CS273347B2

CS273347B2 - Method of polycyclic aromatic alkanol derivatives preparation

Info

Publication number: CS273347B2
Application number: CS108789A
Authority: CS
Inventors: Kenneth W Bair
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1983-05-17
Filing date: 1989-02-20
Publication date: 1991-03-12
Also published as: CS273348B2; CS108889A2; CS108789A2

Description

Vynález se týká způsobu přípravy polycyklických aromatických alkanolových derivátů, u kterých bylo zjištěno, že projevuji biocidni účinnost,, Konkrétně je možno uvést, že ae vynález týká způeobu přípravy aminoalkanolových derivátů, které obsahují polykarbocyklický aromatický systém.

Pokud sa týče dosavadního stavu techniky, popisuje sa v Gazz. Chim. Ital., 93,

118, 1963, postup přípravy 2-fenylmethylamlno-2-methyl-l,3-propandiolu, ověem nikde se zde neuvádí, že by tato látka projevovala účinnost proti nádorům. Analogy nitrakryn (1-nitro-9-((3'-dimethylamínopropyl)amino)akrydinu), které obsahuji 2-amino-2-methyl-l,3-propandiolové a tris(hydroxymethyl)-methylaminové skupiny, jsou uváděny v Arznaim Forsch Drug Ras. 32 II, 1013, I982,přičemž u těchto látek se uvádí, že projevuji účinnost proti nádorům ve formě chránících prostředků u myši.

Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že nová skupina polykarboxyklických aromatických alkanolových derivátů, které projevuji biocidni účinnost.

Podstata způsobu přípravy polycyklických aromatických alkanolových derivátů obecného vzorce X r^l

2

Ar - CH_NH - C - R 4 1 3

R - C - R (I) i„ nebo monomethylových nobo monoethylových etherů těchto sloučenin,· přičemž sloučenina obecného vzorce I včetně jejích etherů obsahuje maximálně 28 atomů uhlíku celkově, nebo esterů nebo soli těchto sloučenin, ve kterých znamená Ar zbytek vybraných ze skupiny zahrnující:

6

10 4

přičemž tyto zbytky jsou případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty, které dohromady obsahuji maximálně Čtyři atomy uhlíku, a které jsou stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxy skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, dále skupinu

5

S(O) R ve které je n celé číslo O, 1 nebo 2,· a substituent R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, která je případně substituována hydroxyskupinou nebo alkoxy skupinou obsahující 1 nebo 2· atomy uhliku, nebo zbytek Ar je případně substituován skupinou NRR,· která obsahuje maximálně 5 atomů uhliku, přičemž substituenty R° a R^z jsou etejné nebo rozdílné a každý z těchto substituentů znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhliku, nebo skupina NR R tvoři pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklieký kruh, který případně obsahuje jeden nebo dva dalěi hetero atomy, rJ^- je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhliku, substituovaná hydroxysku-·.

pinou,

R je atom vodiku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhliku nebo hydroxymethylová skupina,·

R³ a R⁴ jaou stejné nebo rozdílné substituenty, přičemž znamenají každý atom vodiku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, r\ R², R³ a R⁴ dohromady obsahuji maximálně pět atomů uhliku, nebo skupina:

ve které -C-C - znamená pětičlenný nebo šestičlenný nasycený karbocyklický kruh, který obsahuje dvě nebo tři hydroxyskupiny,

R³ je atom vodíku, methylová skupina nebo hydroxymethylová skupina, g <L0

R a R jsou stejné nebo rozdílné substituenty představující vodík nebo methylovou skupinu, je vodík, hydroxyskupina, . methylová skupina, nebo hydroxymethylová skupina,

H

R , R , R , R a - C - C - kruh dohromady obsahuji méně než sedm atomů uhliku, spočívá podle uvedeného vynálezu v tom, že se do reakce uvédi sloučenina obecného vzorce

ArCťlgL ve které má substituent Ar již shora uvedený význam_?a

L je odátěpitelná skupina, se sloučeninou obecného vzorce XV

NH.

OH (IV) ve kterém substituenty R¹, R², R³ a R⁴ máji již shora uvedený význam.

Vhodnými odštěpitelnými skupinami jsou skupiny, které jsou definovány v 0.March.,

Advanced Organic Chemistry, 2. vydáni, str. 683 - 895, Mc Graw Hill, New York, 1977.

Mezi tyto skupiny je možno zahrnout atomy halogenů, jako je chlor, nebo brom, a deriváty sulfonových kyselin, jako je například p-toluensulfonát. Tato reakce se výhodné provede ve vhodném rozpouštědle, jako je například dipolární aprotické rozpouštědlo nebo alkohol, při neextrémní teplotě v rozmezí od 50 do 150 °C, přičemž obvykle se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od 50 do 100 °C. Sloučeniny obecného vzorce

ArCHgL mohou být připraveny známými metodami z dosavadního stavu techniky.

Sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu projevuji biocidni účinnost, zejména mají protinádorový účinek.

Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu, kdy je zbytkem Ar 1-anthracenyl nebo 9-anthracenyl, je aromatický systém substituován.

Ve výhodném provedeni postupu podle vynálezu je zbytkem Ar 6-chrysenyl nebo 3-fluoranthenyl nebo 7-fluoranthenyl.

Zvláště výhodnými substituenty pro aromatický kruh Jsou alkylové skupiny obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, které jsou případně substituovány chlorem, hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, dále skupina S(O)_nR⁵ nebo atom chloru, imidazolylová skupina,· morfolinová skupina, kyanoskupina nebo atom bromu. Výhodnými substituenty jsou atom chloru, 2-chlorethylová skupina 12 12 nebo skupina OCHgCHgR ,< ve které substituent R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu,· nebo skupinu S(0)_nCH₃, ve které je n celé číslo 0, 1 nebo 2.

Uvedené substituenty mohou být připojeny na kteroukoliv polohu aromatického kruhu. Ve výhodném provedení podle vynálezu, v případě, že je zbytek Ar substituován, potom je substituován pouze jedním substituentem.

Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu je

OH skupina

R¹³

OH nebo

HO ve kterých představuje R¹³ ekupinu CHgOH, CH(CH₃)0H nebo skupinu GHgCHgOH,

R¹⁴ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhliku nebo skupina CHgOH, a

R¹⁵ je atom vodíku nebo methylová skupina.

Ve výhodném provedeni je substituentem R^³ skupina CHgOH nebo skupina CH(CH₃)0H, Substituent R⁴⁴ je vhodně vodík, methylová'skupina, ethylová skupina nebo skupina CHgOH.

Ve výhodném provedení podle vynálezu je skupina

R i

- C R⁴ - C I

OH skupina

CHgOH

- C i

H - C - R'

I

OH ,16 kde substituent R''’⁵ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a

R je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina, přičemž ve výhodném provedeni je tímto substituentem methylová skupina,

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží i příprava soli odvozených od sloučenin obecného vzorce X a etherů a esterů těchto sloučenin.

Estery a nefarmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou vhodnými meziprodukty při přípravě sloučenin obecného vzorce Z a farmaceuticky přijatelných soli těchto sloučenin, a z tohoto důvodu rovněž náleží do rozsahu postupu připravy sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu. Sole sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny odvozené od anorganických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, a od organických kyselin, jako jsou například kyselina izethionová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina salycilová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina mravenči,' kyselina laktobionová a kyselina pantothenová, dále od organických sulfonových kyselin, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová a kyselina naftalen-2-aulfonová, dále od kyseliny askorbovó a od aminokyselin, jako je například glycin. Vhodnými solemi jsou hydrochloridy, methansulfonáty a ethansulfonáty, laktáty, citráty a izethionáty. Výhodné jsou farmakologicky a farmaceuticky přijatelné soli, zvláště takové látky,· které jsou rozpustné v rozpouštědlech vhodných pro parantarálni podáváni, jako jsou například hydrochloridy, methansulfonáty a izethionáty.

Estery sloučenin obecného vzorce X připravené postupem podle vynálezu jsou odvozeny od kyselin všeobecně známých podle dosavadního stavu techniky, které jeou vhodná pro přípravu eateru, přičemž obvykle jsou tyto estery odvozeny od alkanových kyselin obsahujících 1 až S atomů uhlíku, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina n-máselná a kyselina izomáselná.

Tyto uvedené estery mohou být připraveny ze všech nebo pouze z některých hydroxyskupin.í obsažených ve sloučenině obecného vzorce X, □ako specifické příklady sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I ja možno uvést následující sloučeniny:

2-((6-chrysenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,

2-((9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,

2-((l-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandibl,

2-((10-chlor-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,

2-((10-brom-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,

2-methyl-2-((10-methyl-9-antraoanylmethyl)amino)-l,3-propandoÍ^

2-mathyl-2-((10-methylthio-9-antracenylrnsthyl)amino)-l,3-propandiol,

2-((lO—/2-chlorathyl/—9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol, 2-((10-hydroxymethyl-9-antraoenylmethyl)amino)-2-methy1-1,3-propandiol,·

10-((1,l-bis/hydroxymethyI/ethylamino)methyl-9-antracenkrabonitril,

2-mathyl-2-((lO-mathylsulfinyl-9-antráčenylmethyl)-amino)-l,3-propandiol 2-{(10-mathoxy-9-antracenylmet|iyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol, 2-((lO-brom-l-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol, 2-{(4,ⁱ10-diohlor-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-lť3-propandiQj., ²((4»5-dichlor-9-antracenylnethyl)ainino)-2-mathyl-1,3-propandio1, 2-((2,^f10-diohIor-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol, 2-((3,‘10-dichlor-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol, 2-((3-fluorantrylmethyl)amino)-2-methyl-l,‘3-p ropandiol,'

2-methyl-2-((2-trifenylenylmethyl)aniino)-l,3-propandiol,f

2-({4-chlor-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,·

2-({2-chlor-9-antracanylmethyl)amino-2-methyl-l,3-propandiol,

2-((10-athylthxo-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,

2-((10-/2-hydroxyethylthio/-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol, 2-((2-terc, butyl-10-chlor-9»antracenylmethyl)amino)-2-methyI-l,3-propandiol, 2-((10-chlor-9-antracanylmethyl)amino)-2-hydroxymathyl-1,3-propandiol,

2-((7-fluo ranthenylmethyl)amino)-2-me thyl-1,3-p rop andiol,^!

2-({10-/2-hydroxyethyloxy/-9-antracenyImethyl)amino)-2-mathy1-1,3-propandiol,· 2-((10-ethoxy-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol, 2-((10-butoxy-9-antracenylmathyl)amxno)-2-methyl-l,3-propandiol,' 2-((10-butyl-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol, 2-((6-chrysenylmethyl)amino)-2-hydroxymethylí;I,3-propandiol,· 2-((S-chrysanylmathyl)amíno)-2-athyl-l,3-propandiol,

2-hydroxymathyl-2-((3-fluoranthenylmethyl)amirto)-l,3-propandiol,

2-ethyl-2-((3-fluoranthanylmathyl)amino)-I,3-propandiol,· 2-((XO-chlor-9-antracenylmethyl)amino)-2-athyl-l,3-propandiol, 2-((3-chlor-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol, (+ -}(2R*,- 3S⁺)-2-((6-chrysenylmethyl)amino)-2-raethyl-l,3-butandiol,

2- ((2-ethyl-9-antracenylmethyl)amino)-2-mathyl-l,3»propandiol a 2-((3-ethyl-9-an.tEacenylmeth.yl) amino) -2-methýl-l, 3-propandiol, (+ —)(2R⁺, 3S⁺)-2-((9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-butandiol, (+ -)(2R⁺,· 3R⁺)-2-((/6-chrysanyl/methyI)amino)-2«methyl-l,3-butandiol, ²((/8“ohrysenyl/raethyl)amino)-2-ethoxyniethyl-l,3-propandiol,

3- methoxy-2-((/S-chryeenyl/methyl)amino)-2-methyl-l-propanol,^

3-methoxy-2-((/3-fluoranthenyl/methyl)amino)-2-methyl-l-propanol, (+ -)(2R⁺, 2S⁺)-2-((/3-fluoranthenyl/methyl)amino)-2-mathyl-l,3-butandiol, 2-ethoxymethyl-2-((/3-fluoranthanyl/methyl)amino)-l,3-propandiol,

2—((/9-antracanyl/methyl)amino)-2-ethoxymethyl-1,3-p ropandiol, 2-$-((6-chrysenylmethyl)amino)-l-í6,3-Z-cyklohexandiol,^!

2-$ -((3-fluoranthanylmethyl)amino)-l- <s£,3-/-cyklohexandiol, 2-((6-chrysenylmethyl)amino)-2-izopropyl-l,3-propandiol,’ 2-({3-fluoranthanylmethyl)amino)-2-izopropyl-l,3-propandiol, 2-((6-chrysanylmethyl)amino)-2-methyl-l,'4-butandiol,

2-((3-fluoranthenylmethyl)amino)-2-methyl-l,-4-butandiol,·

2-((/10-chlor-l-antraceny1/methyl)amino)-3-methyl-2,3-pentandiol,' 2-((/10-chlor-l-antracenyl/raathyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol, mezo-3-((6-chrysenylmethyl)amÍno)-2,4-pentandiol,‘

2-((6-chryeenylmethyl)amino)-1,3-propandiol, 2-((/l2-ethyl-6-chrysenyl/methyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol.

2-(((10-/2-methoxyethoxy/-9-antracenyl)methyl)amino)-2-methyl-l,'3-propandiol, 2-methyl-2-((/10-morfolino-9-antracenyl/methyl)amino)-l,^,3-propandiol, 2-(/9-antracenylmethyl/amino)-3-methoxy-2-methyl-l-propanol,' 2-((/12-chlor-S-chrysenyl/methyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol,'

2- ((9-an t racenylme thyl) amino)-2-izop ropyl-1 ,'3-p ropandiol,!

