CS276253B6

CS276253B6 - Léčivo hypertyreózy

Info

Publication number: CS276253B6
Application number: CS291388A
Authority: CS
Inventors: Jiri Rndr Csc Vanzura; Alexandr Pharmdr Hrabalek; Jara Rndr Csc Nedvidkova; Pavel Mudr Csc Stolba; Jarmila Rndr Csc Vinsova; Jiri Ing Csc Krepelka; Antonin Mudr Csc Dlabac
Original assignee: Uk Farmaceuticka Fakulta
Priority date: 1988-04-29
Filing date: 1988-04-29
Publication date: 1992-05-13
Also published as: CS8802913A2

Abstract

Řešení se týká léčiva hypertyreózy, určeného pro perorální aplikaci, která jako účirinou složku obsahuje nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s fyziologicky neškodným pevným nebo tekutým nosičem a/nebo zředovadlem a/nebo jednou nebo více tabletovacími přísadami a/nebo stabilizátorem a/nebo zahuštovadlem a/nebo chutovým korigenciem. Látky jsou účinné a nevykazují nežádoucí vedlejší účinky

Description

Vynález se týká léčiva hypertyreózy, určeného pro perorální aplikaci, které jako účinnou složku obsahuje nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I

(I) /

ve kterém R je přímý nebo rozvětvený C^-C^g-alkyl, C₅-C₁₀~cykloalkyl až -tricykloalkyl, C₂~C₄-alkenyl, benzyl, fenylethyl, morfolinomethyl, fenyl, popřípadě substituovaný v libovolné poloze jednou až třemi stejnými nebo různými C^-Cj-alkyl-, hydroxy-, methoxy-, nitro-, chlor-, brom-, jod-, nebo aminoskupinami, které jsou popřípadě substitovány C^-C^-alkyl- nebo acylskupinami, nebo naftyl, spolu s fyziologicky neškodným pevným nebo tekutým nosičem a/nebo zředovadlem a/nebo jednou nebo více tabletovacími přísadami a/nebo stabilizátorem a/nebo zahuštovadlem a/nebo chatovým korigenciem. .

Léčivo hypertyreózy podle vynálezu účelně obsahuje v jedné jednotkové dávce 5 až 20 mg nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I, a to v podobě pevné nebo tekuté lékové formy, určené pro perorální aplikaci.

Je všeobecně známo, že thiomočovina je strukturním základem nepříliš rozsáhlé skupiny látek, které se uplatnily jako léčiva snižující patologicky zvýšenou hladinu tyreoidních hormonů u stavu označovaného jako hypertyreóza. Tyto sloučeniny blokují biosyntézu tyroxinu (T^) inhibicí tyreoidní peroxidázy (A. Taurog In: The Tyroid /Werner S. C. and Ingbar S. H., Eds/ 4. vydání, str. 31 až 61, Harper and Row, New York 1978); rovněž se u nich předpokládá, že v tyreoidě inhibují účinky jodtyronin-5'-dejodázy (Th. J. Visser, E. Van Overmeeren, D. Fekkes, D. Docter, G. Hennemann: FEBS Lett. 103, 314 až 318 /1979/). Vedle žádoucího snížení hladiny T^ a trijodtyroninu (T^) způsobují tyto sloučeniny i nežádoucí zvýšení sekrece tyreoidu stimulujícího hormonu (TSH) mechanismem zpětné vazby s hypotalamicko-hypofyzárním systémem. Důsledkem tohoto stavu je zřetelná hyperplazie a zvýšená vaskularizace tyreoidy, která může být příčinou komplikací při eventuální pozdější strumektomii. ·

Mezi nejčastější klinicky používané analogy thiomočoviny patřil 2-merkapto-6-methylpyrimidin-4-ol (methylthiouracil) a 2-merkapto-6-propylpyrimidin-4-ol (propylthiouracil), jež byly pro výrazné nežádoucí účinky, jako jsou poruchy krvetvorby, růst strumy a zvýraznění exoftalmu, nahrazeny l-methyl-2~merkaptoimidazolem (thimazol) nebo ethylesterem kyseliny 3-methyl-2-thioxo-4-imidazolin-l-karboxylové (karbimazol), který vykazuje relativně nižší počet nežádoucích vedlejších příznaků než ostatní tyreostatika (M. Wenke, M. Mráz, S. Hynie, m: Farmakologie pró lékaře, II., str. 1151, Avicenum, Praha 1984).

