamená vodík, ethoxykarbonylovou sku -pinu,propionylovou skupinu nebo p-anisoylovou skupinu.
6. 6. Kombinace účinných látek podle jednoho nebo vícenároků laž5»vyznačující se tím , žese jako hirudin používá rekombinantní desulfátohirudin -15- /r -hirudin/.
7. 7. Použití kombinace účinných látek podle jednoho ne-bo více nároků 1 až 6 jako antitrombotický prostředek. *
8. 8. Použití podle nároku 7,vyznačující se r tím , že se sydnonimin a hirudin podávají současněnebo krátce po sobe.
9. 9. Farmaceutický prostředek , vyznačujícísetím , že obsahuje kombinaci účinných látek podlejednoho nebo více nároků 1 až 6 společně s farmaceutickysnesitelnými nosiči a přísadami nebo popřípadě ještě jed-nou nebo více jinými farmakologickými účinnými látkami.