CS329691A3 - Synergistic agent - Google Patents
Synergistic agent Download PDFInfo
- Publication number
- CS329691A3 CS329691A3 CS913296A CS329691A CS329691A3 CS 329691 A3 CS329691 A3 CS 329691A3 CS 913296 A CS913296 A CS 913296A CS 329691 A CS329691 A CS 329691A CS 329691 A3 CS329691 A3 CS 329691A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- fluoro
- methoxy
- oxo
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000012747 synergistic agent Substances 0.000 title claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 107
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 42
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 35
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 35
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- -1 4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H- 1,4-benzoxazin-7-ylthio Chemical group 0.000 claims description 33
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 30
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 25
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims description 24
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 13
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 10
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- HLDFFDCGHUCLMU-UHFFFAOYSA-N 6-[3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)phenyl]sulfanyl-1-methyl-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C=1C(F)=CC(SC=2C=C3CCC(=O)N(C)C3=CC=2)=CC=1C1(OC)CCOCC1 HLDFFDCGHUCLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- KISROBRRFKHWAD-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(4-methoxyoxan-4-yl)thiophen-2-yl]sulfanyl-1-methyl-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C=1C=C(SC=2C=C3CCC(=O)N(C)C3=CC=2)SC=1C1(OC)CCOCC1 KISROBRRFKHWAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OPHGQYRYTLTLFC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[difluoro-(4-fluorophenyl)methyl]phenyl]sulfanyl-5-fluorophenyl]-4-methoxyoxane Chemical compound C=1C(F)=CC(SC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=1C1(OC)CCOCC1 OPHGQYRYTLTLFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- SLZBEPLWGGRZAY-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)phenoxy]methyl]-1-methylquinolin-2-one Chemical compound C=1C(F)=CC(OCC=2C=C3C=CC(=O)N(C)C3=CC=2)=CC=1C1(OC)CCOCC1 SLZBEPLWGGRZAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102100022364 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Human genes 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 101710156627 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- XFEBRUWAGDHHFT-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(4-iodophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 XFEBRUWAGDHHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 2
- QYEMNJMSULGQRD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-quinolone Chemical compound C1=CC=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1 QYEMNJMSULGQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DASYEPCWJXEIDF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-[(1-methyl-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-6-yl)disulfanyl]-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound CN1C(=O)CCC2=CC(SSC=3C=C4CCC(=O)N(C4=CC=3)C)=CC=C21 DASYEPCWJXEIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYCDFHQOYLMAGZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-sulfanyl-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound SC1=CC=C2N(C)C(=O)CCC2=C1 NYCDFHQOYLMAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJXULCDIKXOGT-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)benzenethiol Chemical compound C=1C(F)=CC(S)=CC=1C1(OC)CCOCC1 WLJXULCDIKXOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEABCAMWOVYMHZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-difluorophenyl)-4-methoxyoxane Chemical compound C=1C(F)=CC(F)=CC=1C1(OC)CCOCC1 HEABCAMWOVYMHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTPOPGAXHKBKDO-UHFFFAOYSA-N 4-(5-bromothiophen-2-yl)-4-methoxyoxane Chemical compound C=1C=C(Br)SC=1C1(OC)CCOCC1 OTPOPGAXHKBKDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXMJQPIBZFCEK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)C(C)=CC2=C1 SMXMJQPIBZFCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMWZTSOMGDDJU-UHFFFAOYSA-N 1,4-diiodobenzene Chemical compound IC1=CC=C(I)C=C1 LFMWZTSOMGDDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(Br)=C1 JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUBUIICTYLAHAN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-oxo-3,4-dihydroquinoline-6-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2N(C)C(=O)CCC2=C1 UUBUIICTYLAHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRDNENMVSPDQBD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)CCC2=C1 GRDNENMVSPDQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXRADZCQIWQZNV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-(4-iodophenyl)-1,3-dithiolane Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(C=2C=CC(I)=CC=2)SCCS1 TXRADZCQIWQZNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTDKZSUYCXHXJM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyoxane Chemical compound COC1CCCCO1 XTDKZSUYCXHXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAOXCRBWNOMXEF-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-difluorophenyl)oxan-4-ol Chemical compound C=1C(F)=CC(F)=CC=1C1(O)CCOCC1 IAOXCRBWNOMXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFPYTAUZIFHDBC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-[(4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-7-yl)disulfanyl]-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound CN1C(=O)COC2=CC(SSC=3C=C4OCC(=O)N(C4=CC=3)C)=CC=C21 FFPYTAUZIFHDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQURWFRNETXFTN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O QQURWFRNETXFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- KRGGCONILPLDFC-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfanyl-4-methyl-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C=1C=C2N(C)C(=O)COC2=CC=1SCC1=CC=CC=C1 KRGGCONILPLDFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXUYUVKGUJQIB-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfinyl-4-methyl-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C=1C=C2N(C)C(=O)COC2=CC=1S(=O)CC1=CC=CC=C1 LPXUYUVKGUJQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122142 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- COTMJGCQSLZICX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;trifluoroborane Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.FB(F)F COTMJGCQSLZICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJUVKQPVZHWOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-benzylsulfanyl-2-nitrophenoxy)acetate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OCC(=O)OCC)=CC(SCC=2C=CC=CC=2)=C1 LKJUVKQPVZHWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZLVMOMZIKKFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-fluoro-2-nitrophenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O QZZLVMOMZIKKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
3ΰΰ 'ks ’ Λ ' t I·. ,.;Ve
Synergický prostředek
Vynález se týká synergického prostředku pro léčení zá-nět livých nebo artritických stavů. Zejména se pak vynáleztýká prostředku obsahujícího inhibitor enzymu 5-lipoxygena-sy (dále 5-10) a inhibitor enzymu cyklooxygenasy (dále CO)pro synergické léčení zánětlivých nebo artritických stavů.Vynález se též týká farmaceutického přípravku obsahujícíhouvedený synergický prostředek a použití tohoto prostředkupři výrobě léčiva pro synergické léčení zánětlivých nebo ar-tritických onemocnění.
Jak známo, působí enzym 5-I»O katalyticky při oxidaciarachidonové kyseliny, přičemž vznikají ve stupňovitém pro-cesu fyziologicky účinné leukotrieny, jako leukotrien(LTB^),a peptidolipidové leukotrieny, jako leukotrien(LTC^) a leukotrien (LTD^) a různé metabolity. Jsou zná-mé různé inhibitory 5-LO, jako například ty, které jsou po-psány v evropských patentových přihláškách č. 0375404 A2a 0385662 A2.
Biosyntetické souvislosti a fyziologické vlastnostileukotrienů popsali G.W. Taylor a S.R. Clarke v Trends inPharmacological Sciences, 1986, 7, 100-1003. Bylo prokázá-no, že se leukotrieny a jejich metabolity zúčastňují na vzni-ku a rozvoji různých zánětlivých a alergických onemocnění,jako artritických chorob, astmatu, alergické rýmy, atopic-ké dermatitidy, psoriasy, kardiovaskulárních a cerebrovas-kulámích poruch a zánětlivých onemocnění střev. Kromě tohojsou leukotrieny mediátory zánětlivých onemocnění v důsled-ku své schopnosti tlumit funkci lymfocytů a leukocytů. O enzymu CO je též známo, že se účastní na katalýze o-xidace arachidonové kyseliny na fyziologicky účinné prosta-glandiny a tromboxany. Je známa řada inhibitorů CO, jako jsonesteroidní protizánětlivé prostředky, například indometha-cin, acetylsalicylová kyselina, ibuprofen, sulindac, tolme-tin nebo piroxicam. 7 evropských patentových přihláškách č. 0375404 A2 a0385662 A2 je popsáno, že sloučeniny, které jsou inhibitory5-10, mají v důsledku svého působení na tvorbu leukotrienůurčité ochranné účinky na buňku. Působí například účinně nasnížení nebo potlačení některých nepříznivých účinků neste-roidní ch protizánětlivých prostředků inhibujících cyklogena-su na zažívací ústrojí. V těchto přihláškách je rovněž uve-deno, že při současném podávání inhibitoru 5-10 a nesteroid-ního protizánětlivého prostředku je možno snížit množstvítohoto nesteroidního protizánětlivého prostředku potřebné-ho k dosažení léčebného účinku, čímž se sníží pravděpodob-nost výskytu nežádoucích vedlejších účinků. Je zde též po-psán farmaceutický’přípravek obsahující inhibitor.5-10, ne-nesteroidní protizánětlivý prostředek inhibující CO a ředi-didlo nebo nosič.
Bylo tedy popsáno, že se při léčení zánětlivých neboartritických stavů při současném použití inhibitoru 5-10a inhibitoru CO dosahuje pouze součtového účinku. Nyní by-lo neočekávaně zjištěno, že kombinací určitých inhibitorů5-10 a různých nesteroidních protizánětlivých prostředkůinhibujících cyklooxygenasu se nedosahuje pouze součtovéhoúčinku, ale dosahuje se synergického účinku. Tím se velmisnižuje pravděpodobnost výskytu nepříznivých vedlejších ú-činků a velmi se zvyšuje pravděpodobnost účinného léčenízánětlivých nebo artritických stavůr - 3 -
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je synergický prostředek pro léčenízánětlivých nebo artritických stavů, který obsahuje inhibi-tor 5-lipoxygenasy zvolený ze souboru zahrnujícího6-[ (3-fluor-5-L 4-me thoxy-3,4 > 5 > 6-t e trahydro-2H-pyran-4-yl ]-f enoxy) me t hy 1 ] -1 -me t hyl -2 -c hino 1 on, 4-[5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin--7 -yl t hio) f enyl ] -4-me t hoxy t etrahydropyran, 4-methoxy-4-[ 5-( 1-methyl-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin--6-ylthio) thien-2-yl]tetrahydropyran, 4-[ 5-f luor-3-( l-methyl-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-6--ylthio)fenyl]-4-methoxyt etrahydropyran a 4-[5-fluor-3-(4-(4-fluor-alfa,alfa-difluorbenzyl)fenylthio)-f enyl ] -4-me thoxyt et rahy dropyran ve spojení nebo ve směsi s nesteroidním protizánětlivýmprostředkem.
