CS276833B6

CS276833B6 - Functional derivatives of 4-(2,4-difluorobiphenylyl)-2-methyl -4- oxobutanoic acid

Info

Publication number: CS276833B6
Application number: CS903027A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Ing Csc Kuchar; Marie Prom Chem Poppova; Jaroslava Dr Csc Grimova; Eva Dr Maturova
Original assignee: Vyzk Ustav Farm Biochem Sp
Priority date: 1990-06-18
Filing date: 1990-06-18
Publication date: 1992-08-12
Also published as: DE69114927T2; US5177204A; EP0465879B1; JPH04253936A; CS302790A3; ATE130838T1; EP0465879A1; DE69114927D1; CA2044837A1

Description

(57) Anotace

Funkční deriváty 4- (2,4-difluorbifenylyl)-2-methyl-4-oxobutanové kyseliny

Jedná se o látky obecného vzorce I, kde X značí OR, v němž R je alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo NHR, v němž R je alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě má význam (CH₂)_nNR -, kde n značí 2,3 a R je methyl nebo etnyl; popřípadě X značí morfolinyl; dále soli 4-(2,4-difluorbifenylyl)-2-methyl-4-oxobutanové kyseliny s vhodnými anorganickými nebo organickými bázemi, obecného vzorce II, kde značí kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, kation cyklohexylaminu nebo lysinu. Látky se vyznačují protizánětlivým efektem, srovnatelným s výchozí kyselinou, přičemž změny ve fyzikálně chemických vlastnostech rozšiřují možnosti jejich terapeutického využití.

pZj/Acoc^h2

P-# W >-COCH₂ 011000’. B⁺ II

CH1 .i

Vynález se týká funkčních derivátů 4-(2,4-difluorbifenyly1)2-methy1-4-oxobutanové kyseliny obecného vzorce I

	p.	γ ygQGH₂GHG0Z	I
p	gh₃
kde X značí	OR, v	němž R je	alkyl o 1 až 4	atomech	uhlíku nebo
NHR, v němž	R je	alkyl o 1	až 4 atomech	uhlíku,	popřípadě má

R význam (CH2)nNR'2. kde n značí 2, 3 a R* Ie methyl nebo ethyl;

popřípadě X značí 1-morfoliny1; vynález se dále týká solí 4-(2,4-difluorbifenyly1)-2-methy1-4-oxobutanové kyseliny s vhodnými anorganickými nebo organickými bázemi, obecného vzorce II

C0CH_oCHC00

GH^

II kde B¹ značí kat i on alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, kation cyklohexylaminu nebo lysinu.

Nedávno byl zjištěn významný prolongovaný protizánět1ivý účinek u kyseliny 4-(2,4-difluorbifenylyl)-2-měthyl-4-oxobutanoVé (čs. autorské osvědčení č. 243 570, 1988). Obdobný protizánět1ivý efekt byl shledán i u rady funkčních derivátů, popřípadě solí uvedené kyseliny. Některé z látek obecných vzorců I a II se vyznačují fyzikálně chemickými vlastnostmi, například zvýšenou rozpustností ve vodě. které rozšiřují možnosti jejich terapeutického využití, aniž byl zjištěn pokles jejich protizánětlivého efektu. Změna lipofility, popřípadě rozdílná biotransformace esterů a amidů ve srovnání s volnou kyselinou mohou ovlivnit farmakokinetické chování těchto derivátů. Výsledky farmakologického hodnocení látek I a II jsou shrnuty v tabulce. Současně se tyto látky vyznačují nízkou toxicitou, včetně nízkého ulcerogenního efektu. Lze je používat k přípravě terapeutických kompozic, které mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s farmaceuticky vhodnými přísadami. tekutými nebo tuhými, které jsou obvyklé při výrobě lékových forem.

K přípravě uvedených derivátů I a solí II lze použít běžných postupů organické syntézy. Následující příklady provedení vynález dostatečně ilustrují, ale nijak neomezují.