Pro vyřešení otázky, jak bude ovlivněna tyreostatická aktivita známých cyklických analogů thiomočoviny nahrazením zbývajících atomů uhlíku (C4 a C5) u l-methyl-2-merkaptoimidazolu atomy dusíku, byla připravena série l-substituovaných-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazolů obecného vzorce I, uvedených v tabulce I. Jsou to látky známé, původně však navržené k použití v naprosto odlišném oboru, který nemohl být vodítkem pro jejich aplikaci jako léčiva hypertyreózy; byly získány postupy známými z literatury nebo analogicky podle těchto postupů. Většina sloučenin obecného vzorce I byla připravena reakcí azidu sodného s ethylesterem příslušné dithiokarbamové kyseliny, získaného reakcí ethylbromidu se sodnou

CS 276253 B6 2 solí alkyldithiokarbamové kyseliny, která byla připravena reakcí primárního aminu se sirouhlíkem v alkalickém prostředí, a to v případě alkylsubstituovaných-5-merkapto-tetrazolů (J. D. Kendall: US 2,386 869; Ref. Chem. Abstr. £0, P611 ), popřípadě reakcí azidu sodného s ethylesterem příslušné N-aryldithiokarbámové kyseliny, získaného reakcí ethylbromidu s triethylamoniovou solí výše uvedené kyseliny (J. E. Hodkins, W. P. Reewes: J. Org. Chem. 29, 3098 až 3099 /1964/). V některých případech bylo použito reakce arylisothiokyanátu s azidem sodným (R. Stollé, Fr. Henke-Stark: J. Pract. Chem. 124, 261 až 300 /1930/).

Látky obecného vzorce I byly testovány na skupinách dospělých samců laboratorních potkanů (N=8) kmene Wistar o hmotnosti 150 až 180 g po dobu 45 dnů podáváním jedné denní dávky 7,5 /Umol testované sloučeniny jícnovou sondou vždy ráno, krmených peletovanou Larsenovou dietou s vodou ad libitum a srovnávány s karbimazolem jako standardem aplikovaným shodným způsobem. Látkové množství 7,5 /Umol bylo zvoleno na základě předběžné studie, ve které se při aplikaci 5 yumol na zvíře a den jevil kontrolní karbimazol jako neúčinný, viz tabulku 2). V testech byl sledován vliv na hladinu tyroxinu (T^) a tyreotropního hormonu (TSH) v séru, vliv na obsah cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) v tyreoidě, vliv na hmotnost tyreoidy, hmotnost srdce a na celkovou hmotnost, vliv na koncentraci alanin-aminotransferasy (ALT) a asparagin-aminotransferasy (AST) a vliv na počet leukocytů.

Výsledky tediů několika vybraných sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulkách 1 až 6. Z výsledků vyplývá, že látky obecného vzorce I jsou v převážné míře podstatně tyreostaticky aktivnější než kontrolní karbimazol. Na rozdíl od něho však vykazují podstatně nižší strumigenní aktivitu, jak je doloženo porovnáním přírůstků hmotností štítné žlázy oproti kontrolní skupině zvířat, viz tabulku 5. Testované sloučeniny signifikantně snižují hladinu tyroxinu v dávce 7,5 yUmol, viz tabulku 3, a dokonce i v dávce 5 /Umol na zvíře a den, viz tabulku 2, při které se kontrolní karbimazol jevil jako neúčinný.

Z porovnání procentuálního snížení hladiny tyroxinu v krevním séru, viz tabulku 3, a hladiny TSH v krevním séru, viz tabulku 4, vyplývá, že nejúčinnější z testovaných látek vykazuje v rozporu s teorií i nejsilnější depresi hladiny TSH. Tento výsledek koreluje s minimální strumigenní aktivitou těchto látek, viz tabulku 5. Uvedené výsledky naznačují, že karbimazol a testovaná skupina sloučenin nemusí působit shodným mechanismem účinku. Výsledky vlivu testovaných látek na obsah cAMP, na hmotnost srdce a na celkovou hmotnost, na koncentraci ALT, AST a na počet leukocytů jsou uvedeny v tabulce 4 až 6.