Inhibitorem 5-lipoxygenasy je s výhodou 6-[(3-fluor-5--[4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl ]f enoxy)methyl]--1-methyl-2-chinolon. Dalším výhodným inhibitorem 5-lipoxy-genasy v synergickém prostředku podle vynálezu je 4-L5-fluor-3-( 4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l, 4-benzoxazin-7-ylthio) -f enyl ] -4-methoxyt etrahydropyran.
Vhodnými nesteroidními protizánětlivými prostředky jsounapříklad deriváty aryloctové kyseliny, jako je diclofenac,indomethacin, sulindac a tolmetin, deriváty arylpropionovékyseliny, jako je fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen a ke-toprofen, deriváty arylmáselné kyseliny, jako je fenbufen,deriváty salicylové kyseliny, jako je acetylsalicylová ky-selina, deriváty aminoarylkarboxylové kyseliny, jako je flu-fenamová kyselina, a thiazinkarboxamidy, jako je piroxicara.Nesteroidní protizánětlivý prostředek je s výhodou zvolenze souboru zahrnujícího indomethacin, flurbiprofen a diclofe·nac. - 4 -
Inhibitory 5-LO a CO podle vynálezu se mohou smíchatpřed podáním člověku nebo zvířeti anebo mohou být použityspolečně, nikoliv však nutně současně, ale též postupně ne-bo odděleně. Synergický účinného léčebného působení je tedymožno dosáhnout i po odděleném podání inhibitorů 5-10 a CO,protože synergický účinek je odvislý od současné přítom-nosti obou prostředků v zánětlivém místě. Jejich přítom-nost v zánětlivém místě ovlivňují takové faktory jako jerychlost absorpce, metabolismus a rychlost vylučování kaž-dého z prostředků. Tyto faktory se běžně berou v úvahu ajsou dobře známy lékařům, kteří uvažují o léčení nemocnéhostavu vyžadujícího společné podání dvou prostředků k dosa-žení prospěšného účinku. Synergický prostředek podle vyná-lezu je produkt obsahující inhibitor 5-lipoxygenasy a ne-steroidní protizánětlivý prostředek ve formě kombinované-ho přípravku pro současné, postupné nebo oddělené použitípři synergickém léčení zánětlivých nebo artritických stavů.
Podle výhodného provedení vynálezu obsahuje synergickýprostředek pro léčení zánětlivých nebo artritických stavůjako inhibitor 5-lipoxygenasy 6-[ (3-fluor-5-[4-methoxy-”3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl]f enoxy)methyl ] -1-methyl--2-chinolon ve spojení nebo ve směsi s nesteroidním proti-zánětlivým prostředkem zvoleným ze souboru zahrnujícího in-domethacin, flurbiprofen a diclofenac.
Tento inhibitor 5-10 je popsán v evropské patentové přihlášce č. 0385662 A2 v příkladu 6 jako sloučenina č. 16 vtabulce II a jako osmá z 19 sloučenin vyjmenovaných na stra-nách 15 a 16, i když tam byl použit alternativní chemickýnázev, a to 4-[5-fluor-3-(l,2-dihydro-l-methyl-2-oxochino-1 in-6 -ylme thoxy) f enyl ] -4-me t hoxyt etrahydropyran.
Množství každé z účinných složek, to jest inhibitoru 5-LO nebo inhibitoru CO, která se kombinuje s druhou účin- nou složkou, k vytvoření prostředku podle vynálezu Je tako-vé, aby se po podání prostředku dosáhlo synergického proti-zánětlivého nebo protiartritického účinku. Synergický pros-tředek podle vynálezu bude obvykle obsahovat například 0,5mg až 2 g každé z účinných složek, přičemž horní hranicemnožství inhibitoru CO obsaženého v synergi.ckém prostředkupodle vynálezu bude odpovídat množství v literatuře popsa-nému pro obvyklou monoterapii touto sloučeninou.
Molární poměr obou účinných složek bude samozřejmě růz-ný v závislosti na zvoleném inhibitoru CO a na předpokláda-né aplikaci. Molární poměr se zvolí tak, aby po dávkováníprostředku bylo dosaženo synergického protizánětlivého neboantiartritického účinku. Tento molární poměr se může pohybo-vat například v rozmezí od 100 : 1 do 1 : 100, zejména vrozmezí například od 10 : 1 do 1 : 10 a nejspíše v rozmezíod 5 : 1 do 1 : 5.
Inhibitory 5-LO a CO se mohou při přípravě synergické-ho prostředku homogenně smísit, jak shora uvedeno, nebo semohou tyto inhibitory dávkovat odděleně nebo postupně.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy synergic-kého prostředku shora definovaného, který spočívá v tem, žese vytvoří kombinace nebo směs shora definovaného inhibito-ru 5-LO a shora definovaného nesteroidního protizánětlivéhoprostředku.
Synergický účinek, kterého lze dosáhnout použitím pros-tředku podle vynálezu, je možno demonstrovat použitím nížeuvedeného standardního protizánětlivého testu in vivo:
Test je založen na pozorování, že jednotlivé 7ysoké dáv- ky arachidonové kyseliny vyvolají při místní aplikaci na W“ ší ouško rychlý vznik zánětlivého edému, o kterém se má za - 6 - to, že je spojen s infiltrací neutrofilů (D. Aked a spol.,Brit. J. Pharm, 1986, 8^, 431). Podle této pokusné metodyse skupinám po 10 myších (každá 25 až 30 g) podalo orálněsamotné vehikulum (směs 0,5% hydroxypropylmethylcelulosy,0,1% polysorbátu 80 a vody), samotný inhibitor 5-LO, sa-motný inhibitor CO nebo kombinace inhibitorů 5-LO a CO. Pouplynutí 1 hodiny se aplikovala místně na jedno ouško kaž-dé z myší arachidonová kyselina (1 mg v 10 mikrolitrechacetonu). Po uplynutí další 1 hodiny se myši uhubily a zkaždého ouška se vyštípla část ve tvaru terčíku (6 mm vprůměru). Srovnání hmotností terčíků z oušek, na které sepůsobilo, a z oušek, na které se nepůsobilo arachidonovoukyselinou, umožňuje zjistit účinek jednotlivých ošetření.
Detaily inhibice arachidonovou kyselinou vyvolané zá-nětlivé odpovědi jsou popsány v dále uvedených příkladech I až 10. Obecně je z nich zřejmé, že protizánětlivý účinekinhibitoru 5-LO - 6-[(3-fluor-5-[4-methoxy-3,4,5,6-tetrahy-dro-2H-pyran-4-yl]fenoxy)methyl]-l-methyl-2-chinolonu - jerůzný (0 až 47% inhibice při 1 až 1θ mg/kg orálně) a proti-zánětlivý účinek inhibitorů CO indomethacinu, flurbiprofenunebo diclofenacu je také různý (0 až 55% inhibice při 1 až10 mg/kg orálně), zatímco se dostavuje zřetelný synergickýúčinek, když se inhibitor 5-LO a inhibitor CO podávají vkombinaci nebo ve směsi (19 až 88% inhibice při dávkách 1až 10 mg/kg orálně). Podobný účinek je zřejmý v příkladech II až 15 týkajících se použití jiných inhibitorů 5-lipoxy-genasy podle vynálezu.
Podávání shora definovaného synergického prostředku vněkolikanásobcích minimální inhibiční dávky není spojeno sžádnou zřejmou toxicitou nebo jinými nežádoucími účinky .
Podle výhodného provedení vynálezu shora definovanýsynergický prostředek obsahuje jako nesteroidní protizá- - 7 - nštlivý prostředek indomethacin.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu je nesteroidním protizánětlivým prostředkem ve shora definovaném syner-gickém prostředku flurbiprofen.
Podle jiného výhodného provedení vynálezu je nesteroidním protizánětlivým prostředkem ve shora uvedeném synergic·kéra prostředku diclofenac.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutický přípravekpro synergické léčení zánětlivých nebo artritických stavů,který obsahuje inhibitor 5-lipoxygenasy zvolený ze souboruzahrnujícího 6 - [ (3 -f1uor-5 -[4-met hoxy-3,4,5,6 -t e t rahy dr o -2H-p yr an-4 -y 1 ] -fenoxy)methyl]-l-methyl-2-chinolon, 4-[5-fluor-3-( 4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l ,4-benzoxazin--7-ylthio) f enyl ] -4-methoxyt etrahydropyran, 4-methoxy-4-[5-( 1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin--6-ylthio)thien-2-yl]t etrahydropyran, 4-[5-fluor-3-(l-methyl-2-oxo-l,2,^,4-tetrahydrochinolin-6--ylthio) fenyl ] -4-methoxyt etrahydropyran a4-[5-fluor-3-(4-(4-fltor-alfa,alfa-difluorbenzyl)fenylthio) -f enyl J -4-methoxyt etrahydropyran ve spojení nebo ve směsi s nesteroidním protizánětlivým pro-středkem a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
Inhibitorem 5-lipoxygenasy je s výhodouj6-[(3-fluor-5-- [ 4 -me t hoxy-3,4,5,6 -t e t rahydró -2H-pyran-4-yl ] f enoxy) methyl ] --1-methyl-2-chinolon. Hebo je inhibitorem 5-lipoxygenasy svýhodou 4-[5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydró-4H-l,4--b enzoxazin-7 -yl t hio) f enyl ] -4-met ho xyt etrahydropyran.
Nesteroidní protizánětlivý prostředek je s výhodou zvo- len ze souboru zahrnujícího indomethacin, flubiprofen a di- clofenac.
