CS276253B6

CS276253B6 - Medicament for treating hyperthyroidism

Info

Publication number: CS276253B6
Application number: CS291388A
Authority: CS
Inventors: Jiri Rndr Csc Vanzura; Alexandr Pharmdr Hrabalek; Jara Rndr Csc Nedvidkova; Pavel Mudr Csc Stolba; Jarmila Rndr Csc Vinsova; Jiri Ing Csc Krepelka; Antonin Mudr Csc Dlabac
Original assignee: Uk Farmaceuticka Fakulta
Priority date: 1988-04-29
Filing date: 1988-04-29
Publication date: 1992-05-13
Also published as: CS8802913A2

Abstract

Řešení se týká léčiva hypertyreózy, určeného pro perorální aplikaci, která jako účirinou složku obsahuje nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s fyziologicky neškodným pevným nebo tekutým nosičem a/nebo zředovadlem a/nebo jednou nebo více tabletovacími přísadami a/nebo stabilizátorem a/nebo zahuštovadlem a/nebo chutovým korigenciem. Látky jsou účinné a nevykazují nežádoucí vedlejší účinkyThe present invention relates to a medicament of hyperthyroidism to be determined for an oral application that like contains at least one component the compound of formula I together with physiologically harmless solid or liquid and / or diluent and / or once or more tableting additives and / or a stabilizer and / or thickener; and / or flavor correction. The substances are effective and do not show undesirable side effects

Description

Vynález se týká léčiva hypertyreózy, určeného pro perorální aplikaci, které jako účinnou složku obsahuje nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce IThe invention relates to a medicament for hyperthyroidism for oral administration which contains at least one compound of the formula I as active ingredient.

(I) /(I) /

ve kterém R je přímý nebo rozvětvený C^-C^g-alkyl, C₅-C₁₀~cykloalkyl až -tricykloalkyl, C₂~C₄-alkenyl, benzyl, fenylethyl, morfolinomethyl, fenyl, popřípadě substituovaný v libovolné poloze jednou až třemi stejnými nebo různými C^-Cj-alkyl-, hydroxy-, methoxy-, nitro-, chlor-, brom-, jod-, nebo aminoskupinami, které jsou popřípadě substitovány C^-C^-alkyl- nebo acylskupinami, nebo naftyl, spolu s fyziologicky neškodným pevným nebo tekutým nosičem a/nebo zředovadlem a/nebo jednou nebo více tabletovacími přísadami a/nebo stabilizátorem a/nebo zahuštovadlem a/nebo chatovým korigenciem. .wherein R is straight or branched C 1 -C 6 -alkyl, C ₅ -C ₁₀ -cycloalkyl to -tricycloalkyl, C ₂ -C ₄ -alkenyl, benzyl, phenylethyl, morpholinomethyl, phenyl, optionally substituted in any position once to three identical or different C 1 -C 4 -alkyl, hydroxy-, methoxy-, nitro-, chloro-, bromo-, iodo-, or amino groups which are optionally substituted by C 1 -C 4 -alkyl- or acyl groups, or naphthyl , together with a physiologically innocuous solid or liquid carrier and / or diluent and / or one or more tablet excipients and / or stabilizer and / or thickener and / or cottage correction. .

Léčivo hypertyreózy podle vynálezu účelně obsahuje v jedné jednotkové dávce 5 až 20 mg nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I, a to v podobě pevné nebo tekuté lékové formy, určené pro perorální aplikaci.The hyperthyroidism medicament according to the invention expediently contains in a single unit dose 5 to 20 mg of at least one compound of the formula I, in the form of a solid or liquid dosage form intended for oral administration.

