CS276966B6 - Process for preparing bis-esters of methane diol with 6'-acylaminopenicillanic acid and penicillanic acid 1,1-dioxide - Google Patents

Process for preparing bis-esters of methane diol with 6'-acylaminopenicillanic acid and penicillanic acid 1,1-dioxide Download PDF

Info

Publication number
CS276966B6
CS276966B6 CS812866A CS286680A CS276966B6 CS 276966 B6 CS276966 B6 CS 276966B6 CS 812866 A CS812866 A CS 812866A CS 286680 A CS286680 A CS 286680A CS 276966 B6 CS276966 B6 CS 276966B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
dioxide
amino
formula
compound
Prior art date
Application number
CS812866A
Other languages
English (en)
Other versions
CS286680A3 (en
Inventor
Eric Cleveland Bigham
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/039,539 external-priority patent/US4244951A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS286680A3 publication Critical patent/CS286680A3/cs
Publication of CS276966B6 publication Critical patent/CS276966B6/cs

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká nových chemických sloučenin majících antibakteriální účinky. Tyto nové antibakteriální látky jsou bis-estery methandiolu, ve kterých je jedna hydroxyskupina methandiolu esterifikována karboxyskupinou derivátu 6-acylaminopenicilanové kyseliny a další hydroxyskupina methandiolu je esterifikována karboxyskupinou 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové.
DOS 2824535 publikovaný 14.12.1978 a iránský patent 19601 udělený 12.6.1970 dokládají 1,1-dioxid kyseliny penicilanové a jeho estery, které jsou snadno hydrolyzovatelně in víro a které jsou inhibitory β-laktamázy. 1,1-Dioxid kyseliny penicilanové a její estery, které jsou snadno hydrolyzovatelně in vivo, zvyšují antibakteriální účinnost určitých pěnicilínových a cefalosporinových sloučenin vůči některým bakteriím.
Belgický patent 74688 udělený 23.3.1971 dokládá: a/ určitě 6'-acylaminopenicilanoyloxymethyl-6-acylaminopenicilanáty; b/ určité 6'-acylaminopenicilanoyloxymethyl-6-aminopenicilanáty; c/ 6'-aminopenicilanoyloxymethyl-6-aminopenicilanáty a d/ chlormethyl-6-aminopenicilanáty. US patent 3850908 dokládá chlormethylestery některých přírodních, biosyntetických a semisyntetických penicilinových sloučenin.
Antibakteriální sloučeniny podle vynálezu se účinně absorbují z gastrointestinálního traktu savců a po absorpci jsou převedeny na 6-acylaminopenicilanovou kyselinu a 1,1-dioxid kyseliny penicilanové.
Způsobem podle vynálezu se připraví nové antibakteriálně účinné sloučeniny obecného vzorce I
kde R1 znamená 2-fenylacetyl, 2-fenoxyacetyl, 2-amino-2-fenylacetyl nebo 2-amino-2-/4-hydroxyfenyl/acetyl.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou:
1,1-dioxid 6'-/2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu,
1,1-dioxid 6’-/2-fenoxyacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu,
1,1-dioxid 6'-/2-amino-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu a i/1-dioxid 6'-/2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)acetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu.
CS 276966 Β
Vynález také uvádí sloučeniny obecného vzorce III
/111/
Tyto sloučeniny jsou cenné jako meziprodukty při přípravě antibakteriálně účinných sloučenin podle vynálezu.
Ve výše uvedených vzorcích znamená přerušená čára připojení substituentů k bicyklickému jádru, že substituent je pod úrovní bicyklického jádra. Takový substituent je v α-konfiguraci. Naopak plnou čárou připojený substituent znamená, že je připojen nad rovinou jádra. Tato konfigurace se nazývá β-konfigurací.
Užitím tohoto systému jsou látky obecného vzorce I a III pojmenovány jako deriváty penicilanoyloxymethylpenicilanátu vzorce VA, ve kterém jsou použity k rozlišení mezi dvěma kruhovými systémy primární a neorimární lokanty:
Kromě toho, jestliže se popis týká sloučeniny mající
2-amino-2/substituovaná/acetamido- nebo 2-/substituovaná amino/-2-/substituovaná/acetamidoskupinu v poloze 6 derivátu kyseliny penicilanové rozumí se, že sloučeninou je taková sloučenina, ve které uvedené skupiny mají D-konfiguraci.
Způsobem podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce
I připraví acylací sloučeniny obecného vzorce lil aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce R2-COOH, kde R2 má výše uvedený význam a následujícím odstraněním chránící skupiny aminoskupiny nebo karboxyskupiny, je-li to nutné, z R . Tím se dosáhne převedení skupiny R2-CO na skupinu R --C0.