Příklad 1 Ethoxykarbonylmethylamid 4-(2,4-difluorbifenyly1)-2-methyl-4-oxobutanové kyseliny

Ve směsi 35 ml dimethylformamidu a 150 ml dichlormethanu se rozpustí 5,0 g 4-(2,4- dif luorbif enyly 1 )-2-met.hyl -4-oxobutanové kyseliny. K roztoku se přidá 2,1 g N-ethylpiperidinu a po ochlazení na -15 °C se přidá 2,05 g chloromravenčanu ethylnatého. Po 30 min míchání při -15 °C se směs ochladí na -30 °C a přidá se roztok 1,7 g ethylesteru glycinu v 35 ml dichlormethanu. Teplota se ponechá vystoupit na 20 °C a při této teplotě se směs míchá 2 hodiny. Potom se směs v děličce promyje 3x 100 ml 5¾ NaHCCfe , 100 ml vody, 3x 100 ml IN HC1 a opět 100 ml vody. Organický podíl se po vysušení síranem sodným odpaří k suchu a krystalický zbytek se čistí krystalizací z acetonu. Získá se 4,3 g (67,2 % th. ) žádaného ethoxykarbonylmethylaminu s t.t. 95 až 96 °C; pro

C21H21NF2O4 (389,4) vypočteno: 64,77 % C, 5,44 % H, 3,58 % N, 9,76 % F; nalezeno: 64,84 % C, 5,35 % H. 3,34 % N, 9,66 % F; ¹H-NMR (C²HCl3): 6 (2-CH3) = 1,30 d, J = 7,0 Hz; δ (NH) - 6,36 bt; δ (aromat. ortho-CH) = 8,05 d, J = 8,5 Hz.

Obdobným způsobem byly připraveny:

Ethylamid 4-(2,4-difluorbifenyly1)-2-methy1-4-oxobutanové kyseliny ve výtěžku 72,8 % s t.t. 128 °C (aceton); pro C19H19NF2O2 (331,4) vypočteno: 68,86 % C, 5,78 % H, 4,23 % N, 11,46 % F; nalezeno: 68,49 % C, 5,88 % H, 4,14 % N, 11,26 % F; ¹H-NMR (ϋ^Η6Ί3): δ (2-CH3) = 1,28 d, J = 7,0 Hz; δ (NH) = 5,86 bt, δ (aromat. ortho-CH) = 8,06 d, J = 8,5 Hz.

'Morfo1id 4-(2,4-difluorbifenyly1)-2-methyl-4-oxobutanove kyseliny ve výtěžku 65,8 % s t.t. 95 až 97 °C (aceton/n-hexan, 4 : 1); pro C21H21NF2O3 (373,4) vypočteno: 67,55 % C, 5,69 % H, 3,75 % N, 10,18 % F; nalezeno: 67,36 % C, 5,81 % H, 3,66 % N, 10,29 % F; ¹H-NMR (C²HC1₃) < δ (2-CH₃) = 1,22 d, J = 7,0 Hz; δ (CH₂ morfolin) = 3,68 bs; δ (aromat. ortho-CH) = 8,07 d, J = 8,5 Hz.

Příklad 2 Ethylester 4-(2,4-difluorbifenylyl)-2-methy1-4-oxobutanové kyseliny

K 20 ml ethanolu vychlazeného na -15 °C se přidá 1,2 ml thionylchloridu a potom ve čtyřech dávkách se přidá 4,0 g 4-(2,4difluorbifenylyl)-2-methyl-4-oxobutanové kyseliny, přičemž se teplota udržuje chlazením pod -10 °C. Při této teplotě se míchá ještě 30 minut, potom se chladicí lázeň odstraní a směs se zahřívá 2 hodiny na 40 až 45 °C. Ethanol se odpaří ve vakuu a zbytek se vysuší dvojnásobnou destilaci ve vakuu s 20 ml benzenu. Surový produkt po krystalizaci z acetonu poskytne 3,0 g (68,5 % th.) ethylesteru s t.t. 67 až 68 °C; pro C19H18F2O3 (332,4) vypočteno: 68,66 % C, 5,46 % H, 11,43 % F; nalezeno: 68,41 % C, 5,41 % H, 11,37 % F; ¹H-NMR (C^HCH) δ (2-CH₃) = 1,30 d, J = 7,0 Hz; δ (CH2 ester) = 4,16 q, J 7,0 Hz; δ (arom. ortho-CH) = 8,06, J = 8,5 Hz.