Je všeobecně známo, že thiomočovina je strukturním základem nepříliš rozsáhlé skupiny látek, které se uplatnily jako léčiva snižující patologicky zvýšenou hladinu tyreoidních hormonů u stavu označovaného jako hypertyreóza. Tyto sloučeniny blokují biosyntézu tyroxinu (T^) inhibicí tyreoidní peroxidázy (A. Taurog In: The Tyroid /Werner S. C. and Ingbar S. H., Eds/ 4. vydání, str. 31 až 61, Harper and Row, New York 1978); rovněž se u nich předpokládá, že v tyreoidě inhibují účinky jodtyronin-5'-dejodázy (Th. J. Visser, E. Van Overmeeren, D. Fekkes, D. Docter, G. Hennemann: FEBS Lett. 103, 314 až 318 /1979/). Vedle žádoucího snížení hladiny T^ a trijodtyroninu (T^) způsobují tyto sloučeniny i nežádoucí zvýšení sekrece tyreoidu stimulujícího hormonu (TSH) mechanismem zpětné vazby s hypotalamicko-hypofyzárním systémem. Důsledkem tohoto stavu je zřetelná hyperplazie a zvýšená vaskularizace tyreoidy, která může být příčinou komplikací při eventuální pozdější strumektomii. ·It is well known that thiourea is the structural basis of a small group of substances that have been used as drugs to reduce pathologically elevated thyroid hormone levels in a condition called hyperthyroidism. These compounds block thyroxine (T 1) biosynthesis by inhibiting thyroid peroxidase (A. Taurog In: The Tyroid / Werner S. C. and Ingbar S. H., Eds / 4th Edition, pp. 31-61, Harper and Row, New York 1978); they are also thought to inhibit the effects of iodothyronine-5'-deiodase in thyroid (Th. J. Visser, E. Van Overmeeren, D. Fekkes, D. Docter, G. Hennemann: FEBS Lett. 103, 314-318). 1979 /). In addition to the desirable reduction in T 1 and triiodothyronine (T 1) levels, these compounds also cause an undesirable increase in thyroid stimulating hormone (TSH) secretion by a feedback mechanism with the hypothalamic-pituitary system. The consequence of this condition is marked hyperplasia and increased vascularization of the thyroid, which can cause complications in a possible later strumectomy. ·

Mezi nejčastější klinicky používané analogy thiomočoviny patřil 2-merkapto-6-methylpyrimidin-4-ol (methylthiouracil) a 2-merkapto-6-propylpyrimidin-4-ol (propylthiouracil), jež byly pro výrazné nežádoucí účinky, jako jsou poruchy krvetvorby, růst strumy a zvýraznění exoftalmu, nahrazeny l-methyl-2~merkaptoimidazolem (thimazol) nebo ethylesterem kyseliny 3-methyl-2-thioxo-4-imidazolin-l-karboxylové (karbimazol), který vykazuje relativně nižší počet nežádoucích vedlejších příznaků než ostatní tyreostatika (M. Wenke, M. Mráz, S. Hynie, m: Farmakologie pró lékaře, II., str. 1151, Avicenum, Praha 1984).The most commonly clinically used thiourea analogues included 2-mercapto-6-methylpyrimidin-4-ol (methylthiouracil) and 2-mercapto-6-propylpyrimidin-4-ol (propylthiouracil), which were due to significant side effects such as hematopoietic disorders, growth goiter and exophthalic enhancement, replaced by 1-methyl-2-mercaptoimidazole (thimazole) or 3-methyl-2-thioxo-4-imidazoline-1-carboxylic acid ethyl ester (carbimazole), which shows a relatively lower number of adverse side effects than other thyrostatics ( M. Wenke, M. Mráz, S. Hynie, m: Pharmacology for a doctor, II., P. 1151, Avicenum, Prague 1984).

Pro vyřešení otázky, jak bude ovlivněna tyreostatická aktivita známých cyklických analogů thiomočoviny nahrazením zbývajících atomů uhlíku (C4 a C5) u l-methyl-2-merkaptoimidazolu atomy dusíku, byla připravena série l-substituovaných-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazolů obecného vzorce I, uvedených v tabulce I. Jsou to látky známé, původně však navržené k použití v naprosto odlišném oboru, který nemohl být vodítkem pro jejich aplikaci jako léčiva hypertyreózy; byly získány postupy známými z literatury nebo analogicky podle těchto postupů. Většina sloučenin obecného vzorce I byla připravena reakcí azidu sodného s ethylesterem příslušné dithiokarbamové kyseliny, získaného reakcí ethylbromidu se sodnouTo address the question of how the thyrostatic activity of known cyclic thiourea analogues will be affected by replacing the remaining carbon atoms (C4 and C5) in 1-methyl-2-mercaptoimidazole with nitrogen atoms, a series of 1-substituted-5-mercapto-1,2,3, The 4-tetrazoles of formula I listed in Table I. These are known substances, but originally designed for use in a completely different field, which could not be a guide for their application as a drug for hyperthyroidism; were obtained by methods known from the literature or analogously to these procedures. Most of the compounds of formula I were prepared by reacting sodium azide with the ethyl ester of the corresponding dithiocarbamic acid, obtained by reacting ethyl bromide with sodium

