CS291484A2 - Zpusob vyroby 1 l4 l4 lfluoralkylmethylthio nebo sulfonyl pfenoxy pfenyl p 1,3,5 triazin 2,4,6 l1h,3h,5h p trionu - Google Patents

Description

Autor vynálezu HABERKORN AXEL drWUPPERTAL (NSR) KUME TOIOHIKO, HIND (JAPONSKO)

Majitel patentu BAYER AKTIENGESBLLSGHAPT, LEVERKUSEN (NSR) <áW^“V7nál'»zu Způsob výroby l-/4-L4-(fluoralkylmethylthio· nebo -sulfonyl)fenoxy]fenyl/-l,3,5-triazin·-2,4,6(lH,3H,5H)-trionů Přihlášeno 18 04« 84Právo přednosti od 23)»· 04« 83 #SS> 'PV 2914*-84f (P 33 14 739.6)

* ·» 2 Předložený vynález se týká způsobu výrobynových l-/4-L4-(fluor©lkylmethylthio- nebo -sulfonyl)-fenoxy Jfenyl/-l,3,5-triazin-2,4,6 <1H,3H,5H)-tri onů,které mají cenné farmakologieké vlastnosti a mohou sepoužívat ve farmacii jako prostředky proti kokcidiosepro různé druhy zvířat, a popřípadě také u lidí*

Podle vynálezu se připravují l-/4-[4-(flttor-alkylmethylthio- nebo -sulfonyl)fenoxy]feny1/-1,3,5--triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-triony obecného vzorce I

(I) v němž f R znamená fluoralkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, například trifluormethylovouskupinu a tetrafluorethylovou skupinu, X a Y jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupina s 1 až 3 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlí-ku nebo halogen, R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu,ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu a n znamená eelé číslo 0 nebo 2, a jejich farmaceuticky nezávadné soli·

Tyto sloučeniny jsou cenné pro svou účin-nost vůči kokcidiose u lidí a u různých druhů zvířat·

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich solise podle vynálezu připravují tím, že sena derivát močoviny obecného vzorce II

(II)

Y 4 v němž f R , X, Ϊ, i a a mají shora uvedené významy,

působí karbonylisokyanátem obecného vzorce III

O

M R2 - G - NGO (ΙΙΓ) v němž 2 R znamená atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryloxyskupinu se6 až 10 atomy uhlíku, při teplotách mezi O a 120 G0, výhodně při 20 až 100 gG, načež se popřípadě na získanou sloučeninu vzorce Ipůsobí solitvornou složkou· Většina substituovaných močovin vzorce II,které se používají jako výchozí látky, nebjtla dosudznáma· Tyto sloučeniny se však mohou snadno připravo-vat o sobě známými postupy, tj, Μ». «Μ

A) reakcí 4*[4«(fluoralkylmethylthio- nebo -sulfonyl)-fenoxyjanilinů se substituovanými isokyanáty vinertním rozpouštědle při teplotách mezi 0 a 130 °C nebo B) reakcí 4-[4-(f'luoralkylmethylthio- nebo -sulfonyl)-fenoxy jfenylisokyanátů s alkylaminy v inertním roz-pouštědle při teplotách mezi O a 100 °0»

Alternativní výroba močovin se popisujev “Methoden der org. Chemie*·, (Houben-Weyl), 4. vydá-ní, svazek III, str. 157 a 158#

Jako ředidla pro reakci derivátů močovinyvzorce II s karbonylisokyanáty vzorce III se hodíveškeré organické rozpouštědla, která jsou při tétoreakci inertní· K těm náleží kromě pyridinu výhodněaromatické uhlovodíky, například benzen, toluen axylen, halogenované uhlovodíky, například dichlor-ethan a tetrachlormethan, halogenované aromatickéuhlovodíky, například chlorbenzen a dichlorbenzen,a ethery, například tetrahydrofuran a dioxan·

Reakční teplota při reakci močovin vzorce II skarbonylisokyanáty vzorce III se může pohybovat v 6 širokém rozmezí. Obecně se tato reakce provádí přiteplotě mezi 0 a 150 °0, výhodně mezi 20a 100 °C. Při shora uvedeném reakčním stupni jemožno reakci provádět za atmosférického tlaku nebopři zvýšeném tlaku. Obecně se reakce provádí zaatmosférického tlaku.