Tato acylační reakce se vhodně provede v inertním rozpouštědle. V typickém acylačním postupu se použije od asi 0,5 do asi 3 ekvivalentů aktivovaného derivátu kyseliny obecného vzorce R2 - COOH ke sloučenině obecného vzorce III, v inertním rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od asi -40 do asi 30 °C, výhodně od asi -10 do asi 10 °C. Výhodný poměr aktivovaného derivátu kyseliny ke sloučenině obecného vzorce III je 1,0 : 1.0 až 1,2 : 1,0. Inertní rozpouštědla běžně užívaná k této acylační reakci jsou: chlorované uhlovodíky, jako je chloroform nebo dichlormethan; ethery, jako je diethylether a tetrahydrofuran; estery s nízkou molekulární hmotností jako je ethylacetát a butylacetát; a butylacetát; alifatické ketony s nízkou molekulární hmotností, jako je aceton a methylethylketon? terciární amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid a N-methylpyrrolidon? acetonitril; voda a jejich směsi. Jestliže se použije vodného rozpouštědla nebo soustav obsahujících vodu, má se udržovat pH v rozmezí od asi 4 do asi 9, výhodně okolo 7.
Obecně používaným aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce R2-COOH je halogenid kyseliny, například chlorid kyseliny. V tomto případě je výhodné, ačkoliv to není nezbytné, provést acylační reakci za přítomnosti látek vázacích kyselinu. Takovými vhodnými látkami jsou terciární aminy, jako jsou dialkylaminy, například triethylamin, N-methylmorfolin, Ν,Ν-dimethylanilin, pyridin a podobně, hydrogenuhličitaný, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo draselný. Také lze použít tlumívých roztoků, například fosfátových.
Dalšími aktivovanými deriváty kyseliny obecného vzorce R2 - COOH, které lze použít, jsou aktivní estery, jako je
4-nitrofenyl a 2,4,5-trichlorfenylester; thioestery jako je thiolmethyl a thiolfenylester a N-hydroxyestery, jako je N- hydroxysukcinimid a N-hydroxyftalimidester. Tyto aktivní estery se připraví způsoby dobře známými v daném oboru. V mnoha případech mohou být tyto aktivní estery nahrazeny odpovídajícími azidy kyselin nebo imidazol nebo trizolamidy.
Další způsob aktivace kyseliny obecného vzorce R2-COOH zahrnuje tvorbu směsných anhydridů, například směsného karboxyl-karbonového a směsného dikarboxylového anhydridu. V případě směsných karboxyl-karbonových anhydridů se obvykle použije reakce karboxylátové soli kyseliny obecného vzorce R2-COOH s nižším alkylchlorformiátem, například ethylchlorformiátem; v případě směsného dikarboxylátového anhydridu se obvykle použije reakce karboxylátové soli kyseliny obecného vzorce R2-COOH s chráněným nižším alkanoylchloridem, například pivaloylchloridem.
Mimo výše uvedených příkladů může být kyselina obecného vzorce R2-COOH aktivována působením peptidačních činidel standardními způsoby. Tato činidla zahrnují karboiimidy, například dicyklohexylkarbodiimid, alkoxyacetyleny, například methoxyacetyCS 276966 B6 len a ethoxyacetylen a N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin. f
Chránící skupiny užívané k chránění aminoskupiny ve sloučninách obecného vzorce R2-COOH jsou ty, které se běžně užívají během acylace derivátů kyseliny 6-aminopenicilanové. Zvláště vhodné chránící skupiny aminoskupin jsou benzyloxykarbonylová skupina,
4-nitrobenzyloxykarbonylskupina a enaminy vzniklé kondenzací s beta-dikarbonylovými látkami jako je alkylacetonacetát. Po acylačním stupni se chránící skupina aminoskupiny odstraní běžným způsobem. Jestliže kyselina obecného vzorce R2-COOH je aktivována ve formě halogenidu kyseliny,, například chloridu kyseliny, je zvláště výhodným způsobem chránění aminoskupiny tvorba soli, například tvorba hydrochloridu.
Sloučeninu obecného vzorce III lze připravit třístupňovým způsobem, který zahrnuje:
a/ konverzi 6-aminopenicilanové kyseliny na 6-/chráněná amino-/ penicilanovou kyselinu; b/ reakci soli 6-/chráněná aminoskupina/penicilanové kyseliny se sloučeninou obecného vzorce VII;
/VII/ a c/ odstranění chránící skupiny aminoskupiny. K chránění aminoskupiny lze užít různých chránících skupin, typickými příklady jsou benzyloxykarbonylová skupina a 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupina. Stupně a/ a c/ se provedou běžnými způsoby a stupeň b/ se provede v polárním organickém rozpouštědle při teplotě v rozsahu od asi 0 do asi 80 °C.
Alternativně lze připravit sloučeninu obecného vzorce III čtyřstupňovým postupem zahrnujícím /i/konverzi 6-aminopenicilanové kyseliny na 6-/chráněná amino/penicilanovou kyselinu; /ii/reakci soli 6-/chráněná amino/penicilanové kyseliny se sloučeninou obecného vzorce X-CH2-Y, ve kterém X a Y jsou snadno odštěpitelné skupiny ,· /iii/ reakci produktu stupně /ii/ se sloučeninou obecného vzorce VIII a /iv/ odstranění chránící skupiny aminoskupiny. Pro chránění aminoskupiny lze použít různé chránící skupiny aminoskupiny, typickými příklady jsou benzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl a 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl. Stupeň /i/ a /iv/ se provede běžným způsobem, stupeň /ii/ se provede podobně jako dříve popsaný stupeň b/, stejně jako stupeň /iii/.