CS 276253 B6 2 solí alkyldithiokarbamové kyseliny, která byla připravena reakcí primárního aminu se sirouhlíkem v alkalickém prostředí, a to v případě alkylsubstituovaných-5-merkapto-tetrazolů (J. D. Kendall: US 2,386 869; Ref. Chem. Abstr. £0, P611 ), popřípadě reakcí azidu sodného s ethylesterem příslušné N-aryldithiokarbámové kyseliny, získaného reakcí ethylbromidu s triethylamoniovou solí výše uvedené kyseliny (J. E. Hodkins, W. P. Reewes: J. Org. Chem. 29, 3098 až 3099 /1964/). V některých případech bylo použito reakce arylisothiokyanátu s azidem sodným (R. Stollé, Fr. Henke-Stark: J. Pract. Chem. 124, 261 až 300 /1930/).CS 276253 B6 2 alkyldithiocarbamic acid salts which have been prepared by reacting a primary amine with carbon disulphide in an alkaline medium in the case of alkyl-substituted-5-mercapto-tetrazoles (JD Kendall: US 2,386 869; Ref. Chem. Abstr. £ 0, P611) , optionally by reacting sodium azide with the ethyl ester of the corresponding N-aryldithiocarbamic acid, obtained by reacting ethyl bromide with the triethylammonium salt of the above acid (JE Hodkins, WP Reewes: J. Org. Chem. 29, 3098-3099 (1964)). In some cases, the reaction of an aryl isothiocyanate with sodium azide has been used (R. Stollé, Fr. Henke-Stark: J. Pract. Chem. 124, 261-300 (1930)).

Látky obecného vzorce I byly testovány na skupinách dospělých samců laboratorních potkanů (N=8) kmene Wistar o hmotnosti 150 až 180 g po dobu 45 dnů podáváním jedné denní dávky 7,5 /Umol testované sloučeniny jícnovou sondou vždy ráno, krmených peletovanou Larsenovou dietou s vodou ad libitum a srovnávány s karbimazolem jako standardem aplikovaným shodným způsobem. Látkové množství 7,5 /Umol bylo zvoleno na základě předběžné studie, ve které se při aplikaci 5 yumol na zvíře a den jevil kontrolní karbimazol jako neúčinný, viz tabulku 2). V testech byl sledován vliv na hladinu tyroxinu (T^) a tyreotropního hormonu (TSH) v séru, vliv na obsah cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) v tyreoidě, vliv na hmotnost tyreoidy, hmotnost srdce a na celkovou hmotnost, vliv na koncentraci alanin-aminotransferasy (ALT) a asparagin-aminotransferasy (AST) a vliv na počet leukocytů.The compounds of formula I were tested in groups of adult male Wistar rats (N = 8) weighing 150 to 180 g for 45 days by administering a single daily dose of 7.5 .mu.mol of test compound by esophageal tube every morning, fed a pelleted Larsen diet with water ad libitum and compared with carbimazole as a standard applied in the same way. The amount of 7.5 / Umol was chosen on the basis of a preliminary study in which control carbimazole appeared ineffective when 5 yumol was applied to the animal per day (see Table 2). The effects on serum thyroxine (T1) and thyroid stimulating hormone (TSH) levels, the effect on cyclic adenosine monophosphate (cAMP) in thyroid, the effect on thyroid weight, heart weight and total weight, the effect on alanine aminotransferase concentration were monitored. (ALT) and asparagine aminotransferases (AST) and the effect on leukocyte counts.

Výsledky tediů několika vybraných sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulkách 1 až 6. Z výsledků vyplývá, že látky obecného vzorce I jsou v převážné míře podstatně tyreostaticky aktivnější než kontrolní karbimazol. Na rozdíl od něho však vykazují podstatně nižší strumigenní aktivitu, jak je doloženo porovnáním přírůstků hmotností štítné žlázy oproti kontrolní skupině zvířat, viz tabulku 5. Testované sloučeniny signifikantně snižují hladinu tyroxinu v dávce 7,5 yUmol, viz tabulku 3, a dokonce i v dávce 5 /Umol na zvíře a den, viz tabulku 2, při které se kontrolní karbimazol jevil jako neúčinný.The results of several selected compounds of formula I are shown in Tables 1 to 6. The results show that the compounds of formula I are predominantly substantially thyrostatically active than control carbimazole. In contrast, however, they show significantly lower strumigenic activity, as evidenced by a comparison of thyroid weight gains compared to control animals, see Table 5. Test compounds significantly reduced thyroxine levels at 7.5 yUmol, see Table 3, and even at 5 / Umol per animal per day, see Table 2, at which control carbimazole appeared ineffective.