Možnými oxidačními prostředky pro přemě-nu fluoralkylmethylthioderivátů obecného vzorce I,v němž n znamená nulu, na odpovídající oxidovanésloučeniny obecného vzorce I, v němž n znamená čís-lo 2, jsou například peroxid vodíku, pe^ýseliny,například m-chlorperbenzoová kyselina, chromová ky-selina, manganistan draselný a jodistan draselný. Získanou sloučeninu lze přeměnit napří-klad reakcí této sloučeniny s anorganickou nebo or-ganickou bází na odpovídající sůl.

Příslušné aniliny obecného vzorce IV - 7 -

(IV) v němž f R , η, X a Y mají shora uvedené významy,

se mohou připravovat redukcí odpovídajících nitro-derivátů obecného vzorce V

v němž •p R , η, X a Y mají shora uvedené významy ♦ ** θ **

Nitroderiváty obecného vsorce V se mohou,připravovat kondenzací sloučeniny obecného vzorce VI

NO (VI) v němž X a Ί mají shora uvedené významy a Z znamená atom halogenu, například atom chloru nebo atom bromu,

s 4~(fluoralkylmethylthio- nebo -sulfonyl)fenolemobecného vzorce VII

(VII) «Μ v němž f

Ran mají shora uvedené významy*

Deriváty fenolu obecného vzorce VII,v němž n znamená nula, se mohou vyrábět reakcí4-hydroxythiofenolu s fluoralkylmethylsulfonétemobecného vzorce VIII R2 - SO2 “ OCH2Rf (VIII) v němž f R má shora uvedený význam a o R znamená uhlovodíkový zbytek, například methylový zbytek, ethylový zbytek, feny-lový zbytek nebo tolylový zbytek, v aprotickém polárním rozpouštědle, například vΝ,^-dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, zapřítomnosti organické nebo anorganické báze, napří-klad uhličitanu draselného, uhličitanu sodného,hydroxidu draselného, hydroxidu sodného nebo hydridusodného. - 10 -

Fluoralkylsulfonát obecného vzorce VIII lze připravovat postupy známými z uveřejněných publikací, například z Journal of the American

Skt,

Chemical Society, Vod", 75, str» 5978, a Journal ofOrganic Chemistry, 35, str. 3195, avšak každá z izolačních metod fluoralkylsulfonátů podlepostupů, které jsou uvedeny v těchto publikacích,je poměrně komplikovaná. Jestliže se přikape vodnýroztok hydroxidu sodného ke směsi fluoralkanolu, například β,β,β-trifluorethanolu, sulfonylchloridu,například p-toluensulfonylchlor^d, katalytickéhomnožství katalyzátoru fázového přenosu, napříkladtriethylbenzylamoniumchloridu, a inertního ředidla,například toluenu, pak probíhá reakce rychle akvantitativně.

Reakční teplota se může pohybovat v ši-rokých mezích, výhodně se však pracuje při teplo- tách mezi 20 a 70 °C* Množství každé reakčnísložky může být stechiometrieké, nebo se fluoralka-nol nebo/a hydroxid sodný může používat v nadbytkunad stechiometrieké množství.

Sloučeniny obecného vzorce I, jakož ijejich farmaceuticky nezávadné nejedovaté soli vy- 11 - ráběné postupem podle vynálezu mají dobrý účinek protirůzným druhům kokeidií u drůbeže* například druhuEimeria tenella (kokeidiosa slepého střeva u kuřat),Eimeria acervulina, Eimeria brunetti, Eimeria maxima,Eimeria mitis, Eimeria neeatrix a Eimeria praecox(kokcidiosa tenkého střeva u kuřat).