Obdobným způsobem byl připraven:

Isobutylester 4-(2,4-dif1uorbifenyly1)-2-methyl-4-oxobutanové

Cs 276833 B6 kyseliny v 90,5¾ výtěžku s t.t. 50 až 52 °C; pro C21H22F2O3 (360,4) vypočteno: 69,98 % C, 6,15¾ H, 10,54 % F; nalezeno'69,78 % C, 6,16 % H, 10,28 % F; ¹H-NMR (C-^HCls) - 6 (CH3 isobutýlu) = 0,92 d, J = 7,0 Hz); 6 (2-CH3) = 1,30 d, J - 7,0 Hz; S (aromat. ortho-CH) = 8,08 d, J = 8,5 Hz.

Příklad 3 n-Butylamld 4-<2,4-dif1uorbifenyly1)-2-methy1-4-oxobutanové kyseliny

1,25 d.

Do suspenze 6,0 g 4-(2,4-difluorbifenyly1)-2-methy1-4-oxobutanové kyseliny v 40 ml benzenu se přidá 0,2 ml dimethylformamidu a potom během 10 minut roztok 20 ml thionyIchloridu v 20 ml benzenu. Potom se směs zahřeje k varu (suspense přejde do roztoku) a při této teplotě se za míchání udržuje 45 minut. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v 50 ml benzenu a zahustí k suchu. Takto získaný chlorid 4-(2,4-difluorbifeny ly 1 ) -2-methy 1 -4-oxobutanové kyseliny se smísí s 50 ml benzenu a roztok se filtruje s aktivním uhlím. Čirý filtrát se zvolna přidá za míchání do roztoku 2,90 g n-butylaminu v 20 ml benzenu vychlazeného na 5 °C- Směs se potom udržuje 1 hodinu při 5 °C a 2 hodiny při 20 °C. Zakalený roztok se promyje 100 ml 1 N HC1, 100 ml vody, 2x 100 ml 5¾ NaHCCb a znovu 100 ml vody. Po vysušení síranem hořečnatým se benzen oddestiluje ve vakuu a surový produkt se krystaluje z acetonu. Získá se n-butylamid 4-(2,4difluorbifenylyl)-2-methy1-4-oxobutanové kyseliny s t.t. 114 až 115 °C ve výtěžku 72,5 Pro C21H23F2NO2 (359,4)

70,18 % C, 6,45 % H, 3,90 % N, 10,57 % F; nalezeno:

6,60 % H, 3,89 % N, 10,44 % F;

(NH) = 5 vypočteno: 70,40 % C. ^lH-NMR (C^HCU) : S (2-CH3) = ,86 bt; 6 (aromat. ortho-CH) =

3,89 % N, =7,0 Hz; 8,06 d, J = 8,5 Hz.

Příklad 4 Cyklohexylamoniová sul 4-(2,4^_dlfluorbifenylyl)-2-methyl-4-oxobutanové kyseliny

4,0 g 4-(2,4- dif1uorbifenyly1)-2-methy1-4-oxobutanové kyseliny se rozpustí v 40 ml acetonu a k čirému roztoku se přidá za míchání a chlazení při 20 °C roztok 1,32 g cyklohexylaminu v 20 ml etheru. Ihned se vylučuje sraženina, jejíž vyloučení se dokončí dvouhodinovým chlazením na 0 °C. Sraženina se odsaje a na filtru důkladně promyje vychlazeným acetonem. Získá se 4,6 g (86,1 % th.) žádaného produktu s t.t. 139 až 140 °C; pro C23H27F2NO3 (403,5) vypočteno: 68,47 % C, 6,75 % H, 3,47 % N, 9,42 % F; nalezeno: 68,18 % C, 6,74 % H, 3,42 % N, 9,25 % F.