1,1-Dioxid kyseliny penicilanové a její soli.se připraví známými způsoby /viz DOS 2824535/.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, které mají bazické funkční skupiny, například aminoskupinu ve skupině R , tvoří kyselé adiční sole a tyto sole jsou rovněž zahrnuty do vynálezu. Uvedené kyselé adiční sole se připraví smísením ^roztoku sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném rozpouštědle /například vodě, acetonu, methanolu, ethanolu nebo butanolu/ s roztokem obsahujícím ekvivalentní množství příslušné kyseliny. Jestliže se sůl sráží, oddělí se filtrací. Alternativně ji lze získat odpařením rozpouštědla a v případě vodných roztoků lyofilizací. Zvlášť cenné jsou sírany, hydrochloridy, hydrobromidy, dusičnany, fosfáty, citráty, tartráty, pamoáty, perchloráty, sulfosalicyláty a 4-toluensulfo™ náty.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselé funkční skupiny, například karboxyskupiny, ve skupině R1 tvoří bázické soli, které jsou rovněž zahrnuty ve vynálezu. Tyto bázické soli se připraví standardními způsoby pro penicilinové sloučeniny, například spojením kyselých a bázických složek ve stechiometrickém poměru ve vodném, nevodném nebo částečně vodném prostředí, tak jak je to výhodné. Oddělí se pak filtrací, vysrážením nepravým rozpouštědlem a následující filtrací, odpařením rozpouštědla nebo v případě vodných roztoků lyofilizací, tak jak je to vhodné. Bázická činidla použitá k přípravě těchto solí patří jak k organickým tak anorganickým činidlům a zahrnují amoniak, organické aminy, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany, hydrogenuhličitany, hydridy a alkoxidy, stejně jako hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany, hydridy a alkoxidy. Typickými příklady těchto bází jsou primární aminy jako je n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin, p-toluidin a oktylamin; sekundární aminy, jako je diethylamin, N-methylanilin, morfolin, pyrrolidin a piperidin; terciární aminy jako je triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-ethylpiperidin, N-methylmorfolin a 1,5-diazabicyklo [4.3.0] non-5-en; hydroxidy, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný a hydroxid barnatý; alkoxidy, jako je ethoxid sodný a ethoxid draselný; hydridy, jako je hydrid vápenatý a hydrid sodný; uhličitany, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný a hydrogenuhličitany, jako je hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný.
Při terapeutickém použití solí antibakteriálních látek podle vynálezu je nutné použít farmaceuticky vhodné soli. Nicméně lze využít i jiné soli, než tyto pro různé účely. Sem lze zahrnout izolaci a čištění jednotlivých sloučenin a vzájemné převádění farmaceuticky vhodných solí a jejich soli prostých derivátů.
Sloučeniny obecného vzorce I mají antibakteriální účinnost in vivo u savců a tuto účinnost lze prokázat standardními způsoby pro penicilinové sloučeniny. Například sloučeniny obecného vzorce I jsou podávány myším, u kterých byla vyvolána akutní infekce intraperitoneální inokulací standardní kulturou pathogenní bakterie. Míra infekce je standardizována tak, že myši obdrží dávku rovnou od 1 do desetinásobku dávky LD100/LD100: minimální inokulace nutná ke 100% usmrcení myší/. Po ukončení zkoušky se stanoví účinnost látky porovnáním počtu přeživších myší, které obdržely látku obecného vzorce I a kontrolního pokusu. Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat jak orálně /p.o./ tak subkutánně /s.e./.
Tato účinnost in vivo antibakteriálních látek podle vynálezu má význam pro léčení bakteriálních infekcí savců, včetně lidí, jak orálními, tak parenterálními způsoby podání. Tyto látky jsou cenné při léčení infekcí způsobených bakteriemi v lidském organismu. Obecně platí, že substituent R1 určuje, zda daná bakterie bude citlivá na látku obecného vzorce I. Látka obecného vzorce I se rozloží jak po orálním podání, tak po parenterálním podání savci na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VI
/VI/, kde M znamená kation tvořící karboxylátovou sůl a R1 má výše uvedený význam, nebo její volnou kyselinu a 1,1-dioxid kyseliny penicilanové. 1,1-Dioxid kyseliny penicilanové pak působí jako inhibitor beta-laktamázy a tak zvyšuje antibakteriální účinnost látky obecného vzorce VI /nebo její volné kyseliny/. Například jestliže R1 znamená 2-fenylacetyl nebo 2-fenoxyacetyl, pak jsou tyto látky účinné při léčení citlivých kmenů Staphylococcus aureus; jestliže R1 znamená D-2-amino-2-fenylacetyl,D-2-amino-2-[4-hydroxyfenyl]acetyl, 2-karboxy-2-fenylacetyl, 2-karboxy-2(2-thienyl]acetyl, 2-karboxy-2-[3-thienyl]acetyl, 2-[4-ethyl-2,3-dioxopiperazinokarbonylamino]-2-fenylacetyl nebo skupina vzorce II, jsou tyto látky účinné při léčení infekcí působených citlivými kmeny Escherichia coli.
Pro stanovení, jak jsou jednotlivé kmeny Staphylococcus aureus nebo Escherichia coli citlivé na konkrétní sloučeniny, lze použít výše uvedený test. Alternativně lze stanovit minimální inhibiční koncentraci /MIC/ směsi sloučeniny obecného vzorce VI /nebo jeho odpovídající volné kyseliny/ a sloučeniny obecného vzorce VIII /nebo její odpovídající volné kyseliny/ v poměru 1 : 1.