Podle výhodného provedení vynálezu obsahuje farmaceu-tický přípravek pro synergickó léčení zánětlivých nebo ar-tritických stavů jako inhibitor 5-lipoxygenasy 6-[ (3-f luor-5-[4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-fenoxy)methyl]-l-methyl-2-chinolon ve spojení nebo ve směsis nesteroidním protizánětlivým prostředkem zvoleným ze sou-boru zahrnujícího indomethacin, flubiprofen a diclofenac afarmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič. Přípravek může být ve formě vhodné pro orální aplikaci,na příklad ve formě tablet, tobolek, vodného nebo olejovéhoroztoku, suspenze nebo emulze, pro místní aplikaci, napřík-lad ve formě krému, masti, gelu nebo vodného nebo olejovéhoroztoku nebo suspenze, pro aplikaci do nosu, například veformě vhodné pro šňupání, ve formě nosního spreje nebo nos-ních kapek, pro inhalační aplikaci, například ve formě jem-ně mletého prášku nebo kapalného aerosolu, pro sublinguálníaplikaci nebo aplikacibúkální, například ve formě tablet ne-bo tobolek nebo pro parenterální použití (a to intravenózní,subkutánní, intramuskuláraí, intravaskulární nebo infuzí),například ve formě sterilního vodného nebo olejového roz-toku nebo suspenze, nebo pro vaginální nebo rektální apli-kaci, například ve formě čípků. Obecně je možno shora uvede-né přípravky připravovat běžným způsobem za použití obvyk-lých excipientů.
Inhibitory 5-10 a CO je možno homogenně smísit při pří-pravě farmaceutického přípravku obvyklým způsobem, kebo ji-nak je možno připravit oddělené farmaceutické přípravky, znichž jeden obsahuje inhibitor 5-10 a druhý obsahuje inH-bitor CO. Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy far-maceutického prostředku pro synergické léčení zánětlivýchnebo artritických stavů, který spočívá v tom, že se vytvo-ří kombinace nebo směs shora definovaného inhibitoru 5-LO,nesteroidního protizánětlivého prostředku, definovaného sho-ra, a farmaceuticky přijatelného ředidla nebo nosiče. - 9 -
Množství každé z účinných složek (to znamená inhibitor 5-LO nebo inhibitor CO), které se má spojit s druhou účinnousložkou a jedním nebo .více excipienty k vytvoření jedné dáv-kovači jednotky,bude samozřejmě různé podle pacienta, kterýmá být léčen a podle příslušného způsobu podávání. Napříkladpří pravěk, určený pro podávání orální cestou v humánní medi-cíně, bude obvykle obsahovat například 0,5 mg až 2 g každéz účinných složek, smíchaných s příslušným vhodným množst-vím excipientů, které se může pohybovat asi od 5 do 98 %hmotnostních celkového přípravku. Dávkovači jednotky budou obvykle obsahovat 1 mg až 500 mg každé z účinných složek.Nebo se každá účinná složka může smísit odděleně s jednímnebo více excipienty a vytvoří se dvoudílná dávkovači jed-notka. V tomto případě je farmaceutický přípravek tvořensoupravou, sestávající z prvého obalu s vhodným prostřed-kem, obsahujícím inhibitor 5-LO, a z druhého obalu s vhod-ným prostředkem, obsahujícím inhibitor CO. Takováto soupra- va může mít například tu výhodu, že lékař, který chce docí-lit protizánětlivý nebo antiartritický účinek, může vybratvhodná množství každé z účinných složek, jakož i postup aČasový sled jejich podání. Odborníci s praxí v léčení teplo-krevných živočichů snadno zvolí vhodná množství účinnýchsložek a takový dávkovači program, aby se dosáhlo synergic-kého účinku.
Podle výhodného provedení vynálezu je ve shora defino-vaném farmaceutickém přípravku nesteroidním protizánětlivýmprostředkem indomethacin.
Podle jiného výhodného provedení vynálezu je ve shoradefinovaném farmaceutickém přípravku nesteroidním protizá-nětlivým prostředkem flurbiprofen.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu je ve shora definovaném farmaceutickém přípravku nesteroidním protizá- nětlivým prostředkem diclofenac. - 10
Jak shora uvedeno, je synergický prostředek podle vy-nálezu užitečný pro léčení zánětlivého nebo artritického o-nemocnéní, které je způsobeno zcela nebo zčásti účinkem me-tabolitů arachidonové kyseliny, které vznikají lineární cestou (katalýzovanou 5-LO) nebo cestou cyklooxygenasy. Předmětem vynálezu je dále použití inhibitoru 5-lipoxygenasy zvoleného ze souboru zahrnujícího 6-[ (3-f luor-5-[4-methoxy-3,4,5,6-t e trahydro-2H-pyran-4-yl J -fenoxy)methyl J -1-me t hyl-2-chinolon, 4-[5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin--7-ylthio J f enylj -4-methoxytetrahydropyran, 4-methoxy-4-[5-( 1-methyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin--6-ylthio)thien-2-yl]tetrahydropyran, 4-[ 5-f luor-3-( 1-methyl-2-oxo -1,2,3,4-t etrahydrochinolin-6--ylthio) fenyl ] -4-methoxytetrahydropyran a4 - [ 5 -fluor-3-( 4-( 4-f luor-alf a, alfa-difluorbenzyl) f enylthio) f enyl ]-4-methoxytetrahydropyran ve spojení nebo ve směsi s nesteroidnim protizánětlivýmprostředkem při výrobě prostředku pro synergické léčení zá-nětlivých nebo artritických onemocnění.
Vynález se též týká způsobu léčení zánětlivých nebo ar-tritických onemocnění, který spočívá v tom, že se teplokrev-nému živočichu, který potřebuje takovéto léčení, podává sy-nergicky účinné množství inhibitoru 5-lipoxygenasy zvolené-ho ze souboru zahrnujícího 6-[ (-3-f luor-5{4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-fenoxy)methyl]-l-methyl-2-chinolon, 4-C 5-fluor-3-( 4 -methyl -3 -oxo -2,3-dihydro-4H-l ,4-benzoxazin--7-ylthio) f enyl} -4-methoxytetrahydropyran, 4-me thoxy-4-[5-(1-met hyl -2 -oxo -1,2,3,4-tet r ahy dr o c hinoi in--6 -ylthio) t hi en-2 -yl ] t et rahydropyran, 4-C 5-f luor-3-( 1-methyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoliz-o--ylthio) f enyl ]-4-methoxyt etrahydropyran a - 11 4-[5-fluor-3-(4-(4-fluor-alfa,alfa-difluorbenzyl)fenylthio) -feny1]-4-me t hoxy t e t r ahy dr opyrana nesteroidního protizánětlivého prostředku.
Inhibitorem 5-lipoxygenasy používaným při výrobě uvede-ného prostředku nebo při uvedeném způsobu je s výhodou 6-[(3-fluor-5-[4-methoxy-3,4,5,6-t etrahydro-2H-pyran-4-yl ]f enoxy)raethyl]-l-methyl-2-chinolon nebo 4-[5-fluor-3-(4-methyl-3--oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylthio) f eny 1]-4-met ho-xy tetrahydropyran.
Nesteroidním protizánětlivým prostředkem používaným přivýrobě uvedeného prostředku nebo při uvedeném způsobu je svýhodou prostředek zvolený ze souboru zahrnujícího indometha·cin, flurbiprofen a diclofenac. Nej výhodnější je indometha-cin.
Podle výhodného provedení vynálezu je při shora uvede-ném použití nebo způsobu inhibitorem 5-liposyg®nasy 6-[(3--f luor-5-[4-methoxy-3,4,5, 6-tet rahydro-2H-pyran-4-yl]f eno-xy) methyl ]-l-methyl-2-chinolon a nesteroidní pro ti zánět livýprostředek je zvolen ze souboru zahrnujícího indomethacin,flubiprofen a diclofenac.
Velikost dávky shora uvedeného prostředku pro terapeu-tické nebo profylaktické účely bude pochopitelně různá pod-le povahy a vážnosti stavu, věku a pohlaví zvířete nebo pa-cienta a způsobu podávání v souladu s dobře známými zásada-mi v medicíně. Při použití shora definovaného synergického prostředkupro terapeutické nebo profylaktické účely se bude tento ob-vykle podávat tak, aby denní dávka, podávaná popřípadě roz-děleně, činila například 0,5 mg až 75 mg haždé z účinnýchsložek na kg tělesné hmotnosti.Obvykle se při použití paren-terální cesty budou podávat nižší dávky. Pro intravenczní - 12 podávání se bude obvykle používat dávka každé z účinnýchsložek v rozmezí například od 0,5 mg do 30 mg na kg těles-né hmotnosti. Podobně pro inhalacní podávání bude použitadávka každé z účinných složek v rozmezí například od 0,5 mgdo 25 mg tělesné hmotnosti. S výhodou se bude používat orální cesta tak, aby byla podána denní dávka v rozmezí napří-klad od 0,5 mg do 30 mg každé z účinných látek na kg těles-né hmotnosti.
Vynález bude nyní objasněn v následujících příkladech1 až 10, které se týkají testování synergických prostředkůpodle vynálezu na shora popsaném zánětlivém modelu myšíhoouška.