2-((9-an t racenylme thyl)amino)-2-me thyl-1,4-bu tandiol,

2-(((10-/lH-imidazol-l-yl/-9-antracenyl)methyl)amino)-2-methy1-1,3-propandiol,

2-(4-ethyl-3-fluoranthenyl)methyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,

2-(((12-ethoxy-S-chryeenylJmethy 3)-amino)-2-methy1-1,3-propandiol, (1Z,2 «í,3 oí)-2-(9-antracenylmethyl)amino-l,3-cyklohexandiol,

2-(((4-chlor-10-hydroxyethoxy)-9-antracenyl)methyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,

2-(((4-ethyl-3-fluoranthenyl)methyl)amino)-2-methy1-1,3-propandiol, a soli a estery těchto sloučenin,

Z těchto uvedených specifických příkladných sloučenin obecného vzorce I,' připravených postupem podle uvedeného vynálezu, jsou nejvýhodnějšími sloučeninami 2-((6-chrysenylmethyl)aminq)-2-methyl-1,3-propandiol,'2-((3-fluoranthenylmethyl)amino-2-methyl-l,3-propandiol a 2-((10-/2-hydroxyethyloxy/9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol.

Sloučeniny obecného vzorce I připravené postupem podle uvedeného vynálezu projevuji biocidni účinnost,' což se projevuje v tom,' že jsou toxické vůči určitým buňkám v živých organismech,' které jsou škodlivé u savců, jako například buňky pathogennich organismů a nádorové buňky. Tato toxicita vůči pathogennim organismům byla prokázána účinnosti vůči virům (například Herpes simplex),' bakteriím (například Mycoplasma smegmatis a Streptococcus Pyogenes), plísním (jako například Candida albicans),’ prvokům (jako například Eimeria tenella) a červům (jako například Nippostrongylus brasiliensis). Protinádorový účinqk sloučenin obecného vzorce I byl prokázán v řadě průkazných testů a hlavně účinnosti vůči ascitické leukémii P .88/0, účinnost vůči ascitickým nádorům, včetně P388/0,i je 2řejmá ze sníženi počtu nádorových buněk u savců,' jako například u myši u nichž se vyskytuji tyto ascitické nádory, a jejich následující vzrůst v přežívajícím Období ve srovnáni s neošetřenou.· skupinou, u nichž se vyskytuji rovněž tyto nádory, Protinádorová účinnost je rovněž dále zřejmá ze zjišťováni sníženi velikosti určitých pevných nádorů po ošetřeni u myši sloučeninami podle uvedeného vynálezu ve srovnáni s neošetřenou skupinou, u nichž se rovněž objevují tyto nádory. Vzhledem k výše uvedenému je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce I byly potvrzeny jako účinné proti nádorům vyskytujícím se u myši, vůči lymfocytické leukémii P388/0,* lýmfocytické leukémii L1210,l melanotickómu melanomu BIS, mastocytomu P815,' MDAY/D2 fibrosarkomu,' adenokarcinomu tračníku 38,* rabdomyosarkomu M5076, a vůči Lewisovu plicnimu karcinomu.

účinnosti v jednom nebo několika těchto nádorových testech se uvádí, že naznačuje na protinádorovou účinnost rovněž i u lidi (viz A, Goldin a kol. Methods of Cancer Research,· vydavatel V.T.OeVita,: 3r,,· s O.Busch, 16 165,' Academie Press N.Y. 1979,

Existuji druhy P388/0, které jsou resistentni vůči následujícím klinicky používaným činidlům: cytosin arabinosid,' doxorubidin, cyclophosphamidij L-phenylalanin mustard, methotrexát, 5-fluorouracil, actínomycin D, cis-platin,' a bie-chlorethylnitrosomočavina. Sloučeniny obecného vzorce I,í připravené postupem podle vynálezu;' projevuji potenciální účinnost vůči těmto uvedeným nádorům, resistentním vůči těmto uvedeným léčivům,' což vyplývá z testovacích postupů na P388/0 uvedeným výěe.

U sloučenin, připravených postupem podle vynálezu, obecného vzorce X byl rovněž potvrzeno, žs jsou účinné vůči nádorům, vyskytujícím ss u lidi,' zvláště vůči nádorovým buňkám v primárních kulturách žaludku,· slinivky,,' vůči telitidě,' zhoubnému nádorovému bujeni plasmatických buněk kostní dřeně a vůči nádorům v tračníku. Výše uvedeným terminem nádor se mini synonymum pro maligní nádor nebo obecněji zhoubný nádor, pokud nebude výslovně uvedeno jinak, Z dosavadního stavu techniky je znám postup,* při kterém se pre7 vence tvorby kolonií nádorových buněk, to znamená násobení těchto buněk, pomocí léčiv porovnává s klinickou protinádorovou účinností u lidi (viz, D.D. Von Hoff a kol, Cancer Chemotherapy and Pharmacology 6, 265/1980/)} S. Salmon a 0,D, Von Hoff, Semináře in Oncology, 8/ 377 /1981/,

Sloučeniny obecného vzorce I, u kterých byla zjištěna protinádorová účinnost, se vkládají in vitro mezi ONA-moIekuly. Tato vlastnost se stanoví vizkomatrickými metodami» přičemž se použije postupu W.D, Wilsonaa kol./Nucleis Acids Research 4/ 2697/1954,přir čemž hodnota log P, zjištěna metodou C. Hanshe a A. Leoa v Substituent Constants for correlatxon analysie v Chemistry and Biology, Oohn Wiley and Sons, New York, 1979, se pohybuje v rozmezí od -2 do +2,5,

Při ošetřování nádorů u zvířat, včetně savců a zvláště ošetřování nádorů u lidi se podává účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I,’ připravené postupem podle vynálezu,’ etheru nebo esteru této sloučeniny nebo adiční sůl této sloučeniny s kyselinou·

Množství sloučeniny obecného vzorce I, připravené postupem podle vynálezu, které je požadováno k dosažení požadovaného účinku, jako biocidniho činidla samozřejmě závisí na mnoha okolnostech a s konečnou platnosti se stanoví na základě prohlídky lékaře nebo veterinárního odborníka. Faktory, které je třeba brát v úvahu při stanovení tohoto množství,' zahrnují stav, který se má ošetřit, způsob podávání léčiva, povaha prostředku, tělesná hmotnost savce, povrchová plocha, stáří a všeobecný stav pacienta, a dále je třeba vzít v úvahu sloučeninu,' která má být podána. Vhodná účinná protinádorová dávka se pohybuje v rozmezí od asi 0,1 do asi 120 railigramů/kg tělesné hmotnosti, ve výhodném provedeni se toto množství pohybuje v rozmezí od asi 1,5 do asi 50 miligramů/kg, například 10 až 30 miligramů/kg. Celková denní dávka může být podána ve formě jednorázové dávky, ve formě vícenásobných dávek, jako například dvakrát až šestkrát denně,' nebo intravenozni infuzi pro zvolené obdobio Například je možno uvést, že pro 75-ti kilového savce se dávkované množství může pohybovat od asi 8 do asi 9000 miligramů na den/ přičemž obvyklá denní dávka činí asi 2000 miligramů denně, (Jestliže se při ošetřováni stanoví několikanásobné diskrétní dávky, je možno ošetřováni provést s obvyklými dávkami 500 miligramů sloučeniny obecného vzorce 1/ které jsou podávány čtyřikrát denně ve formě tablet,· kapsli, kapalných přípravků (například sirup) nebo injekci.

Přestože mohou být účinné sloučeniny, připravené postupem podle uvedeného vynálezu (definované zde jako sloučeniny obecného vzorce X nebo ethery,· estery nebo soli této sloučeniny) podávány jako samotné surové chemické látky, je výhodné z účinných sloučenin připravovat farmaceutické přípravky. Prostředky určené k lékařskému použiti, obsahuji účinnou látku společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami a případně s dalšími therapautickými přídavnými látkami. Nosičové látka nebo látky musí být kompatibilní s dalšími složkami tohoto prostředku a nesmí být škodlivé pro příjemce.

Sloučeniny připravené postupem podle vynálezu je možno formulovat do farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I (ve formě volné bázické sloučeniny,· etheru,· esteru nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou odvozené od této sloučeniny) společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Při postupu přípravy farmaceutického prostředku se kombinuje- sloučenina obecného vzorce I nebo ether, ester nebo farmaceutický přijatelná sůl této sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.

I přesto, že se předpokládá, že protinádorový účinek sloučenin obecného vzorce I připravených postupem podle uvedeného vynálezu je odvozen od volné bazické formy, je často vhodné podávat adiční sůl e kyselinou odvozenou od této shora uvedené sloučeniny obecného vzorce X,

Výše uvedené prostředky jsou ve formě vhodné pro orální,-: rektální nebo parenterálni podávání (včetně aubkutánniho, intramuakulárního nebo intravenozního podáváni).

Tyto prostředky obsahujicí sloučeninu obecného vzorce I mohou být vytvořeny v jednotkové dávkovači formě,' přičemž mohou být připraveny pomoci kterékoliv známé metody podle dosavadního stavu techniky z oboru farmacie. Při všech těchto postupech se účinná sloučenina kombinuje s nosičovou látkou, která zde funguje jako jedna nebo vioe pomocných látek. Všeobecně je možno uvést, žs tyto prostředky ae připraví stejnoměrným a intenzívním kontaktováním účinné látky s kapalnou nosičovou látkou, která je zde nosičem, nebo s jemně rozmělněnou pevnou nosičovou látkou nebo e oběma těmito složkami, přičemž potom v případě nutnosti následuje tvarováni takto získaného produktu do formy požadovaného prostředku*

Tyto prostředky vhodné pro orálni podáváni, mohou mit formu diskrétních jednotek, jako jsou například kapsle, tobolky,' tablety nebo kosočtverečné pastilky, přičemž každá z těchto forem obsahuje předem stanovené množství účinné látky,' dále mohou být ve formě prášků nebo granulí, nebo ve formě suspenzi ve vodné kapalině nebo v nevodné kapalině, jako jsou například sirupy,! elixíry,¹ emulze nebo inhalace.

Tablety je možno připravit stlačováním nebo formováním,' případně společně s jednou nebo více pomocnými látkami. Stlačované tablety je možno připravit lisováním účinné sloučeniny ve formě volně tekoucí.látky,¹ jako je například prášek nebo granule, případně smísené s pojivovým materiálem,) mazivem,* inertním ředidlem,’ povrchově aktivní látkou nebo dispergačnim činidlem,^- ve vhodném zařízeni. Tvarované tablety mohou být připraveny tvarováním směsi účinné sloučeniny v práškové formě společně s kteroukoliv vhodnou nosičovou látkou ve vhodném zařízení.

Sirupy je možno připravit přidáním účinné sloučeniny do koncentrovaného vodného roztoku cukru,' například sacharózy, přičemž do tohoto sirupu se může rovněž přidat další přídavná látka nebo látky. Těmito přídavnými látkami mohou být například aromatické přísady, činidla zpomalující krystalizaci cukru nebo činidla, která zvyšuji rozpustnost kterékoliv složky,’ jako je například vicesytný alkohol, například glycerol nebo sorbitol.

Prostředky pro rektální podáváni mohou být ve formě čipků s běžně používaným nosičem, jako je/iapřiklad kakaové másloS

Prostředky pro parenterální podáváni obvykle obsahuji steriálni vodný přípravek účinné látky,’ který je ve výhodném provedeni izotonický s krví příjemce. Tyto prostředky ve vhodném provedení obsahují roztok farmaceuticky a farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou, odvozené od sloučeniny obecného vzorce I,' který je izotonický s krví příjemce, Takže je možno uvést, že tyto prostředky obvykle obsahuji destilovanou vodu, 5 %-ni roztok dextrózy v destilované vodě nebo v solném roztoku a farmaceuticky a farmakologicky přijatelnou adični sůl s kyselinou,’ odvozenou od sloučeniny obecného vzorce I,' která má vhodnou rozpustnost v těchto rozpouštědlech, jako je například izethionátová sůl a methansulfonátová sůl, přičemž ve výhodném provedeni se používá methansulfonátová sůl.

Kromě výše uvedených přídavných látek mohou tyto” prostředky obsahovat dále jednu nebo vioe pomocných látek ze skupiny zahrnující ředidla,' tlumici přísady,' aromatizující, činidla,' pojivá, povrchově aktivní činidla, ztužovadla,! maziva,; ochranně látky (včetně antioxidačnich látek) a podobné další látky.

V následujícím budou uvedeny praktické příklady provedeni postupu podle uvedeného vynálezu,’ které nijak neomezuji rozsah tohoto vynálezu, přičemž jsou uvedeny pouze z důvodů tento vynález blíže ilustrovat. Všechny uvedené teploty jsou uvedeny v Celsiově stupnici*

Všeobecné poznámky:

Všechna použitá rozpouštědla měla v těchto přikladaóh reagenčni čistotu, přičemž byla použita bez dalšího čištěni s následujícími výjimkami. Tetrahydrofuran byl zbaven vody destilaci za pomoci směsi sodíku a draslíku pod atmosférou dusíku,' a poté, 'byl použit okamžitě. Toluen (PhOH^J byl destilován z CaH₂ pod atmosférou dusíku a skladován na molekulových sítech 38, Použité chemikálie měly reagenčni čistotu a byly použity bez přečišřování,! pokud není uvedeno jinak. U prvních uváděných látek js uvedeno úplné pojmenováni a adresa dodavatele reakčních činidel a chemických látek. Potom jsou používány pouze zkratky* g

Preparativní kapalinová chromatografie za vysokého tlaku byla prováděna v přístroji Waters Prep LC (Systém 500A, přičemž bylo použito dvou náplni silikagélu SiOg o hmotnosti 500 gramů, pokud nebude uvedeno jinak. Náplně SiOg použité pro čištění obsahovaly ailikagel pro mžikovou chromatografií (E.Merck, silikagel 60,· 230-400 mesh). Nálevka za sxntrovaného skla o vhodném objemu byla naplněna přibližně ze 3/4 oxidem křemičitým Si0₂, přičemž naplněni bylo provedeno pouze poklepem na vnější stěnu nálevky.

Vzorek filtračního papíru byl potom umístěn na horní plochu SiOg a na horní plochu byl potom napouštěn roztok látky, která je určena k čištění. Mírným sáním,! aplikovaným na filtrační nádobu, lze dosáhnout rychlejšího eluováni rozpouštědla uvedenou náplni. Podle potřeby je rovněž možno kombinovat frakce o různém zrněni a provádět další úpravy.