Příklad 5 Draselná sůl 4-(2,4-difluorbifenyly1)-2-methy1-4-oxobutanové kyseliny

K roztoku 3,05 g 4-(2,4-difluorbifenylyl)-2-methyl-4-oxobutanové kyseliny v 30 ml acetonu se přidá roztok 0,5 g hydroxidu draselného v 10 ml methanolu. Roztok se odpaří k suchu na olejoví tý zbytek, který rozmícháním s 40 ml etheru poskytne amorfní sraženinu. Sraženina se rozpustí v 60 ml ethanolu, kalný roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a čirý filtrát se znovu odpaří k suchu. Olejovitý zbytek se rozmíchá s 40 ml etheru a sraženina se oddělí fi 1traci. Získá se 2,35 g (65,3 % th.) draselné soli ve formě monohydrátu s t.t. (360,4) vypočteno-' 56,65 56,71 % C, 4,04 % H, 10,39

Příklad 6 Vápenatá sul 4butanové kyselin

173 až 174 °C. Pro CivHiaFaChk. H₂0 % C. 4,19 % H, 10,54 % F; nalezeno·· % F.

(2,4-difluorblfenylyl)-2-methy1-4-oxo3,05 g 4-<2,4-dif1uorbifenyly1)-2-methyl-4-oxobutanové kyseliny se při 40 °C rozpustí v 55 ml 5 N NaOH a čirý roztok se zahřeje na 70 °C a zvolna se přidá roztok 1,1 g chloridu vápenatého. Po ochlazení na 5 °C se vyloučí sraženina, která se po 2 hodinách stání při této teplotě odsaje a promyje se na filtru destilovanou vodou až do negativní reakce na chloridové ionty. Sraženina se potom suspenduje v 50 ml destilované vody a pH se za míchání upraví 1 N HC1 na 8, michá se ještě 30 minut a sraženina se potom odsaje; po vysušení do konstantní váhy se získá 2,7 g <83,6 % th.) vápenaté soli 4-(2,4-difiuorbifenylyl>-2-methy1-4-oxobutanové kyseliny s t.t. 155 až 157 °C. Pro C'34H26F406Ca (646,7) vypočteno; 6,18 % Ca, nalezeno: 6,42 % Ca.

Příklad 7 L-Lysinová sul 4-(2,4-difIuorbifenylyl)-2-methy1-4-oxobutanové kyseliny

4,0 g 4-(2,4-difIuorbifenylyl)-2-methy1-4-oxobutanové kyseliny se rozpustí v 70 ml acetonu při 40 °C za míchání. Po ochlazení na 20 °C se k čirému roztoku přidá roztok 2,15 g L-lysinu v 10 ml vody. Směs se ochladí na 5 °C a po 2 hodinách míchání při této teplotě se vyloučená sraženina odsaje a promyje 10 ml vychlazeného acetonu. Po vysušení do konstantní váhy se získá 3,5 g (59,1 % th. ) produktu s t.t. 173 až 175 °C. Pro C23H28N2F2O5 <450, 5) vypočteno: 61,32 % C, 6,26 % H, 6,22 % N, 8,43 % F; nalezeno: 61,13 % C, 6,43 % H, 6,01 % N, 8,26 % F.