Jak již bylo uvedeno výše, lze látky obecného vzorce I při terapeutickém použití aplikovat perorálně v podobě vhodné aplikační formy, upravené do jednotlivé dávky obsahující 5 až 20 mg účinné látky, podávané v jedné nebo několika dávkách denně pacientovi, a to v závislosti na jeho hmotnosti a na závažnosti choroby. Léčivo podle vynálezu se podává zpravidla po dobu nejméně 5 týdnů a po dosažení žádoucího léčebného efektu se pokračuje v podávání udržovací dávky 1 až 50 mg denně při stálé lékařské kontrole po dobu trvání hyperfunkčních příznaků.

Při výrobě pevných nebo tekutých lékových forem se postupuje technologií v tomto oboru obvyklou, která je odborníkovi dostatečně známa. Používají se běžné a osvědčené pomocné látky a vhodné přísady, dodávající lékové formě požadované fyzikální vlastnosti.

Příklad

Výroba tablet s obsahem 20,0 mg l-(4-bromfenyl)-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazolu (vzorec I, R = p-Br-C,H,-):.

4 l-(4-bromfenyl)-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol 20,0mg laktóza 300,6mg sacharóza ¹ 49,0 mg kukuřičný škrob 192,0 mg.

3	CS 276253 B6
polyvinylpyrolidon	12,0 mg
stearin	2,4 mg
ultraamylopektin	24,0 mg

Účinná látka se postupně smíchá s laktózou, sacharózou, kukuřičným škrobem a připraví se granulát. K suchému granulátu se přidá stearin a ultraamylopektin a na tabletovaČce se běžným postupem připraví tablety o hmotnosti 600 mg.

TABULKA 1

Příklady 1-substituovaných 5-merkaptotetrazolů

Substituent

Sum. vzorec

Nalezená

Lit.cit v poloze 1

t. t. C

- methyl	^C2^H4^N4^S	125	až	126	126
- isobuty1	C₅H_1oN4S	64	až	65	neuvedeno
- cyklohexyl	C7H12N4S	101	až	103	103
- adamantyl	^C11^H16^N4^S	185	až	187	neuvedeno
- allyl	^C4^H6^N4^S	66	až	68	69
- benzyl		139	až	143	144
- morfolinomethyl	C,H..N_COS 0 11 □	154	až	155	154 až 156
- fenylethyl	^C9^H10^N4^s	101	až	102	100 až 101
- fenyl	W4^S	146	až	148	148 až 148,5
- 2-methylfenyl	^8^8^4^	120	až	122	121 až 123
- 3-methylfenyl	^C8^H8^N4^S	135	až	155	neuvedeno
- 4-methylfenyl	^C8^H8^N4^S	159	až	160	154 až 156
- 2,4,6-trimethylfenyl	^C10^H12^N4^S	165	až	167	neuvedeno
- 4-hydroxyfenyl	C~H,N.OS Z b 4	168	až	170	169 až 171
- 2-methoxyfenyl	C₈ ^h ₈N4°S	141	až	142	139 až 140
- 3-methoxyfenyl	c₈h₈n₄°s	145	až	147	neuvedeno
- 4-methoxyfenyl	c₈ ^h ₈n₄°s	151	až	152	150
- 2-nitrofenyl	C^H_cN_cO_S 7 5 5 2	117	až	119	119,8 až 120,4
- 3-nitrofenyl	C-H_cN-O_nS	127	až	129	129,8 až 130,1
- 4-nitrofenyl	c₇h₅n₅o₂s	138	až	139 „	138 až 139,5
- 4-dimethylaminofenyl	ShlV	178	až	179	180
- 2-chlorfenyl	C„H_C1N.S l b 4	¹²⁵	až	127	128
- 3-chlorfenyl	C₇H₅C1N₄S	149	až	150	150
— 4-chlorfenyl	C^H_rClN.S 7 5 4	166	až	168	166 až 169
- 3,4-dichlorfenyl	C₇H4^C1 ₂N₄S	146	až	148	neuvedeno
- 2,4-dichlorfenyl	C-^Cl^S	129	až	131	130 až 131
- 4-bromfenyl	C-H-BrN.S 1 b 4	I⁷⁸	až	180	178 až 181
- 4-jodfenyl	C-jH-IN.S z R A	159	až	160	161