Pro provedeni elementárních analýz sloučenin obecného vzorce I,! připravených podle dále uvedených příkladů,* bylo použito odpovidajicich metod. V případě, kdy byly pro- . váděny elementární analýzy u meziproduktů nebo u výchozích látek/, jsou tyto analyzované elementy označovány například /C,H,N/ nebo /C,H,'C1/, atd. Ve všech dále uvedených analýzách jsou experimentálně zjištěné hodnoty odlišné od vypočítaných hodnot v rozmezí + 0,4 %.

Příprava výchozích sloučenin:

Přiklad A

6-chrysenkarbaldehyd.

Podle tohoto přikladu byl do třihrdlové nádoby o objemu pěti litrů,* vybavené mechanickým míchadlem s horním pohonem,: teploměrem/ chladičem a přívodem dusíku/ vložen chrysen v množství 100 gramů, což odpovídá 0,438 molu, a o-dichlorbenzen v množství 2500 mililitrů. Potom byla kapalina zahřátá/ přičemž obsah byl zahříván tak dlouho, dokud ss velké hrudky pevné hmoty nerozpustily (při teplotě 80 °C) a potom byla tato kapalina prudce ochlazena,! přičemž vznikly jemné krystalky. Po dalším ochlazeni pomoci soli a ledu na teplotu 5 °C byl přidán ve formě jednorázového přídavku chlorid ciničitý SnCl^ (čistota 98 %,< 228/2 gramu,· 0,875 molu, 102,4 mililitrů). Při tomto zpracováni nenastaly žádné teplotní změny. Teplota nádoby byla nadále udržována pod teplotou 5 °C,· přičemž byl přidán c6 ,· Jj -dichlormethylmethylether ( v množství 70/48 gramu/ 0,613 molu, 55,45 mililitru)/ přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během jedné hodiny. Takto vzniklá suspenze byla pomalu zahřáta na teplotu 40 °C během 4 hodin a potom byla míchána po dobu 16 hodin. Během zahříváni a v počátečním stadiu reakce při teplotě 40 °C nastal značný vývoj plynného chlorovodíku HC1. Reakce byla potom ochlazena na teplotu 10 °C a dále byla provedena hydrolýza opatrným přídavkem jednoho litru chladná vody. Po čtyřech hodinách byly vzniklé vrstvy odděleny,' přičemž organická vrstva byla zfiltrována, usušena pomoci bezvodého síranu sodného Na^SO^ (v množství 100 gramů) a potom byl tento podíl opět zfiltrován. Čirý žlutý roztok byl potom rozdělen na dva podíly, které byly vedeny přes 500-ti gramové náplně silikagélu metodou mžikové chromatografické metody (silikagel 60,. 230-400 mesh), za použiti toluenu jako elužního rozpouštědla ve formě frakcí o objemu 500 mililitrů. Timto způsobem byl oddělen nezreagovaný chrysen (v množství 3 gramy) od aldehydu a polárnějšího produktu. Frakce obsahující aldehyd byly spojeny a toluen byl odstraněn. Během tohoto postupu vznikly krystaly/ přičemž tyto krystalky byly periodicky odstraněny filtrací. Po usušeni ve vakuové peci při teplotě 60 °C byl konečný výtěžek 6-chrysenkarbaldehydu 89,46 gramu (což odpovídá 79,7 % výtěžku)/ přičemž tento produkt měl teplotu táni v rozmezí od 167 do 196 °C.

P ř i k 1 a d B

10-methylthio-9-antracenkarbaldehyd

V případě postupu podle tohoto přikladu byla modifikována metoda podle V. Rogo. vika a kol·, viz Zh. Org. Khim. 3, 1315 (1969) následujícím způsobem: do třihrdlové nádoby o objemu 2 litry, která byla vybavena míchací tyčinkou, chladičem/ přídavnou nálev—

CS 273347 B2 10 kou, teploměrem, přívodem dusíku a probublávačem byl vložen 10-chlor-9-antracenkarbaldehyd ( v množství 23,0 gramů, což odpovídá 0,116 molu) a dimethylformamid DMF v množstvi 1 litru* Pevný podíl se rozpustil jakmile byla reakční směs zahřáta na teplotu 60 °C. Přídavná nálepka byla naplněna roztokem sirniku sodného Na₂S ( v množstvi 28 gramů, což odpovídá 0,116 molu) ve 30 mililitrech vody. Tento roztok byl potom rychle přidán do uvedená nádoby, což bylo doprovázeno značným rozstřikováním roztoku, přičemž se vytvářel thiolát purpurového zabarvení. Tato reakčni směs byla potom míchána po dobu 45 minut při teplotě 65 °C, a potom byla ochlazena na teplotu 30 °C (pomocí ledové lázně)_oPotom byl do nádoby přidán jodid methylnatý CHgX ( v množstvi 27,36 gramu, což odpovídá 0,193 molu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 5 minut. Zebarveni roztoku se změnilo z tmavé purpurové do žluté po třech hodinách. K reakčni směsi byl potom po 15-ti minutách přidán jeden litr vody. Tímto způsobem byla získána žlutá pevná látka,⁸ která byla oddělena filtraci, potom byla rozpuštěna v horkém toluenu o objemu 500 mililitrů, potom byla sušena pomocí síranu hořečnatého MgSO^, a nakonec zfiltrována pomoci Celitu (obchodní označeni). Větěi objem použitého toluenu byl odstraněn, přičemž výsledná olejovitá.látka byla prudce rozmíchána s hexanem o objemu 200 mililitrů, přičemž byla získána světle žlutá pevná látka. Tento materiál byl sušen při teplo tě 50 °C,' přičemž bylo získáno 25,04 gramu (což odpovídá výtěžku 86 %) 10-raathyl_thio-9-antracenkarbaldehydu, o teplotě táni v rozmezí od 98,5 do 99 °C, /C,H,S/·

Přiklade lO-(2-chlo re thyl)-9-an tracenkarbaldehyd.

Při prováděni postupu podle tohoto příkladu bylo použito Vilsmeierovy metody, viz D.F.Flsssr, Org. Syn. Coli. Vol. III, 98(1955), přičemž výchozí složkou byl 9-vinylantracen, ze kterého byl připraven lO-(2-chlorethyl)-9-antracenkarbaldehyd o teplotě tání v rozmezí od 158 do 159 °G,· (PhOH^/CH^OH) /C,H,Cl/.

Přiklad D l,10-dichlor-9-antracenkarbaldehyd a 4,10-dichlor-9-antracenkarbaldehyd.

Při prováděni postupu podle tohoto přikladu provedeni byl použit postup podle V.I. Rogovika a kol·, viz. Zh. Org. Khim. 3, 1315 (1967), přičemž výchozí látkou byl

1-chlorantrachinon a tímto postupem byla získána směs l,10-dichlor-9-antracenkarbaldshydu a 4,10-dichlor-9-antracsnkarbaldehydu, Tyto sloučeniny byly rozděleny pomocí preparativní kapalinové chromatografické metody za vysokého tlaku, přičemž bylo použito toluenu jako elučního rozpouštědla, a tímto postupem bylo získáno 3,05 gramu (což odpovídá výtěžku 14 %) l,lO-dichlor-9-antracenkarbaldehydu o teplotě táni v rozmezí od

180,5 do 183 °Cj (Rf a 0,64, SiO^, PhCHg ), /C,H,C1/, a 0,59 gramu (což odpovídá výtěžku 3 %) 4,lO-dichlor-9-antraoenkarbaldehydu o teplotě táni v rozmezí od 167 do 170 °C, (R_f > 0,(57,' S10₂, PhCHg), /C,H,C1/.

Přiklad E

10-b ro m-9-an t ra oenka rbaldehyd.

Tato látka byla připravena z 9,10-dibromantracenu ( v množstvi 20 gramů, což odpovídá 60 mmolům), přičemž při tomto postupu přípravy bylo použito modifikované metody podle R. Kuhna a H. Fischera, viz. Chem. Ber. 94, 3060 (1961). Při prováděni tohoto postupu byla směa ochlazena na teplotu -78 °C,' přičemž potom bylo přidáno n-butyllithium nBuLio Výsledná rsakčni aměs byla zahřáta na teplotu okoli během jedné hodiny a potom byla zahřívána pod zpětným chladičem dokud se všechen výchozí krystalický materiál nerozpustil. Takto získaná směa byla potom opět ochlazena na teplotu -78 °C, přičemž předtím byl přidán dimethylformamid DMF (ve formě jednorázového přídavku). Objem nádoby byl potom zahřát na teplotu okoli a potom byl prudce kontaktován s 1M roztokem bromovodlku ( v množství 200 mililitrů). Takto vzniklý dvoufázový systém byl potom extrahován dichlormethanem CHgClg v množstvi 3 x 500 mililitrůo Získané extrakty byly spojeny, usušeny po11 zv moci síranu hořečnatého MgSO^, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž takto byl získán surový materiále Tento materiál byl vyčištěn pomoci preparativní chromatografické kapalinové metody za vysokého tlaku, přičemž bylo použito toluenu jako elučniho rozpouštědla. Po odstraněni rozpouštědla bylo získáno 13,06 gramu (což odpovídá výtěžku 76 %) 10-brom-9-antracenkarbaldehydu o teplotě táni v rozmezí od 215 do 216,5 °C (literatura: teplota táni 218 °C, P. Kuhn a H. Fischer, Chem. Ber. 94, 3060 /1961/, ziskáno /C,H,Br/.

Příklad F

4,5-dichlo r-9-an tracenkarbaldehyd.

Při provádění tohoto postupu ae vycházelo z 1,8-dichlorantracenu, který byl připraven metodou H.O. Househo a kol. (viz. 3. Org. Chem. 38, 1167, 1973), přičemž tato sloučenina byla v dalším postupu formylována metodou uvedenou v příkladu A (s tím rozdílem, že jako reakčního rozpouštědla bylo v tomto případě použito dichlormethanu CHgClg), přičemž byl získán 4,5-dichlor-9-antracen-karbaldehyd, jehož teplota táni se pohybovala v rozmez! od 218 do 220 °Cj hodnoty PhCHg/CHgOH a hodnoty elementární analýzy /C,H,Cl/ odpovídaly teorii; v literatuře uváděná hodnota teploty tání je v rozmezí od 224 do 226 °C, viz E.L, Stogryn, 3.Med. Chem. 17, 563, 1974.

Přiklad G

Formylace fluoranthenu.

Podle tohoto přikladu provedeni byl fluoranthen ( v množství 100 gramů, což odpovídá 0,49 molu) formylován postupem stejným jako je uvedeno v přikladu A e tím rozdílem, že jako reakčního rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CHgClg. Získaný surový materiál byl veden přes 1000 gramové náplně silikagelu SiOg, přičemž bylo použito toluenu jako elučniho rozpouštědla ( v množství 3 litry). Takto získané frakce obsahující směsi aldehydů byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž bylo ziskáno 1X5 gramů surového žlutého oleje. Tento materiál byl rozpuštěn ve 500 mililitrech dichlormethanu CHgClg a potom bylo provedeno zředěni hexanem na objem jednoho litru. Timto způsobem vznikla žlutá sraženina, která byla izolována odfiltrováním. Pevný podíl, kterým byl 3-fluoranthenkarbaldehyd, byl krystalován za směsi dichlormethanu a hexanu CHgClg/hexan, přičemž potom byl usušen při teplotě 50 °C, čímž bylo získáno 45,7 gramu čistého materiálu. Získaný filtrát byl přidán ke zbývajícímu nečištěnému materiálu a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbývající materiál byl chromatograficky zpracován a použitím 1000 gramových náplni silikagelu Si0₂, přičemž bylo použito toluenu PhCHg jako elučniho činidla. Z tohoto materiálu byly získány uvedeným postupem tři aldehydy (včetně většího množství 3-izomeru). Celková izolovaná množství jednotlivých látek, jejich analýza a charakteristiky chromatografické analýzi v tenké·vrstvě (SiOg/PhCH^) těchto aldehydů jsou uvedeny v následujícím:

I. 3-fluoranthenkarbaldehyd: získané množství 68,73 gramu (což odpovídá výtěžku 61 %), teplota táni v rozmezí od 103 do 104,5 °C (Rf = 0,27, hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídaly teorii, literatura uvádi teplotu táni v rozmezí od 98 do 99 °C, viz. N. Campbell a N.H. Wilaon, Chem. and Ind., 1114, 1970).

XI. 7-fluoranthankarbaldehyd: získané množství 2,10 gramu (oož odpovídá výtěžku 2 %), teplota tání v rozmezí od 139 do 141 °C, elementární analýza /C,H/ odpovídá teorii,

Rf = 0,38.

III. 8-fluoranthankarbaldehyd: získané množství 24,8 gramu (což odpovídá výtěžku 22 %), teplota táni v rozmez! od gi,5 do 93 °C, hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídají teorii, Rf = 0,19.

Přiklad H

4-chlor-9-antracenkarbaldehyd.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu se vycházelo z 1-chlorantracenu, který byl připraven z 1-chlorantrachinonu metodou po.dle H.O. Househo a kol, (viz 3.

Org. Chem, 38, 1167, 1973), přičemž tento l-chlorantracan byl formylován stejným způsoCS 273347 B2 bem, jako je uvedeno v přikladu A, s tou výjimkou, že jako reakčního rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CHgClg, přičemž tímto způsobem byl získán 4-chlor-9-antracenkarbaldehyd. Teplota táni tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 129 do 131 °C, (PhCH₃/CH₃0H), hodnoty elementární analýzy odpovídaly teorii /C,H,Cl/.

Přiklad I lO-methyIsulfinyl-9-antracenkarbaldehyd.