Uvedené sloučeniny se mohou kromě toho po-užívat k profylaxi a k léčení infekcí kokcidiosy dal-ších druhů u domácí drůbeže. Navíc mají sloučeniny vy- ráběné postupem podle vynálezu silnou účinnost při in-* fekcích kokcidiosy u savců. Dále se mohou uvedené slou-čeniny používat k léčení nebo k profylaxi toxoplasmosya to jak při léčení koček, které jsou odpovědné za vylačování infekčních stádií (oocyst), tak i k léčení infi-kovaných lidí; Infekce kokcidiosy mohou vést ke znač-ným ztrátám u domácích zvířat a představují skutečnýproblém při pěstování drůbeže a savců, jako hovězíhodobytka, ovcí, králíků a psů. Účinek známých prostřed-ků proti kokcidiose je ve většině případů omezen naněkolik málo druhů drůbeže. Léčení a profylaxe kokci-diosy u savců představuje dosud velký nevyřešenýproblém. 12 -

Farmaceutické přípravky obsahující slouče-niny vyráběné podle vynálezu obsahují větší nebo menšímnožství, například 0,1^ až 99,5 %, výhodně 0,5 až90 %, alespoň jednoho l-(fluoralkylmethylthio-nebo -sulfonyl)fenylsubstituovaného 1,3,5-triazinudefinovaného shora v kombinaci s farmaceutickynezávadnou, nejedovatou inertní nosnou látkou neboplnidlem, přičemž nosná látka obsahuje jedno neboněkolik pevných, polopevných nebo kapalných ředidelnebo plnidel, nastavovadel a pomocných přípravků,které nejsou jedovaté, jsou inertní a jsou farma-ceuticky nezávadné. Tyto farmaceutické přípravkyse používají výhodně ve formě dávkovačích jednotek,tj. zvláštních jednotek, které obsahují předem určenémnožství medikamentu, které odpovídá části vyznačenéjfýhou nebo násobku dávky, která podle výpočtu při-náší žádaný terapeutický účinek. Dávkovači jednotkymohou obsahovat jednu, dvě, tři, čtyři nebo vícejednotlivých dávek nebo alternativně jednu polovinu,jednu třetinu nebo jednu Čtvrtinu jednotlivé dávky.Jednotlivá dávka obsahuje výhodně množství, kterépostačí, aby se dosáhlo žádaného terapeutického z učinku po aplikaci při jednorázovém použití jedné ne-bo několika dávkovačích jednotek podle předem určené-ho léčebného předpisu pro dávkování, obvykle celé, - 13 * jedné poloviny, jedné třetiny nebo jedné čtvrtinynajednou, dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denněaplikované denní dávky» Současně se mohou používati další terapeutické prostředky»

Perorální aplikace se může provádět zapoužití pevných a kapalných forem jednotkového dávko-vání, například prášků, tablet, dražé, kapslí, granulí,suspenzí, roztoků a pod»

Prášky se vyrábějí rozemletím sloučeninyna vhodně jemnou velikost částic a smísžním s podobněrozemletým farmaceutickým nosičem, například s poživa-telným glycidem, například škrobem, laktosou, sacha-rosou, glukosou nebo mannitolem, V těchto prášcíchmohou být rovněž přítomny sladící prostředky, aromatizu-jící prostředky, konzervační prostředky, dispergétorya barviva*

Kapsle se připravují tak, že se nejdříve shora popsaným způsobem získá prášková směs, a ta se potom plní do želatinových obalů uzpůsobených pro tento účel· Do práškové směsi se před plněním mohou přidávat< kluzné látky, například koloidní oxid křemičitý,mastek, hořečnaté sůl stearové kyseliny, vápenatásůl stearové kyjseliny nebo pevný polyethylenglykol» - 14 - K těmto přípravkům se mohou rovněž přidávat látkyusnadňující rozpad nebo prostředky umožňující roz-pustnost, například agar-agar, uhličitan vápenatýnebo uhličitan sodný, aby se zlepšila použitelnostmedikamentu, je-li aplikován ve formě kapslí.