/VIII/, kde M má výše uvedený význam.
Tuto minimální inhibiční koncentraci lze změřit způsobem doporučeným v International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing /Ericcson a Sherris, Acta.Pathologica at Microbiologia Scandinav, Supp.217, Section B: 64-68/1971//, který používá agaru z nálevu z mozku a srdce /BHI/ a zařízení reprodukující inokulací. Růst ve zkumavkách přes noc se stokrát zředí a použije jako standardní inokulum /20 000 až 10 000 buněk obsažených v asi 0,002 ml se umístí na agarový povrch, 20 ml BHI agarové půdy/. Použije se dvanáct dvojnásobných ředění testované látky, přičemž počáteční koncentrace testovaného léčiva je 200 μg/ml. Jednotlivé kolonie se neuvažují při hodnocení desek po 18 hodinách při 37 °C. Citlivost testovaných organismů /MIC/ je vyjádřena jako nejnižší koncentrace sloučeniny schopné poskytnout úplnou inhibici růstu při posuzování pouhým okem.
Při použití antibakteriálních látek podle tohoto vynálezu nebo jejich solí u savců a zejména u lidí, mohou být tyto látky podány samotné nebo mohou být smíseny s dalšími antibiotiky a/nebo s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly. Uvedené nosiče nebo ředidla se vyberou podle zamýšleného způsobu podání. Například při orálním způsobu podání lze antibakteriální látku podle tohoto vynálezu použít ve formě tablet, kapslí, lozengů, trochejí, prášků, sirupů, elixírů, vodných roztoků a suspenzí a podobně, v souladu s běžnou farmaceutickou praxí. Poměr účinné látky k nosiči bude přirozeně záviset na chemické podstatě, rozpustnosti a stabilitě účinné látky, rovněž jako na uvažované dávce. V případě tablet pro orální podání zahrnují běžně užívané nosiče laktozu, citrát sodný a soli kyseliny fosforečné. Různá činidla usnadňující rozpadavost, jako je škrob a kluzné látky jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a talek se běžně používají při přípravě tablet. Při orální podání ve formě kapslí se jako ředidla používají laktoza s vysokomolekulární polyethylenglykoly, například polyethylenglykol o molekulové hmotnosti od 2 000 do 4 000. Jestliže jsou pro orální podání požadovány vodné suspenze, spojí se účinná látka s emulzifikačními a suspendačními činidly. Je-li to žádoucí lze přidat určité látky upravující chuť nebo barvu. Pro parenterální podání, které zahrnuje intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenozní použití, se obvykle připraví sterilní roztoky účinných látek a pH roztoku se vhodně upraví a pufruje. Pro intravenozní použití se kontroluje celková koncentrace rozpuštěných látek, tak aby byl přípravek izotonický.
Jak je uvedeno výše, antibakteriální sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro podání lidem a jejich denní dávky se nebudou podstatně lišit od klinicky užívaných penicilinových antibiotik. Vhodné dávkování stanoví pro určitou osobu předpisující lékař a lze předpokládat, že bude kolísat podle věku, hmotnosti a odezvy jednotlivého pacienta a rovněž podle podstaty a míry pacientových symptomů. Sloučeniny podle vynálezu budou běžně podávány orálně v dávkách v rozmezí od asi 20 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den a parenterálně v dávkách od asi 10 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den, obvykle v rozdělených dávkách. V některých případech může být nutné použití dávky mimo tyto meze.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro další ilustraci. Infračervená spektra /IR/ byla měřena ve formě tablet s bromidem draselným /KBr tablety/ a určené absorpční pruhy jsou uvedeny ve vlnočtech /cm“1/. Spektra nukleární magnetické rezonance /NMR/ byla měřena při 60 MHz pro roztoky v deuterovaném chloroformu /CDC13/ nebo deuterovaném dimethylsulfoxidu /DMSO-dg/ a polohy píku jsou uváděny v ppm vztaženo na tetramethylsilan. Pro tvary píků jsou užity následující zkratky: s-singlet, d-dublet, t-triplet, q-kvartet, m-multiplet.
Příklad 1
1,1-Dioxid 6'-/2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
K míchanému roztoku 4,62 g 1,1-dioxidu 6'-aminopenicilanoyloxymethylpenicilanátu ve 25 ml chloroformu se přidá 1,50 ml triethylaminu. Směs se ochladí na 0 °C a při této teplotě se po kapkách přidá roztok 1,55 g 2-fenylacetylchloridu v 10 ml chloroformu. Výsledná směs se míchá 5 minut při 0 °C a pak 30 minut při 25 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu při pH 8. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se titulní sloučenina.
Příklad 2
1,1-Dioxid 6'-/2-fenoxyacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
Titulní sloučenina se připraví acylací 1,1-dioxidu 6'-aminopenicilanoyloxymethylpenicilanátu 2-fenoxyacetylchloridem způsobem popsaným v příkladu 15.