Z porovnání procentuálního snížení hladiny tyroxinu v krevním séru, viz tabulku 3, a hladiny TSH v krevním séru, viz tabulku 4, vyplývá, že nejúčinnější z testovaných látek vykazuje v rozporu s teorií i nejsilnější depresi hladiny TSH. Tento výsledek koreluje s minimální strumigenní aktivitou těchto látek, viz tabulku 5. Uvedené výsledky naznačují, že karbimazol a testovaná skupina sloučenin nemusí působit shodným mechanismem účinku. Výsledky vlivu testovaných látek na obsah cAMP, na hmotnost srdce a na celkovou hmotnost, na koncentraci ALT, AST a na počet leukocytů jsou uvedeny v tabulce 4 až 6.A comparison of the percentage reduction in serum thyroxine levels, see Table 3, and serum TSH levels, see Table 4, shows that, contrary to theory, the most effective of the test substances also shows the strongest TSH depression. This result correlates with the minimal strumigenic activity of these substances, see Table 5. These results suggest that carbimazole and the test group of compounds may not act by the same mechanism of action. The results of the effect of the test substances on the cAMP content, on the heart weight and on the total weight, on the concentration of ALT, AST and on the number of leukocytes are given in Tables 4 to 6.

Jak již bylo uvedeno výše, lze látky obecného vzorce I při terapeutickém použití aplikovat perorálně v podobě vhodné aplikační formy, upravené do jednotlivé dávky obsahující 5 až 20 mg účinné látky, podávané v jedné nebo několika dávkách denně pacientovi, a to v závislosti na jeho hmotnosti a na závažnosti choroby. Léčivo podle vynálezu se podává zpravidla po dobu nejméně 5 týdnů a po dosažení žádoucího léčebného efektu se pokračuje v podávání udržovací dávky 1 až 50 mg denně při stálé lékařské kontrole po dobu trvání hyperfunkčních příznaků.As already mentioned above, the compounds of the formula I can be administered orally in therapeutic use in the form of a suitable dosage form, adjusted to a single dose containing 5 to 20 mg of active ingredient, administered in one or more doses per day to the patient, depending on his weight. and the severity of the disease. The medicament according to the invention is generally administered for at least 5 weeks and, once the desired therapeutic effect has been achieved, a maintenance dose of 1 to 50 mg per day is continued under constant medical supervision for the duration of the hyperfunctional symptoms.

Při výrobě pevných nebo tekutých lékových forem se postupuje technologií v tomto oboru obvyklou, která je odborníkovi dostatečně známa. Používají se běžné a osvědčené pomocné látky a vhodné přísady, dodávající lékové formě požadované fyzikální vlastnosti.In the manufacture of solid or liquid dosage forms, the usual technology is known in the art and is well known to those skilled in the art. Common and proven excipients and suitable excipients are used, imparting the desired physical properties to the dosage form.

PříkladExample

Výroba tablet s obsahem 20,0 mg l-(4-bromfenyl)-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazolu (vzorec I, R = p-Br-C,H,-):.Production of tablets containing 20.0 mg of 1- (4-bromophenyl) -5-mercapto-1,2,3,4-tetrazole (formula I, R = p-Br-C, H, -) :.

4 l-(4-bromfenyl)-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol 20,0mg laktóza 300,6mg sacharóza ¹ 49,0 mg kukuřičný škrob 192,0 mg.4 1- (4-bromophenyl) -5-mercapto-1,2,3,4-tetrazole 20.0 mg lactose 300.6 ^{mg sucrose 1} 49.0 mg corn starch 192.0 mg.

3 3 CS 276253 B6 CS 276253 B6 polyvinylpyrolidon polyvinylpyrrolidone 12,0 mg 12.0 mg stearin stearin 2,4 mg 2.4 mg ultraamylopektin ultraamylopectin 24,0 mg 24.0 mg

Účinná látka se postupně smíchá s laktózou, sacharózou, kukuřičným škrobem a připraví se granulát. K suchému granulátu se přidá stearin a ultraamylopektin a na tabletovaČce se běžným postupem připraví tablety o hmotnosti 600 mg.The active ingredient is gradually mixed with lactose, sucrose, corn starch and granules are prepared. Stearin and ultraamylopectin are added to the dry granulate, and 600 mg tablets are prepared on a tablet machine in a conventional manner.