Použité zkratky: V příkladech 1 až 10 je inhibitor 5-LO 6-[(3-fluor-5--[4-methoxy-3,4,5,6-t etrahydro-2H-pyran-4-yl Jf enosy)methyl] --1-methyl-2-chinolon označen číslicí [1], Indomethacin jeoznačen písmenem I, flurbiprofen je označen písmenem P a di-clofenac je označen písmenem D. Účinek každé testované sloučeniny nebo kombinace slou-čenin je vypočten následovně ("rozdíl hmot. ouška” znamenáprůměrný rozdíl v hmotnostech terčovítých částí ouška, vy-štípnutých z ouška ošetřeného arachidonovou kyselinou,ve srovnání s neošetřeným ouškem pro každou myš): (rozdíl hmot.kontrol.ouška - rozdílhmot.testovaného ouška) % inhibice ®--------------------------------—·— x 100 rozdíl hmot. kontrolního ouška 13 -
Pří- klad Prostře- % Inhibice dek mgAg Kombin. % Inhibice S^nergický účinek (%) 1 [1] [1] * I (10 mgAg) 0 0 0 16,9 1 14,6 1 29,2 - 2,3 3 19,1 3 67,4 i- 31,4 10 47,2 10 87,6 + 23,5 2 LU Cl] 4- I (10 mgAg) 0 0 0 27,4 1 - 5,3 1 38,9 4- 16,8 3 9,5 3 44,3 * 7,4 10 0,5 10 70,5 + 12,6 3 Cl] Cl] + I (3 mgAg) 0 0 0 12,8 1 - 9,2 1 25,7 + 22,1 3 0 3 33,0 + 20,2 10 15,6 10 53,2 + 24,8 4 I I 4- [1] (10 mgAg) 0 0 0 44,4 1 “ 8,3 1 20,8 - 15,3 3 15,3 3 77,8 4- 18,1 10 55,3 10 79,2 - 20,7 -14 Pří- klad Prostře- dek mgAg % Inhibice Kombin. % Inhibice §ynergick účinek (%) 5 I I 4 [1] (10 mgAg) 0 0 0 15,2 1 - 5,1 1 52,5 + 41,4 3 18,2 3 75,8 4 42,4 10 55,6 10 83,8 4 13,0 6 [1] Cl] + P (3 mgAg) 0 0 0 14,6 1 16,7 1 35,4 + 4,1 3 20,8 3 50,0 4 14,6 10 15,6 10 55,2 4 20,0 7 [1] [1] 4 P (3 mgAg) 0 0 0 7,6 1 16,2 1 19,0 - 4,8 3 13,3 3 25,7 4 4,8 10 11,4 10 44,8 4 25,8
8 D D 4 [1] (10 mgAg) 0 0 0 12,5 3 11,1 3 51,1 4 27,5 10 - 3,4 10 36,4 4 27,3 30 11,4 30 64,8 + 40,9 - 15 - Pří- klad Prostře- dek mgAg % Inhibice Kombin. % Inhibice §^nergický účinek 9 D D * [1] (10 mgAg) 0 0 0 25,7 3 5,9 3 57,4 + 25,8 10 4,9 10 63,4 + 32,8 30 17,8 30 71,3 + 27,8 10 D D + [1] (10 mgAg) 0 0 0 3,2 3 - 2,1 3 48,4 + 49,5 10 7,4 10 50,5 + 39,9 30 10,5 30 68,4 + 44,7
Vynález bude nyní dále objasněn v následujících příkla-dech 11 až 15, které se týkají testování synergických postřed-ků podle vynálezu na zánětlivém modelu myšího ouška.
Použité zkratky: V příkladech 11 až 15 je indomethacin označen písmenem I. Inhibitor 5-10 4-[5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro--4H-l,4-benzoxazin-7-ylthio)fenyl]-4-methoxyte trahydropyranje označen číslicí [2]. Inhibitor 5-10 4-methoxy-4-[5-(l-me-t hy 1 -2 -oxo -1,2,3,4 -t e t rahy dro c hino 1 in-6 -yl t hi o) t hi en-2 -y 1 ] t e -trahydropyran je označen číslicí [3]. Inhibitor 5-10 4-[5--f luor-3-( l-methyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio) -fenyl]-4-methoxypyran je označen číslicí [4] a· inhibitor ·5-10 - 16 - 4-[ 5-fluor-3-(4-( 4-fluor-alfa,alfa-difluorbenzyl) f enylthio) -fenyl]-4-methoxytetrahydropyran je označen číslicí [5]. Pří- Prostře- % Inhibice Kombin.klad dek mgAg % Inhibice §ynergickýúčinek 11 [2] [2] + I (10 mg/kg) 0 0 0 30 3 15 3 50 + 5 10 22 10 17* - 35 30 34 30 84 + 20
12 I I + [2] (30 mgAg) 0 0 0 27 1 . 13 1 57 + 17 3 27 3 74 + 20 10 33 10 82 + 22 C3] C3] + I (10 mgAg) 0 0 0 10* 3 17 * 3 45 + 18 10 15 10 75 + 50 30 20 * 30 83 + 53 - 17 - Pří- klad Prostře- dek mg/kg % Inhibice Kombin. % Inhibice Synergický účinek 14 [4] [4] + I (10 mg/kg) 0 0 0 -2,5* 3 5 * 3 45 + 43 10 21 10 76 + 58 30 22 30 71 + 52 15 Í5] [5] + I (10 mg/kg) 0 0 0 27 3 11 sfe 3 30 - 8 10 16 * 10 57 + 14 30 17 * 30 57 + 13
Poznámky Všechny údaje % inhibice jsou statisticky význačné kro-mě těch, které jsou označeny hvězdičkou (*).
Inhibitor 5-LO 4-[5-íluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro--4H-1,4-benzoxazin-7-ylthio)f enyl]-4-methoxytetrahydropyranbyl získán způsobem popsaným v souběžné evropské patentovépřihlášce č. 91305532.3 (viz příklad 5) takto:
Ke směsi 0,292 g 7-merkapto-4-methyl-3“ono-2,3-dihydro- -4H-l,4-benzoxazinu, 0,342 g 4-(3,5-dii‘luorfenyl)-4-sethoxy- tetrahydropyranu a 3,75 ml H-methylpyrrolidin-2-onu, chlazené v ledové lázni, se přidal po kapkách 1 ml 1,6M roztek butyl- - 18 lithia v hexanu. Směs se míchala a nechala se ohřát na te-plotu místnosti. Pak se směs zahřívala 90 minut na 145 °C,čímž se oddestiloval hexan z reakční směsi, načež se směsochladila na teplotu místnosti a rozdělila se mezi ethyla-cetát a vodu. Organická fáze se promyla vodou a N vodnýmroztokem hydroxidu sodného, vysušila se síranem hořečnatýma odpařila. Odparek se vyčistil sloupcovou chromatografiís použitím směsi methylenehloridu a diethyletheru v objemo-vém poměru 15 : 1 jako elučního činidla. Tímto způsobem by-lo získáno v 33%ním výtěžku 0,202 g 4-[5-fluor-3-(4-methyl--3-oxo -2,3 -dihy dr o -4H-1,4 -b enz oxaz in-7 -y 11 hi o) f eny 1 ] -4 -me -thoxytetrahydropyranu o teplotě tání 131 až 133 °C.
Spektrum HMR (CDCl^, hodnoty <f): 1,8-2,1 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,75-3,95(m, 4H), 4,63 (s, 2H), 6,76-7,25 (m, 6H) 7-merkapto-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxa-zin, použitý jako výchozí materiál, byl získán následovně:
Směs 10,05 g 5-fluor-2-nitrofenolu, 10,6 g uhličitanudraselného a 125 ml acetonu se zahřívala pod zpětným chladi-čem k varu 10 minut, načež se ochladila na teplotu místnostia po kapkách se přidal roztok 7,3 cil ethylbromacetátu v 10 mlacetonu. Potom se směs zahřívala2,5 hodiny k varu pod zpět-ným chladičem, načež se odpařila a odparek se rozdělil mezidiethylether a vodu. Organická fáze se promyla vodou, vysu-šila se síranem hořečnatým a odpařila se. Tímto způsobem sezískalo v 92%ním výtěžku 14,28 g 2-(5-fluor-2-nitroferoxy)-acetátu o teplotě tání 44 až 46 °C.
Směs 11 g ethyl-[2-(5-fluor-2-nitrofenoxy)acetátu], 5,2g benzylmerkaptanu, 5,08 g triethylaminu a 50 ml DM? se za-hřívala za současného míchání 7 hodin na 80 °C. Směs se pakochladila, vlila se do vody a okyselila se přídavkem zředě- - 19 né vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahovala die-thyletherem. Organická fáze se promyla vodou a solankou, vysušila se síranem horečnatým a odpařila se. Tímto způsobemse získalo v 68%ním výtěžku 10,6 g ethyl-[2-(5-benzylthio--2-nitrofenoxy)acetátu) ve formě pevného produktu.
Směs části (8,68 g) takto získaného produktu, 28,1 gdihydrátu chloridu cínatého (Tet.let., 1984, 839), 5 ml e-thylacetátu a 50 ml ethanolu se zahřívala 30 minut k varupod zpětným chladičem. Pak se směs vlila na led a přidal senasycený vodný roztok hydro genuhli či tanu sodného. Výslednásraženina se odfiltrovala a filtrát sé extrahoval ethylace-tátem. Organická fáze se promyla vodou a solankou, vysuši-la se síranem horečnatým a odpařila se, čímž se získalo v49%ním výtěžku 3,32 g 7-benzylthio-3-oxo-2,3-dihydro-4n--1,4-benzoxazinu o teplotě tání 153 až 154 °C. Část (2,7 g) takto získaného produktu se přidala zasoučasného míchání k suspenzi hydridu sodného (60% obj./obj.disperze v minerálním oleji, 0,52 g, olej byl odstraněnpromytím pevné disperze petroletherem) v 10 ml DM? a směsse míchala 30 minut při teplotě místnosti. Přidalo se2,13 g methyljodidu a směs se míchala 30 minut při teplotěmístnosti. Směs se rozdělila mezi diethylether a vodu. Or-ganická fáze se promyla vodou a solankou, vysušila se síra-nem hořečnatým a odpařila se. Získalo se tak v 91% výtěžku 2,6 g 7-benzylthio-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzo-xazinu ve formě pevného produktu. K roztoku, části (2g) takto získaného benzoxazim v 15ml chloroformu, ochlazenému na 0 °C, se přidal po kapkáchroztok 1,72 g 3-chlorbenzoové kyseliny v 10 ml chloroformua směs se míchala 4 hodiny při 0 °C. Přidalo se 0,74 g hy-droxidu vápenatého a směs se míchala 15 minut při teplotěmístnosti. Pak se směs zfiltrovala a filtrát se odosřil. - 20 - Tímto způsobem se získalo 2,1 g 7-benzylsulfinyl-4-methyl--3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazinu ve formě pevného pro-duktu, který byl použit bez dalšího čištění. K suspenzi části (1,5 g) takto získaného benzoxazinuv 45 ml methylenchloridu se za současného míchání přidalopo kapkách 4,2 g trifluoroctové kyseliny a takto připrave-ný roztok se míchal při teplotě místnosti 10 minut a pak sezahříval 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Směs se pakodpařila a odparek se rozdělil mezi ethylacetát a vodu. Or-ganická fáze se promyla vodou a nasyceným vodným roztokemhydrogenuhličitanu sodného, vysušila se síranem hořečnatýma odpařila. Odparek se vyčistil sloupcovou chromatografií spoužitím směsí methylenchloridu a diethyletheru o stoupajícípolaritě jako elučního činidla. Tímto způsobem se získalo v60 %ním výtěžku 0,68 g di-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H--l,4-benzoxazin-7-yl) disulfidu o teplotě tání 133 až 135 °C.
