CS386891A3

CS386891A3 - Cephalosporin derivative, process of its preparation and a pharmaceuticalcomprising thereof

Info

Publication number: CS386891A3
Application number: CS913868A
Authority: CS
Inventors: Harry Allen Albrecht; Dennis Dalton Keith; Chung-Chen Wei
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1990-12-20
Filing date: 1991-12-18
Publication date: 1992-07-15
Also published as: KR920012094A; YU195591A; EP0492277A2; FI916011A0; FI916011A; BR9105405A; CA2057777A1; AU8994791A; HU914006D0; IE914451A1; MX9102683A; IL100407A0; IS3795A7; ZA919905B; EP0492277A3; JPH04334387A

Description

1 ~o

XJ

Derivátcefalosporinu, způsob jehoprostředek, který ho obsahuje

I ří^rá^y-1.

T

irjnaceutiíŤký

Oblast techniky

Vynález se týká derivátu cefalosporinu, způsobu jeho pří-pravy & farmaceutického prostředku, který ho obsahuje jakož-to účinnou látku a který je vhodný pro ošetřování a pro před-cházení infekčním onemocněním·

Dosavadní stav techniky

Deriváty cefalosporinu jsou jakožto antibakteriální či-nidla pro potírání infekčních onemocnění a pro předcházení ta-kovým onemocněním známé. V oboru antibakteriální terapie jevšak stále potřeba nových chemoterapeutických činidel, jeli-kož se stále častěji vyskytují mutantní kmeny, které jsou o-dolné ke stávajícím antibakteriálním prostředkům. Proto ae vě-nuje stále značné výzkumné úsilí vývoji nových antibakteriál-ních činidel.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezuho vzorce 1 je nový derivát cefalosporinu obecné-

kde znamená skupinu obecného vzorce /a/

/a/ kde znamenáR5° a E65R15 až R19 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, vždy na sobě nezávisle atom vodíku, atomhalogenu nebo hydrozyskupinu

RT n nulu nebo 1, R ,Rvždy atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu,nižší alkoxyskupinu nebo aminoskupinu,atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, halogen/nižší/alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo mono-

halogen, dihalogen nebo trihalogenfenylovou skupinu aQ Z atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce C-R. ,kde znamená R^ atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinunebo nižší alkoxyskupinu,

4 5 ' T přičemž v případě, že R4 znamená atom fluoru, R a R atom vo-díku, R8 cyklopropylovou skupinu a Z skupinu C-H, může zname-nat R? skupinu obecného vzorce /b/

/b/

OCR61 R66COOR - 3 -

61 66 R a R atom vodíku nebo methylovou skupinu, 15 19 R až R mají shora uvedený význam a 90 R atom vodíku, hydroxylovou skupinu, kar- boxyskupinu, aminoskupinu nebo skupinu£"^“4~/nižší alky1/-2,3-dioxo-1-pipe-razinyl_/karbonyl_7amino, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo zásadou a hydráty sloučenin obecného vzorce L a hydráty solí tétosloučeniny.

Sloučenin podle vynálezu se může používat pro ošetřováníbakteriálních onemocnění savců, jak lidí tak zvířat a propředcházení infekčním onemocněním. «Jakožto příklady bakteriálnich infekcí, pro které jsou sloučeniny obecného vzorce Ipodle vynálezu vhodné, se uvádějí urogenitální infekce a in-fekce dýchacího ústrojí. Sloučeniny obecného vzorce I podlevynálezu mají antibakteriální účinnost proti širokému oborugram-negativních a gram-positivních bakterií.

Používaným výrazem “alkylová skupina” se zde vždy míní nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvět-veným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku. Výrazem “nižší alkylo-vá skupina“ se zde vždy míní alkylová skupina s 1 až 4 ato-my uhlíku. Jakožto příklady takových skupin se uvádějí sku-pina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, terc.-butylová, n-hexylová skupina a podobné skupiny. Výrazem "alkoxyskupina" se zde vždy míní hydrokarbon-oayskupxna s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, přičemž jealkylový podíl stejný, jako shora uvedeno. "Nižší alkoxysku- - 4 - pinou" se míní hydrokarbonoxyskupina s přímým nebo s rozvět-veným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Příkladně se jako tako-vé skupiny uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxysku-pina a pentoxyskupina. Výrazem "cykloalkylová skupina" se zde vždy míní cyklic-ká uhlovodíková skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako je napřík-laď skupina cyklopropylová a cyklohexylová. Atomy uhlíku, kterévytvářejí cykloalkylový kruh, mohou být nesubstituovány nebosubstituovány· Výrazem "halogen" se zde vždy míní atom bromu nebo brom,atom chloru nebo chlor, atom fluoru nebo fluor a atom jodu ne-bo jod.

Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce X ajejich soli a hydráty, kde znamená Z skupinu obecného vzorceC-r9, přičemž Z? znamená atom vodíku nebo atom halogenu. Pře-devším jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I. jejichsoli a hydráty, kde znamená R^ atom fluoru, R^ a r atom vo-díku a Ηθ cyklopropylovou skupinu a Z skupinu CH, to znamená,kde chinolonový podíl má vzorec

Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou slou-čeniny, kde znamená R^ skupinu následujících vzorců:

NOCH2CO2H

NOC(CH3)2COzH h2n

- 6 - °akožto příklady adičních solí se zásadami sloučenin obec-ného vzorce I podle vynálezu se uvádějí soli s kationty, odvoze-nými od kovů, kvarterních amoniových zásad odvozených od orga-nických zásad a soli s aminokyselinami. Jakožto příklady výhod-ných kovových kationtů se uvádějí kationty odvozené od alkalic-kých kovů, jako je například lithium, sodík a draslík, od kovůalkalických zemin, jako je vápník a hořčík, jakkoliv do rozsahuvynálezu patří také kationty od jiných kovů, jako je napříkladželezo, hliník a zinek. Jakožto příklady kationtů odvozených odkvarterních amoniových solí z organických zásad se uvádějí tet-ramethylamonium, tetraethylamonium, benzyltrimethylamonium, fe-ny Itriethylamonium a podobně. Jakožto další adiční soli se zása-dami. se uvádějí soli s organickými zásadami, jako jsou napříkladsoli s aminy /například soli a K-ethylpiperidinem, prokainem, dihenzylaminem, Ν,Ν-dibenzylethylendiaminem, s alkylaminy neboa dialkylaminy/, jakož také soli s aminokyselinami, například soli a argininem nebo soli a lysinem.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou také vy-tvářet adiční soli s organickými nebo anorganickými kyselinami,pokud tyto sloučeniny obecného vzorce I obsahují zásaditou fun-kční skupinu, například amin. Jakožto příklady takových solí seuvádějí hydrohalogenidy /například, hydrochloridy, hydrobromidya hydrojodidy/, jakož také soli s jinými minerálními kyselinami,jako jsou například sírany, dusičnany a fosforečnany, dgkožtodalší soli přicházejí v úvahu alkylsulfonáty a monoarylsulfoná-ty, jako jsou napříklaď ethansulfonáty, toluensulfonáty, benzen-sulfonáty a rovněž soli s dalšími organickými kyselinami, jakojsou například acetáty, trifluoracetáty, tartráty, maleáty, cit-ráty. benzoáty, salicyláty, askorbáty.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, jakož' také jejich soli a ochotně hydrolyzovatelné estery, se mohou hydrato-vat. nydratáce sa může provádět v průběhu jejich přípravy nebok ní dochází postupně jakožto důsledek hygroskopických vlast-nosti původně bezvodých produktů.

Jakožto obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I po-dle vynálezu se uvádějí!