Příklad 3
1,1-Dioxid 6’-/2-amino-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
K míchanému roztoku 155,2 g hemihydrátu N-/l-methyl-2-ethoxykarbonylvinyl/-D-2-amino-2-fenylacetátu draselného /Chem.Ber., 98,789/1965// ve 2000 ml ethylacetátu se přidá 2,5 ml N-methylmorfolinu a 70 ml isobutylchlorformiátu při -15 °C. Míchá se nepřetržitě 15 minut při -15 °C a pak se při této teplotě přidá po kapkách roztok 231 g 1,1-dioxidu
6'-aminopenicilanoyloxymethylpenicilanátu v 100 ml ethylacetátu během 15 minut. V míchání se nepřetržitě pokračuje 1 hodinu při 15 °C a pak se nechá teplota reakční směsi vystoupit na teplotu místnosti. Promyje se vodou, 0,5M vodným hydrogenuhličitanem sodným a znovu vodou. Ethylacetátový roztok se pak suší a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 2 000 ml směsi 1 : 1 tetrahydrofuran - voda a pH se upraví na 2,5. Roztok se míchá při pH 2,5 jednu hodinu a pak se tetrahydrofuran odpaří ve vakuu. pH vodné fáze se upraví na 8,5 a pak se vodná fáze extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí vodou, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se titulní sloučenina.
Fyzikálně-chemické vlastnosti 6'-/2-amino-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanát-1,1-dioxid-hydrochloridu: Infračervené spektrum ve formě tablety s bromidem draselným vykazuje absorpční pásy při 3 400, 2 950, 1 790, 1 690, 1 320 a 890 cm1.
1H nukleární spektrum magnetické rezonance v perdeuterodimethylsulfoxidu při 60 MHz vykazuje absorpce při 9,45 /d,lH,J=7Hz/, 8,90 /široký s, 3H/, 7,40 /široký s, 5H/, 5,80 /s,2H/, 5,50 /m,2H/, 5,15 /m,2H/, 4,45 /s,lH/, 4,35 /s,lH/, 3,60 /m,lH/, 3,00 /s,lH/, 1,40 /s,6H/ a 1,30 /s,3H/ ppm vzhledem k vnitřnímu standardu tetramethylsilanu.
C NMR spektrum s dekaplovanými protony v perdeuterodimethylsulfoxidu vykazuje píky při 172,406, 166,131, 165,749, 133,622, 122,649, 128,546, 69,7087, 67,1798, 63,9624, 62,2723, 60,6689,
171,931, 167,563, 127,873, 81,0634, 58,6824, 54,8879,
37,6945, 30,1372, 26,4151, 19,6717 a 17,7702 ppm vzhledem k TMS.
Příklad 4
1,1-Dioxid 6'-/2-amino“2-[4-hydroxyfenyl]acetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
Způsobem popsaným v příkladu 3 se připraví titulní sloučenina z 1,1-dioxidu 6'-aminopenicilanoyloxymethylpenicilanátu a N-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinyl/-D-2-amino-2-/4-hydroxyfenyl/acetátu sodného /Journal of the Chemical Society /London/, díl C, 1920 /1971//.
Příklad 5
1,1-Dioxid 6'-/2-karboxy-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
K míchanému roztoku 2,31 g 1,1-dioxidu 6'-aminopenicilanoyloxymethylpenicilanátu v 15 ml ethylacetátu se při 0 °C přidá 0,605 g Ν,Ν-dimethylanilinu. Teplota se udržuje na 0 °C a během 5 minut se po kapkách přidá 30 ml 0,2 molárního roztoku trimethylsilyesteru fenylmalonylchloridu. Reakční směs se promyje vodou a pak se přidá stejný objem čerstvé vody. pH vodné fáze se upraví na 7,0 nasyceným hydrogenuhličtaném sodným a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se odloží a k vodné vrstvě se přidá čerství ethylacetát. pH vodné vrstvy se sníží na 3,5 a vrstvy se znovu oddělí. Ethylacetátová vrstva se suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se titulní sloučenina.
0,2 molární roztok trimethylsilylesteru fenylmalonylchloridu se připraví podle Preparace A US patentu 3862953.
Příklad b
1,1-Dioxid 6’-/2-karboxy-2-[3-thienyl]acetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
Titulní sloučenina se připraví acylaci 1,1-dioxidu 6’-aminopenicilanoyloxymethylpenicilanátu trimethylsilylesterem [3-thienyl]malonylchloridu způsobem popsaným v příkladu 5. TriCS 276966 B6 methlysilylester [3-thienyl]malonylchloridu se připraví způsobem podle US patentu 3862933.
Příklad 7
1,1-Dioxid 6'-/2-karboxy-2-[2-thienyl]acetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu pH míchané suspenze 372 mg 2-/2-thienyl/-malonové kyseliny v 10 ml vody a 5 ml tetrahydrofuranu se upraví na hodnotu 6 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. K výslednému roztoku se přidá 923 mg 1,1-dioxidu 6'-aminopenicilanoyloxymethylpenicilanátu. Směs se ochladí na asi 0 °C a za míchání se přidá 402 mg N-ethyl-N'-3-/dimethylamino/propylkarbodiimid-hydrochloridu. Míchá se nepřetržitě 5 minut při 0 °C a 2 hodiny při °C. pH se kontinuálně udržuje mezi 5,8 a 6,0. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu, přidá se ethylacetát a další voda a pH se zvýší na 8,0. Vrstvy se oddělení a organická vrstva se odloží. Přidá se čerstvý ethylacetát a pH se sníží na 3,0. Znovu se oddělí vrstvy a ethýlacetátové vrstva se suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se titulní sloučenina.