Tablety se vyrábějí například přípravoupráškové směsi, granulováním nebo zpracováním načástice ve tvaru perel, přidáním kluzné látky a látkyusnadňující rozpad a slisováním do tablet. Práškovásměs se připraví smísením vhodným způsobem rozmělněnésloučeniny s ředidlem nebo nastavovadlem nebo zákla-dovou látkou shora popsaným postupem, a popřípadě spojidlem, jako s karboxymethylcelulózou, alginátem,želatinou nebo polyvinylpyrrolidonem, látkou zpoma-lující rozpouštění, například s parafinem, s urychlo-vačem resorpce, například s kvarterní solí nebo/^as adsorpčním prostředkem, jako s bentonitem, kaoli-nem nebo dikalciumfosfátem. Prášková směs se můžegranulovat tím, že se smáčí pomocí pojidla, jako siru-pu, škrobové pasty, arabské gumy v slizovitém stavunebo pomoeí roztoků derivátů celulózy nebo polymemímilátkami, a směs se protlačí sítem. Alternativně jemožno místo výroby granulátu zpracovat práškovou směsna tabletovacím stroji, přičemž se získají nedokonalevytvořené perly, které se pak mohou rozmělnit na granulát. - 15

Ke granulátu je možno přidávat kluznou látku k zame-zení nalepování na trysky tabletovacího stroje, jakokyselinu stearovou, sůl stearové kyseliny, mastek nebominerální olej· Směs s přídavkem kluzné látky se potomlisuje na tablety. Tato léčiva se mohou kombinovat takése sypkými inertními nosnými látkami potom se ztakových směsí přímo lisují tablety, aniž by bylonutno připravovat granulát nebo perličky. Tablety semohou opatřovat čirým nebo neprůhledným oehrannýmpovlakem, který sestává z těsnícího povlaku ze šelaku,z povlyku z cukru nebo polymerního materiálu nebo zvosku. K těmto povlakům se mohou přidávat barvivak rozlišení různých jednotkových dávek.

Kapaliny pro perorální aplikaci, napříkladroztoky, sirupy a elixíry, se mohou připravovat veformě jednotkových dávek tak, aby dané množství obsa-hovalo předem určené množství aktivní sloučeniny.

Sirupy se mohou připravovat rozpuštěním účinné látkyve vodném roztoku sacharozy, který byl vhodným způso-bem chuťově upraven, zatímco elixíry se připravují zapoužití netoxické alkoholické nosné látky. Suspenzese mohou připravovat dispergováním sloučeniny v ne-toxické nosné látce. Přidávat se mohou rovněž prostředkyzpůsobující rozpustnost a emulgátory, jako například - 16 - ethoxylované isostearylalkoholy a estery polyoxy-ethylensorbitu, konzervační prostředky a přísadyzlepšující chul, jako například silice peprnomátováa sacharin.

Pokud je to vhodné nebo přiměřené, mohou sepřípravky dávkovačích jednotek pro orální aplikacipřipravovat ve formě mikrokapslí. Takový přípravekje možno vyrobit také tak, aby se odevzdávání účinnésložky prodloužilo nebo udržovalo po určitou doba,například obalením nebo zapouzdřením jemné dispergo-vané látky do polymerů, vosku a pod,

Parenterální aplikace se může provádět zapoužití kapalných forem jednotkových dávek, napříkladsterilních roztoků a suspenzí, které jsou určeny prosubkutánní, intramuskulární nebo intravenosní injekci.Tyto přípravky se vyrábějí suspendováním nebo rozpaětěním odměřeného množství sloučeniny v ne toxické kapalnénosné látce vhodné pro injekční účely, například vevodném nebo olejovém prostředí, a sterilisací suspenzenebo roztoka. Alternativně lze odměřené množstvíúčinné sloučeniny naplnit do lahvičky, lahvičku a jejíobsah potom sterilisovat a zatavit. Příslušné lahvičkynebo příslušný nosič mohou být rovněž určeny ke smíse-ní před vlastni aplikaci. K těmto přípravkům se mohou - 17 * rovněž přidávat netoxické soli a roztoky solí k dosa-žení isotonického injekčního roztoku. Přidávat semohou rovněž stabilizátory, konzervační prostředkya emulgátory.