COzH

O

Ί

CO2H CO,Η Η,Ν

COjH

COjH - 9 - a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo sezásadami· Účinnost in vitro sloučenin obecného vzorce I podle vynále-zu se posuzuje "minimální inhibiční koncentrací" /MIC/, vyjadřo-vanou v mg/ml za použití agarové zřeáovací metody, v oboru dobřeznámé, za použití různých gram-negatívních a gram-pozitivníchmikroorganismů. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce. Přizkouškách se použilo následujících sloučenin:

Sloučenina A

^“^-/“6 <χ ř7 β /TJ_7^-7-^”^~2-βπιίηο-4-ΐ1ιίθζο^1/^"7Ί-karboxy-1methyl e thoxy/imirro _ýacetyl__7amino _7-3-^"Z~4-^-karboxy-l-cyklo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-1 -piperazinyl_7-methyl__7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo^”4.2.Q_7okt-2-en-2-karboxy-lová kyselina ve formě sodné soli

Sloučenina H

Z”6R-/“S óLr7/í /Z^/JT^-z^^VS-amino^-thiaz.olyl/Z. /karboxy-methoxy/imino_7acetyl_J7amiho_7-3-/”/ 4-/3-karboxy-1-cyklopro-pyL-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-1 -piperazinyl_7-methyl_7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo/f^.Z.O_7okt-2-en-2-karboxylová kyselina ve formě sodné soli - 10 -

Sloučenina C:

Na sůl [6R-[6a,7B(R)]]-3-[[4-(3-<karboxy-l -cyklopropyl-6-fluor -1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-piperazinyl]methyl]-7-[(hydroxyifenyl-acetyl)amino]-8-oxo-5-thia-l -azabicyklo[4.2.0]okt-2-en -2-karboxyI oyókyselina ve formě sodné soli

Sloučenina D:

CF3CO2Hsůl [6R-[6a,7B(R)]]-7-[(Amino^f enylacetyl)amino]-3-[[4-(3-karboxy-1 -cyklopropyl-6-fluor -1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l -pipera-ziny 1] methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0 ]okt-2-en -2-karboxylóvákyselina ve formě soli s trifluoroctovou kyselinou

Sloučenina E:

CF3CO2H sůl [6R-[6a,7B(R)]]-3-[[4-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor -1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-piperazinyl]methyl]-7-[[[[(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl)karbonyl]amino](4-hydroxy f enyI)acetyl]aminol-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]okt-2-en -2-karboxylová kyselina ve formě ιΛ As trifluoroctovou kyselinou

Sloučenina F:

Na^sůl (6R-trans)-3-[[4-(3-karboxy-l -cyklopropyl-6-fluor -1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-piperazinyl]methyl]-7-[(karboxy feny 1-acetyl)amino]-8-oxo-5-thia-l -azabicyklo[4.2.0]okt-2-en -2-karboxy lóvókyselina ve formě sodné soli 12

[6R-[6a,7B(Z)]]-7-[[[[(2-Amino-4-thiazolyl)[l - [(3,4-dihydroxy-benzoyl)hydrazíno]karbonyl]-l -methylethoxyjiminolacety I jaminol-3-[[4-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluoro-l ,4-dihydro-4-oxo-7 -chinoliny 1)-1-piperazinyl] methyl]-8-oxo-5 - thia-1 -azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en -2-karboxylovó kyselina ve formě sodné soli - 13 - ΙΛ m m cm cm cm co m mmt- o cm m cm cm m m o o o o o o'o ó ó o o o o m cm m mmi-cMmmcMCMmm m

cm mi- CM OOOOCM-M-^tOTtOO-M- m

CM

m m m coCM CM CM O m CMcom o IN VITRO MIC (mg/ml) agarov ý zřeáovací způsobSloučenina

CQ

CD f-t 3

4-»i—I S4 O O O O T- O o' m m rn^cM ςο o~ θ' ó''r-ooi-caco-M-cM-M· r> Γ'χ co m fx m m m m Τ- T· CM m m CM o Ο co co CM o m m CM co ó' o -o •x. o •x m •r“ .ď CM CM ’η o VI VI o o ď 'd' VI d o o o" co co co m co co m m τ'- T" τ- CM τ- m m m CM CM co co η co η CM co CM CM co co i o o o o o τ- o_ o O 1 d ď a o o ο" ď •v O o ď •«Χ, O 1 cm m O T- "M" T- CM T- 0' co m

CM m m mcm m cm cm m co m m m co T- CM ^ ^m CM O~ CM CM CM Oo o d d o~ cTó o"ó m cm m m •-X ·*». ·«% o o o m

CM m

CM m m ojo cm o o’'co

m mCM CM

CM CO T-^CO caCOCa-M-CMCMCMCMT-CMOOT- i- i- CM CM CM -r- -M- CO q. t— CM CM CM O*

m COCM T-CO COO.®JD t— T- CO T- O O r—

CO CM

Ot-CMOt-CMt-COOO m mm cm cm^cm m r-_m m mo o o o o i— ó~ř— v- o~ co CM 00 T- co r- <o

O oo

C0 Q

CO T CO

CM

CO CM CO mm cm CM T- 03 o coo t- co

m mCM CM aocMcoao-^^F-ooooco b. m

CM

OJ m

CM o o co ώ T- m i =s

LU C H 5 ™ X- o ~o oj <n ojco ojm q.

φ mCO (Q S °2 «oo o

o O

CO

CA c Φ υ

CA © υ w

CO ε

QQ 00

CM

O O X,

H- O 05< r- „CA OT ,<A Ξ χ- ‘C oCO CO re □) O) X- □ □ C> > =

CO m oo r»

CM

O

O I— < co

CM

OJ

CM lu uj uu o x

φ φ*1* ♦·c c1X1 UJ φ Φ co co o o o X- X— X. a. cl a. ca

CA

O c

<oCAOcOJ OJ 2 i φ ΦCO <0

CA CACL CL

O ao mΓχ coao r-x co coCA CAO Oc c‘oj oj□ □

CA CA a. cl cn

OJ r»· T- co CA CA <A CA3 3 3 □Φ φ Φ Φ i: *-□ □ □ 3C0 CO co cosž -£= d ή

CX Q. CL Q.CO CO CO CO CO < o co CO COcn m s □ §|i

CO Q . c£ cxCL .CO X-

CM

OJ

CM

O

CA <2 «φ o υo o3k caCX — cococococoeococo 14 -

Chemická sálost /poločas/ ve fosfátovém pufru /o hodnotěpH 7,40 při teplotě 37 °C/ některých sloučenin obecného vzorceI podle vynálezu se stanovuje za použití vysoce účinné kapali-nové chromatografie /HPLC/. Používá se kolony Hamilton PEP-1/250 mm x 4,1 mm/ s ultrafialovou detekcí při 200 nm. Použitámobilní fáze sestává z 0,01 M roztoku tetradecyltrimethylamo-niumbromidu ve směsi se 70 % 0,072 M fosfátového pufru /hodnotapH 8,2/ a 30 % acetonitrilu. V některých případech se poněkudupravuje hodnota pH a koncentrace acetonitrilu ke zlepšení vý-sledků. Pro stanovení stability se monitoruje pokles integracepíků produktu alespoň, do dasažení 50 % původní hodnotyj tedypo jeden poločas.. Jestliže se pak vynesou integrace píků v zá-vislosti na čase na semilogaritmickém papíru, je průběh v pod-statě lineární.

Chemická stálost37 aC/ vybranýchSloučenina

A

C

E

E /poločas: fosfátový pufr, hodnota pH 7,40,sloučenin

Poločas /dny/ 12,5 5.5 2.5 9.5

Pro ošetřování bakteriálních onemocnění v případě savců, a tolidí i zvířat, nebo pro předcházení takovým onemocněním sesloučenina obecného vzorce I podle vynálezu podává ošetřovanýmjedincům v množství přibližně 5 mg/kg/den až přibližně 500mg/kg/den, s výhodou v množství přibližně 10 mg/kg/den až přib-ližně 100 mg/kg/den a především v množství přibližně 10 mg/kg/den. až přibližně 55 mg/kg/den.

Způsoby podávání jsou ze stavu techniky obecně známy, při-čemž jde o způsoby osvědčené při podávání penicilinů a cefalo—sporinů v případě infekcí savců, a to jak lidí tak zvířat. Ta-kové způsoby zahrnují podání intravenozní, intramuskulární a enterální například ve formě čípků. Prostředky mohou zahrnovatvhodné, terapeuticky inertní nosiče, používané podle různýchzpůsobů podávání, jakož také jiné farmaceuticky vhodné po-mocné přísady, známé ze stavu techniky. - 15 -

Jakožto vhodné nosiče pro intramuskulární a intravenozní podávání a pro příslušné dávkovači formy se příkladně uvádějí vo-da, alkohol, polyoly, glycerol a rostlinné oleje, Jakožto vhod-né nosičové materiály pro čípky se příkladně uvádějí přírodnía ztužené oleje, vosky, tuky a polotekuté nebo tekuté polyoly.

Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat běžné stabi-lizační a konservační přísady, smáčedla, emulgátory, prostředkyupravující konsistenci, soli pro úpravu osmotického tlaku, puf-ry, solubilizátory a antioxidanty.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich odpovídající, farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo se zásadami, hydrátysloučenin obecného vzorce I a hydráty jejich solí se mohou při-pravovat následujícím způsobem:

a/ nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce II

4 5 8 k. . R , R, R a Z mají shora uvedeny význam, nebo gejich sůl3 3 s karboxylovou kyselinou obecného vzorce R OH, kde R máshora uvedený význam nebo s jejím reaktivním derivátem,nebo b/ převádí se sloučenina odpovídající obecnému vzorci I, kdeje alespoň jedna karboxyskupina, aminoskupina a hydroxy-skupiha chráněna na sloučeninu obecného vzorce I, nebo

e/ pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ zname-ná shora definovanou skupinu obecného vzorce /a/, se ne-chává reagovat sloučenina obecného vzorce III - 16

,15

/IV/ bo s její solí, nebo d/ pro přípravu farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinounebo se zásadou nebo hydrátu sloučeniny obecného vzorce Inebo hydrátu soli sloučeniny se sloučenina obecného vzorceI převádí na takovou sůl nebo hydrát nebo na takový hydrátsoli.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II s kyselinami obecné-ho vzorce R OH nebo s jejich reaktivními deriváty při provedenípodle odstavce /a/ se může porvádět o sobě známým způsobem. &ar-boxyskupina ve sloučenině obecného vzorce II se může chránit, například, esterifikací za vzniku snadno odštěpitelného esteru, na-příklad silylesteru /například trimethylsilylesteru/. Karboxy-skupina se také může chránit chráněním esterové skupiny, popsa-né pro případ provedení /b/. Kromě toho se karboxyskupina můžechránit vytvořením soli s anorganickou nebo s organickou terci-ární zásadou, jako je například triethylamin. Aminoskupiny, ob-sažené ve skupině symbolu RJ se také mohou chránit. Jakožto mož-né chránící skupiny se uvádějí například chránící skupiny, kterése mohou odštěpit kyselou hyárolyzou /například terč.-butoxy- - 17 karbonylová skupina nebo tritylová skupina/ nebo zásaditou hyd-rolyzou /například trifluoracetylová skupina/. Jakožto jiné chránící skupiny se uvádějí skupina chloracetylová, bromacetylová ajodacetylová, zvláště pak skupina chloracetylová. fyto uvedenéhalogenacetylové skupiny se mohou odštěpit zpracováním thiomočo-vinou. 7-Aminoskupina ve sloučenině obecného vzorce II se můžechránit například silylovou chránící skupinou, jako je napříkladtrimethylsilylová skupina.

Jakožto příklady reaktivních funkčních derivátů kyselin o-becného vzorce R^OR se uvádějí halogenidy /například chloridy,bromidy a fluoridy/, azidy, anhydridy, zvláště směsné anhydridyse silnými kyselinami, reaktivní estery /například N-hydroxy-sukcinimidové estery/ a amidy /například imidazolidy/. Při reakci 7-aminosloučeniny obecného vzorce II s kyselinou obecného vzorce R^OR nebo s jejím reaktivním derivátem, napřík-reagovat lad. se může necnat^volná kyselina obecného vzorce se shora uve-deným esterem sloučeniny obecného vzorce II, v přítomnosti kar-bodiimidu například dicyklohexylkarbodiimidu, v inertním rozpouštědle, například ethylacetátu, acetonitrilu, v dioxanu, v chlo-roformu, v methylenchloridu, v benzenu nebo v dimethylformamidua následně se esterová skupina může odštěpit. Oxazoliové soli/například N-ethyl-5“fenylisoxazolium-3 *-sulfonát/ se mohou pou-žívat místo karbodiimidů v ujedené reakci.

Podle jiného případu provedení se nechává reagovat sůl ky-seliny obecného vzorce II /například trialkylamoniová sůl jakotriethylamoniová sůl/ s reaktivním funkčním derivátem kyselinyobecného vzorce R^OR v některém ze shora uvedených inertníchrozpouštědel·

Podle dalšího způsobu provedení se nechává reagovat halo-genid kyseliny, s výhodou chlorid kyseliny obecného vzorce R^ORs aminem obecného vzorce II. Reakce se s výhodou provádí v pří-tomnosti prostředku vážícího kyselinu, například v přítomnostivodné alkalie, s výhodou hydroxidu sodného, nebo v přítomnostinhličit.«nu alkalického kovu, například uhličitanu draselnéhonebo v přítomnosti nižšího alkylaminu, například triethylaminu. 18

Jakožto rozpouštědla se v takovém případě používá s výhodou vo-dy, popřípadě ve směsi s inertním organickým rozpouštědlem, ja-ko je například tetrahydrofuran nebo dioxan. Reakce se také mů-že provádět v aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo triamid hexamethylfosforečné ky-seliny. Pokud se použije silylované sloučeniny obecného vzorceIIř provádí se reakce v bezvodém prostředí. Výhodnou alternativou pro acylaci je použití 2-benzothiazo-lylthioesteru nebo Ihýdrobenzotriazolesteru kyseliny obecnéhovzorce R^OH. Například se může nechávat reagovat 2-benzothiazo-lylthioester se sloučeninou obecného vzorce II v inertním orga-nickém rozpouštědle, jako je například chlorovaný uhlovodík, na-příklad methylenchlorid, aceton,, ethylacetát a ve směsi tako-vých rozpouštědel s vodou, 1-tíydroxybenzotriazolesteru se může -j použít při reakci kyseliny obecného vzorce R OH s 1-hydroxyben-zotriazolem a s karbodiimidem, zvláště N,N*-dicyklohexylkarbodi-imidem nebo N,N*-diisopropylkarbodiimidem v inertním organickémrozpouštědle, jako je s výhodou methylenchlorid, dimethylform-amid, tetrahydrofuram, acetonitril a ethylacetát.

Reakce 7-aminosloučeniny obecného vzorce II se kyselinou o-becného vzorce R^QH nebo s jejím reaktivním derivátem se běžněprovádí při teplotě -40 až +60 °C například při teplotě místnosti

Provedení podle odstavce /b/ způsobu podle vynálezu zahrnu-je odstranění chránící skupiny z každé hydroxyskupiny, karboxy-skupíny a aminoskupiny sloučeniny obecného vzorce I. Toto odstra-ňování chránících skupin se provádí o sobě známým způsobem, jakje dále uvedeno.

Karboxyskupiny se mohou chránit curánícími esterovými skupi-nami, kterých se běžně používá v β -laktamové a cefalosporinovéchemii a které se snadno odštěpují za mírných podmínek. Příkla-dy takových chránících skupin jsou uvedeny v publikaci T.W.Greene: Protective Groups in Organic Synthesis /Chránící skupi-ny v organické systéze/, kapitola 5, str. 152 až 192, John Wileyand Sons, 1981. Z takových skupin, chránících karboxyskupinu, sepříkladně uvádějí: skupina p-nitrobenzylová, t-butylová, benz- - 19 - hydrylová, allylová, nižší alkanoyloxyalkylová /například skupi-na acetoxymethylová, pivaloyloxymethylová, 1-acetoxyethylová a1 -pivaloyloxyethylová skupina/, skupina nižší alkoxykarbonylo-xyalkylová /například skupina methoxykarbonyloxymethylová, 1-ethoxykarbonyloxyethylová, 1-isopropoxykarbonyloxyethylová/,skupina laktonylová /například skupina ftalidylová a thioftaii-dylová/, skupina nižší alkoxymethylová /například methoxymethy-iová/ a nižší alkanoylaminomethylová /například skupina aceťami-domethylová/ Může se však použít také jiných esterových skupin,jako je například skupina benzylová, p-methoxybenzylová a kyano-methylová. Odštěpení takových chránících skupin se provádí o so-bě známými způsoby. Například p-nitrobenzylová skupina se od-straňuje hydrolyzou v přítomnosti sulfidu sodného při teplotěpřibližně 0 °C nebo při teplotě pod 0 °C až při teplotě místnos-ti v rozpouštědle, jako je dimethylformamid /vodný/; skupina t-butylová, benzhydrylová a p-methoxybenzylová se odstraňují re-akcí s trifluoroctovou kyselinou, popřípadě v přítomnosti aniso-lu, při teplotě přibližně 0 °C až při teplotě místnosti v pří-tomnosti nebo v nepřítomnosti korozpouštědla, jako je napříkladmethylenchloridj allylová skupina se odstraňuje palladiem /0/katalyzovanou transallylační reakcí v přítomnosti sodné nebodraselné soli 2-ethylhexanové kyseliny /viz například J. Org.Cliem., 1982, 47, str. 587/.