Podle tohoto přikladu byl do jednolitrovó nádoby s kulatým dnem, která byla opatřena přídavnou nálevkou a míchací tyčinkou, vložen 10-methylthio-9-antracenkarbaldehyd (viz přiklad S, v množství 12,0 gramů, což odpovídá 48 mmolům) a 450 mililitrů dichlormethanu CHgClg. Takto získaný výsledný roztok byl potom ochlazen na teplotu 5 °C pomoci ledové lázně. Potom byl po kapkách přidáván roztok MCPBA (koncentrace 85 %) v množství 9,64 gramu, což odpovídá 48 mmolům, ve 350 mililitrech dichlormethanu CHgClg, přičemž tento přídavek byl proveden v intervalu jedné hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom zehřáta na teplotu okolí, což trvalo jednu hodinu, a potom byla promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného o koncentraci 5 % ( v množství 2 x 500 mililitrů), potom byla sušena pomoci síranu sodného NagS0₄, zfiltrována, zkoncentrována na 500 mililitrů a potom byla vedena přes silikagel SiOg ( v množství 250 gramů), přičemž bylo použito toluenu o objemu 5-ti litrů jako elučního činidla. Požadovaná látka byla potom eluována z Si0₂ za použiti ethylesteru kyseliny octové EtOAc o objemu dvou litrů, jako elučního činidla. Objem rozpouštědla byl potom zredukován na 100 mililitrů a potom byla provedena filtrace na 700 mililitrů hexanem. Takto získaná žlutá pevná látka byla zfiltrována a usušena při teplotě 50 °C, přičemž tímto způsobem bylo získáno 11,98 gramu (což odpovídá výtěžku 94 %) 10-methylsulfinyl-9-antracenkarbaldehydu, jehož teplota táni se pohybovala v rozmez! od 182 do 184 °C. Výsledky elementární analýzy /C,H,S/ odpovídaly teorii.

Přiklad 3

2-trifenylkarbaldehyd.

V tomto přikladu bylo použito stejného formylačniho postupu jako v přikladu A s tou výjimkou, že reakčni teplota činila 85 °C, přičemž jako výchozího materiálu bylo použito trifenylenu a konečným produktem byl 2-trifenylenkarbaldehyd o teplotě táni v rozmezí od 160 do 161,5 °C. Hodnoty (CHgClg/CHgOH) a hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídaly teoretickým hodnotám.

Přiklad K lO-methoxy-9-antracenkarbaldehyd.

Podle tohoto přikladu se do dvoulitrová nádoby s kulatým dnem, která byla opatřena deatilačni hlavou, teploměrem a kondenzátorem, vložil. 15-crown-5 v množství 25,89 gramu, což odpovídá 0,119 molu, dále methoxid sodný NaOCH^, v množství 7,62 gramu, což odpovídá 0,141 molu, a methanol v množství 50 mililitrů. Po 5-ti minutách byl potom přidán do tohoto čirého bezbarvého roztoku 10-chlor-9-antracenkarbaldehyd v množství 28,4 gramu, což odpovídá 0,118 molu, a 900 mililitrů suchého toluenu. Potom bylo použité rozpouštědlo oddestilováno, přičemž teplota v hlavě dosahovala 108 °C (odpařený objem rozpouštědla byl 300 mililitrů). Potom byl přidán další objem suchého toluenu, přičemž celkový objem se takto upravil na jeden litr. Tato reakčni směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu čtyř hodin, potom byla ochlazena a nalita na velkou náplň silikagelu Si0₂( v množství 1000 gramů) v sintrované skleněné nálevce. Surový produkt byl potom chromatograf ickým způsobem zpracován, přičemž bylo použito jako elučního činidla toluenu o objemu 5-ti litrů. Takto získané frakce o objemu 250 mililitrů,- které obsahovaly produkt,· bylý spojeny (celkový získaný objem byl asi 3 litry) a potom byl objem rozpouštědla zmenšen na 500 mililitrů. Takto získané lesklá, zlaté krystalky byly odfiltrovány, přičemž po usušeni při teplotě 50 °C bylo získáno 15,6 gramu materiálu. Objem filtrátu byl potom zmenšen na 200 mililitrů, přičemž z roztoku vypadl další podíl produktu, který byl potom zfiltrován a usušen, přičemž bylo získáno 6,1 gramu dalšího materiálu. Tyto dva produkty byly spojeny, přičemž bylo získáno 22,51 gramu (což odpovídá výtěžku 81 %) 10-methoxy-9-antracenkarbaldehydu, přičemž tento materiál byl v dalším použit bez dalšího přečišfóváni. Rekrystalizaci byl získán analyticky čistý materiál, jehož teplota táni se pohybovala v rozmezí od 164,5 °C do 166,5 °C. Hodnota PhCH^ a analyzované hodnoty /C,H/ odpovídaly teoretickým hodnotám. (V literatuře Je uváděna teplota táni 165' °C, viz 0. B. Conant a M. Bramann, 3* Amer· Chem. Soc. 50, 2305, 1928).

Přiklad L 10-formyl-9-antracankarbonitril.

Podle tohoto příkladu byl do 25-ti mililitrové nádoby s kulatým dnem, která byle opatřena teploměrem, chladičem, přívodem dusíku a probublávačem, a dále míchací tyčinkou, vložen 10-chlor-9-antraldehyd v množství 5 gramů, což odpovídá 21 mmolům, dále kyanid mšcfný CuCN, v množatví 2,14 gramu, což odpovídá 24 mmolům, dála N-methylpyrrolidinon o objemu ÍOO mililitrů, dále dimethylformamid DMF v množství 15 mililitrů a bis(trífenylfoafin)paladiumdichlorid v množství 0,08 gramu, což odpovídá 0,01 mmolu. Tato směs byla , potom zahřáta na teplotu 170 °C a míchána po dobu 15 hodin pod atmosférou dusíku. Po 1,5 hodině se stala směs homogenní. Potom byla reakce ochlazena na 70 °C, přičemž reakčni směs byla nalita do roztoku, který byl tvořen 16 gramy hexahydrátu chloridu železitého FeClg ·

HgO a 70 mililitry 1,0 M kyseliny chlorovodíkové ve 400 mililitrech vody. Získaná výsledná reakčni směs byla potom míchána při teplotě v rozmezí od 60 do 70 °C po dobu jedné hor diny, potom byla zfiltrována a získaná surová oranžová pevná látka byla izolována. Tato látka byla potom rozpuštěna v jednom litru horkého toluenu a tento roztok byl potom nalit na malou náplň silikagelu SiO^ (100 gramů). Získaný filtrát byl potom zkoncentrován na 75 mililitrů a potom byl zředěn hexanem v množství 200 mililitrů. Tímto postupem byla získána oranžová pevná látka, která byla oddělena filtraci a usušena, přičemž bylo získáno 3,17 gramu (což odpovídá výtěžku 68 %) lO-formyl-9-antrecenkarbonitrilu, jehož teplota táni se pohybovala v rozmezí od 270 do 275 °C. Hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly teorii.

Přiklad M

S,10-dihydro-9,10-dioxo-l-antracenkarboxylová kyselina.

' V tomto přikladu se postupovalo tak,že benzanthron (technické jakosti) byl čištěn chromatografickým způsobem, přičemž bylo použito náplně silikagelu Si0₂ a toluenu jako elučního činidla (výtěžek 83 %)· Teplota táni se pohybovala v rozmezí od 172 do 172,5 °C ( v literatuře uváděná teplota táni je v rozmezí od 170 do 171 °C, viz 0. Bally a R.

Shcoll, Ber. 44, 1656/1911/).

Takto vyčištěný benzanthron, v množství 63,7 gramu, oož odpovídá 0,277 molu, byl rozpuštěn v 15 mililitrech ledové kyseliny octové při teplotě 90 °C a michán pomoci mechanického míchadla. Po ochlazeni roztoku na teplotu 80 ,°c byl přidán pevný oxid chromový CrO₃ v množství 200 gramů, což odpovídá 2 molům, přičemž tento přidavek byl proveden ve formě pětigraraových podílů, přimíchávaných v intervalu asi 4 hodiny. V dalším postupu byla udržována exothermická reakce, přičemž teplota směsi odpovídala asi 80 °C, za uvolňováni oxidu uhličitého. Poté co ustal vývoj oxidu uhličitého a reakčni teplota poklesla, byl znovu použit ohřívači plášf a reakčni směs byla potom míchána po dobu přes noc. K takto vzniklému tmavě zelenému roztoku byla potom přidána voda v množství 1,5 litru. Získaná reakčni směs byla potom zfiltrována, přičemž byla oddělena tmavě hnědá pevná látka, která byla promyta methanolem CHgOH v množství 200 mililitrů, přičemž promýváni bylo prováděno tak dlouho, dokud byla promývaci kapalina bezbarvá. Takto získaná pevná látka byla opět rozpuštěna va dvou litrech horkého methoxyethanolu a potom byla tato směs zfiltrována přes Celit (obchodní označeni) za účelem odděleni pevného zbytku černého zabarveni. Objem roztoku byl potom zmenšen na asi 75 mililitrů (přitom vznikl určitý pevný podíl) a tato směs byla zředěna 100 mililitry methanolu CH^OH za vzniku produktu. Tato látka byla potom zfiltrována, přičemž bylo potom získáno 32,0 gramů (což odpovídá výtěžku 46 %) zlato-hnědé kyseliny 9,10-dihydro-9,10-dioxo-l-antracenkarboxylové, přičemž teplota táni takto získaného produktu ss pohybovala v rozmezí od 287 do 289 °C, Hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídaly teorii (podle literatury je teplota táni v rozmez! od 293 do 294 °C, viz. Chemistry of Carbon Compounds IlXb, vydavatel E.H. Rodd, 1419, 1956, Elsevier, New York).

fl-antracenkarboxylová kyselina.

Při postupu přípravy této sloučeniny se do pětilitrovó třihrdlové nádoby, opatře né chladičem, teploměrem a michadlem, zabudovaným shora, vložil 9,10-dihydro-9,10-dioxo-1-antracenkarboxylová kyselina v množství 90 gramů, což odpovídá 0,357 molům, dále zinkový prach v množství 250 gramů, což odpovídá 3,82 molu, dále pentahydrát síranu měcfného CuS0₄ , 5 HgO v množství 5 gramů, a 28 %-ni roztok hydroxidu amonného NH^OH v množství 2500 mililitrů. Takto připravená směs byla pomalu zahřáta a v zahříváni bylo pokračováno tak dlouho, dokud se neobjevilo tmavě-červené zabarveni roztoku, s tim jak teplota dosáhla 85 °C« Po 3,5 hodinách přešlo zabarveni roztoku na žluté, Reakční směs byla potom zahřívána po dobu dalši Jedné hodiny, potom byla ochlazena a přebytečný zinek byl odfiltrován. Takto vzniklý filtrační koláč byl promyt větším množstvím hydroxidu amonného ( v množství 100 mililitrů) a potom byl odstraněn. Získaný filtrát byl opatrně okyselen na hodnotu pH 1 za pomoci koncentrované kyseliny chlorovodíkové, která byla přidávána ve formě malých podílů po dobu jedné hodiny, přičemž byla získána světle zelená sraženina, která byla oddělena filtraci. Získaná pevná látka byla promyta vodou ( v množství 200 mililitrů) a potom byla provedena rekrystalizace zs směsi msthoxyethanolu a vody ( s malým přídavkem kyseliny chlorovodíkové), potom byla provedena filtrace a získaná látka byla usušena při teplotě 75 °C, přičemž timto shora uvedeným postupem bylo získáno 65 gramů (což odpovídá výtěžku 82 %) 1-antraoenkraboxylové kyseliny, o teplotě táni v rozmezí od 249 do 250 °C« Hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídaly teoretickým hodnotám ( v literatuře uváděná hodnota teploty táni je 245 °C, viz Chemistry of Carbon Compounds Illb, vydavatel E.H. Rodd, 1373, 1956, Elsevier, New York).

(l-antryl)methanol.

Při prováděni postupu přípravy této sloučeniny ae do dvouhrdlové nádoby o objemu 500 mililitrů, která byla vybavena chladičem, přídavnou nálevkou s přívodem dusíku a míchací tyčinkou, vložila 1-antracenkarboxylová kyselina v množství 6,88 gramu, což odpovídá 31 mmolúm, a suchý tetrahydrofuran THF v množství 250 mililitrů. V přídavné nálevce byl připraven roztok IM hydridu boritého BH₃ v tetrahydrofuranu ( v množství 50 mililitrů, což odpovídá 50 mmolům), což bylo provedeno pomoci trubice. Tento roztok hydridu boritého byl potom přidáván v Intervalu jedné hodiny a roztok byl míchán po dobu přes noc při teplotě okolí. Potom byl v dalěim postupu přidán methanol CHgOH, přičemž přidáváni bylo prováděno tak dlouho, dokud neustal vývoj vodiku. Do uvedené nádoby byla potom přidána voda v množství 5 mililitrů a potom lN roztok kyseliny chlorovodíkové v množství 5 mililitrů. Použitá rozpouštědla byla potom odstraněna a do uvedené nádoby byl potom přidán toluen v množství 100 mililitrů. Tento použity toluen byl potom rovněž odstraněn. Takto získaná pevná látka byla potom rekrystalována ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž bylo získáno 4,3 gramu (což odpovídá výtěžku 67 %) (1-anthryl)'-methanolu o teplotě táni tohoto produktu v rozmezí od 124 do 125 °C, Hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídaly teoretickým hodnotám, přičemž v literatuře uváděné hodnota teploty táni se pohybuje v rozmezí od 124 do 125 °C, viz 5. Akiyama a kol.. Bull Chem. Soc. Oap. 35, 1962.

1-antracenkarbaldehyd.

Při přípravě této sloučeniny se postupovalo tak, že se do dvoulitrové nádoby kulatým dnem, která byla vybavena chladičem a magnetickým michadlem, přidal (1-antryl) methanol v množství 21,0 gramů, což odpovídá 0,10 molu, dále dichlormethan CH^Cl^ v množství 1200 mililitrů a dále pyridinchlorochroman PCC v množství 32,33 gramu, což odpovídá 0,15 molu. Takto připravená směs se potom podrobila zahřiváni pod zpětným ohladičem po dobu 5-ti hodin. Reakční směs ae potom ochladila a potom sa přefiltrovala přes náplň silikagelu o hmotnosti 400 gramů, přičemž bylo použito toluenu jako elučniho rozpouštědla. Při provádění tohoto postupu byl získán první jednolitrový podíl roztoku, který byl zkoncentrován za vzniku 15 gramů surového produktu. Tato látka byla potom vyčištěna za použiti kapalinová chromatografické metody prováděné za vysokého tlaku, přičemž jako elučniho činidla bylo použito toluenu. Toto rozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž čistá látka byla rekryatalována ze směsi toluenu a hexanu, přičemž timto způsobem bylo získáno 14,0 gramů (což odpovídá 67 %-nímu výtěžku) 1-antracenkarbaldehydu· Teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 130 do 131,5 °C, přičemž v literatuře uváděná hodnota teploty táni je v rozmezí od 126,5 do 127,5 °C, viz P.H. Gore 3, Chem, Soc. 1616, 1959.