mg/kg při hodnocení protizánětlivé účinnosti a v dávce 100 mg/kg při hodnocení analgetické účinnosti. Látky byly aplikovány orálně ve formě suspenze v 0,5% roztoku methylcelulosy a otok měřen

a	Ω	φ
0	P	>
A	3	X*
£	•	£
0		a
Ω	A	£
Φ	co	P
£	0
	£	o Hi
<!	£	px
Φ	<	P
	Φ	£
CO	A	Hx
t	Φ
0	£	a
<	Φ	0
£		X
A	tíP	H·
£		Ω
P	CD	H·
	3	a
co	l-i a
l~ti	£	a
P	0
0	co	P
a	a	φ
£	H-
t-h		£
Φ	co
£	Φ	<
Φ	A	co<
3	3	Φ
	tCx	Ω
<	A	a
Φ	Φ	P
X	£	px
<		a
H·	tl	φ
3 0	0	X*
P	0»	a
A	tl	0
t	P	A
£	η-	£
P	χ	0
Ω	fll	Ω
a	Ω	Φ
H·	£
A px	X.
<	at)
x	tl	0
px	11
Ω	0	GJ.
a	a	Φ
	H-	A
	N	£
	px	0
t<	£	H
H·	Φ<	A
Ω<	a	rsi
Φ	P	0
3	H-	<
N<	<	Φχ
P	px	3
I—*	Φ	tl
0		0
a		A
£	£	px
hh	0)	£
Φ	P	P
£	LQ
	Φ	GH
a	a	O
	H-	O
P	Ω
	X¹	3
tl	px	P
0		^x
A	£'	X
px	Ω<	iQ
£	Η·
	£	3
<5	£
	0	co<
A	CO	Hx
px <	a	3
Ω	a	co
Φ		Φ
	P	3
	φ	H-

i

tl	<	<	<	<	<	<	a
P	O	O	O	O	O	O	px
0	t)	t)	tl	tl	t	tl	a
a		z	Cd	Cd	Cd	ω	X
£							Φ
l-h	l·-“	1-*	1-*	H*	Η»	J—i
Φ	00	00	xJ	00	00	00	Ω<
£	Ji	jí	σ	GJ	GJ	CO	Ηχ
l-h O	o	to	LO	LO	vo	CO
	σι	Ji	LO	00	txj	P	P

o — — — £ η n

Z Z Z Ω l to to + SD I Ω Z Z — + O * ut ui

-· σ» Z O O ® lo h* Z a

to

Z a

<

N h

Φ

Ω o*>

CO σι u w t-j o o o o o o o a £

ω (T

HGJ Ji Ji GJ σ lo jx. -j gj σ» σι σι σι o ι-*

X» o

X»

LO

H £

a

H~ σ ϋΡ H· Ω Φ n

w

Ω σι χχ σι σι co ji ι—* σι

-ο χ. GJ σι GJ LO xJ Gn 00 GJ

X» GJ Ρ 00

Η £

a

Η— a oV> Η· ~ Ω

Φ a

>

Α

Η £

a

Η· σ

Η·

Ω

Ω σ

ο

Η

Φ co a

Η· φ

Tabulka 1 Farmakologické hodnocení akutní toxicity , protizánětlivé účinnosti v inhibici carrageenikového edému (CE) a v inhibici adjuvantního otoku (FA) a analgetické účinnosti⁰