Po zopakování předcházejícího stupně se k suspenzi0,776 g disulfidu v 9 ml 1,4-dioxanu přidalo 0,576 g trife-nylfosfinu. Pak se postupně přidalo 2,5 ml vody a 1 kapkakoncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívala 1hodinu na 50 °C. Směs se ochladila na teplotu místnosti arozdělila se mezi ethylacetát a 0,5H vodný roztok hydroxi-du sodného. Organická fáze se promyla vodou a solankou, vy-sušila se síranem hořečnatým a odpařila se. Tímto způsobemse získalo v 55%ním výtěžku 0,425 g požadovaného výchozíhomateriálu o teplotě tání 95 až 96 °C. 4-(3»5-difluorfenyl) -4-methoxytetrahydropyran, použitýjako výchozí materiál, byl připraven následovně:
Bylo připraveno Grignardovo činidlo z 3®’^ S difluorbrombenzenu a 4,88 g hořčíku ve směsi 100 ml toluenu a 50ml THP použitím následující metody: 3,5-difluorbrcmbenzen - 21 se rozpustil v 50 ml toluenu a asi 5 % tohoto roztoku sepřidalo za současného míchání k suspenzi hořčíku ve směsi50 ml toluenu a 50 ml THF. Směs se míchala asi 40 minut přiteplotě místnosti, až došlo k exothermní tvorbě Grignardovačinidla . Směs se pak chladila v ledové lázni na teplotu vrozmezí 15 až 20 °C za současného přidávání zbývajícího roztoku 3,5-difluorbrombenzenu. Směs se míchala při teplotěmístnosti 2 hodiny. K 100 ml takto získaného Grignardova činidla se během1 hodiny přidalo 10,69 g tetrahydropyran-4-onu za současné-ho chlazení na teplotu 15 až 20 °C. Směs se míchala při te-plotě-místnosti 2 hodiny, načež se ochladila a postupně sepřidalo 25 ml 50$ního vodného roztoku kyseliny chlorovodí-kové a 52 ml 30%ní solanky. Toluenová vrstva se oddělila avodná vrstva se extrahovala 32 ml toluenu. Organické rozto-ky se spojily a promyly se čtyřikrát vždy 32 ml vody. Roz-tok se odpařil za sníženého tlaku na objem 16,3 ml. Tímtozpůsobem se získal koncentrovaný 90%ní roztok 4-(3,5-di-fluorfenyl)-4-hydroxytetrshydropyranu v toluenu. Koncentrátse ohřál na 60 °C a přidalo se 22,25 ml chlorbenzenu, při-čemž se teplota udržovala na 60 °C. Směs se nechala ochla-dit na teplotu místnosti a pak se chladila v ledové láznina teplotu 0 až 5 °C. Vytvořená sraženina se izolovala apromyla se dvakrát po 10 ml hexanu. Tímto způsobem se zís-kalo 12,2 g 4-(3,5~difluorfenyl)-4-hydroxytetrahydropyranu. Část (7,15 g) takto získaného materiálu se rozpustilav 25 ml N-methylpyrrolidin-2-onu a přidala se k 3,34 g sus-penze 60%ní (hmot./hmot) hydridu sodného v 32 ml H-methyl-pyrrolidin-2-onu, chlazené v ledové lázni přibližně na 20 °CSměs se při této teplotě míchala 30 minut. 5,22 g methyljo-didu se rozpustilo v 2 ml K-methylpyrrolidin-2-onu a přida-lo se ke směsi. Výsledná směs se zahřívala na 30 °c a mícha-la se 2 hodiny, načež se odpařila. Tímto způsobem se získal - 22 - 4-(3,5-difluorfenyl)-4-methoxytetrahydropyran, který se použil bez dalšího čištění.
Inhibitor 5-LO 4-methoxy-4-[5-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio) thien-2-yl]tetrahydropyran bylpřipraven metodou popsanou v souběžné evropské patentovépřihlášce č. 91305531.5 (viz příklad 7) takto:
Roztok 0,415 g 4-(5-bromthien-2-yl)-4-methoxytetrahy-dropyranu v 8 ml THP se přidal po kapkách k 1 ml l,5íí roz-toku butyllithia v hexanu, který byl chlazen na -78 °C, asměs se po dobu 2 hodin míchala při teplotě -78 °C. Přidalse roztok 0,576 g di-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochi-nolin-6-yl)disulfidu v 1,5 ml THP a směs se míchala po do-bu 3 hodin při teplotě -78 °C. Pak se směs nechala ohřátna teplotu místnosti a míchala se 16 hodin, načež se vlilado studeného vodného roztoku chloridu amonného (15% hmot./obj.) a extrahovala se ethylacetátem. Organická fáze sepromyla vodou, vysušila se síranem horečnatým a odpařilase. Odparek se vyčistil sloupcovou chromatografií, přičemžse jako eluční činidlo použila směs petroletheru (teplotavam 40 až 60 °C) a ethylacetátu v objemovém poměru 6 : 4.Tímto způsobem se získal v 55%ním výtěžku 4-methoxy-4-[5--(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio )thien--2-yl]tetrahydropyran o teplotě tání 84 až 86 °C.
Spektrum NMR (CD^COCD^, hodnoty S ): 1,95-2,20 (m, 4H), 2,4-3,0 (m, 4H), 3,06 (s, 3K), 3,27(s, 3H), 3,65-3,80 (m, 4H), 7,0-7,3 (m, 5H) 4-( 5-bromthien-2-yl) -4-methoxytetrahydropyran, použitýjako výchozí materiál, byl připraven následovně: K roztoku 12,1 g 2,5-bromthiofenu v 40 ml THP, chlaze- nému na -40 °C, se za současného míchání přidalo 31 nl l,6ld - 23 - roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se nechala ohřát na-20 °C a míchala se při této teplotě 1 hodinu, načež se o-chladila na -78 °C a po kapkách se přidalo 5 g tetrahydro-pyran-4-onu. Směs se nechala ohřát na teplotu místnosti amíchala se 12 hodin. Pak se směs vlila do studeného vodné-ho roztoku chloridu amonného (15% hmot./obj.) a extrahova-la se ethylacetátem. Organická fáze se promyla vodou, vysu-šila se síranem hořečnatým a odpařila se. Odparek se vyčis-til sloupcovou chromát o graf ií s použitím směsi methylen-chloridu a diethyletheru v objemovém poměru 17 : 3. Tímtozpůsobem se v 32%ním výtěžku získalo 4,16 g 4-(5-bromthien--2-yl)-4-hydroxytetrahydropyranu o teplotě tání 100 až 102°C. K roztoku 2,48 g takto získaného produktu v 30 ml THPse přidalo po částech 0,72 g disperze hydridu sodného v mi-nerálním oleji (60% hmot./obj.) a směs se míchala 30 minutpři teplotě místnosti. Přidalo se 2,4 ml methyljodidu asměs se míchala 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se směsvlila do studeného vodného roztoku chloridu amonného a ex-trahovala se ethylacetátem. Organická fáze se vysušila sí-ranem hořečnatým a odpařila se. Odparek se vyčistil sloup-covou chromát o graf iíis použitím směsi petroletheru (teplotavaru 60 až 80 °C) a ethylacetátu v objemovém poměru 9 : 1jako elučního činidla. Tímto způsobem bylo získáno v 80%nímvýtěžku 2,1 g požadovaného výchozího materiálu o teplotě tá-ní 57 až 59 °C.
Spektrum MMR (CDCl^, hodnoty $ ) : 1,9-2,2 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 3,6-3,85 (m, 4H), 6,87 (d, 1H) ,7,03 (d, 1H)
Di-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-t etrahydrochinolin-6-yl) di- sulfid, použitý jako výchozí materiál, byl připraven násle- dovně : - 24 -
Směs 8 g 1-methyl-l,2-dihydrochinolin-2-onu, 2 g 10%palladia na uhlí jako katalyzátoru a 60 ml ethanolu se mí-chala 24 hodin pod tlakem 0,35 MPa vodíku, načež se zfil-trovala a odpařila. Odparek se vyčistil sloupcovou chromato-grafií s použitím směsi methylenchloridu a diethyletheru vobjemovém poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Tímto způsobemse získalo v 98%ním výtěžku 7,88 g 1-methyl-1,2,3,4-tetra-hydrochinolin-2-onu ve formě oleje. Část (1,6 g ) takto získaného produktu se přidala pokapkách k 8 ml chlorsulfonové kyseliny a směs se zahřívala2,5 hodin na 80 °C. Pak se směs ochladila na teplotu míst-nosti, nalila se na směs ledu a vody a extrahovala se ethyl-acetátem. Organická fáze se promyla vodou, vysušila se síra-nem hořeČnatým a odpařila se. Tímto způsobem se získalo v76%ním výtěžku 1,97 g l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochi-nolin-6-ylsulfonylchloridu o teplotě tání 137 až 139 °C.Spektrum N3HR (CDCl^, hodnoty <f ): 2,7-3,25 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,80-8,10(m, 2H) K roztoku 1,2 g takto získaného produktu v 40 ml methy-lenchloridu se po kapkách přidalo 5 g trimethylsilyljodidua směs se míchala 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se směspromyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoa nasyceným vodným roztokem siřičitanu sodného, vysušila sesíranem hořečnatým a odpařila. Odparek se vyčistil sloupco-vou chromátografií s použitím směsi methylenchloridu a die-thyletheru v objemovém poměru 9 : 1 jako elučního činidla.Tímto způsobem byktzískáiov 43%ním výtěžku 0,418 g požadova-ného disulfidu o teplotě tání 130 °C.