Rejtktální aplikace se může provádět zapoužití čípků, které obsahují směs účinné sloučeninys nízko tajícími, ve vodě rozpustnými nebo nerozpust-nými pevnými látkami, jako je například polyethylen-glykol, kakaové máslo, vyšěí estery, napříkladmyristylpalmitát nebo jejich směsi. Místní iplikace se může provádět za použití pevných forem jednotkových dávek, například prážků, £ nebo kapalných nebo polot^kutých forem jednotkovýchdávek, jako například roztoků, suspenzí, mastí, past,krémů a gelů. Prášky se připravují za použití nosnýchlátek jako mastku, bentonitu, kyseliny křemičité,práškového polyamidu apod. V případě kapalných a po-lo tekutých přípravků se mohou ke shora popsaným a uve-deným nosným látkám přidávat navíc například poly-ethylenglykoly, rostlinné a minerální oleje, alkoholy,například isopropanol. Přítomny mohou být rovněž dalšípomocné látky, například emulgátory, konzervačníprostředky, prostředky k barvení, vodné látky apod. lýto přípravky se mohou aplikovat také formou aerosolůpřičemž se používá obvyklých propelantů, napříkladchlorfluorovaných uhlovodíků. Výhodná denní dávka činí 25 mg až 25 gúčinné složky.

Aplikaci je možno provádět perorálně, par-enteršlně í.tj. intramuskulérně, intraperitoneálně aintravenosně), re^ktálně a místně. 2 uvedených apli-kačních forem je vjzláště výhodná orální aplikaee. V souvislosti s použitím sloučenin vyrábě-ných podle vynálezu se předložený vynález rovněž dotýká krmiv a potravin, kteáé obsahují 25 až 5OOO, vý-hodně 50 až 250 ppm sloučeniny vyráběné postupem podlevynálezu v kombinaci s vhodnou látkou, určenou kekrmení. Jako příklad lze uvést krmiv© pro kuřatanásledujícího složení^ z* 52,000 % šrotovaného krmného oblí17,995 % šrotovaných sojových bobů 5,000 % pšeničné mouky3,000 % rybí moučky3,000 % tapiokové moučky 3,000$ mleté zelené vojtěšky2,000 % mletých pšeničných klíčků - 19 - 2,000 % sojového oleje1,600 % rybí kostní moučky1,500 % práškové syrovátky 1,400 % uhličitanu vápenatého pro krmivá a potraviny1,000 % fosforečnanu vápenatého pro krmivá a potraviny1,000 % melasy 0,500 % pivních kvasnic 0,005 % l-L3,5-dichlor~4-(4,-(3,0,0-trifluorethyl-thio)fenoxy)fenyl]-3-methyl~l,3,5-triazin- _ -2,4,6(lH,3H,5H)-trionu 100,000 %

Takováto krmivá popřípadě poživatiny mohou «* z sloužit jak pro léčehné účely, tak i pro účely profý- * * . laktické.

Za použití sloučenin vyráběných postupempodle vynálezu se mohou připravovat koncentráty nebopředsmšsi, obsahující 1 až 30 výhodně 10 až 20 %hmotnostních sloučeniny vyrobené podle vyyiálezu vesměsi s poživatelnou organickou nebo anorganickounosnou látkou, například s kukuřičnou moukou nebomodlou z kukuřice a sojovýeh bobů nebo s minerálnímisolemi, které výhodně obsahují malé množství poživatel-ného oleje zamezujícího prášení, například kukuřičnéhooleje nebo sojového oleje. Takto získaný premix sepotom může přidávat před krmením zvířat k plnémukrmivu pro drůbež·

Sloučeniny podle jaěcdlo-ženéh$ vynálezu semohou přidávat také k pitné vodě pro zvířata přihromadném léčení nebo při hromadné profylaxi kokeidiosy.