1	tn	3'	cr	hj	H->	h]
IsJ	3	Ω<		K		3
1	3	Μ·	H-¹	0	ET	cr
3	Ω	3		Ω	0	3
ro	3»	3	tn	•	Cb	H
rt		0	rt	ω	M-
ΕΤ	Ό	tn	3	0	3	3
Mí	0	rt	3	Ω	3
Η	Cb		0	•		H
1	H	cr	<!	H	Ό
	CD	Mí	(D	X	0
1		H	3	Ό		TJ
0	Ω	Pi		Μ-	3	0
X	M-		Ό	Η-¹	TJ	X
0	ft	cr	0	•	H	Μ
cr	P>	0	Cb	W	M-	3
3	Ω	o.	H-¹	M-	?r	Ω<
rt	CD	3	CD	0	3	0
3	··	0		H	Ω	<
3		Ω	Ω	•	M·	px
0		CD	M·	2	«··	3
<	M·	3	ft	(D		Ms
3'	rt	3	3	Cb	Ω
	?r		Ω	•	M-
*	M·	<	CD		3
	3		··	H-*	ET
tn		{+		H+	H-
Φ	ť	CD	a	H-*	cr
H	•	tn	0	>	M-
M·		rt	M	Ol	Ω
3	pj	3	px	ux	(D
3			x-
	tn	M·	0		Ω
	*O	3	<	.—.	3
	0	rt	px	H-*	M
	H	M			M
	•	3	N	σι	3
	··	TJ	•	μ	U3
		(D		>—*	(D
	C\|	M		*·	CD
	•	H-	o		3
		ft	M	Cb M-
	3*	0	M·	TJ	3
	3	3	3	M	0
	M	CD	0	0	<
	3	PX	<	ft	(Ds
	Pí	H	px	M-	ET
	Ω	3		N	0
	0	HS	C\|	px
	H	3*	•	3	0
	•	0	··	(D<	rt
				ft	0
		Cb	cx	H
	CO	M	CD		3
	to	px	tn	<
		N<	X	Mís	cr
		Cb	•
	O	(D<	a	3'	H-¹
	O	3	Mí	Ω<	3
		HS	N	Μ·
	>—κ		M·	3	tn
	Ι-»	O	0	(D	rt
	kO		H	*-	3
	σ»	-J	•		3
	H*	0»		<	0
			H-*		<
	««·	π		rt	(D
		•c	-	(D	3
	Mi tn	H-*	tn	3
	>fc.	(D	ω	rt
	1	H-¹	~-j	3	TJ
	Λ	M-			0
	tsj	3		a	Cb
		0	H-*	M	H
	4X	3	io	CD	CD
	1		σι	3
	0.	0	00	3	Ω
	M·	Ω		Cb	M·
	Mi	ft	*.	0	ft
	H	0		<	3
	3	<J	CD	3	Ω
	0	0	3		CD
	M	3	3	3	··
	cr		3	Cb
	M·	3	H	<_j.	S!
	Ml		iQ	3	M·
	CD	3	(D	<	3
	3	Mí	ft	3	rt
	·<	tn<	H-	3	(D
	H	HS	Ω	cn	M
	Mí	Ω
	K	ET	px		<M

ι standard, t.j. 4-(2,4-difluorbifenylyl)-2-methyl-4-oxobutanová kyselina byl aplikován ve formě uspenze v 0,5% roztoku methylcelulosy.