Spektrum NUR (CD^COCD^): 2,40-3,0 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 6,84 (d, 1H), 7,15-7,40 (m, 2H). - 25 -
Inhibitor 5-LO 4-[5-fluor-3-(l-methyl-2-oxO“l,2,3,4-te-trahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]-4-methoxytetrahydropyranbyl připraven následovně: K roztoku 0,386 g 6-merkapto-l-methyl-l, 2,3,4-tetrahy-drochinolin-2-onu a 0,547 g 4-(3,5-difluorfenyl)-4-methoxy-tetrahydropyranu v 6 ml l-methylpyrrolidin-2-onu, který bylchlazen na 0 °C, se za současného míchání přidalo 1,43 ml1,4M n-butyllithia v hexanu. Směs se zahřívala 2 hodiny na145 °C, přičemž se nechal z reakční směsi oddestilovat hexan.Směs se ochladila na teplotu místnosti a rozdělila se meziethylacetát a vodu. Organická fáze se promyla vodou, 0,5Nvodným roztokem hydroxidu sodného, vodou a solankou, vysuši-la se síranem hořečnatým a odpařila. Odparek se vyčistilsloupcovou chromatografií, přičemž bylo použito směsí methy-lenchloridu a diethyletheru o stoupající polaritě jako eluč-ního činidla. Tímto způsobem se získalo v 50%ním výtěžku0,404 g 4-[5-fluor-3-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochi-nolin-6-ylthio)fenyl]-4-methoxytetrahydropyranu o teplotětání 124 až 125 °C. 6-merkapto-l-methyl-l ,2,3,4-t etrahydro chino lin-2 -on,použitý jako výchozí materiál»byl připraven následovně: K suspenzi 0,576 g di-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahy-drochinolin-6-yl)disulfidu, 0,432 g trifenylfosfinu a 5 ml 1,4-dioxanu se za současného míchání postupně přidal 1 mlvody a 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směsse míchala 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se směs roz-dělila mezi ethylacetát a 0,5H vodný roztok hydroxidu sodné-ho. Vodná vrstva se promyla diethyletherem, okyselila se pří-davkem zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahovalase ethylacetátem. Organická vrstva se promyla solankou, vy-sušila se síranem hořečnatým a odpařila se. Výsledný olej vy-krystaloval po trituraci pod směsí petroletheru o teplotě va- - 26 - ru 60 až 80 °C a diethyletheru. Tímto způsobem byl získánpotřebný výchozí materiál (0,465 g, 80%ní výtěžek) o teplo-tě tání 84 °C.
Inhibitor 5-LO 4-[5-fluor-3-(4-(4-fluor-alfa,alfa-di-fluorbenzyl)fenylthio)fenyl]-4-methoxytetrahydropyran bylpřipraven následovně:
Směs 8 g difluor-4-fluor-4*-joddifenylmethanu, 6,2 g 4--(5-fluor-3-merkaptofenyl)-4-methoxytetrahydropyranu, 0,34 gchloridu měčíného, 6,4 g uhličitanu draselného a 22 ml DMP sezahřívala 60. minut na 120 °C, načež se ochladila na teplotumístnosti a rozdělila se mezi vodu a diethylether. Organickáfáze se promyla vodou a solankou, vysušila se síranem hořec-natým a odpařila. Odparek se vyčistil středotlakou kapelino-vou chromatografií s použitím směsí hexanu a ethylacetátu ostoupající polaritě jako eluentu. Tímto způsobem bylo získá-no v 85% výtěžku 9 g 4-[5-fluor-3-( 4-^b-f luor-alf a,alfa-di-fluorbenzyl?fenylthio)fenylJ-4-methoxytetrahydropyranu o te-plotě táni 54 až 57 °C (po překrystalování ze směsi hexanua diethyletheru).
Difluor-4-fluor-4z-joddifenylmethan, použitý jako výcho-zí materiál, byl připraven následovně:
Roztok 12 g 1,4-dijodbenzenu ve 120 ml THP se chladilna -80 °C pod atmosférou argonu, přičemž se k němu po kapkáchpřidalo 23 ml 1,611 n-butyllithia v hexanu. Směs se míchala 30minut při -80 °C a pak se k ní po kapkách přidalo 4,6 g 4--fluorbenzaldehydu. Směs se míchal dalších 30 minut při -80°C. Přidalo se 100 ml solanky a směs se nechala ohřát na te-plotu místnosti. Pak se směs extrahovala diethyletherem, or-ganická fáze se vysušila síranem hořečnatým a odpařila se.Tímto způsobem se získalo 13,4 g 4-fluor-4z-joddifenylnetha-nolu ve formě oleje, který se použil bez dalšího čištění. - 27 -
Ke směsi 6,7 g 4-fluor-4*-joddifenylmethanáLu, 10 g oxi-du křemičitého a 60 ml methylenchloridu se přidalo 6 g pyri-diniumchlorchromátu a směs se míchala při teplotě místnosti60 minut. Přidalo se 20 ml diethyletheru a směs se zfiltro-vala. Filtrát se odpařil a odparek se překrystaloval ze smě-si hexanu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získalo 3,9 g 4-fluor-4 '-jodbenzofenonu.
Spektrum NMR: 7,1-7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 4H) K roztoku 2 g 4-fluor-4*-jodbenzofenonu τ 5 ml methy-lenchloridu se postupně přidalo 1,14 g ethan-l,2-dithiolu a1,14 g diacetátu fluoridu boritého a směs se míchala 1 hodi-nu při teplotě místnosti. Přidalo se 20 ml hexanu a 5 ml di-ethyletheru a roztok se extrahoval třikrát vždy 20 ml 1H roz·toku hydroxidu sodného. Organická fáze se promyla vodou, vy-sušila se síranem hořečnatým a odpařila se. Odparek se vy-čistil středotlakou kapalinovou chromatografií s použitímsměsí hexanu a ethylacetátu o stoupající polaritě jako eluč-ního činidla. Tímto způsobem se získalo 2,3 g 2-(4-fluorfe-nyl)-2-(4-jodfenyl)-l,3-dithiolanu ve formě oleje.
Spektrum NMR: 3,45 (s, 4H), 7,0 (m, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,5-7,7 (m, 4H) K roztoku 0,58 g l,3-dibrom-4,4-dimethyl-2,5-dioxoimi-dazolidinu v 5 ml methylenchloridu, chlazenému na -S0 °C,se postupně přidal 1 ml pyridinfluorovodíkový komplex a část(0,8g)dithiolanu, získaného shora uvedeným postupem. Směs semíchala 20 minut při -80 °C. Přidalo se 30 ml hexanu a směsse nechala ohřát na teplotu místnosti. Pak se směs přefil-trovala přes sloupec oxidu hlinitého s použitím směsí hexa-nu a diethyletheru o stoupající polaritě jako eluentu. Tak-to získaný produkt se vyčistil středotlakou kapalinovou - 28 chromatografií na oxiču křemičitém s použitím směsí hexanua ethylacetátu o stoupající polaritě jako elučního činidla.Tímto způsobem byl získán potřebný výchozí materiál ve for-mě oleje (0,25 g).
Spektrum NMR: 7,0-7,3 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 7,8 (m, 2H) 4-( 5-f luor-3-merkaptof enyl) -4-methoxytetrahydropyran,použitý jako výchozí materiál, je popsán v evropské patento-vé přihlášce č. 0420511 (viz příklad 4). Příklad 16 V tomto příkladu jsou ilustrována typická složení far- maceutických přípravků obsahujících libovolnou z obou úcinnýcsložek synergického prostředku podle vynálezu. Výrazu slou cenina Σ je zde použito k označení jednoho z inhibitorů 5-10[1] až [5] nebo jednoho z inhibitorů I, F nebo D (viz shorauvedené vysvětlení zkratek). (a) Tablety I mg/tableta
Sloučenina Σ ............................ 100
Laktosa Ph.Eur. .. ...................... 1S2,75
Sodná sůl zesítěné karmellosy ........... 12
Pasta kukuřičného škrobu (5 % hmot./obj. v pastě) .................................. 2,25
Stearát hořečnatý ....................... 3 (b) Tablety II mg/tableta
Sloučenina Σ ............................ 50
Laktosa Ph.Eur.......................... 223,75 - 29 -
Sodná sůl zesítěné karmellosy ................... 6
Kukuřičný škrob ................................. 15
Polyvinylpyrrolidon (5 % hmot./obj. v pastě) ...... 2,25
Stearát horečnatý ............................... 3 (c) Tablety III mg/tableta
Sloučenina X ......... 1
Laktosa Ph.Eur................................... 93,25
Sodná sůl zesítěné karmellosy ................ 4
Pasta kukuřičného škrobu (5 % hmot./obj. v pastě).. 0,75Stearát hořečnatý ..................... 1 (d) Tobolky mg/tobolka
Sloučenina X ........ 10
Laktosa Ph.Eur. .............................. 488,5
Stearát hořečnatý ........................ 1,5 (e) Injekce I mg/ml)
Sloučenina X ............... 5 % hmot./obj. 1M roztok hydroxidu sodného ..................... 15 % obj ./obj. O,1M kyselina chlorovodíková(k úpravě pH na 7,6)
Polyethylenglykol 400 .......................... 4,5 % hmot./obj.
Voda pro injekce do 100 % (f) Injekce II (10
Sloučenina X ................................... 1 % hmot./ob j.
Fosforečnan sodný BP .......................... 3,6 % hmot. /ob j. - 30 - Ο,ΙΜ roztok hydroxidu sodného ..15 % obj./obj.