Příklad 8
1,1-Dioxid 6'-/2-[4-ethyl-2,3-dioxopiperazinokarbonylamino]-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
K míchané směsi 3,19 g 2-/4-ethyl-2,3-dioxopiperazinokarbonylamino/-2-fenyloctové kyseliny v 50 ml acetonu se přidá 1,2 ml N-methylmorfolinu. Výsledná směs se ochladí na -20 °C a během 10 minut se po kapkách přidá roztok 1,09 g ethylchlorformátu ve ml acetonu. Míchá.se nepřetržitě 60 minut při -20 °C a pak se přidá po kapkách roztok 4,61 g 1,1-dioxidu 6'-aminopenicilanoyloxymethylpenicilanátu v 50 ml acetonu při -20 °C. Nepřetržitě se míchá při -20 °C 60 minut, 30 minut při °C a 30 minut při 25 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu při pH 2,5. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se odloží. Přidá se čerstvá voda a pH se zvýší na 8,5. Vrstvy se protřepou a pak se organická vrstva oddělí. Přidá se čerstvý ethylacetát a pH se znovu praví na 2,5. Vrstvy se protřepou a oddělí. Ethýlacetátové vrstva se promyje vodou a pak se vysuší. Odpařením ethýlacetátové vrstvy ve vakuu se získá titulní sloučenina.
Příklad 9
Opakuje se postup z příkladu 22 s tím, že se místo
2-/4-ethyl-2,3-dioxopiperazinokarbonylamino/-2-fenyloctové kyseliny použije:
2-/2-oxoimidazolidinokarbonylamino/-2-fenyloctová kyselina,
2-/3-acetyl-2-oxoimidazolidinokarbonylamino/-2-fenylocotvá kyselina,
2-/3-butyryl-2-oxoimidazolidinokarbonylamino/-2-fenyloctová kyselina,
2-/3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidinokarbonylamino/-2-fenyloctová kyselina a
2-/3-isopropylsulfonyl-2-oxoimidazolidinokarbonylamino/-2-fenyloctová kyselina. Takto se získá:
1,1-dioxid 6'-/2-[2-oxoimidazolidinokarbonylamino]-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu,
1,1-dioxid 6’-/2-[3-acetyl-2-oxoimidazolidinokarbonylamino]-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu,
1,1-dioxid 6'-/2-[3-butyryl“2-oxoimidazolidinokarbonylamino]-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu,
1,1-dioxid 6'-/2-[3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidinokarbonylamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu a
1,1-dioxid 6'-/2-[3-isopropylsulfonyl-2-oxoimidazolidinokarbonyl-amino]-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu. Příklad 10
1,1-Dioxid 6'-aminopenicilanoyloxymethylpenicilanátu
K roztoku 1,2 g 1,1-dioxidu 6'-/4-nitrobenzyloxykarbonylamino/penicilanoyloxymethylpenicilanátu se směsí 30 ml vody a 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 1 kapka kyseliny octové /pH se sníží na 4,5/. Pak se přidá 1,2 g 10% paladia na uhlí. Směs se třepe pod atmosférou vodíku při tlaku asi 350 kPa 1,5 hodiny. Směs se pak zfiltruje a zbytek se promyje vodou a tetrahydrofuranem. Roztoky tetrahydrofuran-voda, vodné a tetrahydrofuranové roztoky se spojí a pH se upraví na 8,5. Výsledný roztok se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátový extrakt se suší síranem sodným, vysušený roztok se odpaří ve vakuu. Získá se 600 mg surového materiálu.
Surový materiál se chromatografuje na silikagelu, eluuje směsí 3:1 ethylacetát-hexan. Získá se 200 mg titulní sloučeniny /23% výtěžek/. IR spektrum /KBr tableta/ vykazuje absorpci
1783 cm“1. NMR spektrum /CDC13/ vykazuje absorpce při 5,9 /s/,
5,5 /m/, 4,63 /m/, 4,5 /s/, 3,5 /d/, 1,7 /s/, 1,6 /s/, 1,5 /s/ a 1,45 /s/ ppm.
Příklad 11
Hydrochlorid 1,1-dioxidu 6'-(2-amino-2-fenylacetamido)-penicilanoyloxymethylpenicilanátu
K 0,055 ml ethylchlorformiátu a 1 kapce N-methylmorfolinu v 5 ml acetonu při -15 °C se v jedné dávce přidá 164 mg N-(l-methyl-2-methoxykarbonylvinyl)-D-2-amino-2-fenylacetátu draselného. V míchání se pokračuje 30 minut při teplotě -20 °C do
-5 °C a pak se směs znovu ochladí na -20 °C. K reakčni směsi se pak přidá chloroformový roztok 6’-aminopenicilanoyloxymethylpenicilanát-1,1-dioxidu. Tato další směs se míchá 15 minut při
-20 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se přebytek chloroformu a vody a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou na pH 8,5 a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, pak se suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve směsi 3 ml tetrahydrofuranu a 2 ml vody a pH se upraví na 1,5 při 0 °C. Směs se míchá 30 minut při 0 °C a pak se přidá přebytek směsi ethylacetát-diethylether 1:1 a 5 ml vody. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje dvakrát diethyletherem. Vodná vrstva se pak lyofilizuje, získá se 100 mg titulní sloučeniny.