TABULKA 1TABLE 1

Příklady 1-substituovaných 5-merkaptotetrazolůExamples of 1-substituted 5-mercaptotetrazoles

SubstituentSubstituent

Sum. vzorecSum. formula

NalezenáFound

Lit.cit v poloze 1Lit.cit in position 1

t. t. Ct t t C

- methyl - methyl ^C2^H4^N4^S ^C 2 ^H 4 ^N 4 ^S 125 125 až to 126 126 126 126 - isobuty1 - isobuty1 C₅H_1oN4SC ₅ H _1o N4S 64 64 až to 65 65 neuvedeno not specified - cyklohexyl - cyclohexyl C7H12N4S C7H12N4S 101 101 až to 103 103 103 103 - adamantyl - adamantyl ^C11^H16^N4^S ^C 11 ^H 16 ^N 4 ^S 185 185 až to 187 187 neuvedeno not specified - allyl - allyl ^C4^H6^N4^S ^C 4 ^H 6 ^N 4 ^S 66 66 až to 68 68 69 69 - benzyl - benzyl 139 139 až to 143 143 144 144 - morfolinomethyl - morpholinomethyl C,H..N_COS 0 11 □C, H..N _C OS 0 11 □ 154 154 až to 155 155 154 až 156 154 to 156 - fenylethyl - phenylethyl ^C9^H10^N4^s ^C 9 ^H 10 ^N 4 ^s 101 101 až to 102 102 100 až 101 100 to 101 - fenyl - phenyl W4^S W4 ^S 146 146 až to 148 148 148 až 148,5 148 to 148.5 - 2-methylfenyl - 2-methylphenyl ^8^8^4^ ^ 8 ^ 8 ^ 4 ^ 120 120 až to 122 122 121 až 123 121 to 123 - 3-methylfenyl - 3-methylphenyl ^C8^H8^N4^S ^C 8 ^H 8 ^N 4 ^S 135 135 až to 155 155 neuvedeno not specified - 4-methylfenyl - 4-methylphenyl ^C8^H8^N4^S ^C 8 ^H 8 ^N 4 ^S 159 159 až to 160 160 154 až 156 154 to 156 - 2,4,6-trimethylfenyl - 2,4,6-trimethylphenyl ^C10^H12^N4^S ^C 10 ^H 12 ^N 4 ^S 165 165 až to 167 167 neuvedeno not specified - 4-hydroxyfenyl - 4-hydroxyphenyl C~H,N.OS Z b 4 C ~ H, N.OS Z b 4 168 168 až to 170 170 169 až 171 169 to 171 - 2-methoxyfenyl - 2-methoxyphenyl C₈ ^h ₈N4°SC ₈ ^h ₈ N4 ° S 141 141 až to 142 142 139 až 140 139 to 140 - 3-methoxyfenyl - 3-methoxyphenyl c₈h₈n₄°sc ₈ h ₈ n ₄ ° s 145 145 až to 147 147 neuvedeno not specified - 4-methoxyfenyl - 4-methoxyphenyl c₈ ^h ₈n₄°sc ₈ ^h ₈ n ₄ ° s 151 151 až to 152 152 150 150 - 2-nitrofenyl - 2-nitrophenyl C^H_cN_cO_S 7 5 5 2C ^ H _c N _c O_S 7 5 5 2 117 117 až to 119 119 119,8 až 120,4 119.8 to 120.4 - 3-nitrofenyl - 3-nitrophenyl C-H_cN-O_nSCH _c NO _n S 127 127 až to 129 129 129,8 až 130,1 129.8 to 130.1 - 4-nitrofenyl - 4-nitrophenyl c₇h₅n₅o₂sc ₇ h ₅ n ₅ o ₂ s 138 138 až to 139 „ 139 „ 138 až 139,5 138 to 139.5 - 4-dimethylaminofenyl - 4-dimethylaminophenyl ShlV ShlV 178 178 až to 179 179 180 180 - 2-chlorfenyl - 2-chlorophenyl C„H_C1N.S l b 4 C „H_C1N.S l b 4 ¹²⁵¹²⁵ až to 127 127 128 128 - 3-chlorfenyl - 3-chlorophenyl C₇H₅C1N₄SC ₇ H ₅ C1N ₄ S 149 149 až to 150 150 150 150 — 4-chlorfenyl - 4-chlorophenyl C^H_rClN.S 7 5 4C ^ H _r ClN.S 7 5 4 166 166 až to 168 168 166 až 169 166 to 169 - 3,4-dichlorfenyl - 3,4-dichlorophenyl C₇H4^C1 ₂N₄SC ₇ H4 ^C1 ₂ N ₄ S 146 146 až to 148 148 neuvedeno not specified - 2,4-dichlorfenyl - 2,4-dichlorophenyl C-^Cl^S C- ^ Cl ^ S 129 129 až to 131 131 130 až 131 130 to 131 - 4-bromfenyl - 4-bromophenyl C-H-BrN.S 1 b 4 C-H-BrN.S 1 b 4 I⁷⁸ I ⁷⁸ až to 180 180 178 až 181 178 to 181 - 4-jodfenyl - 4-iodophenyl C-jH-IN.S z R A C-jH-IN.S from R A 159 159 až to 160 160 161 161