Krmivá lze používat jak pro léčebné účelytak i pro profylaktické účely»

Pro léčení a profylaxi kokeidiosy u drůbeže,zejména u kuřat, kachen, hus a krocanů, se mísí25 až 100 ppm, výhodně 50 až 100 ppa sloučeniny podlevynálezu s vhodným poživatelným materiálem, napříklads výživným krmným prostředkem. Pokud je to žádoucí,mohou se tato množství zvýšit, zvláště tehdy, když jesloučenina příjemcem dobře snášena» Při léčení jednotlivých zvířat, napříkladv případě léčení kokeidiosy u savců nebo při léčenítoxoplasmosy, se výhodně podávají množství od 5 áo250 mg na 1 kg tělesné hmotnosti denně, aby sedosáhlo požadovaných účinných výsledků. Přesto může býtobčas zapotřebí odchýlit se od udaných množství, zejménav závislosti na tělesné hmotnosti pokusného zvířetenabo v závislosti na druhu aplikační metody, avšak takévhhledem ke druhu zvířete a k jeho individuální reakcina medikament nebo na druh přípravku a na doba nebointerval, ve kterém se aplikuje. Tak je možno v určitých - 21 * případech vystačit s menším množstvím, než je shorauvedené minimální množství, zatímco v jiných případechse musí shora avedená horní mez překročit. Při aplika-ci větších množství může být áčelné rozdělit totomnožství v průběha dne na menší jednotlivé dávky.

Kokcidiostatická účinnost sloačenin, kteréjsoa representativní pro sloučeniny vzorce I vyráběnépodle vynálezu, je ilustrována v tabulce 1, kde jsoauvedeny Eimeria tenella (kokcidiosa slepého střeva/Akuřaty), Eimeria acervalina a Eimeria maxima (kokci-diosa tenkého střeva a kuřat) jako příklady účinnostiv případě kokcidiosy a drůbeže, zatímco Eimeria falci-formas (kokcidiosa myši) je uvedena jako příkladkokcidiosy u savců.

Jestliže se například kuřata o stáří9 až 11 dnů infikují 4000 sporulajícíeh oocyst silněvirulentních kmenů Eimeria acervalina, Eimeria maximaa Eimeria tenella, tj. původci choroby intestinálníkokcidiosy, vyměšují neošetřená srovnávací zvířatadenně 300 000 až 500 000 oocyst/g výtrusu od pátéhodo devátého dne po infekci. Během choroby se hmotnostnípřírůstek podstatně sníží, a objevují se vážné, makro-skopicky prokazatelné změny hlavně ve střevech, což mů- 22 že vést k vážným hemérrhagiekým průjmů», a ^řatamohou uhynout. Při testování účinnosti protiEimeria acervulina, Eimeria maxima a Eimeria tenellase sloučeniny jhodle vynálezu aplikují 3 dny předinfekcí až 8 dnů po infekci (konec pokusu).

Počet oocyst byl určován pomoci McMasterovykomůrky (srov. Engelbrecht a spolupracovníci X$X“Parasitologische Arbeitsmethodea in Medizin undVeterinirmedizin“, str. 172, Akademie-Verlag, Berlin(1965))· Ošetřování v případě infekce druhem Eimeriafalciformis u myší, který je uveden jako příkladkokcidiosy a savců, se provádí první, druhý, třetí,šestý, sedmý a osmý den po infekci. Infekce se provádípomocí 10 000 sporulovaných oocyst na 1 myš (hmotnost15 g). V případě neošetřených srovnávacích zvířatdochází k masivnímu vyměšování oocyst, ke krvavýmprůjmům a k 30% úhynu zvířat, které byly infikovány*,od sedmého dne po infekci.

Jako účinná dávka se označuje ta dávka,která zcela nebo ve značné míře zamezí vyměšováníoocyst nebo/a odstraní klinické příznaky kokeidiosyvčetně mortality. - 23 -

Nejnižší účinné dávky, které byly za pokus-ných podmínek zjištěny, jsou nižší než ty dávkyantikokcidiostatických léčiv, které se obvykle použí-vají k zabránění kokcidiosy u drůbeže. Dále pkapak jsou sloučeniny podle vynálezu - kromě příznivéhochování pokud jde o zbytky v organismu - velmi účinnéproti kokcidiose u savců (tabulka 1).