NMR spektrum produktu (DMSO-d6/D2O) vykazuje následující absorpce při 7,48 (m,5H), 5,9 (m,2H), 5,47 (m,2H), 5,05 (m,2H), 4,42 (m,2H), 3,45 (m,2H), 1,45 (m,6H) a 1,36 (m,6H) ppm za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu. IR spektrum (KBr disk) vykazuje absorpce při 1 800-1 735 a 1 685 cm“1.
Příklad 12
4-Toluensulfonát 6'-(2-amino-2-fenylacetamido)-penicilanoyloxymethylpenicilanátu
K míchané směsi 422 mg N-(l-methyl-2-methoxykarbonylvinyl)-D-2-amino-2-fenylacetátu draselného a 2 kapek N-methylmorfolinu v 10 ml acetonu pod dusíkem při -20 °C, se přidá 0,141 ml ethylchlorformiátu. Míchá se 30 minut při -20 °C, a pak se teplota nechá za míchání stoupnout na -5 °C. V této chvíli se reakční směs ochladí na -30 °C a za míchání se přidá 650 mg 1,1-dioxidu 6'-aminopenicilanoyloxymethlylpenicilanátu v chloroformu. Teplota se nechá stoupnout na 0 °C. Přidá se přebytek chloroformu a vody, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje chloroformem. Spojené chloroformové roztoky se promyjí vodou na pH 8,5 a pak se suší síranem sodným. Odpařením ve vakuu se získá 990 mg pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v 8 ml ethylacetátu a přidá se roztok 300 mg monohydrátu 4-toluensulfonové kyseliny ve 3 ml ethylacetátu. Po 20 minutách se ethylacetátový roztok promyje vodou a pak se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem a pak se rozpustí v acetonu. Aceton se odpaří a zbytek se rozpustí v chloroformu. Chloroform se pak odpaří ve vakuu, získá se 627 mg titulní sloučeniny ve formě pěny.
NMR spektrum produktu (v DMSO-dg) vykazuje absorpce při 7,4 (m,5H), 7,23 (m,4H), 5,85 (m,2H), 5,47 (m,2H), 5,1 (m,2H), 4,48 (S,1H), 4,38 (S,1H), 3,43 (m,2H), 2,26 (s,3H), 1,47 (m,6H) a 1,37 (m,6H) ppm za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu.
Příklad 13 ť
Hydrochlorid 1,1-dioxidu 6'-(2-amino-2-fenylacetamido)-penicilanoyloxymethylpenicilanátu
K roztoku 1,36 g 1,1-dioxidu 6'-aminopenicilanoyloxymethylpenicilanátu v dichlormethanu ochlazenému na -35 °C, se za míchání přidá 1,83 ml Ν,Ν-dimethylanilinu a 0,75 g hydrochloridu
2-amino-2-fenylacetylchloridu. Míchá se nepřetržitě při -20 °C 30 minut a pak se reakční směs nalije za míchání do roztoku připraveného z 0,24 g hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml vody. Nepřetržitě se míchá 10 minut a pak se dichlormethanová vrstva oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem a spojené dichlórmethanové roztoky se promyjí nasyceným chloridem sodným, suší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v asi 50 ml dichlormethanu a tento roztok se pomalu přidá k asi 100 ml hexanu. Pevná látka, která se vysráží, se odfiltruje, získá se 1,37 g surového titulního produktu.
Tento produkt se trituruje s etherem a pak se rozpustí v asi 25 ml dichlormethanu. dichlormethanový roztok se ochladí na asi - 70 °C a pomalu se přidá asi 30 ml hexanu za míchání. Míchá se 10 minut. Pevná látka se odfiltruje, získá se 1,19 g titulní sloučeniny,t.t. 164 až 170 °C (rozklad).
NMR spektrum produktu (v DMSO-dg) vykazuje absorpce při 9,4 (d,lH), 9,0 (široký S,2H), 7,4 (m,5H), 5,8 (s,2H), 5,4 (m,2H), 5,1 (Široký S,2H), 4,5 (S,1H), 4,4 (s,lH), 3,6 (m,lH), 3,3 (m,lH), 1,4 (s,3H) a 1,3 (s,6H) ppm za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu. IR spektrum produktu (KBr disk) vykazuje absorpce při 3 400, 2 950, 1 790, 1 690, 1 320 a 990 cm“^·.
C-NMR spektrum produktu (v DMSO-dg) vykazuje absorpce při
- ... ... ------ ---... ------ 133.622, 129.649,
67.1798, 63.9624, 30.1372, 26.4151,
172.406, 171.931, 167.563, 129.015, 128.546, 127.873, 62.2723, 60.6689, 58.6824,
166.131, 165.749, 81.0634, 69.7087, 54.8879, 37.6945,
19.6717, 17.7702 při použití tetramethylsilanu.