Podobně se chrání aminoskupiny chránícími skupinami obec-ně používanými v oboru ^,-laktamů a cefalosporinů nebo v chemiipeptidů, přičemž se tyto skupiny snadno odštěpují za mírnýchpodmínek. Příklady takových chránících skupin jsou popsány v ka-pitole 7, str. 218 až 282 shora uvedené publikace ProtectiveGroups in Organic Chemistry. Z takových skupin se připomínajínásledující chránící skupiny:

Alkoxykarbonylové skupiny například skupina t-butoxykarbo-nylová, substituované alkoxykarbonylové skupiny, například sku-pina trichlorethoxykarbonylová, substituované aralkyloxykarbo-nylové skupiny, jako například skupina p-nitrobenzyloxykarbo-nylová, aralkylové skupiny, například skupina tritylová a benz-hydrylová, halogenalkanoylové skupiny, například skupina chlor- - 20 acetylová, bromacetylová, jodacetylová a trifluoracetylová skupinaVýhodnými chránícími skupinami jsou skupina t-butoxykarbonylová/t-BOC/ a skupina tritylová.

Skupiny, chránící aminoskupiny, se mohou odštěpovat kyselouhydrolyzou /například t-butoxykarbonylová skupina a tritylováskupina/ například vodnou kyselinou mravenčí, nebo zásaditou hyd-rolyzou /například trifluoroctová skupina/. Skupina chloracetylo-vá, bromacetylová a jodacetylová se mohou odštěpovat zpracovánímthiomočovinou.

Skupiny, chránící aminoskupinu, které jsou odštěpitelné ky-selou hydrolyzou, se s výhodou odstraňují za pomoci nižší alkan-karboxylové kyseliny, která je popřípadě halogenovaná. Obzvláš-tě se používá kyseliny mravenčí nebo kyseliny trifluoroctové.Kyselá hydrolyza se zpravidla provádí za teploty místnosti, jak-koliv se také může provádět za mírně zvýšené teploty nebo mírněsnížené teploty /například při teplotě O až +40 °C/. Chránící sku-piny, které jsou odštěpitelné za zásaditých podmínek, se odště-pují obecně hydrolyzou zředěnými vodnými roztoky hydroxidů alka-lických kovů při teplotě 0 až 30 °C. Chránící skupina chloracety-lová, bromacetylová a jodacetylová se odštěpují za použití thio-močoviny v kyselém, neutrálním nebo alkalickém prostředí při tep-lotě Q až 30 °C.

Hydroxylové skupiny se mohou chránit chránícími skupinami,běžně používanými v chemii 5-laktamů nebo v chemii cefalospo-rinů, přičemž tyto chránící skupiny musí být odštěpitelné za mír-ných podmínek. Příklady takových chránících skupin jsou popsánynapříklad v kapitole 2 a 3, str. 10 až 113 v publikaci Protecti-ve Groups in Organic Chemistry, shora uvedené. Jakožto specific-ké takové chránící skupiny se uvádí katecholové chránící skupiny,jako je například skupina difenylmethylenová, které se odstra-ňují vlhkou kyselinou trifluoroctovou o teplotě C °C.; fenolovéchránící skupiny, například acetylová skupina se odstraňujíhydrolyzou hydrogenuhličitanem sodným ve vodném methanoíu přiteplotě místnosti nebo při nižší teplotě a alkohol chránící sku-piny, jako je skuina dichloracetylová, se odstraňují za mírnězásadité hydrolyzy přibližně při teplotě místnosti. - 21 Při variantě způsobu /c/ podle vynálezu se nechává reago-vat ketocefalosporin obecného vzorce III nebo jeho sůl s O-sub-stituovaným hydroxylaminem obecného vzorce IV nebo s jeho solí.Jakožto soli přicházejí v úvahu s výhodou soli s minerální ky-selinou, například hydrochlorid, nebo organické sulfonáty, na-příklad p-toluensulfonát. Soli sloučeniny obecného vzorce IV ses výhodou používá přibližně v ekvimolárním množství až do mír-ného nadbytku. Reakce se s výhodou provádí v polárním rozpouš-tědle, například v dimethylformamidu, v N-methylpyrrolidonu,v dimethylsulfoxidu, v acetonitrilu, ve vodě, zvláště však v dimethylacetamidu. Pokud se jakožto rozpouštědla použije dimethylacetamidu, získá se obzvláště velké množství syn formy jakožtokonečného produktu. Teplota je s výhodou 0 °C až teplota míst-nosti. Při výrobě solí a hydrátů sloučenin obecného vzorce I nebohydrátů jejich solí podle způsobu /d/ se postupuje o sobě zná-mým způsobem: například se karboxylová kyselina obecného vzorceI nebo její sůl nechává reagovat a ekvivalentním množstvím žá-dané zásady, zpravidla v rozpouštědle, jako je například vodanebo organické rozpouštědlo /například ethanol, methanol, ace-ton/. Teplota při vytváření soli nemá rozhodující význam. Vy-tváření soli se zpravidla provádí při teplotě místnosti, mů-že se však také provádět při teplotě mírně vyšší nebo mírněnižší, než je teplota místnosti, například při teplotě 0 až+50 °e. £ vytváření hydrátů dochází zpravidla automaticky v prů-běhu procesu přípravy nebo v důsledku hygroskopického charak-teru. původně bezvodého produktu. Pro řízený způsob přípravyhydrátu se dokonale nebo částečně bezvodá karboxylová kyselinaobecného vzorce I nebo její sůl může vystavit působení vlhké-ho ovzduší /například při teplotě +10 až +40 °C/·

Způsob přípravy nové sloučeniny obecného vzorce I podlevynálezu objasňují následující schémata: 22

Reakční schéma 1

,NH II i I i 1) PCIS> pyridin ___nh_ . -*- /\ 0 1 i |

o T 2) H20 ' O >-N_A^CI CO2CHPh2 O |

CL .NH 14

Na ciprófloxacin -

NaHCO3

DMF . 1 - CO2CHPh2

co2h cf3co2h -* anisol CH2CI2 H2Nk_.S, CO2CHPh2

Ifi

1) a.cylati .2) odstranění chránící skupiny O |

CO2H

- 23 -

Reakční schéma 2

CF3CO2H gTliSOÍ CH2Cí2

sloučenina C; R=R‘= sloučenina D;R=

NHBoc

- 24

Heakční schéma 3

PhCH2CONI-k.S

1) Nal, MEK 2) c^iprofloxacin

NaHCO3

DMF CO2CH2-C6H4-p-OMe 11

- 25 -

Reakční schéma 4

CO,R*2 2

Compound G - 26

Ve shora uvedených reakčních schématech 1 až 4 mají jednotlivé symboly tento významiPh fenyl DME dimethylformamid

Rw benzhydryl, p-methoxybenzyl MEK methylethylketon

Boc t-butoxykarbony1

Et ethyl

Me. methyl V následujících příkladech praktického provedení, kterévynález blíže objasňují, nijak jej však neomezují, jsou všech-ny směsi charakterizované na objemové bázi, pokud není jinakuvedeno. Všechny teploty jsou uvedeny ve °C, pokud není jinakuvedeno. Příklady provedení vynálezu

/6R-trans/-3-/Chlormethyl/-7-/”/_/1,1 -dimethylethoxy/karbo-nyl__7amino_/-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo/“4.2.0—7okt-2-en-2-karboxylová kyselina, difenylmethylester /1/

Roztok 9,93 g /0,02 mol/ /6R-trans/-3-/hydroxymethyl/-7-^771,1 -dimethylethoxy/karbony l_7amino __7-8-oxo-5-thia-l -azabicyklo^“4.2»0_7okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, difenyl·methylesteru /14/ ve 200 ml methylenchloridu se ochladí nateplotu -40 °C. Najednou se přidá 5,00 g /0,024 mol/ chloridu fosforečného, načež se v průběhu jedné až dvou minut přidá 2,00 ml /0,025 mol/ pyridinu. Reakční směs se míchá přiteplotě -30 až -40 °C po dobu jedné a půl hodiny a pak se - 27 - vlije do chladné směsi 250 ml vody a 100 ml methylenchloridu.