Přiklad N (10-brom-l-antryl)methanol.

Podle tohoto přikladu byla kyselina 10-brom-l-antracenkarboxylová, která byla připravena z 1-antracenkarboxylovó kyseliny (viz přiklad M) postupem podle 6. Barnetta,

3.W. Cooka a H.H. Graingera, viz. Ber. 57 B, 1775 (1924), redukována za použiti hydridu boritého ΒΗθ v tetrahydrofuranu postupem uvedeným v 18 C, přičemž timto postupem byl získán (lO-brom-l-anthryl)methanol o teplotě táni v rozmezí od 125 do 127 °C. Hodnoty EtOAo/hexan a hodnoty elementární analýzy /C,H,Br/ odpovídaly teoretickým hodnotám.

10-brora-l-antracenkarbaldehyd.

Při přípravě této sloučeniny bylo použito stejného postupu jako v přikladu M, přičemž oxidaci (lO-brom-l-anthryl)methanolu pyridinchlorochromanem PCC byl získán 10-brom-l-antracenkarbaldehyd o teplotě táni v rozmezí od 134,5 do 135,5 °C. Hodnoty PhCHg/hexan a hodnoty elementární analýzy /C,H,Br/ odpovídaly teoretickým hodnotám.

Příklad 0

2-chlor-9-antracenkarbaldehyd a 3-chlor-9-antracenkarbaldehyd.

Při prováděni postupu podle tohoto přikladu byl 2-ohlorantracen, který byl připraven z 2-chlorantrachinonu metodou podle H.O. Househo a kol. (viz 3. Org. Chem. 38, 1167, 1973), formylován stejným způsobem, jako Je uvedeno v přikladu A s tim rozdílem, že jako reakčnlho rozpouštědla bylo v tomto případě použito dichlormethanu CH^Clg. Postupem podle tohoto přikladu byla získána směs 2-chlor-9-antracankarbaldehydu a 3-chlor-9-antracankarbaldehydu v poměru 4 : 1 (ve výtěžku 87 %)· Triturací tohoto materiálu pomoci methanolu přednostně vykryataloval 2-chlor-8-antracenkarbaldehyd, ze kterého byl po dalši krystalizaci ze smě3i toluenu a hexanu získán čistý 2-chlor izomer o teplotě táni pohybující sa v rozmezí od 149 do 150 °c. Hodnoty elementární analýzi /C,H,Cl/ odpovídaly teoretickým hodnotám { v literatuře uváděná teplota tání je v rozmezí od 148 do 150 °C, viz. patent Velké Británie č. 1 149 557). Filtrát získaný z uvedené CHgOH-triturace (R_f 0,48, silikagel Si0₂, toluen PhCHg) byl potom dále čištěn za pomoci preparativni kapalinové chromatografické metody prováděné za vysokého tlaku, přičemž při tomto postupu byl získán čistý 3-chlor-9-antraldehyd o teplotě tání v rozmezí od 122 do 123,5 °C. Hodnoty PhOH^/hexan a hodnoty elementární analýzy /C,H,C1/ odpovídaly teoretickým hodnotám (R_f 0,48, SiOg, PhCHg).

CS 273347 82

Přiklad P lO-ethylthio-9-antracenkarbaldehyd.

Při prováděni postupu podle tohoto přikladu bylo použito stejného postupu Jako v přikladu B, přičemž z lO-chlor-9-antracenkarbaldehydu a ethyljodidu byl získán olejový produkt, ze kterého po solidifikaci byl ziskán 10-ethylthio-9-antracenkarbaldehyd o teplotě táni v rozmezí od 74 do 75,5 °C. Hodnoty elementární analýzy /C,H,S/ odpovídaly teoretickým hodnotám·

Přiklad Q lO-(/2-hydroxyethyl/thio)-9-antracenkarbaldehyd.

Při provádění postupu podle tohoto přikladu bylo použito stejného postupu jako v přikladu B s tim rozdílem, že alkylační reakce byla prováděna po dobu jedné hodiny při teplotě 65 °C, přičemž v tomto provedeni se z 10-chlor-9-antracenkarbaldehydu a 2-jodethanolu připravil 10-(/2-hydroxyethyl/thio)-9-antracenkarbaldehyd. Teplota táni tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 103 do 104 °C. Hodnoty PhCH₃/hexan o hodnoty elementární analýzy /C,H,S/ odpovídaly teoretickým hodnotám.

Přiklad R

2,10-dichlorantracenkarbaldehyd a 3,10-dichlor-9-antracenkarbaldehyd.

Při prováděni postupu podle tohoto přikladu bylo použito metody podle V.X. Rogovika a kol. (viz Zh. Org. Khim 3, 1315, 1967), přičemž so vycházelo z 2-chlorantrachinonu, a timto způsobem byla připravena směs ( v poměru asi 1 t 1) 2,10-dichlorantracenkarbaldehydu a 3,10-dichlorantracenkarbaldehydu (va výtěžku 68 %). Tato směs byla potom rozdělena, přičemž bylo použito preparativni kapalinové chromatografické metody pracující s vysokým tlakam,' při ktoré bylo použito etiraci— recyklové techniky, a touto metodou byl ziskán 2,10-dichlor-9-antracenkarbaldshyd o teplotě táni v rozmezí od 175,5 °C do 176,5 °C (hodnoty PhCHg a hodnoty elementární analýzy odpovídaly teoretickým hodnotám /C,H,C1/ a 3,lO-dichlor-9-antracenkarbaldehyd o teplotě táni v rozmezí od 173,5 do 175 °C (hodnoty/PhCH₃/ a hodnoty elementární analýzý /C,H,Cl/ odpovídaly teoretickým hodnotám). Nezpracovaný zbytek výše uvedené směsi byl pro další účely použit jako směs uvedených látek.

Přiklad S lO-ethoxy-9-antracenkarbaldehyd.

Při prováděni poatupu podle tohoto přikladu bylo použito stejného postupu jako je uveden v příkladu K, s tou výjimkou, že místo směsi methoxidu sodného a methanolu NaOCHg/CH^OH bylo použito athoxidu sodného NaOEt a ethanolu, přičemž při tomto postupu sa vycházelo z lO-chlor-9-antraldshydu, a tímto postupem byl ziskán 10-ethoxy-9-antraconkarbaldehyd o teplotě tání v rozmezí od 88 do 90 °C (systém CHgClg/hexan,: hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídaly uvedenému vzorci).

Příklad T

10-(2-hydroxyethyloxy)-9-antracenkarbaldehyd.

Podle tohoto příkladu byla použita dvouhrdlová nádoba o objemu tři litrů, která byla opatřena teploměrem, chladičem, míchací tyčinkou a přívodem dusíku a probublávačem, přičemž do této nádoby byl vložen terč. butylát draselný v množství 25 gramů, což odpovidá 0,22 molu, dále ethylenglykol v množství 1500 mililitrů a lO-chlor-9-anthraldehyd v množství 50 gramů, což odpovidá 0,207 molu. Tato směs byla míchána při teplotě 100 °C po dobu 1,5 hodiny. Potom bylo přidáno dalších 5 gramů (což odpovidá 45 mmolům) tarc. butylátu draselného a v mícháni bylo pokračováno po dobu další 0,5 hodiny. Získaná reakčni směs byla ochlazena a potom byla nalita do 1500 mililitrů chladné vody, potom byla míchána po dobu 10 minut, přičemž potom byl vysrážený pódii oddělen filtraci. Takto získaná žlutá pevná látka byla rozpuštěna v jednom litru dichlormethanu CH₂Cl₂ a tento roztok byl veden přes náplň silikagelu o hmotnosti 100 gramů, přičemž bylo použito CHgClg o objemu 9 litrů. Tento dichlormethan byl odstraněn a požadovaný materiál byl eluován ethylesterem kyseliny octové EtOAc v množství 12 litrů. Získané odpovídající frakce byly potom spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž tímto postupem byl získán, po usušeni při teplotě 50 °C, 10-(2-hydroxyethyloxy)-9-antracenkarbaldehyd v množství 28,82 gramu (což odpovídá výtěžku 53 %), o teplotě táni tohoto produktu v rozmezí od 142 do 144 °C (systém CHgCl^/hexan, hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídaly uvedené sloučenině).

Přikladu

10-methylsulfonyl-9-antracenkarbaldehyd.

Podle tohoto přikladu provedení se postupovalo tak, že se 10-methylthIo-9-antracenkarbaldehyd v množství 4,50 gramu, což odpovídá 17,83 mmolu, rozpustil v dichlormethanu CHgClg v množství lpO mililitrů, a roztok se ochladil na teplotu 0 °C za pomoci ledové lázně. Tento roztok byl michán magnetickým způsobem, přičemž potom k němu byl přidán po kapkách během intervalu 15 minut roztok m-chlorperbenzoové kyseliny (technické kvality, čistota 85 %, množství 7,08 gramu, což odpovídá 35,76 mmolu) ve 250 mililitrech dichlormethanu CHgCl^. Ledová lázeň byla potom odstraněna a čirý roztok byl potom michán po dobu 2 hodin. Takto získaný roztok byl potom promýván postupně 10 %-nim roztokem NagSgOg v množství 500 mililitrů a nasyceným roztokem uhličitanu sodného Na₂C0₃ v množství 2 x 100 mililitrů. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno a získaný surový materiál byl potom veden náplni silikagelu o malém objemu (200 mililitrů) v sintrované skleněné nálevce, přičemž bylo použito dichlormethanu CH₂C1₂ jako elučniho rozpouštědla (o objemu 500 mililitrů). Použité rozpouštědlo bylo odstraněno,.přičemž vznikl surový produkt, který byl rekrystalován ze směsi dichlormethanu a ethanolu CH₂Cl₂/EtOH, a tímto postupem byl získán lO-methylsulfonyl-9-antracenkarbaldehyd o teplotě táni v rozmezí od 216 do 217 °C (hodnoty elementární analýzy /C,H,S/ odpovídaly uvedené sloučenině).

PřikladV

10-(2-methoxysthoxy)-9-antracenkarbaldehyd.

Podle tohoto přikladu provedeni byl terč. butylát draselný KOtBu v množství

8,2 gramu, což odpovídá 0,162 molu, v methoxyethanolu v množství 1000 mililitrů, zpracován pomoci 10-chlor-9-orthraldehydu v množství 25 gramů, což odpovídá 0,104 molu, a tato směs byla potom zahřívána při teplotě zpětného chladiče po dobu 2 hodin. Získaná ochlazená reakčni směs byla potom zředěna vodou v množství 5 litrů, a takto získaná olejovitá hmota byla míchána po dobu 2 hodin, dokud nenastala solidifxkace produktu. Odfiltrovaný pevný podíl byl zpracován chromatografickou metodou, přičemž bylo použito náplnč silikagelu Si0₂ v množství 500 gramů a dichlormethanu CH₂Cl₂ jako elučniho činidla. Postupem podle tohoto přikladu provedeni bylo získáno 26,9 gramu (což odpovídá 92 %-nimu výtěžku) 10-(2-methoxyethoxy)-8-antracenkarboxaldehydu o teplotě táni v rozmezí od 87 do 88 °C (hodnoty elementární anelýzy /C,N/ odpovídaly uvedené sloučenině, systém CH₂Cl₂/hexan, R_f « 0,16, Si0₂, CH₂C1₂).

Přiklad W

10-rao rfolin-9-an t racenkarbaldehyd..

Podle tohoto přikladu provedeni byl 10-chlor-9-antracenkarboxaIdehyd v množství 25 gramů, což odpovídá 0,104 molu, v morfolinu (technická jakost) v množství 500 mililitrů, zahříván při teplotě 55 °C pod atmosférou dusiku po dobu 17 hodin. Získaná reakční směs byla potom nalita do vody o objemu 2 litrů. Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla odfiltrována a potom byla chrométograficky zpracována na náplni silikagelu Si0₂v množství 1 kilogram, přičemž bylo použito toluenu v množství 4 litrů, jako počátečního elučniho činidla k odstraněni výchozího materiálu a vedlejších produktů. Potom byla oranžová vrstva produktu eluována dichlormethanem CHgClg v množství 2 litry, přičemž tímto způsobem bylo ziskáno 10,'58 gramu (což odpovídá výtěžku 35 %) 10-morfolin-9-antracenCS 273347 B2 karboxaldehydu o teplotě táni v rozmezí od 182 do 184 °C, za měknuti pří teplotě 175 °C (hodnoty elementární analýzy. /C,H,N/ odpovídaly uvedená sloučenině, systém R^ «= 0,16, sío₂,< gh₂ci₂).

Přiklad X

12-ehlo r-6-chrysenkarbaldehyd·

Podle tohoto příkladu byl 6-chlOrchrysen v množství 70 gramů,' což odpovídá 0,265 molu, formylován stejným způsobem jako to bylo uvedeno v přikladu 1A,^; s tím rozdílem, že v tomto případě bylo použito dichlormethanu CHgClg v množství 2500 mililitrů jako reakčního rozpouštědla. Získaný kapalný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem na náplní silikagelu Si0₂ o hmotnosti 1 kilogram, přičemž bylo použito ethylesteru kyseliny octové EtOAc jako elučního činidla,¹ a tímto postupem bylo získáno 19,1 gramu (což odpovídalo 25 %-nimu výtěžku) 12-chlor-6-chrysenkarbaldehydu o teplotě táni v rozmezí od 255 do 257 °C (systém EtOAc, =» 0,42, SiOg, toluen).

Přiklad Y lO-(imidazol-l-yl)-9-antracenkarbaldehyd.