Voda pro injekce do 100 %
(g) injekce III (1 mg/ml, pufrováno na pH 6)
Sloučenina X '................... 0,1 % hmot./obj.
Fosforečnan sodný BP........... 2,26 % hmot./obj.
Citrónová kyselina............. 0,38 % hmot./obj. ^olyethylenglykol 400 .......... 3,5 % hmot./obj.
Voda pro injekce do 100 % ...... (h) Aerosol I mg/ml
Sloučenina X................... 10
Trioleát sorbitolu ............. 13»5
Trichlorfluormethan ............ 910
Dichlordifluormethan ...........490 (i) Aerosol II mg/ml
Sloučenina X................... 2,5
Sojový lecithin ................ 2,7
Trichlorfluormethan .......... 67,5
Dichlordifluormethan .......... 1086
Dichlortetrafluorethan........ 191,6
Poznámka
Shora uvedené přípravky lze získat obvyklými postupyznámými v oboru farmacie. Tablety (a) až (c) mohou být opa-třeny obvyklým způsobem povlakem, například ze směsného a-cetátu a ftalátu celulosy. Aerosolové přípravky (hj až (i)se mohou aplikovat s použitím standardních dávkovačích nádo-bek na aerosoly a suspendující prostředky trioleát sorbito-lu a sojový lecithin se mohou nahradit jinými suspendujícímiprostředky, jako například monooleátem sorbitolu, sesquiole-átem sorbitolu, polysorbátem 80, oleátem polyglycerolu neboolejovou kyselinou. - 31 - Příklad 17 V tomto příkladu jsou ilustrována typická složení far-maceutických přípravku obsahujících obě účinné složky syner-gickJ1prostředku podle vynálezu. Výrazu sloučeniny [l] a Ije zde použito ve smyslu shora uvedeného vysvětlení zkratek.Sloučenina [1] může být též nahrazena kteroukoliv ze slouče-nin [2] až [5] a sloučenina I může být nahrazena sloučeninouP nebo sloučeninou D. (a) Tablety I mg/tableta
Sloučenina [l] ......................... 100
Sloučenina 1 ........................... 100
Laktosa Ph.Eur......................... 182,75
Sodná sůl zesítěné karmellosy .......... 12
Pasta kukuřičného škrobu (5 % hmot./obj. v pastě) ............. 2,25
Stearát hořečnatý .......····........... 3 (b) Tablety II mg/tableta
Sloučenina [l] 50
Sloučenina I .............. 50
Laktosa Ph.Eur.......... 223,75
Sodná sůl zesítěné karmellosy .......... 6
Kukuřičný škrob ........................ 15
Polyvinylpyrrolidon (5 % hmot./obj. v pastě) ................................. 2,25
Stearát hořečnatý ...................... 3 (c) Tablety III mg/tableta
Sloučenina [1] ......................... 1
Sloučenina I ........................... 1
Laktosa Ph.Eur........ 52,25
Sodná sůl karmellosy ................... 4
Pasta kukuřičného škrobu (5 % hmot./obj. v pastě) ............................ 0,75 - 32 -
Stearát horečnatý ..................... 1 (d) Tobolky mg/tobolka
Sloučenina [1] 10 mg
Sloučenina 1 10 mg
Laktosa Fh. Eur....... 478,5
Stearát horečnatý .................... 1,5 (e) Injekce I (50 mg/ml)
Sloučenina [1] 2,5 % hmot./obj.
Sloučenina I ..................... 2,5 % hmot./obj. 1M roztok hydroxidu sodného 15 % obj./obj. O,1M kyselina chlorovodíková(k úpravě pH na 7,6)
Folyethylenglykol 400 ................... 4,5 % hmot./obj.
Voda pro injekce do 100 % (f) Injekce II (10 mg/ml)
Sloučenina [l] .......................... n ς U,0 ,o hmot./ob j.
Sloučenina I ............................ 0,5 % hmot./oo j.
Fosforečnan sodný BF .................... 3,6 % hmot./ob j. O,1M roztok hydroxidu sodného .......... 15 % obj./obj.
Voda pro injekce do 100 %
Claims (16)
- - 33PATENTOVÉ NÁROKY1. Synergický prostředek pro léčení zánětlivých neboartritických stavů, vyznačující se tím ,že obsahuje inhibitor 5-lipoxygenasy zvolený ze souboru za-hrnujícího 6-[(3-fluor-5-[4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-fenoxy) methyl ] -1-methyl-2-chinolon, 4-[ 5-f luor-3-( 4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l, 4-benzoxazin--7 -yl thio) f enyl ] -4-me t hoxy t e trahydropyran, 4-methoxy-4-[5-( 1-methyl-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin--6 -y 1t hio)thi en-2 -y 1 ] t e trahydropyran, 4 - [ 5 -fluor-3 - (1 -methyl -2 -oxo -1,2,3,4 -t etrahydrochinolin--6-ylthio)fenyl]-4-methoxytetrahydropyran a4-[5-fluor-3-(4-&-fluor-alfa,alfa-difluorbenzyl)fenylthio)-f enyl ] -4-me t hoxyt etrahydropyran ve spojení nebo ve směsi s nesteroidním protizánětlivýmprostředkem.
- 2. Synergický prostředek podle nároku 1, vyzna-čující se tím , že inhibitorem 5-lipoxygenasyje 6—[(3-f’luor-5-[4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4--y1]fenoxy)met hy 1 ] -1 -methyl -2 -c hino Ion.
- 3. Synergický prostředek podle nároků 1 nebo 2, vy-značující se tím , že protizánětlivý pros-tředek je zvolen ze souboru zahrnujícího indomethacin,flurbiprofen a diclofenac,
- 4. Synergický prostředek podle kteréhokoliv z nárokůlaž3, vyznačující se tím , že molárnípoměr inhibitoru 5-lipoxygenasy a nesteroidního protizánět-livého prostředku j v rozmezí od 10 : 1 do 1 : 10.
- 5. Farmaceutický přípravek pro synergické léčení zá-nětlivých nebo artritických stavů, vyznačující -34 - se tím , že obsahuje inhibitor 5-lipoxygenasy zvolený ze souboru zahrnujícího 6-[ (3-f luor-5-[4-methoxy-3,4,5,6-t etrahydro-2H-pyran-4--yl ]fenoxy)methyl ] -1-methyl-2-Chino Ion, 4-[5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l, 4-benzoxazin--7 -ylthio) f enyl ] -4-methoxyt etrahydropyran, 4-methoxy-4-[ 5-( 1-methyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin--6-ylthio) thien-2-yl]t etrahydropyran, 4-[5-f luor-3-( 1-methyl-2-oxo-l ,2,3,4-t etrahydrochinolin-6--ylthio) f enyl ] -4-methoxytetrahydropyran a4-[5-fluor-3-( 4-&-fluor-alfa,alfa-dif luorbenzyl)f enylthio) -f enyl ] -4-me t hoxy t etrahydropyran ve spojení nebo ve směsi s nesteroidním protizánětlivýmprostředkem a farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo no-sičem.
- 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznáčující se tím , že inhibitorem 5-lipoxygenasyje 6-[(3-fluor-5-[4-methoxy-3,4,5,6-t etrahydro-2H-pyran-4--yl ] f enoxy) me t hy 1 ] -1-me t hyl-2 -chino 1 on.
- 7. Farmaceutický přípravek podle nároků 5 nebo 6 , v ; značující se tím , že nesteroidní protizá-netlivý prostředek je zvolen ze souboru zahrnujícího indo-methacin, flubiprofen a diclofenac.
- 8. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků5 až 7, vyznačující se tím ,že molár·ní poměr inhibitoru 5-lipoxygenasy a nesteroidního protizá-nětlivého prostředku je v rozmezí od 10 : 1 do 1 : 10.
- 9. Použití inhibitoru 5-lipoxygenasy zvoleného ze sou-boru zahrnujícího 6-[ ( 3-f luor-5-[4-methoxy-3,4,5,6~tetrahydro-2H-pyran-4-yl]- f enoxy) me t hyl ] -1 -me t hyl -2 -c hino Ion, - 35 - 4-L5~í>ldor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin--7 -ylthio) f enyl) -4-methoxyt etrahydropyran, 4-methoxy-4-[5-( l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin--6-ylthio)thien-2-yl]tetrahydropyran, 4-[5-f luor-3-( 1-methyl-2-oxo-1 ,2,3,4-t etrahydrochinolin-6--ylthio) fenyl J-4-methoxytetrahydropyran a 4- [5-fluor-3-(4-(4-fluor-alfa,alfa-difluorbenzyl)fenylthio)-fenylJ-4-methoxytetrahydropyran ve spojení nebo ve směsi s nesteroidním protizánětlivýmprostředkem při výrobě prostředku pro synergické léčenízánětlivých nebo artritických onemocnění.
- 10. Použití podle nároku 9, vyznačující setím , že inhibitorem 5-lipoxygenasy je 6-[(3-fluor-5--[4-methoxy-3,4,5,6-t etrahydro-2H-pyran-4-yl ]f enoxy)methyl ] --1-methyl-2-chinolon.
- 11. Použití podle nároků 9 nebo 10, vyznačující se tím , že nesteroidní protizánětlivý prostředekje zvolen ze souboru zahrnujícího indomethacin, flurbiprofena diclofenac.
- 12. Použití podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11, vy-značující se tím , že moláraí poměr inhibitoru 5- lipoxygenasy a nesteroidního protizánětlivého prostředkuje v rozmezí od 10 : 1 do 1 : 10.