Organická fáze se promyje vodou a vodným roztokem hydrogenuhli čitanu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá žádaná sloučenina ve kvantita- tivním výtěžku. Příklad 2 0

11 CO OH C02CHPh2 /6R-trans/ -3-/”í/'"4-/3-karboxy-l -cyklopropyl-6-fluor-1,4-di-hyďro-4-oxo-7-chinolinyl/-1-piperazinyl^methyl^/.1,1-dimethylethoxy/karbonyl__7amino _J7-8-oxo-5-thia-1-ezabicyklo-/“4.2-0__7okt-2-en-2-karboxylová kyselina, difenylesier /16/

Směs 2r58 g /0,005 mol/ produktu podle příkladu 1 /1/,0,75 g /0,005 mol/ jodidu sodného a 100 ml dimethylformamiduse míchá po dobu 30 minut; pak se přidá 1,66 g /0,005 mol/ciprofloxacinu a 0,50 g /0,QQ6 mol/ hydrogenuhličitanu sodné-ho a pokračuje se v míchání přes noc. Nerozpustný podíl se od-filtruje a zbytek se vyjme do směsi 200 ml ethylacetátu, 200ml methylenchloridu a 100 ml vody. Vodná fáze se oddělí a ex-trahuje se 100 ml systému 1:1 ethylacetát : methylenchlorid.Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncen—tru jí se z£ stíížěného tlaku. Zbytek se trituruje etherem zazískání 1,86 g surového produktu ve formě pevné látky. (Jiště-ní chromatografií 1,23 S tohoto materiálu za použití 18 g - 28 - silikagelu 70 až 230 mesh / přibližně 212 až 63 ^um/ za použitísystému 5 % methanol/chloroform jakožto elučního činidla sezíská 0,99 g /37 % teorie/ žádané sloučeniny. IR /Kbr/ 1785, 1722, 1628 cm“1; MS m/z 810 /M + H/+ Příklad 3

/6R-trans/-7~Amino-3-/^2~4-/3“karboxy-l -cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-1 -piperazinyi_/methyl_7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo/“4.2.0__/okt-2-en-2-karboxylová kyselina, adičnísůl s trifluoroctovou kyselinou /18/

Roztok 1,32 g /0,00163 mol/ shora uvedené sloučeniny /16/ve směsi 53 ml trifluoroctové kyseliny, 53 ml methylenchloridu a ?5,3 ntL anisolu se udržuje na teplotě 0 až 5 °C po dobu 16 hodin.Směs se odpaří k suchu za sníženého tlaku; triturováním zbytkus etherem se získá 1,20 g /95 % teorie/ jžádané sloučeniny veformě pevné látky. IR /KBr/ 1789, 1712 - 1677, 1630 cm 1; MSm/z. 544 /M + H/+., Příklad 4 ^“6R-£“6 ot. ,7 /7 /Z/_7-7-/”/_/“/2-^mino-4-thiazolyl//“/ 1-/1,1-dimethylethoxy/karbonyl __7-1 -methylethoxy_7imino_7acetyl—7ami-no _/-3-/~/“4-/3-karboxy-1 -cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-1 -piperazinyl_7methyl-8-oxo-4-thia-1-azabi-cykloJ/“4.2.0__Zokt-2-en-2-karboxylová kyselina /18a/ - 29

Směs 0,537 g /0,786 mmol/ produktu podle příkladu 3 /18/,

15 ml tetrahydrofuranu /ΤΗΓ/, 0,317 g /3,78 mmol/ hydrogenuh-O ličitanu sodného a 15 ml vody se míchá při teplotě 0 až 5 Cpo dobu 20 minut. Pak se přidá roztok 0,768 g /1,61 mmol//Z/-2-/”Z""Z~“/2-amino-4-thiazolyl/2-benzothiazol-2-ylthio/-2-oxoethyl_7imino _Zoxy__7-2-methyl pro panové kyseliny ve formě 1,1-dimethylesteru τ 10 ml tetrahydrofuranu a v míchání se pokraču-je po dobu 15 minut při teplotě 0 až 5 °C. Chladicí lázeň seodstání a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Tetra-hydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a zbylý vodný roztokse promyje ethylacetátem. Hodnota pH se nastaví na 5,5 přidá-ním 2N vodné kyseliny chlorovodíkové k vysrážení pevného produktu. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a ethylacetátem avysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 0,424 g /63 % teo-rie/ produktu. Příklad 5

Na sůl - 30 Z 6R-/ 6 jLtl $ /Z/_7_7-7-/"V_/2-Amino-4-thiazolyl//”/l-karboxy-me thy le tho xy / imino_7 ac e ty 1_7 amino__7-3 -/ ""/~4 -/3 -ka r b o xy -1 -c y k -lopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-l -piperazinyl_7methyl_7-8-oxo-5-thia-1 -azafiicyklo/“*4.2. G_7okt-2-en-2-karboxy-lová kyselina, sodná sůl /sloučenina A/

Roztok 0,472 g /Qt553 mmol/ shora uvedeného meziproduktu/18a/ v 19 ml trifluoroctové kyseliny» 1>9 ml anisolu a 19 mlmethylenchloridu se udržuje na teplotě 0 až 5 °C po dobu 16 ho-din. Směs se pak odpaří k suchu za sníženého tlaku. Přidá semethylenchlorid a odpaření se opakuje. Zbytek se triturujes etherem, čímž se získá pevný produkt ve formě soli s tri-fluoroctovou kyselinou. Produkt se rozpustí ve vodném roztokuhydrogenuhličitanu sodného za hodnoty pH 7 a čistí se jakožtosodná sůl na sloupci 20 g oxidu křemičitého Waters za elu-ování gradientem vodný acetonitril až 30 % acetonitrilu. Vhod-né frakce se spojí, zkoncentrují se za sníženého tlaku a su-ší se vymražováním, Čímž se získá 0,363 g /73 %/ sloučeniny A.IR /KBr/ 1762, 1658, 1628 cm“1; MS m/z 843 /M. + H/+. Příklad 6

COOH /~6R-^~6 £·,Ί 3 /Z/_7_7-7-/Y“2-amino-4-thiazolyl/^/karboxy-mathoxy/imino_7acetyl_-7amino__7”3“/ /, 4-/3_karboxy-1 -cyklopro-py 1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-1 -piperazinyl_7-me.thyl_T-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo/ 4.2.0_7okt-2-en-2-karbo-xylová kyselina, sodná sůl /sloučenina B/

Podobným způsobem, jako je uvedeno pro sloučeninu B se - 31 acyluje meziprodukt /18/ v 74% výtěžku /Z/-/~/"/~ -/P-grninn-4-thiazolyl/-2-/benzothiazol-2-ylthio/-2-oxoethyl_7imino_7-oxy_/oc-tová kyselina, 1,1 dimethylester a pak se odstraní chrá·nící skupina systémem trifluoroctová kyselina - anisol v methylenchloridu. Po čištění ve formě sodné soli CL o reversní fáza-vou chromatografii se získá sloučenina D ve výtěžku 71 % teo-rie. IR /KBr/3410, 1760, 1622 cm“1; MS m/z 815 /M + H/+.Příklad 7

(j< ,7$ /R/_7_7-3“/chlormethyl/-7-/“/hydroxyfenylace-tyl/amino__7-8-oxo-5 thia-1 -azabicyklo/“4.2.0_7okt-2-en-2-kar-boxylová kyselina, difenylester /8/