Podle tohoto přikladu byl roztok 10-chlor-9-antraldehydu v množství 15 gramů, což odpovídá 0,062 molu, imidazolu v množství 10,2 gramu,' což odpovídá 0,15 molu, a dimethylformamidu DMF v množství 300 mililitrů, zpracován při teplotě 55 °C terč. butylátem draselným KOtBu v množství 7,9 gramu, což odpovídá 0,07 molu, a potom byla tato směs míchána po dobu 30 minut. Takto získaná reakčni směs byla nalita do 0,1 M roztoku'hydroxidu sodného v množství 1500 mililitrů. Tímto způsobem byla získána sraženina,* která byla zfiltrována a potom byla zpracována chromatografickým způsobem na náplni silikagelu Si0₂ v množství 500 gramů, přičemž bylo použito dichlormethanu CHgClg o objemu 3 litrů jako počátečního elučního rozpouštědla za účelem odstraněni výchozího materiálu a vedlejších produktů·

Žlutá vrstva produktu byla potom eluována pomoci sthylesteru kyseliny octové EtOAc v množství 2 litry, přičemž postupem podle tohoto přikladu bylo získáno 12,29 gramu (což odpovídá výtěžku 73 %) 10-(imidazol-l-yl)-9-antracenkarbaldehydu o teplotě táni v rozmezí od 194 do 195 °C, (hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině, systém EtOAc, R^ >= 0,38, Si0₂, EtOAc).

Přiklad Z

2-ethylantracen.

Podle tohoto přikladu bylo použito třihrdlové nádoby o objemu 5-ti litrů·; která byla vybavena chladičem,' teploměrem a míchadlem zabudovaným shora,' přičemž do této nádoby byl vložen 2-ethylantrachinon v množství 120 gramů,: což odpovídá.0,151 molu,’ dále zinkový prach v množství 300 gramů,* což odpovídá 4,'59 molu, pentahydrát síranu vápenatého CaS0₄ . 5 H₂0 v množství 3 gramy,: a 28 %-ni roztok hydroxidu amonného v množství 2800 mililitrů, Teplota eměei byla potom zvýšeno,' dokud počáteční tmavě červené zabarveni se nezměnilo (interval asi 6 hodin). Takto získaná reakčni směs byla potom zfiltrována. Získaný filtrát byl potom extrahován ethylesterem kyseliny octové EtOAc,' přičemž pevný zinek byl rovněž extrahován ethylesterem kyseliny octové. Roztoky ethylesteru kyseliny octové byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno. Takto vzniklý zbytek byl zahřiván pod zpětným chladičem společně se směsi koncentrovaná kyseliny chlorovodíkové ( v množství 10 mililitrů) a n-propanolu v množství 1200 mililitrů, po dobu dvou hodin. Po ochlazeni byla získána pevná sraženina, která byla-zfiltrována a promyta absolutním ethanolem v množství 100 mililitrů a potom byla usušena,; přičemž bylo získáno 40 gramů (což odpovídá výtěžku 38 %) 2-ethylantracenuj hodnoty teploty táni a elementární analýzy /C,H/ odpovídaly teorii,

2-ethylantracen-9-karbaldehyd a 3-ethylantracen-9-karbaldehyd, .......

Podle tohoto provedení byl 2-ethylantracen v množství 40 gramů, což odpovídá 0,194 molu, formylován stejným postupem jako je*uvedeno v přikladu A, s tím rozdílem.

že jako reakčního rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CHgClg v množství 500 mililitrů. Získaný produkt byl potom zpracován chromatografickým způsobem, přičemž bylo použito náplně silikagélu Si0₂ a jako elučniho činidla bylo použito toluenu PhCHg. Postupem podle tohoto provedeni bylo získáno 43,68 gramu (což odpovídá výtěžku 96 %) směsi 2-sthylantracen-9-karbaldehydu a 3-ethylantracen-9-karbaldehydu.

Přiklad AA

3,5-difenyl-7a(7H)-ethoxymethyl-lH,3H,5H-oxazol /^-3,4-A_7-oxazol.

Podle tohoto přikladu byla nejdříve 60 %-ni disperze hydridu sodného v minerálním oleji ( v množství 34,0 gramů, což odpovídá O,B5 molu) mechanickým způsobem promíchávána, přičemž potom byla promyta suchým hexanem za účelem odstranění oleje, a potom byla suspendována v suchém dimethylformamidu DMF o objemu 300 mililitrů. K této směsi byl potom přidán roztok 3,5-difsnyl-lH,3H,5H-oxazol(3,4-c)oxazol-7a(7H)methanolu v množství 208,2 gramu, což odpovídá 0,7 molu, který byl připraven postupem podle 3. Pierce a kol., viz 3ACS 73, 2595, 1951, v suchém dimethylformamidu DMF o objemu 300 mililitrů, přičemž takto získaná reakčni směs byla potom udržována na teplotě v rozmezí od 30 do 35 °C. Suspenze soli byla potom michána při teplotě okolí po dobu 60 minut, potom byla zředěna suchým dimethylformamidem DMF o objemu 200 mililitrů, za účelem usnadnění míchání, přičemž potom byla ochlazena a zpra cována ethyljodidem (v přebytku) takovým způsobem, aby reakční teplota byla udržována v rozmezí od 20 do 35 °C. Tato smě3 byla potom míchána při teplotě okoli po dobu 2 hodin, a potom byla opatrně zpracována absolutním ethanolem o objemu 30 mililitrů. Získaná výsledná směs byla potom zředěna diethyletherem EtgO o objemu 2,5 litru, přičemž vzniklý pevný pódii byl odfiltrován. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno, přičemž bylo použito rotačního odpařováku, a tímto způsobem bylo získáno 229,5 gramu žlutého oleje, který obsahoval jak výchozí látku tak i požadovaný produkt. Potom byl roztok uvedeného oleje v chloroformu smisen s SiOg ⁰ hmotnosti 200 gramů a použité rozpouštědlo bylo odstranšno. Vzniklý pevný podíl byl potom vložen do kolony naplněné silikagelem SiOg (v množství 800 gramů). Eluci prováděnou pomoci směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu EtOAc/hexan v poměru 1 s 3,5 bylo ziskáno 139,7 gramu (což odpovídá výtěžku 61,3 %) 3,5-difenyl-7a(7H)- ethoxyraethyl-lH,3H,5H-oxazolo(3,4-c)oxazolu. Analytický vzorek byl ziskán rekrystalizaci z hexanu. Teplota táni takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 83,5 do 85 °C, přičemž hodnoty elementární analýzy (C,H,N) odpovídaly uvedené sloučenině. Celý podíl takto získané látky byl použit bez dalšího čištění.

2-amino-2-ethoxymethoxy-l,3-propandiol ve formě hydrochloridu 1/4 H^O.

Podle tohoto provedeni se postupovalo tak, že se 3,5 difenyl-7a(7K)-ethoxymethyl-lH,3H,5H-oxazolo-(3,4-c)oxazol v množství 135 gramů, což odpovídá 0,42 molu, rozpustil v 6N kyselině chlorovodíkové v množství 400 mililitrů, a výsledný roztok byl potom míchán po dobu 1,5 hodiny při teplotě okolí. Po extrakci, která byla prováděna pomocí diethyletheru v množství 2 x 200 mililitrů, za účelem odstraněni benzaldehydu, byl vodný roztok zkonoentrován na rotačním odpařováku, přičemž byl ziskán bezbarvý ..olej,-Tento produkt byl potom ochlazen na ledové lázni za účelem usnadněni krystalizace. Tímto způsobem vznikl pevný podlí, který byl rozředěn 8 chladným kyanidem methylnatým CH^CN, potom byl zfiltrován, promyt diethyleterem a usušen va vakuové peci při teplotě okolí, přičemž tímto způsobem bylo získáno 71 gramů (což odpovídá výtěžku 89 %) 2-amíno-2-ethoxymethyl-l,3-propandiolu ve formě hydrochloridu 1/4 HgO. Teplota táni takto získaného produktu ss pohybovala v rozmezí od 78 do 79 °C, hodnoty elementární analýzy /C,H»Cl,N/odpovídaly uvedené sloučenině.

Přiklad AB

4-aza-3-hydroxymethyl-3-methyl-l-oxaspiro/4,5/dekan.

Podle tohoto přikladu byl roztok 2-amino-2-methyl-l,3-propandiolu v množství

303,4 gramu, což odpovídá 3,0 molům, dále cyklohexanonu v množství 294,5 gramu, což odpovídá 3,0 molům e toluenu PhCH₃ v množství 400 mililitrů, zahříván pod zpětným chladičem po dobu přibližně 2 hodiny za azeotropického odstraněni vody. Po ochlazeni vykrystalizoval pódii z toluenu, který byl potom dvakrát rekrystalován z hexanu, přičemž bylo získáno 444,4 gramu 4-aza-3-hydroxymethyl-3-methyl-l-oxaspiro-/4,5-dekanu (což odpovídá výtěžku 80 %), přičemž teplota táni tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 52 do 54 °C; elementární analýza /C,H,N/ odpovídala uvedené sloučenině.

4-aza-3-methoxymethyl-3-methyl-l-oxaspiro/4,5/dekan.

Podle tohoto provedeni byla nejdříve promíchávána 60 %-ni disperze hydridu sodného NaH v minerálním oleji v množství 75 gramů, což odpovídá 1,9 molu, což bylo prováděno mechanickým způsobem, přičemž získaná směs byla potom promyta suchým hexanem za účelem odstraněni oleje a potom byla suspendována v suchém dimethylformamidu DMF v množství 200 mililitrů. K takto připravené směsi byl potom přidán roztok 4-aza-3-hydroxymethyl-3-methyl-l-oxaspiro/4,5/-dekanu v množství 27,8 gramu, což odpovídá 1,5 molu, v suchém dimethylformamidu DMF o objemu 200 mililitrů, přičemž teplota reakční směsi byla udržována v rozmezí od 30 do 35 C. Potom byla přidávána malá množství dimethylformamidu DMF, pouze nezbytně nutná k usnadněni míchání. Tato směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny, potom byla ochlazena a zpracována methyljodidem v množství

234,2 gramu, což odpovídá 102,7 mililitru, a nebo 1,65 molu, přičemž reakční teplota byla udržována v rozmezí od 20 do 30 °C. Takto získaná směs byla potom míchána po dobu 2 hodin při teplotě okolí a potom byla pomalu zpracovávána absolutním ethanolem v množství 40 mililitrů, přičemž nakonec byla zředěna suchým diethyleterem EtgO o objemu 3 litry. Reakční směs byla potom zfiltrována, přičemž rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku. Taktů vzniklý zbytek byl potom frakčně rozdestilován, přičemž timto postupem bylo získáno 209,7 gramu (což odpovídá výtěžku 70,3 %) 4-aza-3-methoxymethyl-3-methyl-l—oxaspiro/4,5/dekanu ve formě bezbarvé kapaliny o teplotě varu 114 °C (14 mm; hodnoty elementární analýzy odpovídaly uvedené sloučenině).

2-amino-3-methoxy-2-methyl-l-propanol.

Podle tohoto provedeni byl roztok 4-aza-3-mothoxymethyl-3-methyl-l-oxaspiro /4,5/dekanu v množství 299 gramů, což odpovídá 1,5 molu, a 6N roztok kyseliny chlorovodíkové v množství 500 mililitrů, zahříván pod zpětným chladičem po dobu 60 minut. Po ochlazeni se vytvořily dvě vrstvy, přičemž horní vrstva obsahovala cyklohexanon a byla odstraněna extrakcí diethyleterem EtgO v množství 2 x 400 mililitrů. Spodní vodná vrstva byla zkoncentrována na rotačním odpařováku, přičemž vznikla sirupovitá hmota, která byla potom zpracována 50 %-nim hydroxidem sodným, kterého bylo použito v přebytku. Výsledná kašovitá hmota byla extrahována směsi diethyleteru a dichlormethanu Et₂0/GH₂Cl₂ v poměru 2 : 1 a v množství 4 x 500 mililitrů. Použité rozpouětědlo bylo potom odstraněno na rotačním odpařováku, přičemž timto způsobem bylo získáno 198 gramu světlého oleje. Frakčni destilaci tohoto oleje bylo připraveno 166 gramů (což odpovídá výtěžku 93 %) 2-amiho-3-methoxymethyl-l-propanolu, ve formě bezbarvého oleje. Teplota varu takto získaného produktu byla 94 °C (17 mm; hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině.

Přiklad AC

3<£-2-amino-l,3-cyklohexar>diolacetát·

Tato sloučenině byla připravena postupem podle F. Lichtenthslera (viz Ber.,

95, 851, 1963), přičemž teplota táni takto připraveného produktu se pohybovala v rozmezí od 175 do 177 °C; hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedenému produktu { v literatuře uváděná teplota tání je v rozmezí od 175 do 177 °C, F. Lichtenthaler, Ber. 96,

851, 1963).

Příklad AD

2-izopropyl-2-nitro-l,3-propandiol.

Podle tohoto příkladu byl roztok 2-methyl-l-nitropropanu v množství 38,7 gramu, což odpovídá 0,375 molu, připravený postupem podle N, Kornbluma, B, Tunbeho a H. Ungnada, viz 3, Am. Chem. Soc., 1954, 76, 3029, a dále NEt₃ v množství 3,79 gramu, což odpovídá 0,0375 molu, v methanolu o objemu 50 mililitrů, přidáván po kapkách ke 37 %-nimu vodnému roztoku formaldehydu v množství 76,2 gramu, což odpovídá 0,938 molu takovou rychlosti, aby teplota reakční směsi nepřevyšovala 30 °C, Po 72 hodinách byl takto vzniklý roztok zkoncentrován za použití vakua a získaný přebytek byl rozpuštěn ve vodě o objemu 250 mililitrů, Tento roztok byl potom kontinuálně extrahován po dobu 1 hodiny za pomoci dichlormethanu CF^Clg o objemu 1 litr. Takto získaný dichlormethanový roztok byl potom sušen pomoci síranu hořečnatého MgS0₄, filtrován a nakonec zkoncentrován, přičemž výsledkem tohoto postu· pu bylo 53,3 gramu 2-isopropyl-2-nitro-l,3-propandiolu ve·formě voskovité bílé pevné hmoty (což znamená výtěžek 87 %). Teplota táni takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 67 do 72 °C (v literatuře uváděná teplota táni je v rozmezí od 87 do 88 °C, viz. B.M. Vanderbilt a H.B. Haas, Ind. Chem, 32, 34, 1940). Podle našich zkušeností tento postup selhal při pokusu o přípravu požadované sloučeniny.