Substituent v poloze 1 Substituent in position 1 Sum. vzorec Sum. formula Nalezená Found Lit. cit. t. t. ’c Pour. feeling. t. t. ’c t. t. * t. t. * C C - 2-brom-5-nitrofenyl - 2-bromo-5-nitrophenyl C₇H₄BrN₅O₂SC ₇ H ₄ BrN ₅ O ₂ S 133 až 133 to 134 134 135 (rozkl.) 135 (decomposed) - 2-methoxy-5-nitro- - fenyl - 2-methoxy-5-nitro- - phenyl ^C8^H7^N5°3^S ^C 8 ^H 7 ^N 5 ° 3 ^S 222 až 222 to 224 224 230 230 - 1-naftyl - 1-naphthyl ^cnW ^c nW 148 až 148 to 250 250 149 až 150 149 to 150

TABULKA 2TABLE 2

Vliv testovaných látek podávaných sondou tyroxinu v krevním séru potkanů (hodnoty ve snížené dávce 5 /Umol na hladinu jsou průměry + S.D., n = 6)Effect of test substances administered by thyroxine probe in the blood serum of rats (values at a reduced dose of 5 / Umol on the level are means + S.D., n = 6)

LátkaSubstance

Tyroxin nmol/1 před podáním po podáníThyroxine nmol / l before administration after administration

KARB KARB 68,2 + 9,70 68.2 ± 9.70 69,5 + 14,10 69.5 + 14.10 MMT MMT 75,8 + 9,77 75.8 ± 9.77 73,2 + 10,40 73.2 ± 10.40 IBMT IBMT 70,4 + 8,52 70.4 ± 8.52 56,9 + 12,48 56.9 ± 12.48 p-TMT p-TMT 82,5 + 10,63 82.5 ± 10.63 62,8 + 5,25 ^xx 62.8 + 5.25 ^xx FMT FMT 81,4 + 9,19 81.4 ± 9.19 58,4 + 5,52 ^XX 58.4 + 5.52 ^XX CHMT CHMT 72,2 + 7,88 72.2 ± 7.88 67,8 + 4,74 ^X 67.8 + 4.74 ^X

P >0,05 = významnost rozdílu před a po podání testovaných látek ^xx P > 0,01P> 0.05 = significance of the difference before and after administration of the test substances ^xx P> 0.01

Pozn. Aplikované látkové množství v řadě uvedených případů nepostačuje k vyvolání statisticky významného tyreostatického efektu. ,Note The amount of substance applied in many of the above cases is not sufficient to produce a statistically significant thyrostatic effect. ,

TABULKA 3TABLE 3

Vliv testovaných látek podávaných sondou v dávce 7,5 yUmol na hladinu tyroxinu v krevním séru potkanů (hodnoty jsou průměry + S.D., n = 8)Effect of test substances administered by gavage at a dose of 7.5 yUmol on the level of thyroxine in the blood serum of rats (values are means + S.D., n = 8)

Látka Substance před before Tyroxin nmol/1 Thyroxine nmol / l % poklesu % decrease podáním by administration po podání after administration Kontrola Control 45,9 + 45.9 + 15,7 15.7 44,3 + 10,2 44.3 ± 10.2 3,2 3.2 FMT FMT 47,8 + 47.8 + 10,9 10.9 42,8 + 7,3 42.8 ± 7.3 10,5 10.5 •BrFMT • BrFMT 56,4 + 56.4 + 15,3 15.3 28,8 + 6,2 ^XX 28.8 + 6.2 ^XX 49,0 ^XX 49.0 ^XX C1FMT C1FMT 49,4 + 49.4 + 9,0 9.0 35,7 + 8,8 ^X 35.7 + 8.8 ^X 27,7 ^X 27.7 ^X MMT MMT 53,1 + 53.1 + 9,9 9.9 32,6 + 7,2 ^XX 32.6 + 7.2 ^XX 32,6 ^XX 32.6 ^XX IBMT IBMT 50,4 + 50.4 + 15,6 15.6 34,1 + 8,6 ^x 34.1 + 8.6 ^x 32,4 ^X 32.4 ^X