Směs 1,26 g /3,05 mmol/ /6R-trans/-7-amino“3-chlormethyl-8-oxo-5-thia-1-azafaricyklo/“4.2,0_7okt-2-en-2-karboxylé kyseli-ny, difenylmethylesteri(/2/, 0,464 g /3,Q5 mmol/ R-mandlové ky-seliny a 0,412 g /3,05 mmol/ 1-hydroxybenzotriazolu ve 30 mlmethylenchloridu se míchá; přidá se 0,628 g /3,05 mmol/ 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá po dobu 16 hodin.Nerozpustný podíl se odfiltruje. Filtrát se promyje 0,1 molár-ní kyselinou, fosforečnou a pak vodou. Methylenehloridový roz-tok se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženéhotlaku. Zbytek ztuhne při triturování etherem. Po dvojnásobnémtritnrování s 10 ml podíly acetonitrilu se .získá 0,881 g /53% teorie/ žádaného produktu. Příklad 8 /“6R-/“6 (λ ,7 /jodmethyl/-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo/ 4.2.Q__70]ct.-2-en-2-kar-boxylová kyselina, difenylmethylester /9/ - 32 -

Směs 0,20 g /0,364 mmol/ shora uvedené chlorosloučeninypodle příkladu 7 /8/, 0,273 g /1,82 mmol/ jodidu sodného a 6 mlmethylethylketonu se míchá při teplotě místnosti po dobu dvouhodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek sevyjme do ethylacetátu^Organický roztok se promyje studeným 5%vodným roztokem thiosulfátu sodného a solankou, vysuší se síra-nem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku, čímž se zís-ká 0,217 g /93 % teorie/ žádané sloučeniny. Přiklaď 9

Z 6R-/”6 φ ,7 /R/_7_7-3-/”Z"*4-/3-karboxy-1 -cyklopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-7-chinolinyl/-1-piperazinyl__/methyl _7-7-/-/h.ydroxyfenylacetyl/smino_7-8-oxo-5-*-Í5‘*-a“^ -szabicyklo/^ 4.2.okt-2-en-2-karboxylová kyselina, difenylmethylester /20/

Směs 0,217 g /0,338 mmol/ jiodidu, připraveného podle přík-ladu, 8, 0,112 g /0,338 mmol/ ciprofloxacinu, 28,4 mg /0,338mmol/ hydrogenuhličitanu sodného a 7 ml dimethylformamidu semíchá po dobu tří hodin. Směs se zkoncentruje za sníženého tla-ku. Přidá se voda a směs 1 : 1 ethylacetátu a methylénchloridudo zbytku. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncen- - 33 - tru je se za sníženého tlaku, čímž se získá 0,238 g /83 % teo-rie/ žádaného produktu. Příklad 10

^“6r-/Q> ,7 /R/_7_7-3-/.”/”*4-/3-karboxy-1 -cyklopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-1 -piperazinyl_7methyl_7- 7-/hydroxyfenylacetyl/-amino_y-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo-/,”4.2.0_7okt-2-en-2-karboxylová kyselina, sodná sůl /sloučeni-na C/

Roztok 90,5 mg produktu podle příkladu 9 v 3,6 ml trifluoroctové kyseliny, 3,6 ml methylenchloridu a 0,36 ml anisolu seudržuje při teplotě 0 °C po dobu 15 minut. Směs se odpaří k su-chu za sníženého tlaku a zbytek se trituruje etherem, čímž sezíská. 67,0 mg pevné soli. trifluoroctové kyseliny. Pevná látkase rozpustí ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného přihodnotě pH 8 a čistí se reversní fázovou chromátografií na 2 g C«D oxidu křemxčxtého za eluování gradientam acetonitril - voda1 o od 0 do 30 % acetonitrilu. Vhodné frakce se spojí, odpaří se zasníženého tlaku a vysuší se vymrazováním, čímž se získá 40,6mg /54 % teorie/ produktu. IR /KBr/ 1758, 1665, 1628 cm % MS m/z. 700 /M+ H/+ , 722 /M + Na/+ Příklad 11 /“6R-/.-6 0^*7 $ WJJ7-7-Z"/Aminofenylacetyl/amino_7-3-^“Z“i-/3 -karho-xy-1 -cyklopropy1-6-fluor-1,4~dihydro -4-o xo -7-chinoli-nyl/-1 -piperazinyl/methyl_/-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo^/ 4.2.0,J-okt.-2-en-2-karboxy!ová kyselina, sůl s trifluoroctovou kyseli- - 34 - nou /sloučenina D/

NE

GOOE COOE CE-jCOOK sůl Z- výchozích látek N-t-Boc chráněného R-fenylglycinu a/ 6R-trana/-7-amino-3-chlormethyl-8-oxo-5-thia-1 -azs^bi^yklo-L 4.2.0__7okt-2-en-2-karbcxylové kyseliny , difenyljě steru /2/se. za použití způsobu podobného, jako je popsáno v příkladu 7až 10*. připraví sloučenina D. Přiklaď 12

COOE fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-1 -piperazinyl_7methyl_7 7-/."7”Z7"/4-ethyl-2,3-ďioxo-1 -piperazinyl/karbonyl_7amino_7- /4-hydroxyfenyl/-ecetyl_7amino_7-8-oxo-5“thia-1-azabicyklo- /~4.2.0_7okt.-2-en-karboxylová kyselina* Éůl s trifluoroctovou kyselinou, /sloučenina E/ - 35 - Z. /R/-/ /. /4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl/karbonyl__7ami-no__7/4-hydroxyfenyl/octové kyseliny a /6R-trans/-7-amino-3-chlormethyl-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo/ 4.2.0_7okt-2-en-2-karbo-xylové kyseliny, difenylmethylesteru /2/, jakožto výchozích lá-tek, se za použutí podobného způsobu, jako je popsáno v přík-ladu 7 až 10, získá sloučenina E a charakterizuje se jakožto sůls kyselinou-^ trifluoroctovou. IR /KBr/ 1785, 1715» 1$80 cm"1; MS m/z 883 /M + H/+. Příklad 13

4-oxo-7-chinolinyl/-1 -piperazinyl__7methylJ7-7-/""/karboxyf enyl-acetyl/-amino_7-8-oxo-5-thia-1 -szabicyklo/""4-2 .Q_7okt-2-en-2-karboxylová kyselina, sodná sůl /sloučenina F/

Za použití monodifenylesteru kyseliny fenylmalonovéjakožto výchozí látky se způsobem, podobným jako podle přík- ladě 7 až 10 připraví sloučenina F. MS m/z 750 /M + H/+. Příklad 14 /6R-trans/-3-£"^74-/3-karboxy-1 -cyklopropyl-β-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7chinolinyl_7-1-piperazinyl_7methyl__7-8-oxo-7-/""/fenyla-cetyl/amino _7-5-thia-1 -azabicyklo/"4.2.0__7okt-2 -en-2-karboxylo-vá kyselina, 4-methoaybenzylester /3/ - 36 -

PhCH^CONH

COOH COOC^CgB^-p-GBSe

Směs 0,49 g /\ mmol/ /6R-trans/-3-/efalormethyl/-8-oxo-7—£“*/f enylacetyVamino^Z-5-thia-l -azabicyklo/"4.2.0__7okt-2-en-2 karboxylavé kyseliny ve formě 4-methoxybenzylesteru /22/, 0,75 g /5 vntaY/ jodidu sodného a Í2 ml methylethylketonu se mí-chá po dobu dvou hodin» Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do 25 ml methylenchloridu a 15 ml vody. Organická fáze se oddělí a promyje se 15 ml 5% vodného roztoku,thiosulfátu sodného appak 15 ml vody. Organická fáze se vysušísíranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Směs to-hoto zbytku s 332 mg /1 mmol/ciprofloxacinu, 101 mg /1,2 mmol/hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml dimethylformamidu se míchápo dobu 19 hodin. Směs se zfiltruje k odstranění malého množ-ství nerozpuštěné pevné látky a roztok se odpaří k bruchu zasníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 40 ml methylenchloridu a25 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sod-ným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Triturováním s 15 mletheru zbytek postupně ztuhne a tak se získá 402 mg /52,2 %teorie/ žádaného produktu. Příklad 15 /6 trans/-3-/”/~4-/3-^arboxy-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihyd·ro-4-oxo/-7-chinolinyl/-1-piperazinyl_7methyl_7-8-oxo-7-/J*/fenylacetyl/amino__75-thia-1 -azabicyklo/ 4.2.0_7okt-2-en-2-karboxylová kyselina, sůl s trifluoroctovou kyselinou /zá/ - 37 -