Velmi rozšířená resistence kokcidiosy vůčikokcidiostatickým prostředkům vyžaduje účinnější slou-čeniny, které se odvozují od nových skupin chemickýchsloučenin· Také z tohoto hlediska rozšiřují a obohacujísloučeniny podle vynálezu cenným způsobem rozmanitosttěchto léčiv· to 3

I •«t

CM

I

i—IOS $ a •s E4 as o•rl <33 *3 1» Φ CS MS Θ r4 Ό •rl as •3 0 M 3 « <3 as as «3 •rl r·1 'P 3 i3 Θ Φ Φ •3 Θ 3 3 •3 φ •3 pój +J •3 as < •rl OS3 e •3 Φ ·3 1 as •9 » KS 3 w a '£3 • Ol CO í> as' 3 P M •3OS «3 N •ra •3 P Φ « 3 ·► r-1 ř> Φ 3 MS Ή 0 φ 3 >N •3 O P pej as Φ r3 O Λ Φ *0 <3 O f? P. 3 Λ •rl O W Φ Φ K) Φ o MS H 3 CO Φ P Λ4 Φ 1» ·» MS Φ Xt to Λ o •rl o •a i M> •rl O Λ4 O Λ4 •rl 3 •rl •rl P 0 O Λ &amp; o 'b •P § •rl Λ4 Ό Φ as KS >3 Λ4 *3 P +3 to MS 'S O &amp; r4 i P< Mí f> P s o O •3 3 KS 03 Ό 'gj 00 P. P. P. 8 P« P< «3

O tí\ ΙΛ

CM

CM

i if\

CM

I »· pokračování tabulky 1 (0 <a o •rl ao (4 •rl Φ O 1”1 tto <0 a (0

•H •3

CO •rl Φ .a a) •rl 14 i «0 r4 r-l Φ fí Φ +»

CS

I <0 ň a a. as •rl r-l

ÉS ► φ o (0

v©

CM »« pokračování tabulky 1 Λ •rl

O 2 •rl <a •rl

O rl a

uo M O o 00 O IA 0 IA CM «9 Λ •rl 0 rl f~l IA Φ φ S CM 1 a o,Φ o,P rl la c— 05 •rl

O § •rl (9 •rl a Φ •rl <9 Q. IA OCM IArl 3

OJ rl

OJ •rl

XJ *a .g r-l ď

IA

CM rl

IA i M3

1 z—»r—1 &amp; +3 Φ h> ·» r-i i Φ 0 « O a Ό a P •rl Ό Φ F4 O s P 1 1—4 00 A 1 Λ O M> CM o 1 w a ιφ řř >* b o ·» A a íá í 1 <Čt 1 Ό •rl fr a 1 o o VQ A r4 1 P A O φ O a 0 i Ό 1 3 •rl i Ť a •rl a H H p O O φ a Λ4 p Ό •rl Oi v«» 1 '1 1 IA CM 1 qs 1 i-l 1 r—i /·> r-i ň rl 3 b> p A φ a r4 33 3 <a Φ Φ ra 0 T 1 CM šz rl o 1 a srt< í? *9 rH 3 •rl ř*&amp; r4 Ό a Φ •rl O 3 m a <a OS •H P 1 a φ CM ? P 1 C~ Ol ^~z z-> 9 1 1 rl ca IA íp 1 I A rl O CM Φ a 1 a Ol «α a 1 O >» CO Z~\ a A a IA O| «3 >> ·» 1 a Gi •OiJ* CM P H z 1 O Φ P § 1 o a r-l 33 a •rl cÉ X? i •rl O| •P •H co 1 Φ <rt ta M- : 1 1 « ·—» - IA : IA O t_1 i M •rl 1 1 CO A r-l CM 1 1 II N - 27 Příklady ilustrují! způsob výroby účinných látek: Příklad 1