«

Acetát 2-amino-2-isopropvl-l,3-propandiolu.

Pří prováděni této přípravy bylo použito stejného postupu jako je uveden v příkladu AM, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito 2-isopropyl-2-nitro-l,3-propandiolu, a výsledkem tohoto postupu byl acetát 2-amino-2-isopropyl-l,3-propandiolu, který byl získán s výtěžkem 98 %, přičemž teplota táni tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 155 do

155,5 °C (syntézu této sloučeniny ve formě volné bazické látky uvádí H.S, Broadbent a kol, v 3, Heterocycllc Chem,, 13, 337 /1975/, přičemž teplota táni této sloučeniny je v rozmezí od 70 do 72 °C).

Přiklad AE M-benzyliden-L-alaninát ethylnatý.

Podlá tohoto přikladu byl N-benzyliden-L-alaninát ethylnatý, připraven podle 0becného postupu podle metody 6, Storka a kol,, uvedené v 3, Org, Chem. 41, 249 (1976), přičemž teplota varu této eloučeniny ae pohybovala v rozmezí od 98 do 100 °C (0,4 mm, v literatuře uváděná teplota varu je 100 °C/0,3 mm, víz. A, Calcayai a kol., Synthesis 445, 1981).

2-(2-jodethoxy)tetrahydro-2H-pyran.

Podle tohoto provedeni byl čerstvě oddestilovaný dihydropyran v množství 59,0 gramů, což odpovídá 0,7 molu, po kapkách přidáván ke chlazenému roztoku jodethynolu v množství 90 gramů, což odpovídá 0,57 molu, v diethyleteru Et^O o objemu jednoho litru, který obsahoval 0,1 gramu p-toluensulfonové kyseliny. Tento roztok byl potom míchán po dobu jedné hodiny při teplotě 5 °C, K takto získané reakční směsi byl potom přidán pevný uhličitan draselný K^COg v množetvi 5 gramů a vzniklé, suspenze byla potom míchána po dobu další jedné hodiny při teplotě okolí. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována, přičemž oddělený pevný podíl byl promyt diethyleterem Et^O o objemu jeden litr. Získané organické roztoky byly spojeny a zkoncentrovány na rotačním odpař.ovéku ( v nádobě promyté 1 %-nlm NEt₃ ve vodě). Takto získaný surový 2-(2-jodethoxy)-tetrahydro-2H-pyran v množství 100 gramů (což odpovídá výtěžku 68,9 %) byl použit bez dalšího čištěni.

2-benzylidenamino-2-methyl-4-(/tetrahydro-2H-pyran-2-yl/oxy)-butyrát ethylnatý.

Podle tohoto provedeni byl nejdříve připraven roztok diisopropylamidu lithia, přičemž při tomto postupu bylo po kapkách přidáváno n-butyllithium n-BuLi (1,6 M v hexanu, objem 228 mililitrů, což odpovídá 0,365 molu) k roztoku diisopropylaminu v množství

51,5 gramu, což odpovídá 0,51 molu, ve směsi suchého tetrahydrofuranu THE o objemu 700 miCS 273347 Q2 lilitrů a suchého HMPA o objemu 40 mililitrů, přičemž směs byla udržována na teplotě v rozmezí od 30 do 40 °C. Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu -70 C a k tomuto roztoku byl potom po kapkách přidáván roztok N—benzyliden—L—alaninátu ethyl— natého v množství 74,9 gramu, což odpovídá 0,365 molu, přičemž tato reakčni směe se ponechala ohřát na teplotu -20 °C v intervalu několika minut. Takto získaný červený roztok byl potom ochlazen na teplotu -70 °C,

V dalžim postupu byl potom 2-(2-jodethoxy)-tetrahydro-2H-pyran v množství 90,1 gramu, což odpovídá 0,'303 molu, přidán do roztoku připraveného shora uvedeným postupem, takovou rychlosti, aby teplota v reakčni směsi nepřevýšila -65 °C. Takto připravený roztok byl potom ponechán pomalu zahřát na teplotu okolí a dále byl promícháván po dobu 14 hodin. Objem tohoto roztoku byl potom zmenšen na 300 mililitrů proudem suchého dusíku během několika dalších hodin za účelem usnadněni konečného zpracováni. Reakce byla potom prudce ukončena přídavkem nasyceného roztoku chloridu sodného v množství 800 mililitrů a zředěného diethyleterem EtgO o objemu 600 mililitrů. Tento diethyloter byl potom odstraněn a vodná vrstva byla extrahována hexanem o objemu 500 mililitrů. Takto získané diethylotorové o hoxanové vrstvy byly potom Spojeny a sušeny pomoci síranu sodného Na₂S0_{4 t}získaný roztok byl zfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž bylo získáno 124 gramů surového červeného oleje. Destilaci z baňky do baňky (skleněné baňky byly promyty 1 %-nim vodným roztokám NEt₃) při tnplotě lázně 210 °C a 0,3 mm, přičemž bylo získáno 95 gramů ethyl 2-benzylidenamino-2-methyl-4-(/tetrahydro-2H-pyran-2-yl/oxy) butyrát, který byl potom homogenizován vpc, přičemž produkt vykazoval přijatelnou hodnoty NMR a hmotového spektra. Tento produkt byl skladován pod atmosférou dusíku v mrazáku, přičemž byl potom použit bez dalšího přečišfování.

Ethyl-2-benzylidenamino-2-methyl-4-(/tetrahydro-2H-pyran-2-yl/oxy)butyrát.

Podle tohoto provedeni byl roztok 2-benzylidenamino-2-methyl-4-(/tetrahydro2H-pyran-2-yl/oxy)-butyrátu ethylnatého v množství 100,0 gramů,’ což odpovídá 0,3 molu, v tetrahydrofuranu THF o objemu 100 mililitrů přidáván pomalu do suspenze l.tthlumaluminiumhydridu v množství 22,77 gramu, což odpovídá 0,6 molu, která byla rychle promíchávána v suchém tetrahydrofuranu o objemu jednoho litru, přičemž rychlost přidáváni byla taková,. aby se udržel mírný reflux. Po dokončeni přídavku byla takto získaná smše zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Tato reakčni smše byla potom ochlazena a v dalším byla zpracována postupně vodou ( o objemu 23 mililitrů), 15N roztokem hydroxidu sodného (o objemu 23 mililitrů) a opět vodou o objemu 45 mililitrů. Timto způsobem vznikl pevný pódii, který byl oddělen filtraci a potom byl promyt tetrahydrofuranem THF o objemu 200 mililitrů. Takto získané organické vrstvy byly spojeny a zkoncentrovány na rotačním odpařováku, přičemž postupem podle tohoto provedeni byl ziskán 2-benzyliden-amino-2-methyl-4-(/tetrahydro-2H-pyran-2-yl/oxy)butyrát ethylnatý v množství 81,1 gramu, což odpovídá výtěžku 92,0 %, a tento produkt byl ve formě hustého oleje, ktorý byl použit pro dalši účely bez dalšího čištění.

2-benzylamino-2-methyl-l,4-butandiol.

V tomto provedeni bylo postupováno tak, že surový 2-benzylidenemino-2-methyl4-(/tetrahydro-2H-pyran-2-yl/oxy)butyrát ethylnatý v množství 80,1 gramu, což odpovídá 0,273 molu, byl rozpuštěn ve 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové o objemu 128 mililitrů.

Po 5-ti minutách byla tato směs promyta diethyletherem EtgO v množství 200 mililitrů. Získaný vodný roztok byl potom zkoncentrován za použiti rotačního odpařováku, přičemž byl ziskán hustý olej, ktorý byl ochlazen a zalkalizován přebytkovým množstvím 50 %-niho hydroxidu sodného. Takto vytvořený olejový amin byl extrahován diethyletherem EtgO podíly 3 x 200 milílitrůo Ziskané diethyleterové extrakty byly spojeny a zkoncentrovány, přičemž při tomto postupu bylo ziskáno 63,6 gramu hustého oleje. Destilaci bylo . ziskáno 49,8 gramu (což odpovídá výtěžku 94 %) 2-benzyÍamino-2-mcthyl-l,4-butandiolu vo formě světle žlutého oleje. Teplota varu takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 168 do 170 °C (0,35 mmj hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině}·

2-amino-2-methyl-l,4-butandiol ve formě hydrochloridu.

Při přípravě této sloučeniny byl 2-benzyl-amino-2-methyl-l,4-butandiol v množství 31,08 gramu, což odpovídá 0,149 molu, rozpuštěn v 95 %-nim ethanolu v množství 240 mililitrů, který obsahoval koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou v množství 21 mililitrů, což odpovídá 0,25 molu, a dále 5 %-ní paladium na aktivním uhlí v množství 10,0 gramů, přičemž potom byla provedena redukce v Parrově přístroji při tlaku 0,275 MPa během 37 hodin při teplotě okolí. Potom byl použitý katalyzátor odstraněn filtraci a použité rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku (na lázni o teplotě 60 °C), přičemž při tomto provedení bylo získáno 20,91 gramu 2-amino-2-methyl-l,4-butandiolu ve formě hydrochloridu (výtěžek odpovídal 90,2 %), a tímto produktem byl čirý, hustý, bezbarvý olej s přijatelnými hodnotami NMR a hmotového spektra. Tento produkt byl použit bez dalšího čištěni. Tato sloučenina je uváděna ve formě své acetátové soli (viz G. Cardillo a kol·, Chem.

Comm. 1308, 1982),· ovšem žádné hodnoty o této sloučenině nejsou uváděny.

P ř i k 1 a d AF

Kyselina 10-chlorantracen-l-karboxylová.

Podle tohoto přikladu byla 1-anthrolové kyselina v množství 24 gramů, což odpovídá 0/108 molu, zpracovávána N-chlorsukcínimidem v množství 24 gramů, což odpovídá 0,18 molu, v N-methylpyrrolidinonu, a tato směs byla zahřívána pod atmosférou dusíku při- teplotě 90 °C po dobu 1,5 hodiny. Takto získaná reakčni směs byla zředěna 3,5 litry vody, dále byla zfiltrována, sušena a získaná sraženina byla rekrystalovóna z ethylesteru kyseliny octová EtOAc, přičemž postupem podle tohoto příkladu bylo získáno 16,41 gramu (což odpovídá výtěžku 59 %) lO-chlorantracen^l-karboxylové kyseliny, přičemž teplota táni tohoto produktu ee pohybovala v rozmszi od 257 do 277 °Cj hodnoty elementární analýzy /C,H,Cl/ odpovídaly uvedené sloučenině.

10-chlorantracen-l-karboxylát ethylnatý.

Příprava shora uvedené sloučeniny probíhala podle tohoto provedeni tak, že se k 10-chlorantracen-l-karboxylové kyselině v množstvi 17,3 gramu,· což odpovídá 0,0674 molu, přidala koncentrovaná kyselina sírová v množství 1,0 mililitr a absolutní ethanol v množstvi 500 mililitrů, přičemž tato směs se zahřívala společně pod zpětným chladičem po dobu 3 dni, přičemž bylo použito 4 X molekulové síto v Soxhletovu extraktoru za účelem odstraněni vody. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno a potom bylo provedeno rozděleni mezi ethylsstsř kyseliny octové EtOAc a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno z organické vrstvy, přičemž timto shora uvedeným postupem bylo získáno 14,85 gramu (což odpovídá výtěžku 77 %) IO-chlorantracen-1-karboxylátu ethylnatého, který byl potom použit bez dalšího čištěni.

lO-chlor-l-antracenmethanol.

Při přípravě shora uvedené sloučeniny se vycházelo z roztoku 10-chlorantracen-1-karboxylátu ethylnatého v množstvi 14,85 gramu, což odpovídá 0,052 molu, v tetrahydrofuranu THF v množství 300 mililitrů, přičemž tento roztok byl zpracován lithiumborohydridem LiBH^ v množstvi 1,14 gramu, což odpovidá 0,052 molu, a potom byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Takto získaná reakčni směs byla nalita potom do ledové vody a okyselena kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH^. Tímto způsobem so získal pevný podíl, který se zfiltroval, potom byl promyt vodou v množství 500 mililitrů, potom byl sušen a nakonec chromatograficky zpracován na náplni silikagelu SiOg v množstvi 500 gramů, přičemž bylo použito ethylesteru kyseliny octové EtOAc jako elučního činidla. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno na rotačním odpařováku, přičemž byl získán pev24 .

ný podlí, ktorý byl potom krystalován z tatrachloridu uhličitého G&₄, přičemž při tomto, provedeni bylo ziskóno 10,'3 gremu (což odpovídá Bl %-nímu výtěžku) 10-chlor-l-antracenmothanolu o teplotě táni v rozmezi od 133 do 140 °Cj hodnoty elementární analýzi /C,H,Cl/ odpovídaly uvedené sloučenině.

10-chlorantracaň-l-karbaldehyd·

Podle tohoto provedeni byl 10-chlor-l-antracenmethanol v množství 8,8 gramu, což odpovídá 0,036 molu, rozpuátěn v diethyleteru CHgClg v množství 200 mililitrů, a potom byla tato směs zpracována BaMnO^ v množství 15 gramů, což odpovídá 0,059 molu, přičemž to» to zpracováváni bylo prováděno po dobu 3 dni a potom byla směs rychle uvedena k refluxu. Tato reakčni směs byla potom zfiltrována a takto získaný filtrát byl zpracován do sucha. Takto získaný zbytek' byl potom zpracován chromatografickým způsobem, přičemž bylo použito preparativni kapalinové chromatografické metody prováděné za vysokého tlaku při použiti toluenu PhCH₃ Jako elučniho činidla, přičemž timto způsobem bylo získáno 6,0 gramů (což odpovídá výtěžku 69 %) mírně znečištěného 10-chlorantracen-l-karboxaldshydu, který byl potom použit pro dalěi účely bez přečiěfováni,

P ř i k 1 a d AG 3-nitro-2,4-pentandiol.