o* co	o	P)	ti	o	N	h3
ti	H	H	ti		Pj		H		ti		PJ
H<	(D	Ph	i-i<		H		Ph		d·		er
H-	CL	I—¹	H-		(D		H¹		co		d
	0	3			3		3		0		H¹
PJ	<3	Hx	3“		rt		(D<		σ		X⁴
Ό	Ph	3	0		(D						pj
H	3		CL		H				PJ
Η-		ti	3		pjx				ti		H
Χ⁴	<!	0	0		H				H		H
PJ	(D	CL	0		3				H-
0		Ph	(D		(D<				X*
H-	co	3	3						PJ	H*	ti
	X⁴	Ηχ	Ηχ						0	Ph	pj
0	d								(D	rt	Η
H	t)	<i	PJ			tl				X⁴	3
Ph	H-	ro	X⁴			H<				M!	PJ
H	3		d			0					X⁴
3	Ph	th	rt		I-*	tr	1—¹		f	<	0
Hx	0	0	3			d	-J		ph	o	H¹
	3⁴	t-s	Ηχ		σ	l-h	σ		rt	tl	0
H·		3				(D	iH		X*	tu	vd
	ti	(D<	ΓΙ-		o	3	o		pj		H-
H-	0 ·		Ο			0				H*	0
3		<	X							-J	X⁴
rt	l·-*	0	H-							σ	(Dx
K	O	CL	0
PJ		3	H-					σ	>	o	3*
3	N	(Dx	rt		1—¹	(JI	σι	ph	X⁴		0
d	<S	3⁴	MS		o	o	o	<S	d		CL
co	Hx	0			o	O	o	X⁴	rt	f	3
X⁴	l-i<		σ					pj	3	1	0
d	PJ	H	MS						Ηχ	H*	0
H*	rt	0	H>							MS	(D
Ph	(D	N	PJ					HP	ΓΙ-	CO	3
H	0	ΓΙ-							Ο	H-	Hx
3	3“	Ο	H*					co	X	3
Hx		X⁴	Ph					3	H-	0	PJ
	Ό	d	rt			On		H	Ω	<S	X*
ti	0		x-		o	o	o	rt	H-	pjx	d
0			PJ					3	rt		rt
d	CL							0	PJ	CO	3
N<	0		I—¹					CO	PJ	d-	Hx
H-	cr	H-						rt		H
Γΐ-	d		<n					H-		x—'	rt
Ο		H-									0
	-j	3	o					O	H	ti	X
<		rt		(—¹		po	OJ	Ph	3	0	H-
o	CL	H		O		o	o	<S	3		0
£L	3	P)	PJ					X¹	H-	0	H-
3	d«	<	ti					pj	σ	K	rt
(Dx		(D	H						H-	PJ'	MS
3*		3	Η-						0	H	·»
0	0	0	Χ⁴						(D	3
		co	0		txj	►C.	ifc»			Ηχ	ti
i-i	0	3	<	o	t->	σ	σ	dP	O	3	i-i
0	l-i	Hx	Ph						M		0
N	P)X	3	3						o⁴	PJ	rt
ΓΙ-	H¹		P)								H-
Ο	3	<5								ti	N
x⁴	Ηχ	ro	LJ.							pj	PJ'
d			(D							K	3
	PJ	th	CL					σ	H	(D	(D<
t—¹		m;	3			txj	OJ	Ph	3	3	rt
Ph	ti	N	O			o	o	<s	3	rt	H*
(t	0	H-	H					X*	H-	(D	H-
??		0	Ph					PJ	σ	H	<!
MS	CL	H¹	N						H-	Ph	(Dx
	0	0	0						0	H¹
Η*	o*	Id	<						(D	3	PJ
	d	H-	(D<			σ	σι			Hx
σ		Ω				σι	00	<#>	ti	3	PJ
	OJ	X⁴	3						>		3
o		Φχ	MS						σ	ti	PJ
	CL	3	cn<							0	H¹
<	3		Hx							CL	id
	d«	K	3							Ph	(D
d		0						σ	H	3	rt
<	ti	N	co			l-i	t-¹	Ph	3	Hx	H-
Φ	0	(ί-	P)		00	o	on	<S	3*		0
CL		Ο	3		o	o	o	X^-	H-		X⁴
0	H-	x⁴	O					pj	σ		(Dx
3	•	d	d«						H-
(Dx	<	•	3						O		dx
	•								(D		0<
fL		o									H-
Ph	P)	3*	PJ						σ		3
<1	ti	MS				-J	-j		0		3
0	t-¹	3	ΓΙ-		00	>45	-j	dP	I—¹		0
(D	η-		Ο						(D		CO
»·	Χ⁴	0*							CO		rt
	PJ	MS	ti						rt		H-
	0	I—¹	hfc						H-
	H-		H-						σ

>·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Funkční deriváty 4-(2,4-difluorbifenylyl)-2-methyl-4-oxobutanové kyseliny obecného vzorce I

COCHpCHCOX t

CH-, kde X značí OR. V němž R ie alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo NHR, v němž R ie alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě má R význam CCH2)nNR*2. kde n značí 2. 3 a R* je methyl nebo ethyl; popřípadě X značí morfolinyl; dále soli 4-(2,4-difluorbifenyly1)-2-methy1-4-oxobutanové kyseliny s vhodnými anorganickými nebo organickými bázemi, obecného vzorce II

C0CH_oCHC00
2|

B⁺

II kde B* značí kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, kation cyklohexylaminu nebo lysinu.