K roztoku 4,25 g N-/3,5~dichlor-4-[4--(β ,β ,β-trifluor ethyl thio ) f enoxy ] fenyl/-B*-me thyl-močoviny ve 100 ml toluenu se za míchání přikaperoztok 1,16 g chlorkarbonylisokyanátu ve 2 ml toluenu·Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 20 až 30 °C a potomse vaří 3 hodiny. Po ochlazení se reakční směs odpaříve vakuu. Přitom získaná pevná látka mě se překrystalujez ethanolu a získá se 3,8 g 1-/3,5-ύίοΜθΓ-4-[4-(β,β,β--trifluore thylthio)fenoxy]fenyl/-3-me thyl-1,3,5-triazin--2,4,6-(lH,3H,5H)-trionu o teplotě tání 212 až213 °C. - 28

Stejným způsobem jako je popsán v příkladu 1se vyrobí dále uvedené sloučeniny vzorce I:

1b)

Teplota tání i 175 až 177 GC *· 29 * lc)

Teplota tánís 167 až 178 °C ía)

Teplota tání 187 až 189 °O.

Teplota tání í 183 až 185 GC.

If)

Teplota téníí až °C. 31 · 1<)

Teplota tání: 105 až 112 °C lh) hcf2gf2ch2s

Teplotxa tání: 150 až 157 °C»

- 32« Příklad 2

K roztoka 3,8 g shora popsaným způsobem vy-robené sloučeniny 1 ve 100 ml ledové kyseliny octovése za míchání přikape při teplotě asi 20 °C 10 g30# vodného roztoka peroxidu vodíku· Heakění směs semíchá 1 hodinu při teplotě 20 až 30 °C a potom se vařípo dobu 2 hodin* K ochlazené reakční směsi se přidá roztok10 g thiosíranu sodného ve 100 ml vody a směs semíchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti, potom sesměs za sníženého tlaku odpaří a potom se zbytekdobře promísí s 20 ml vody. Takto získaná pevná látkase odfiltruje, promyje se vodou, vysuší se a pře-krystaluje se z ethanolu. Zís£á se 2,5 g l-/3,5-di«chlor-4-[4-(β, g,β-trifluorethylsulfonyl)fenoxy]-fenyl/«3-methyl-l,3,5-triazin*2,4,6(lH,3H,5)*trionuo teplotě tání 269 až 272 °C*

Příklad 3

O CH^ K suspenzi 1,9 g N-/4-[4-(p,3,0--trifluor~ethylsulfonyl)fenoxy]fenyl/-N*-methylmočoviny v 10 ml1,2-dichlorethanu se za míchání přidá roztok 0,6 gchlorkarbonylisokyanátu ve 2 ml 1,2-dichlorethanu·Reakční směs se potom vaří po dobu 5 hodin a potomse ochladí na teplotu místnosti. Pevná látka získa-ná po odpaření reakční směsi se překrystalaje zethanolu, přičemž se získá 1,6 g l-/4-[4-(0,0,0--trifluorethyls ulfonyl)f enoxy]feny 1/-3-methy1-1,3,5--triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trionu o teplotě tání209 až 213 G0.

Claims (2)

1. - 34 - PŘEDMĚT VIRÍLEZU

   1. Způsob výroby l-/4-L4“(fluoralkyl·methylthio- nebo -sulfonyl)fenoxy]fenyl/-l,3,5“

   (I) v němž R zhamená fluoralkylovou skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a X a Y jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo halogen, 35 - R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená celé číslo O nebo 2, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí,vyznačující se tím, že se na derivát močovinyobecného vzorce II

   (II) v němž f* R , X, T, R a n mají shora uvedené významy, působí karbonylisokyanátem obecného vzorce III O w R2 - G - KCO (III) í I v němž - 36 - 2 B znamená halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryloxyskupinu se 6až 10 atomy uhlíku, při teplotách mezi O a 120 °G, výhodně při 20 až 100 °G,načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce I pře-mění na sůl působením solitvorné složky. z
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se reakce provádí při atmosférickém tlaku. 3» Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se jako výchozí látky použijí odpovídajícísloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku slou-čeniny vzorce CF^CHgS-

   N 0H3 - 37 ~ 4* Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se jako výchozí látky použijí odpovídajícísloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku slou-čeniny vzorce

   CH3° o gh3 5· Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se jako výchozí látky použijí odpovídajícísloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku slou-čeniny vzorce | "iiyd *

   54/6OO/Nn