Substituent v poloze 1	Sum. vzorec	Nalezená	Lit. cit. t. t. ’c
t. t. *	C
- 2-brom-5-nitrofenyl	C₇H₄BrN₅O₂S	133 až	134	135 (rozkl.)
- 2-methoxy-5-nitro- - fenyl	^C8^H7^N5°3^S	222 až	224	230
- 1-naftyl	^cnW	148 až	250	149 až 150

TABULKA 2

Vliv testovaných látek podávaných sondou tyroxinu v krevním séru potkanů (hodnoty ve snížené dávce 5 /Umol na hladinu jsou průměry + S.D., n = 6)

Látka

Tyroxin nmol/1 před podáním po podání

KARB	68,2 + 9,70	69,5 + 14,10
MMT	75,8 + 9,77	73,2 + 10,40
IBMT	70,4 + 8,52	56,9 + 12,48
p-TMT	82,5 + 10,63	62,8 + 5,25 ^xx
FMT	81,4 + 9,19	58,4 + 5,52 ^XX
CHMT	72,2 + 7,88	67,8 + 4,74 ^X

P >0,05 = významnost rozdílu před a po podání testovaných látek ^xx P > 0,01

Pozn. Aplikované látkové množství v řadě uvedených případů nepostačuje k vyvolání statisticky významného tyreostatického efektu. ,

TABULKA 3

Vliv testovaných látek podávaných sondou v dávce 7,5 yUmol na hladinu tyroxinu v krevním séru potkanů (hodnoty jsou průměry + S.D., n = 8)

Látka	před	Tyroxin nmol/1	% poklesu
podáním	po podání
Kontrola	45,9 +	15,7	44,3 + 10,2	3,2
FMT	47,8 +	10,9	42,8 + 7,3	10,5
•BrFMT	56,4 +	15,3	28,8 + 6,2 ^XX	49,0 ^XX
C1FMT	49,4 +	9,0	35,7 + 8,8 ^X	27,7 ^X
MMT	53,1 +	9,9	32,6 + 7,2 ^XX	32,6 ^XX
IBMT	50,4 +	15,6	34,1 + 8,6 ^x	32,4 ^X

Látka Tyroxin	nmol/1 % poklesu
před podáním	po podání
TMT 53,3+11,8	42,2 + 11,6 21,0
CARB 44,6 + 5,9	35,5 + 4,9 21,0 ^XX

x

P > 0,05 = významnost rozdílu před a po podání testovaných látek xx

P > 0,01

TABULKA 4

Vliv testovaných látek podávaných sondou v dávce 7,5 yumol na hladinu TSH v krevním séru a na obsah cAMP v tyreůidei potkanů (hodnoty jsou průměry + S.D., n = 8)

Látka	obsah cAMP v tyreoidei	TSH ,uU/ml	4
pmol/tyreoideu	pmol/kg	čerstvé tkáně	před podáním	po podání
Kontrola	11,01 + 2,18	0,46 +	0,19	106 + 54	124 + 49	+ 18
FMT	10,80 + 2,22	0,39 +	0,10	119 + 42	53 + 17,4	- 66 ^XX
BrFMT	12,70 + 5,4	0,41 +	0,19	171 + 62	64 + 21,6	- 107 ^XX
C1FMT	20,80 + 5,82	⁺ 0,74 +	0,12 ⁺	197 + 59	106 + 48	- 91 ^XX
MMT	18,94 + 4,65	0,73 +	0,21	170 + 76	131 + 33	- 39
IBMT	31,89 + 14,5	1,11 +	0,72	122 + 40	80 + 26	- 42 ^X
TMT	26,67 + 9,06	0,89 +	0,35	144 + 47	137 + 60	- 7
CARB	30,77 + 9,62	⁺ 0,77 +	0,31	116 + 25	111 + 47	- 5