PhCH^ONH

Roztok. 0,34 g /0,44 mmol/ produktu podle příkladu 14 /3/ ▼ 7 ml methylenchloridu a 0,7 ml anisolu se ochladí ledem; pakse přidá 7 ml trifluoroctové kyseliny a roztok se udržuje přiteplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Směs se pak odpaří k suchu 'za sníženého tlaku. Do zbytku se přidá methylenchlorid a směsse opět odpaří k suchu. Zbytek se trituruje s 50 ml etheru. Získaná pevná látka se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší seza sníženého tlaku, čímž se získá 0,28 g /81,7 % teorie/ žáda-ného produktu. IR /KBr/ 1782, 1718, 1668, 1628 cm. \ MS m/z662 /M + H/+. Příklad 16

/6R-trans/-7-/.-^"*/2-amino-4-thiazolyl//oxo/acetyl—7amino_J7-3-/chlormethyl/-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo^~4.2.0_7okt-2-en-2-karboxylová kyselina, difenylmethylester /5/

Směs 207 mg /0,5 mmol·/ /6R-trans/-7-amino-3-chlormethyl-8-oxo-5-thia-£-azabicyklo^“4.2.0_7okt-2-en-2-karboxylové ky-seliny ve formě difenylmethylesteru /2/ a 208 mg /0,65 mmol/2-amino-4-thiazolthioglyoxylové kyseliny ve formě S-/2-benzo-thiazolyl/esteru ve 30 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Rozpouštědlo ae odpaří za - 38 - sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci o-xidu křemičitého 230 až 400 mesh /63 až 38 ^um/ za použití sys-tému ethylacetát/methylenchlorid v poměru 2:3, čímž se získá225 mg /79 % teorie/ žádané sloučeniny. Příklad 17 0

COOCHPh, 2

COOH /6R-trans/-7 -^”Z”/ 2 -amino -4 -thiazoly 1//oxo/ac e tyl_7amino_7 -3 -/”/”4-/3-karboxy-1 -cyklopropyl-6-fluoir-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-1 -piperazinyl_7methyl_7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo-/7*4.2.0__7okt-2-en-2-karboxylová kyselina, difenylmethylester/6/

Směs 225 mg /0,396 mmol/ produktu podle příkladu 16, 131mg /0,396 mmol/ ciprofloxacinu, 40 mg /0,475 mmol/hydrogenuh-ličitanu sodného, 59 mg /0,396 mmol/ jodidu sodného a 4 mldimethylformamidu se míchá po dobu 6 hodin. Malé množství ne-rozpuštěné pevné látky se odstraní filtrací. Filtrát se odpařík suchu za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s tetrahydrofu-ranem, nerozpustný podíl se odfiltruje a zahodí a filtrát seodpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje se studenýmethanolem, čímž se získá 280 mg /82 % teorie/ žádaného produktu. Příklad 18 /6R-trans/-7-£“/“/2-Amino-4-thiazolyl//oxo/acetylJ7amino_7-3-/“/“4-/3-karboxy-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7—chinolinyl/-1 -piperazinyl_7methyl __7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo-/“"4.2.0_7okt-2-en-2-karboxylová kyselina, sůl s trifluoroc-tovou kyselinou /7/ - 39 -

Suspenze 280 mg /0,32 mmol/ produktu podle příkladu 17 /6/te 6 ml methylenchloridu a 0,8 ml anisolu se míchá a chladí le-dem. Po kapkách se pak přidá 5,5 ml trifluoroctové kyseliny vprůběhu 5 minut a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30minut.Roztok se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek setrituruje opakovaně podíly petroleumetheru. Zbylý olej se paktrituruje směsí 1 ml methylenchloridu a 5 ml ethylacetátu, čímžse; získá 215 mg pevné látky. Po dalším promytí methanolem a a-cetonem se získá 130 mg /50 & teorie/ žádaného produktu.

Z”6S~/~6 7/2 /Z/ J'JZ~2-amino-4-thiazolyl/£\ - Z~2”/3,4-dihydroxybenzoyl/hydrazino_7karbonyl__7-1 -methyletho-xy__7imino_7ác e ty l_7amino_7-3 -Z”/“4-/3 -karboxy-1 -cyklopr opy 1-6 -fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-1-piperazinyl_/methyl__7-8-oxo-5-thia-1-azabicykloZ~4.2.0_yokt-2-en-2-karboxylová kyse-lina, sodná sůl /sloučenina G/

Směs 130 mg /0,16 mmol/ produktu podle příkladu 18 /7/a. 90 mg /0,267 mmol/ 3,4-dihydroxybenzoové kyseliny 2-Z~2-aminooxy/-2-methyl-1-oxopropyl^/hydrazidhydrochloridu /34/ v 1,2 ml - 40 Ν,Ν-dimethylacetamidu se míchá při teplotě 0 °C po dobu 64 ho-din. Směs se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se míchás 12 ml vody při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Získanápevná látka se odfiltruje a pak se rozpustí v 10 ml vody zapřidání hydrogenuhličitanu sodného do hodnoty pH 7,4. Vědnýroztok se promyje ethylacetátem a methylenchloridem a produktse vysráží přidáním 2N vodné chlorovodíkové kyseliny do hodno-ty pH. 6,5. Sraženina se odstředí, promyje se vodou a opět seodstředí, čímž se po vysušení získá 90 mg /60 % teorie/pevnélátky.

Tento materiál se míchá s 2,35 ml propylenglykolu a 0,85ml acetonu^ pak se přidá 0,06 ml /0,12 mol/ 2N natrium2-ethyl-hexanoátu v acetonu. Pokračuje se v míchání až do úplného roz-puštění. V jedné hodině se přidá 20 ml acetonu do vysráženísodné soli produktu. Tato sraženina se trituruje s 5 ml ace-tonu, odfiltruje se a suší se za sníženého tlaku, čímž sezíská 40 mg žádaného produktu. MS m/z 971 /Μ + Ξ/ . Příklad 20

COOH Na sůl /~6H-/”ú < ,7 /Z/_7y^7-/^^/2-Qai±aQ~A-thiazolyl//^/3,4- dihydroxybenzyloxy/imino_7acetyl-7amino_7-3-/ ///^-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-<iihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-. _ _ -1 -piperazinyl_7methyl__7-8-oxo-5~thia-1-azabicyklo— /~4.2.0 7okt.-2-en-2-karboxylová kyselina, sodná sůl /slouče- nina H/ - 41 Náhradou 3,4-dihydroxybenzoové kyseliny 2-/~2-/aminooxy/- 2-methy1-1-oxopropyl^hydrazidhydrochloridu podle příkladu 19 Q-/3,4-dihydroxybenzyl/hydroxylaminhydrochloridem. se získá shora uvedená sloučenina H. Následující příklad objasňuje farmaceutický prostředek ob-sahující deriváty cefalosporinu podle vynálezu:

Příklad A Příprava suchých ampulí pro intramuskulární podávání: Připraví se lyofilisát 1 g účinné látky o sobě známým způ-sobem a plní so do ampulí. Sterilní voda v ampuli obsahuje 10 %propylenglykolu. Před podáním se lyofilisát zpracuje 2,5 ml2% vodného roztoku lidokainhydrochloridu-

Jakožto účinné látky ve farmaceutických prostředcích pod-le vynálezu se může použít, kterékoliv sloučeniny, podle shora u-vedených příkladů.