- 13. Způsob léčení zánětlivých nebo artritických onemoc-nění , vyznačující se tím , že se teplokrev-nému živočichu, který potřebuje takovéto léčení, podává sy-nergicky účinné množství inhibitoru 5-lipoxygenasy zvolené-ho ze souboru zahrnujícího 6- [ (3-f lnor-5-[4-methoxy3,4,516-t β^βΙ^ύτο-ΡΗ-ρ^τβη-^-νΙΙ-ί enoxy) me t hyl ] -1 -me t hyl-2 -c hino Ion, - 36 - 4-[5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin--7-yl t hio )f enyl ]-4-met hoxyt etrahydropyran, 4-methoxy-4-[ 5-( 1-methyl-2-oxo-1 ,2,3,4-t etrahydrochinolin--6-ylthio) thien-2-yl ] tetrahydropyran, 4-[5-fluor-3-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6--ylthio) fenyl]-4-methoxytetrahydropyran a 4-[5-fluor-3-(4-(4-fluor-alfa,alfa-difluorbenzyl)fenylthio)-f enyl ] -4-met hoxyt etrahydropyrana nesteroidního protizánětlivého prostředku.
- 14. Způsob léčení podle nároku 13, vyznačuj í -cí se tím , že inhibitorem 5-lipoxygenasy je 6- -[ (3-f luor-5-C 4-methoxy-3,4,5,6-t etrahydro-2H-pyran-4-yl ] -fenoxy)methyl]-l-methyl-2-čhinolon.
- 15. Způsob léčení podle nároků 13 nebo 14, vyzna-čující se tím , že nesteroidní protizánětlivýprostředek je zvolen ze souboru zahrnujícího indomethacin,flurbiprofen a diclofenac.
- 16. Způsob léčení podle kteréhokoliv z nároků 13 až 15,vyznačující se tím , že molární poměr in-hibitoru 5-lipoxygenasy a nesteroidního protizánětlivého pro-středku je v rozmezí od 10 : 1 do 1 : 10. Zastupuje : OTh Jcrnífa Trapíovd
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP90403144 | 1990-11-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS329691A3 true CS329691A3 (en) | 1992-05-13 |
Family
ID=8205772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913296A CS329691A3 (en) | 1990-11-06 | 1991-10-30 | Synergistic agent |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0485111A3 (cs) |
| JP (1) | JPH04264028A (cs) |
| KR (1) | KR920009396A (cs) |
| AU (1) | AU649729B2 (cs) |
| CA (1) | CA2054312A1 (cs) |
| CS (1) | CS329691A3 (cs) |
| IE (1) | IE913655A1 (cs) |
| IL (1) | IL99792A0 (cs) |
| NZ (1) | NZ240297A (cs) |
| PT (1) | PT99426A (cs) |
| TW (1) | TW216772B (cs) |
| ZA (1) | ZA918387B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0702680A1 (en) * | 1993-06-07 | 1996-03-27 | Zeneca Limited | 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives |
| EP0636624A1 (en) * | 1993-07-27 | 1995-02-01 | Zeneca Limited | Thiazole derivatives as lipoxygenase inhibitors |
| IL110280A0 (en) * | 1993-07-27 | 1994-10-21 | Zeneca Ltd | Thiazole derivatives |
| ZA945250B (en) * | 1993-07-27 | 1995-01-27 | Zeneca Ltd | Thiazole derivatives |
| US5643933A (en) * | 1995-06-02 | 1997-07-01 | G. D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
| WO1996041645A1 (en) | 1995-06-12 | 1996-12-27 | G.D. Searle & Co. | Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations |
| US5700816A (en) * | 1995-06-12 | 1997-12-23 | Isakson; Peter C. | Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor |
| WO1996041626A1 (en) * | 1995-06-12 | 1996-12-27 | G.D. Searle & Co. | Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor |
| ATE210461T1 (de) | 1996-02-13 | 2001-12-15 | Searle & Co | Zusammensetzungen mit immunosuppressiven wirkungen, welche 5-lipoxygenase-inhibitoren und cyclooxygenase-2-inhibitoren enthalten |
| ES2243978T3 (es) | 1996-02-13 | 2005-12-01 | G.D. SEARLE & CO. | Composiciones que comprenden un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un antagonista del receptor de leucotrieno b4. |
| ATE223732T1 (de) | 1996-02-13 | 2002-09-15 | Searle & Co | Arzneimittelkombinationen mit immunosuppressiven wirkungen welche cyclooxygenase-2 inhibitoren und leukotrien lta4 hydrase-inhibitoren enthalten |
| US6087446A (en) * | 1996-03-20 | 2000-07-11 | Hercules Incorporated | Masterbatch formulations for polyolefin applications |
| US6677364B2 (en) | 1998-04-20 | 2004-01-13 | G.D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
| EP0891772A3 (en) * | 1997-06-18 | 1999-05-19 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for rheumatic disease comprising nonsteroidal anti-inflamatory drug and phenylpropionic acid derivative |
| EP1385835A1 (en) | 2001-04-23 | 2004-02-04 | Astrazeneca AB | Benzoxazinone derivatives for use in the treatment of angiogenesis |
| US7294118B2 (en) | 2001-10-24 | 2007-11-13 | Becton, Dickinson And Company | Retractable needle assembly |
| US8377906B2 (en) | 2004-06-04 | 2013-02-19 | Ethicon, Inc. | Compositions and methods for preventing or reducing postoperative ileus and gastric stasis |
| US8129359B2 (en) | 2004-06-04 | 2012-03-06 | Ethicon, Inc. | Composition and method for treating post-surgical pain |
| GB0513058D0 (en) * | 2005-06-27 | 2005-08-03 | Sandoz Ag | Organic compounds |
| EP2035008B1 (en) | 2006-06-13 | 2011-11-23 | Ethicon, Incorporated | Compositions and methods for preventing or reducing postoperative ileus and gastric stasis in mammals |
| CN113943294A (zh) * | 2020-07-15 | 2022-01-18 | 成都海博为药业有限公司 | 一种作为btk抑制剂的化合物及其制备方法与用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8006488A (nl) * | 1979-12-19 | 1981-07-16 | Upjohn Co | Werkwijze voor het bereiden van arylpropionzuren. |
| IE70521B1 (en) * | 1989-02-28 | 1996-12-11 | Zeneca Pharma Sa | Heterocycles with inhibitory activity of 5-lipoxygenase |
| GB9018134D0 (en) * | 1989-09-29 | 1990-10-03 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| AU637500B2 (en) * | 1990-06-21 | 1993-05-27 | Zeneca Limited | Bicyclic heterocyclic compounds |
-
1991
- 1991-10-17 IE IE365591A patent/IE913655A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-10-18 IL IL99792A patent/IL99792A0/xx unknown
- 1991-10-21 NZ NZ240297A patent/NZ240297A/xx unknown
- 1991-10-21 ZA ZA918387A patent/ZA918387B/xx unknown
- 1991-10-22 AU AU86049/91A patent/AU649729B2/en not_active Ceased
- 1991-10-28 CA CA002054312A patent/CA2054312A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-30 CS CS913296A patent/CS329691A3/cs unknown
- 1991-10-31 EP EP19910310059 patent/EP0485111A3/en not_active Withdrawn
- 1991-11-05 PT PT99426A patent/PT99426A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-11-05 KR KR1019910019567A patent/KR920009396A/ko not_active Withdrawn
- 1991-11-06 JP JP3289610A patent/JPH04264028A/ja active Pending
- 1991-11-07 TW TW080108799A patent/TW216772B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE913655A1 (en) | 1992-05-22 |
| IL99792A0 (en) | 1992-08-18 |
| JPH04264028A (ja) | 1992-09-18 |
| TW216772B (cs) | 1993-12-01 |
| ZA918387B (en) | 1992-07-29 |
| KR920009396A (ko) | 1992-06-25 |
| PT99426A (pt) | 1992-09-30 |
| EP0485111A3 (en) | 1993-08-18 |
| NZ240297A (en) | 1993-11-25 |
| AU8604991A (en) | 1992-05-14 |
| AU649729B2 (en) | 1994-06-02 |
| CA2054312A1 (en) | 1992-05-07 |
| EP0485111A2 (en) | 1992-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS329691A3 (en) | Synergistic agent | |
| US5221677A (en) | 5-lipoxygenase inhibitors quinoline or isoquinoline derivatives | |
| US5484805A (en) | Heterocyclene derivatives | |
| US4734421A (en) | Anti-inflammatory substituted 2-benzyl-mercapto-imidazole and pyrimidine derivatives compositions and method of use therefor | |
| EP0160408B1 (en) | Benzothiophenes, their production and use, and compositions containing them | |
| CA1316932C (en) | Methods and compositions for inhibiting lipoxygenase | |
| JPH0276864A (ja) | チアゾール、その製造方法および該化合物を含有する炎症性および／またはアレルギー性疾患治療剤 | |
| EP0033617A2 (en) | Thiazolidine derivatives and their production and medicinal compositions containing them | |
| US4694018A (en) | Substituted 1,5-diphenyl-2-pyrrolepropionic acids and derivatives | |
| US5750524A (en) | Remedy for hyperlipidemia | |
| CN101265250A (zh) | 取代黄酮类化合物、其制备方法、其应用及其药物组合物 | |
| EP0318066B1 (en) | Aryl-substituted thiophene 3-ols, derivatives and analogs, as lipoxygenase inhibitors | |
| JPS60149581A (ja) | フラベン又はチオフラベン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬 | |
| US5162365A (en) | 5-lipoxygenase inhibitors | |
| US5002967A (en) | Phenolic thioethers, sulfoxides, and disulfides as inhibitors of 5-lipoxygenase | |
| US5254581A (en) | Pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase | |
| US4999436A (en) | Aryl-substituted thiophene 3-ols, derivatives and analogs useful as lipoxgenase inhibitors | |
| US4835190A (en) | Phenolic thioethers as inhbitors of 5-lipoxygenase | |
| US5036105A (en) | 5-lipoxygenase inhibitors | |
| KR20090061034A (ko) | 신규 페닐초산 유도체 | |
| US4847305A (en) | Phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase | |
| US5229421A (en) | Methods and compositions for inhibiting lipoxygenase | |
| US4760086A (en) | N-alkenyl-3-hydroxybenzo[b]thiophene-2-carboxamide derivatives as dual cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors | |
| EP0868913A1 (en) | Intimal thickening inhibitor | |
| WO1993019066A1 (en) | Imidazopyridine derivative and medicine |