P 0,05 = významnost rozdílu před a po podání testovaných látek

P > 0,01 '

P > 0,05 = významnost rozdílu mezi pokusnou a kontrolní skupinou

TABULKA 5

Vliv testovaných látek podávaných sondou v dávce 7,5 yUmol na hmotnosti tyreoidey, srdce a celkové hmotnosti (hodnoty jsou průměry + S.D., n = 8)

Látka Celková hmotnost těla Hmotnost štítné Hmotnost srdce před podáním po podání žlázy (mg) (mg)

kontrola	248	+ 21	292 +	27	27,6	+	5,61	749	+	96
FMT	264	+ 24	' 304 +	25	29,8	+	8,02	769	+	85
		—	—						—
BrFMT	246	+ 18	²⁸⁷ ±	19	31,1	+	6,9	691	+	69

látka	Celková hmotnost těla	Hmotnost štítné	Hmotnost srdce (mg)
před podáním	po podání	žlázy	(mg)
C1FMT	267 + 24	302 + 29	28,9 +	8,66	655 + 46
MMT	260 + 11	307 + 16	26,8 +	7,90	749 + 122
IBMT	246 + 25	302 + 39	30/5 ±	10,85	777 + 173
TMT	246 + 28	290 + 31	31,0 +	9,50	695 + 148
CARB	238 + 21	272 + 28	40,1 +	19,73	692 + 146

TABULKA 6

Vliv testovaných látek podávaných sondou v dávce 7,5 yUmol na ALT, AST a počet leukocytů u potkanů (hodnoty jsou průmčry + S.D., n = 8) látka

ALT /Ukat/1 po podání

AST /Ukat/1 po podání

Počet leukocytů po podání

Kontrola	0,20	0,73 + 0,1	4	671 + 1	141
FMT	0,20	0,60 + 0,13	8	350 + 4	454
BrFMT	0,22	0,51 + 0,11	5	800 + 1	341
C1FMT	0,20	0,52 + 0,04	6	338 + 2	086
MMT	0,17	0,45 + 0,08	5	438 + 1	582
IBMT	0,11	0,38 + 0,05	7	400 + 1	845
TMT	0,14	0,38 + 0,05	7	563 + 1	891
CARB	0,15	0,34 + 0,06. ,	5	638 + 1	994

Použité zkratky:

CARB

CHMT

BrFMT

C1FMT

FMT

IBMT

MMT

TMT

Příloha k tabulkám 2 až 6 = karbimazol = l-cyklohexyl-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol = 1-(4-bromfenyl)-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol = 1-(4-chlorfenyl)-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol = 1-feny1-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol = l-isobutyl-5-merkápto-l,2,3,4-tetrazol = l-methýl-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol = 1-(4-methylfenyl)-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Léčivo hypertyreózy určené pro perorální aplikaci, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I

(I) / ve kterém R je přímý.nebo rozvětvený C₁-C_lg-alkyl, C₅-C₁₀~cykloalkyl až -tricykloalkyl, C2^-C^-alkenyl, benzyl, fenylethyl, morfolinoethyl, fenyl, popřípadě substituovaný v libovolné poloze jednou až třemi stejnými nebo různými C^-Cj-alkyl-, hydroxy-, methoxy-, nitro-, chlor-, brom-, jod-, nebo aminoskupinami, které jsou popřípadě substituovány C^-C^-alkyl- nebo acylskupinami, nebo naftyl, spolu s fyziologicky neškodným pevným nebo tekutým nosičem a/nebo zředovadlem a/nebo jednou nebo více tabletovacími přísadami a/nebo stabilizátorem a/nebo zahuštovadlem a/nebo chutovým korigenciem.
2. Léčivo podle bodu 1, vyznačující se tím, že obsahuje v jedné jednotkové dávce 5 až 20 mg nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I v podobě pevné nebo tekuté lékové formy určené pro perorální aplikaci.