Příklad 14
Hydrochlorid 1,1-dioxidu 6’-(2-amino-2-/4-hydroxyfenyl/-acetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
K roztoku 341 mg tetrabutylamonium 2-(l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino)-2-(4-hydroxyfenyl)-acetátu 5 ml acetonu pod dusíkem se přidá jedna kapka N-methylmorfolinu a pak se roztok ochladí na asi -20 °C. Po 5 minutách se přidá 0,06 ml ethylchlorformiátu a za 10 minut při -30 °c roztok 276 mg 6’-aminopenicilanoyloxymethylpenicilanát-1,1-dioxidu v malém množství dichlormethanu. Reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek sé rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody. Vrstvy se oddělí a ethylacetátová vrstva se suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v asi 10 ml acetonu a 4 ml vody a pH se upraví na 1,6 kyselinou chlorovodíkovou a udržuje se na této hodnotě dokud hydrolýza enaminu není úplná. Aceton se odstraní odpařením ve vakuu a zbylá vodná fáze e se extrahuje etherem. Vodná fáze se pak lyofilizuje, získá se
250 mg titulní sloučeniny.
IR spektrum produktu vykazuje velkou absorpci při 1 780 cm-1. NMR spektrum produktu (DMSO-dg/DgO) vykazuje absorpce při 7,08 (m,4H), 5,92 (m,2H), 5,5 (m,2H), 5,07 (m,lH),
4,97 (S,1H), 4,5 (s,lH), 4,33 (s,lH), 3,47 (m,2H), 1,50-1,38 (m,12H) ppm.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy bis-esterů methandiolu s6'-acylaminopenicilanovou kyselinou a 1,1-dioxidem kyseliny penicilanové obecného vzorce I kde R1 znamená 2-fenylacetyl, 2-fenoxyacetyl, 2-amino-2-fenylacetyl nebo 2-amino-2-/4-hydroxyfenyl/acetyl nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III
    Η E
    NHg = /111/ acyluje reaktivním derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce r2-COOH, kde R2 má význam uvedený pro R^, kde jsou všechny volné aminoskupiny popřípadě chráněny, při teplotě mezi -40 až 30 °C v inertním rozpouštědle a je-li to nutné, odštěpí se chránící skupina aminoskupiny ve významu R1 a připravená sloučenina se popřípadě převede na svojí farmaceuticky přijatelnou sůl.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako acylační činidlo použije 2-fenyloctová kyselina.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako acylační činidlo použije 2-fenoxyoctová kyselina.
CS812866A 1979-05-16 1980-05-08 Process for preparing bis-esters of methane diol with 6'-acylaminopenicillanic acid and penicillanic acid 1,1-dioxide CS276966B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/039,539 US4244951A (en) 1979-05-16 1979-05-16 Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
CS803252A CS276964B6 (en) 1979-05-16 1980-05-08 Process for preparing 6'-acylaminopenicillanoyl-oxymethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS286680A3 CS286680A3 (en) 1992-05-13
CS276966B6 true CS276966B6 (en) 1992-11-18

Family

ID=25745773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS812866A CS276966B6 (en) 1979-05-16 1980-05-08 Process for preparing bis-esters of methane diol with 6'-acylaminopenicillanic acid and penicillanic acid 1,1-dioxide

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS276966B6 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS286680A3 (en) 1992-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR840000105B1 (ko) 메탄디올의 페니실린 및 페니실란산 1, 1-디옥사이드와의 비스-에스테르 제조방법
US4342772A (en) β-Lactam compounds, antibacterial compositions thereof and method of use
CA1178575A (en) Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1- dioxide
US4377590A (en) Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors
US4434173A (en) Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents
DE69625910T2 (de) Penamsulfone als beta-laktamase inhibitoren
EP0059046B1 (en) Bis-esters of alkanediols, pharmaceutical compositions thereof and intermediates therefor
CS276966B6 (en) Process for preparing bis-esters of methane diol with 6'-acylaminopenicillanic acid and penicillanic acid 1,1-dioxide
KR860001363B1 (ko) 6'-(2-아미노-2-[4-아실옥시페닐]아세트아미도)페니실라노일옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드의 제조방법
KR100481143B1 (ko) 항균성 치환 7-아실아미노-3-(메틸히드라조노)메틸-세팔로스포린 및 중간체
US4540687A (en) Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds
US6489316B2 (en) 6-(spirocyclopropyl) penicillanic acid 4, 4-dioxides
JPS5862179A (ja) レゾルシンとアンピシリンおよびペニシラン酸１，１−ジオキシド誘導体との抗菌性エステル
US4488994A (en) Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4185015A (en) Methoxymethyl 6-[D-2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolyl]penicillanate
US4478748A (en) Bis-esters of alkanediols
US4582829A (en) Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds
US4377524A (en) Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4081441A (en) Antibacterial agents
US3950350A (en) Penam-dimethylsulfoxide complex
Applegate et al. DIASTEREOMERIC 7-UREIDOACETYL CEPHALOSPORINS. II 7β-[[[(AMINOCARBONYL) AMINO]-2-THIENYLACETYL] AMINO]-7-METHOXY-3-[[(1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL) THIO] METHYL]-8-OXO-5-THIA-1-AZABICYCLO [4.2. 0] OCT-2-ENE-2-CARBOXYLIC ACID
US4407751A (en) Processes for preparing β-lactams
EP0122154A2 (en) Improvements in or relating to benzothienylglycyl cephalosporin derivatives
US4139628A (en) Amino-spiro[oxa(or thia)cycloalkane-penam]-carboxylic acid derivatives
US3957811A (en) Process for 3-(1-[arylmethyl]tetrazol-5-yl)penams

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20000508