Průmyslová využitelnost

Nový derivát cefalosporinu vhodný jakožto účinná látkapro farmaceutické prostředky proti gram-negativním a gram-po-sitivním mikroorganismům·

Claims

- 42 - PATENTOVÉ N Á S O Κϊ

kde znamená. R^® a r65 atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, r]^ až. na Sobě nezávisle atom vodíku, atom haloge- nu nebo hydroxyskupinu, n nulu nebo 1, R%e. R^vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu\qo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo amino—skupinu, R*^ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku, r® alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylo— vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupt- - 43 - nu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo monohalogenfenylovou, diha- logenfenylovou nebo trihalogenfenylovou skupinu a o Z_ atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce G-R , kde znamenáq R atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a v případě, kdy R^ znamená atom fluoru, R^ a R^ atom vodíku, R^cyklopropylovou skupinu a Z skupinu C-H, může znamenatR^ také skupinu obecného vzorce /b/ nebo /c/

r 4 zr r kde R a R znamenají atom vodíku nebo methylovou skupi- 15 19 90 nu, R až R mají shora uvedený význam a R znamena atomvodíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu nebo/~/4-slkyl-2,3-dioxo-1 -piperazinyl/karbonyl__7aminoskupinus I až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo se zásadami, hydráty a hydráty takových solí.
2. Derivát cefalosporinu podle nároku 1}obecného vzorce 1,kde znamená Z skupinu C-R^ a R^ znamená atom vodíku nebo halo-genu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený výzfaam.
3» Defivát cefalosporinu podle nároku 1 a 2*obecného vzorce1, kde znamená R^ atom fluoru, R^ a R^ atom vodíku, R cyklopropylovou skupinu a Z skupinu G-H a ostatní symboly mají v nároku1 a 2 uvedený význam.
4. Derivát cefalosporinu podle nároku 1 až 3} obecného vzorce I, kde znamená R^ skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu vzorce - 44 -

NOC(CH3)2CO2H

.N NOCH,Cn.M

h2n-

O - 45 a ostatní symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam.
5. Derivát cefalosporinu podle nároku 1, kterým je /“óR-/“^ ý ,7 fe /Z/JJ-l-/"*/~/“72-amino-4-thiazolyl//"^1 -/”/”/3 t4-dihydroxybenzoyl/hydrazino__7karbonyl_7-1 -methyl-ethoxy_7imino_7acetyl_7amino_7-3-/ / 4-/3-karboxy-1 -cyklopro-pyl-6-fluor-1 ,4-d.ihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-1 -piperazinyl_Z-methyl_7-3-oxo-5-thia-1-azabicyklo/”4.2.0_7okt.-2-en-2-karboxy-lová kyselina a její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyseli-nou nebo se zásadou.
6. Derivát cefalosporinu podle nároku 1, kterým je /75r-/"6 ,7 /Z/_7_7-7-/"Y.""/2-amino-4-thiazolyl//”/l-karbo- xy-1 -methylethoxy/imino_7acetyl_7amino_7-3-/ / 4-/3-karboxy-1-cyklopropyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-1 -pipera-zinyl__7methyl_7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo^ 4.2.0_Zokb-2-en-2-karboxylová kyselina a její farmaceuticky vhodná adiční sůlsl kyselinou nebo se zásadou.
7. Derivát cefalosporinu podle nároku 1, kterýa je / 6R-/“5 ť? r3 /U-7J-7-ZY“/2-amino-4-thiazolyl/'/“/karboxy-methoxy/iminoí_7aeetyl_7amino_/-3“Z L 4-/3-karboxy-1-cyklopro-pyl -β-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-1-piperazinyl_7-methyl_7-8-oxo-5-thia-1-ezabicykloZ~4.2.0_7okt-2-en-2-karboxy-lová kyselina a její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyse-linou nebo se zásadou.
8. Derivát cefalosporinu podle nároku 1, kterým je / 6R- /"6 ^,7 β /R/_7-7-3-/“/“4-/3-karboxy-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-1 -piperazinyl_7methyl_7-7-/ /hyd-roxyfenylacetyl/amino__7-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/ 4»2.Q__7okt-2-en-2-karboxylová kyselina a její farmaceuticky vhodná adičnísůl s kyselinou nebo se zásadou.
9. Derivát cefalosporinu podle nároku 1, kterým je / 6R- /“6 4 ,7 / R/_7_7-7-/"Zemino feny láce ty l/amino__/-3-/ / 4-/3- karboxy-1 -cyklopropyl—6-fluor-1,4-dihydro—4—oxo-7-chinolinyl/— 1-piperazinyl__7methyl_7-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo/ 4.2.0_7-dU·/-2en-2-karboxylová kyselina a její farmaceuticky vhodná adiční - 46 - sůl s kyselinou nebo se zásadou.
10. Derivát cefalosporinu podle nároku 1, kterým je /“6R-/ β λ ,7 /R/_7_7-3-/. / 4-/3-karboxy-1 -cyklopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-1 -piperazinyl__7methyl_/-7-L L L L /4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperaziny l/karbonyl__7amino/4-hydroxyfenyl/acetyl_7amino_7-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo-/~4.2.0__/okt-2-en-2-kerboxylová kyselina a její farmaceutickyvhodná adiční sůl s kyselinou nebo se zásadou.
11► Derivát cefalosporinu podle nároku 1, kterým je /6R-trans/-3-/”7~4-/3-karboxy-1-eyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-1 -piperaziny l_7methy l_7-7-/~/ksrboxy -fe-ny láce ty l/amino__7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo/“4.2.0_7okt-2-en-2-karboxylová kyselina a její farmaceuticky vhodná adiční sůls kyselinou nebo se zásadou.
12. Derivát cefalosporinu podle nároku 1, kterým je /6R-trans/-3-/""/"*4-/3-karboxy-1 -cyklopropyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo/-7-chÍnolinyl/-1-piperazinyl_7methyl_7-8-oxo-7-/ /fenyl-acetyl/amino_7-5-thia-1-azabicyklo/^ 4.2.0_yokt-2-en-2-karboxy-lová kyselina a její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyse-linou nebo se zásadou.
13. Derivát cefalosporinu podle nároku 1, kterým je / 6R-ct >7& ťL/J__7-7-/“Z"’72-amino-4-thiazolyl//"73,4-dihydroxy- benzyloxy/imino_7acetyl__7amino__7-3-/, 4-/3-karboxy-1 -cyklo- propyl-5-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-1-piperaziny1_7-methyl_/-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo/ 4.2.0_7okt.-2-en.-2-karboxy-lové kyselina a její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyseli-nou nebo se zásadou.
Sloučenina obecného vzorce IH 14. - 47 -

COCQ-NH.

R OOH /111/ O
15. Derivát cefalosporinu podle nároku. 1 až 13 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 13 uvede-ný význam, použitelná jakožto farmaceuticky účinná látka.
16. Derivát cefalosoorxnu podle nároku 1 až 13 obecnéhovzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 13 uvedenývýznam, použitelná jakožto farmaceuticky účinná látka pro ošet-řování infekčních onemocnění a pro předcházení infekčním ne-moc em.
17. farmaceutický prostředek pro ošetřování infekčních one-mocnění a pro předcházení infekčním nemoc em, vy značu —jící se tím, že obsahuje jakožto účinnou látku de-rivát. cefalosporinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symbolymají v nároku 1 až 13 uvedený významu.
18. Způsob přípravy derivátu cefalosporinu podle nároku 1 až 13 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku1 až 73 uvedený význam, vyznačující se tím,že a/ nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce II COOH COOH. /11/ - 48 - 4 5 T" 3- kde R , R , R , R a Z mají shora uvedený význam, nebo jejísůl s karboxylovou kyselinou obecného vzorce R^OH nebo s jejím reaktivním derivátem, kde R^ má shora uvedený význam,nebo b/ se převádí sloučenina obecného vzorce I, kde je alespoň jed-na karboxyskupina, aminoskupina a hydroxyskupina chráněna,na sloučeninu obecného vzorce 1, nebo cl/ pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamenáskupinu obecného vzorce /a/ se nechává reagovat sloučeninaobecného vzorce III

kďe R4, r\ R^, R8 a Z mají shora uvedený význam,nebo její sůl se sloučeninou obecného vzorce 17

kde R^ až .R6C a R65 a n mají shora uvedený význam, /17/ nebo's její solíd/ a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na far-maceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se zásadou nebona hydrát nebo na hydrát shora uvedené soli. 'cefalosporifobecného vzorce I] kde ijí hhora uvedený význam podle nároku 1ti nemoci, nebo předcházení nemocem.
19. Použitíjednotlivé symbolyaž 13 pro ošetřovť - 49
- 20^ Použití derivátu cefalosporinu podle nároku 1 až 13obecného vzorce I, kde/Jjednotlivé symboly mají v nároku 1 až13 uvedený význam., Λίτο ošetřování infekčních onemocnění nebopro přede házení^/ínfekčním nemoc em. Použití derivátu cefalosporinu podle nároku 1 až 13obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až13 uvedený význam, pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetř&vání infekčních onemocnění nebo k předcházení infekčním ne-mocem. - 51 Vzorec pro anotaci I, a, b, c

H2N

-C—-CO- II N \ OCR^R65- "(CONHNHCO^—~V R'S r'7^=|=-\r,9 R18 (a)

L_"Wd I ΑΛ3ΓΕ0 / .ÁZ3iy; .ΛI avyn (b)

(c)