Látka Tyroxin Thyroxine substance nmol/1 % poklesu nmol / 1% decrease před podáním before administration po podání after administration TMT 53,3+11,8 TMT 53.3 + 11.8 42,2 + 11,6 21,0 42.2 ± 11.6 21.0 CARB 44,6 + 5,9 CARB 44.6 + 5.9 35,5 + 4,9 21,0 ^XX 35.5 + 4.9 21.0 ^XX

xx

P > 0,05 = významnost rozdílu před a po podání testovaných látek xxP> 0.05 = significance of the difference before and after administration of the test substances xx

P > 0,01P> 0.01

TABULKA 4TABLE 4

Vliv testovaných látek podávaných sondou v dávce 7,5 yumol na hladinu TSH v krevním séru a na obsah cAMP v tyreůidei potkanů (hodnoty jsou průměry + S.D., n = 8)Effect of test substances administered by gavage at a dose of 7.5 .mu.mol on the level of TSH in the blood serum and on the content of cAMP in the thyroid tissue of rats (values are means + S.D., n = 8)

Látka Substance obsah cAMP v tyreoidei cAMP content in thyroid TSH ,uU/ml TSH, uU / ml 4 4 pmol/tyreoideu pmol / thyroid pmol/kg pmol / kg čerstvé tkáně fresh tissue před podáním before administration po podání after administration Kontrola Control 11,01 + 2,18 11.01 ± 2.18 0,46 + 0.46 + 0,19 0.19 106 + 54 106 + 54 124 + 49 124 + 49 + 18 + 18 FMT FMT 10,80 + 2,22 10.80 ± 2.22 0,39 + 0.39 + 0,10 0.10 119 + 42 119 + 42 53 + 17,4 53 + 17.4 - 66 ^XX - 66 ^XX BrFMT BrFMT 12,70 + 5,4 12.70 ± 5.4 0,41 + 0.41 + 0,19 0.19 171 + 62 171 + 62 64 + 21,6 64 + 21.6 - 107 ^XX - 107 ^XX C1FMT C1FMT 20,80 + 5,82 20.80 ± 5.82 ⁺ 0,74 + ⁺ 0.74 + 0,12 ⁺ 0.12 ⁺ 197 + 59 197 + 59 106 + 48 106 + 48 - 91 ^XX - 91 ^XX MMT MMT 18,94 + 4,65 18.94 ± 4.65 0,73 + 0.73 + 0,21 0.21 170 + 76 170 + 76 131 + 33 131 + 33 - 39 - 39 IBMT IBMT 31,89 + 14,5 31.89 ± 14.5 1,11 + 1.11 + 0,72 0.72 122 + 40 122 + 40 80 + 26 80 + 26 - 42 ^X - 42 ^X TMT TMT 26,67 + 9,06 26.67 ± 9.06 0,89 + 0.89 + 0,35 0.35 144 + 47 144 + 47 137 + 60 137 + 60 - 7 - 7 CARB CARB 30,77 + 9,62 30.77 ± 9.62 ⁺ 0,77 + ⁺ 0.77 + 0,31 0.31 116 + 25 116 + 25 111 + 47 111 + 47 - 5 - 5

P 0,05 = významnost rozdílu před a po podání testovaných látekP 0.05 = significance of the difference before and after administration of the test substances

P > 0,01 'P> 0.01 '

P > 0,05 = významnost rozdílu mezi pokusnou a kontrolní skupinouP> 0.05 = significance of the difference between experimental and control group

TABULKA 5TABLE 5

Vliv testovaných látek podávaných sondou v dávce 7,5 yUmol na hmotnosti tyreoidey, srdce a celkové hmotnosti (hodnoty jsou průměry + S.D., n = 8)Effect of test substances administered by probe at a dose of 7.5 yUmol on thyroid, heart and total weight (values are means + S.D., n = 8)

Látka Celková hmotnost těla Hmotnost štítné Hmotnost srdce před podáním po podání žlázy (mg) (mg)Substance Total body weight Thyroid weight Heart weight before administration after gland administration (mg) (mg)

kontrola control 248 248 + 21 + 21 292 + 292 + 27 27 27,6 27.6 + + 5,61 5.61 749 749 + + 96 96 FMT FMT 264 264 + 24 + 24 ' 304 + '304 + 25 25 29,8 29.8 + + 8,02 8.02 769 769 + + 85 85 — - — - — - BrFMT BrFMT 246 246 + 18 + 18 ²⁸⁷ ± ²⁸⁷ ± 19 19 31,1 31.1 + + 6,9 6.9 691 691 + + 69 69

látka substance Celková hmotnost těla Total body weight Hmotnost štítné Thyroid weight Hmotnost srdce (mg) Heart weight (mg) před podáním before administration po podání after administration žlázy glands (mg) (mg) C1FMT C1FMT 267 + 24 267 + 24 302 + 29 302 + 29 28,9 + 28.9 + 8,66 8.66 655 + 46 655 + 46 MMT MMT 260 + 11 260 + 11 307 + 16 307 + 16 26,8 + 26.8 + 7,90 7.90 749 + 122 749 + 122 IBMT IBMT 246 + 25 246 + 25 302 + 39 302 + 39 30/5 ± 30/5 ± 10,85 10.85 777 + 173 777 + 173 TMT TMT 246 + 28 246 + 28 290 + 31 290 + 31 31,0 + 31.0 + 9,50 9.50 695 + 148 695 + 148 CARB CARB 238 + 21 238 + 21 272 + 28 272 + 28 40,1 + 40.1 + 19,73 19.73 692 + 146 692 + 146

TABULKA 6TABLE 6

Vliv testovaných látek podávaných sondou v dávce 7,5 yUmol na ALT, AST a počet leukocytů u potkanů (hodnoty jsou průmčry + S.D., n = 8) látkaEffect of test substances administered by gavage at a dose of 7.5 yUmol on ALT, AST and leukocyte count in rats (values are means + S.D., n = 8)

ALT /Ukat/1 po podáníALT / Ukat / 1 after administration

AST /Ukat/1 po podáníAST / Ukat / 1 after administration

Počet leukocytů po podáníLeukocyte count after administration

Kontrola Control 0,20 0.20 0,73 + 0,1 0.73 + 0.1 4 4 671 + 1 671 + 1 141 141 FMT FMT 0,20 0.20 0,60 + 0,13 0.60 ± 0.13 8 8 350 + 4 350 + 4 454 454 BrFMT BrFMT 0,22 0.22 0,51 + 0,11 0.51 ± 0.11 5 5 800 + 1 800 + 1 341 341 C1FMT C1FMT 0,20 0.20 0,52 + 0,04 0.52 ± 0.04 6 6 338 + 2 338 + 2 086 086 MMT MMT 0,17 0.17 0,45 + 0,08 0.45 ± 0.08 5 5 438 + 1 438 + 1 582 582 IBMT IBMT 0,11 0.11 0,38 + 0,05 0.38 ± 0.05 7 7 400 + 1 400 + 1 845 845 TMT TMT 0,14 0.14 0,38 + 0,05 0.38 ± 0.05 7 7 563 + 1 563 + 1 891 891 CARB CARB 0,15 0.15 0,34 + 0,06. , 0.34 ± 0.06. , 5 5 638 + 1 638 + 1 994 994

Použité zkratky:Used shortcuts:

CARBCARB

CHMTCHMT

BrFMTBrFMT

C1FMTC1FMT

FMTFMT

IBMTIBMT

MMTMMT

TMTTMT

Příloha k tabulkám 2 až 6 = karbimazol = l-cyklohexyl-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol = 1-(4-bromfenyl)-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol = 1-(4-chlorfenyl)-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol = 1-feny1-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol = l-isobutyl-5-merkápto-l,2,3,4-tetrazol = l-methýl-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol = 1-(4-methylfenyl)-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazolAnnex to Tables 2 to 6 = carbimazole = 1-cyclohexyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazole = 1- (4-bromophenyl) -5-mercapto-1,2,3,4-tetrazole = 1 - (4-chlorophenyl) -5-mercapto-1,2,3,4-tetrazole = 1-phenyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazole = 1-isobutyl-5-mercapto-1,2 , 3,4-tetrazole = 1-methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazole = 1- (4-methylphenyl) -5-mercapto-1,2,3,4-tetrazole

Claims

PATENT CLAIMS

Medicament for hyperthyroidism for oral administration, characterized in that it contains at least one compound of the general formula I as active ingredient

(I) / wherein R is a branched C ₁ přímý.nebo -C _g alkyl, C ₅ -C ₁₀ cycloalkyl-up -tricycloalkyl, C 2 ^- C ^ alkenyl, benzyl, phenylethyl, morpholinoethyl, phenyl optionally substituted at any position with one to three identical or different C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-, methoxy-, nitro-, chloro-, bromo-, iodo-, or amino groups which are optionally substituted by C 1 -C 4 -alkyl or acyl groups , or naphthyl, together with a physiologically innocuous solid or liquid carrier and / or diluent and / or one or more tablet excipients and / or a stabilizer and / or a thickener and / or a taste corrector.

2. Medicament according to Claim 1, characterized in that it contains, per unit dose, 5 to 20 mg of at least one compound of the formula I in the form of a solid or liquid dosage form intended for oral administration.