Podle tohoto příkladu byl roztok nitromethanu v množství 73,3 gramu, což odpovídá 1,2 molu, a acetaldehydu v množství 158,6 gramu,* což odpovídá 3,6 molu, ochlazen na ledové lázni, Do nádoby byla potom přidána voda v množství 80 mililitrů a hydroxid vápenatý v množství 0,40 gramu. Tekto vzniklá, směs byla potom míchána pod atmosférou dusíku po dobu 8 hodin, potom byla neutralizována oxidem uhličitým a zfiltrována. Získaný filtrát byl potom extrahován kontinuálním způsobem dichloreterem CHgClg v množství jednoho litru po dobu 6 hodin. Získaný dichlormethanový extrakt byl potom zkoncentrován za použiti vakua, přičemž tímto způsobem bylo získáno 114,6 gramu (což odpovídá výtěžku 77 %) surového 3-nitro-2,4-pentaridiolu ve formě světle žluté sirupovité hmoty. Tato látka byla nestabilní, přičemž byla použita pro dalši účely bez dalšího čištěni. Syntéza a izolace tohoto produktu jako surového materiálu je rovněž uváděné Z. Ecketeinem a T. Urbanskim, viz, Roczniki Chem* 26,· 57l (1952).

(2 <6, 4 £, 5<C, 6 <£)-4,6»dimethyl-5-nitro-2-fenyl-l,3-dloxan*

Podle tohoto provedeni byl roztok surové emšai 3-nltro-2,4-pentandiolů v množství 115 gramů,· což odpovídá 0,·77 molu, která byla připravena ahore uvedeným způsobem, a déle benzaldehyd v množství 81,7 gramu, což odpovidá 0,77 molu a p-toluansulfonová kyselina v množetvi 1,28 gramu v benzenu v množství 400 mililitrů,.zahřívány pod zpětným(chladičem po dobu 1,5 hodiny za azeotropickóho odetraněni vody. Po odstraněni rozpouštědla při použiti vakua byl získán surový produkt (to znamená komplexní směs),’ který byl rozpuštěn v absolutním ethanolu v množství 150 mililitrů. Po 36-ti hodinách udržováni smšsi při pokojové toplotě vznikl podíl krystalků, které byly odděleny a usušeny, přičemž timto shora uvedeným postupem bylo získáno 25,8 granjp směsi v poměru 5 t 1 (zjištěno z NMR) požadovaného produktu a dalšího izomaruj elementární analýza /C,H,N/ odpovídala teorii.

Čistý 2 Z, 4 «6, 5 Z, 6 ’C'-4,6-dímethyl-5-nitro-2-fenyl-l,3-dioxan byl získán po rskryatelizaci z absolutního ethanolu, přičemž teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezi od 117,5 do 118 °Cj hodnoty elementární analýzy /C,'H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině.

Acetát mezo-3-amino-2,4-pentandiolu.

Příprava této sloučeniny byla prováděna z (2Z, 4 <0, 5 «0,· 6Z)-4,6-dimethyl-5nitro-2-fenyl-l,3-dioxanu stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu AM a tim rozdílem, že byla použita teplota 50 °C, a získaný produkt byl potom rskrystalizován z 95 %-ního ethanolu, přičemž tímto postupem byl získán acetát mezo-3-amino-2,4-pentondiolu o toplotč táni v rozmezí od 108,5 do 100,5 θθ; hodnoty elementární analyzy /C,H,N/ odpovídaly* uvedené sloučenině.

Přiklad AH

12-ethyl-G-chrysenkarbaldshyd.

Podle tohoto přikladu byl 6-ethylchrysen v množství 60 gramů, což odpovídá 0,234 molu, formylován postupem stejným jako je uvedeno v přikladu A s tim rozdílem, že jako reakčního rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CHgClg v množství 1000 mililitrů. Takto získaný surový materiál byl potom chromátograficky zpracován na náplni silikagelu Si0₂o hmotnosti 1 kilogram, přičemž jako elučního rozpouštědla bylo použito toluenu PhCH₃, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo Získáno 50,38 gramu (což odpovídá výtěžku 76 %) 12-ethyl-6-chrysonkarbaldehydu, přičemž teplota táni tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 138 do 139 °Cj elementární analýza /C,H/ odpovídala uvedené sloučenině.

Přiklad AI lO-(imidazol-l-yl)-9-antracenkarbaldehyd.

Podle tohoto příkladu byl roztok l0-chlor-9-e^nthraldehyduv množství 15 gramů, což odpovídá 0,062 molu, dále imidazolu v množství 10,2 gramu, což odpovídá 0,15 molu, a dimethylformamidu DMF v množství 300 mililitrů, při teplotě 55 °C zpracován terč. butylátom draselným KOtBu ^v množství 7,9 gramu, což odpovídá 0,07 molu, a tato směs bylo potom promíchávána po dobu 30 minut. Takto získaná reakčni směs byla potom nalita do 0,1 H roztoku hydroxidu sodného NaOH v množství 1,5 litru. Tímto způsobem vzniklo sraženina, která byla odfiltrována a zpracována chromatograficky na náplni silikagelu Si0₂ o hmotnosti 500 gramů, přičemž jako počátečního elučního rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CH₂Cl₂v množství 3 litry, za účelem odstraněni výchozího materiálu a vedlejších produktů. Získaná žlutá vrstva produktu byla potom eluována ethylesterem kyseliny octové EtOAc o objemu 2 litry, přičemž po odstraněni rozpouštědla a po usušeni bylo získáno 12,29 gramu (což odpovídá výtěžku 73 %) lO-(imidazol-I-yl)-9-antracenkarbaldehydu o teplotě táni v rozmezí od 194 do 196 °C; systém EtOAc; hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině.

Přiklad AO 12-ethoxychrysen-S-korbaldohyd.

Podle tohoto přikladu byl 6-ethoxychrysen v množství 48 gramů, což odpovídá 0,176 molu, formylován přičemž bylo použito stejného postupu jako je uveden v přikladu A, s tim rozdílem, že jako reakčního rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CHgClg v množství 1000 mililitrů. Po odděleni byl surový materiál chromatograficky zpracován na náplni silikagelu SíO₂ o hmotnosti 500 gramů, přičemž bylo použito dichlormethanu jako .elučního činidla, přičemž po odstraněni rozpouštědla a usušení bylo získáno 33,7 gramu (což odpovídá výtěžku 64 %) 12-ethoxyohrysen-6-karbaldehydu o teplotě tání v rozmezí od 173,5 do 176 °C; hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídaly uvedená sloučenině.

Přiklad AK

4-chlor-10-(2-hydroxyethoxy)-9-antracenkarbaldehyd.

Podle tohoto přikladu byla izomerni směs l-chlor-9-anthraldehydu a 4-chlor-9anthraldehydu v množství. 36,8 gramu, což je 0,133 molu, v ethylonglykolu v množství 1000 mililitrů, a tetrahydrofuranu THF v množství 200 mililitrů, zpracovávána terč. bu— tylátem draselným KOtBu v množství 12,5 gramu,, což odpovídá 0,11 molu, a potom byla směs zahřáta na teplotu 80 C a při této teplotě byle zahřívána po dobu 14 hodin. Takto získaná reakčni směs byla nalita do vody (o objemu 2 litry). Ziskaný vysrážqný podíl byl zfiltrován, promyt vodou v množství 500 mililitrů, odsát do sucha, a potom chromatograficky zpracován na náplni silikagelu SiOg o hmotnosti 500 gramů, přičemž Jako elučního rozpouštědla

CS 273347 32 bylo použito dichlormethanu CHgClg pro počáteční fázi kdy byl odstraňován výchozí materiál a vedlejší produkty. Požadovaný produkt byl potom eluován ethyleaterem kyseliny octové EtOAc, přičemž po odstranění rozpouštědla a rekrystalizaci z ethylesteru kyseliny octové EtOAc byly získány 3 gramy (což odpovídá výtěžku 7,5 %) 4-chlor-l0-(2-hydroxyetho_xy)_g__ant_rQCOnkarbaldohydu o teplotě táni v rozmezí od 141 do 145 °C; hodnoty elementární analýzy /0,11,01/ odpovídaly uvodoné sloučenině.

Příklad AL

Formylace 3-ethylfluoranthe.nu,

Podle .tohoto přikladu byl 3-ethylfluoranthen v množství 70 gramů, což odpovídá 0,304 molu, formylován stejným způsobem jako je uvedeno v postupu IA s tim rozdílem, že jako reakčniho rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CHgClg v množství jednoho litru. Chromatografickým zpracováním produktu na náplni Si0₂ o hmotnosti 1 kilogram, byly získány tři odděleně čištěné produkty, přičemž každý z těchto produktů byl přesně vyčištěn pomoci preparativni kapalinová chromatografické metody prováděné za vysokého tlaku, přičemž jako elučniho rozpouštědla bylo použito toluenu PhCHg. Každý z těchto tři produktů byl izomerní směsí,: jak je uvedeno dále:

a) 3-ethylfluoranthen-7-karbaldehyd a 4-ethylfluoranthen-7-karbaldehyd, získaný v množství 5,0 gramů (výtěžek 6 %), (R_f » 0,55, Si0₂, PhCHg); hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovidoji získanému produktu,

b) 4-ethylfluoranthen-3-karbaldehyd a 4-ethylfluoranthen-2-karbaldehyd, získané v množství

4,7 gramu (výtěžek 6 %}, R_£ = 0,49, Si0₂, PhCH₃; elementární analýza /C,H/ odpovídala uvedenému produktu;

c) 3-ethylfluoranthen-8-karbaldehyd a 4-ethylfluúranthen-8-karbaldehyd, ziakanó v množství

47,3 gramu (výtěžek 60 %), (R_£ = 0,38, SiO^, PhCH^); hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídají uvedenému produktu;

d) 4-ethylfluoranthen-3-karbaldehyd.

Výše uvedená směs b) v množstvi 4,7 gramu byla potom rekrystalována dvakrát ze směsi dichlormethanu a hexanu CH₂Cl₂/hexan, přičemž timto způsobem bylo získáno 1,83 gramu (což odpovídá výtěžku 2 % z 3-ethylfluoranthenu) 4-ethylfluoranthen-3-karbaldehydu o teplotě táni v rozmezí od 113,5 do 116 °C; hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídaly uvedenému produktu.

Přiklad AM 3-mothyl-3-nitro-2,4-pentandiol.

Podle tohoto přikladu byl pevný hydroxid sodný NaOH v množství 286 miligramů, což odpovídá 7,15 mmolu, přidán k roztoku 3-nitro-2-butanolu v množstvi 59,6 gramu, což odpovídá 0,50 molu, přičemž byl rovněž přidán acetaldehyd v množstvi 132 gramů, což odpovídá 1,50 molu, v bezvodém DMSO v množství 100 mililitrů. Reakce byla potom prováděna za mícháni reakčni směsi pod atmosférou dusíku po dobu 5-ti dni. K takto získanému roztoku byla potom přidána ledová kyselina octová V množstvi 0,5 mililitru. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno na rotačním odpařováku (při teplotě lázně 45 °C), přičemž byla získána žlutá kapalina. Tato.kapalina byla potom zředěna vodou o objemu 200 mililitrů a roztok byl potom extrahován dichlormethanem CH₂Cl₂ v množstvi 5 x 200 mililitrů. Spojené dichlormethanové extrakty byly potom promyty postupně vodou v množství 50 mililitrů a nasyceným roztokem chloridu sodného v množství 50 mililitrů, potom následovalo sušeni pomocí síranu hořečnatého a nakonec filtrace. Těkavé složky byly. odstraněny z filtrátu za vakua (nejdříve použitím ssaciho ventilátoru a při 0,1 mm, teplota lázně v rozmezí od 50 do 135 °C), přičemž timto způsobem byla ziskána vizkozni žlutá kapalina v množstvi 53,0 gramů (výtěžek odpovídal 64 %). Tato kapalina byla potom smisena se směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu EtOAc/hexan v poměru 1 : 1 v množství 50 mililitrů a potom byla podrobena mžikovému chromatografickéinu zpracování na Si0₂o hmotnosti 1,5 kilogramu (silikagel 60, 230 - 400 mesh), přičemž bylo jako elučniho rozpouštědla použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu EtOAc/hexan v poměru 1 t 1, a odděleny byly frakce o objemu 50J3 mililitrů. Odpovídající Froj<co byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku, přičemž shora uvedeným postupem Uylc získáno 43,5 gramu (což odpovídá výtěžku 53 %) diastereoizomerní směsi 3—methyl— 3-nitro-2,4-pentandiolů (dvě mezo formy a d,l-pár, snadno odlišitelné NMR metodou v DMSO-d⁶).

(+ -)-(2R⁺, 3RS, 4R⁺)-3-nitro-3-methyl-2,4-pentandiol a mezo-3-nitro-3-methyl-2,4-pentandiol.

Podle tohoto provedení bylo chromatografickým zpracováním prováděným shora uvedeným způsobem dosaženo odděleni uvedených diastereoizomerů. Z počáteční frakce o objemu 500 mililitrů bylo ziskáno 13,1 gramu jednoho z mezo-3-nitro-3-methyl-2,4-pentandiolů ve formě bezbarvé pevné látky, která měla teplotu táni v rozmezi od 60 do 61 °C, přičemž hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině. Zbylé frakce byly spojeny, přičemž tímto postupem bylo získáno 38,3 gramu izomerní směsi, která obsahovala jak mezo- tak i d,l-sloučeniny. -Rekrystalizací ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu EtOAc/hexan v poměru 2 : 1 a' o objemu směsi 300 mililitrů, bylo získáno 27,8 gramu směsi (+ -)-(2R*,’ 3RS, 4R⁺)-3Tnitro-3-methyl-2,4-psntandiolu a ostatních mezi-3-nitro3-methyl-2,’4-pentandiolu v poměru 4 : 1, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezi od 79 do 86 °Cj hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly teorii.

Výše uvedené dvě látky byly potom v dalším postupu použity bez dalšího čištěni.

(+ -)-(2R⁺, 3RS, 4R⁺)-3-amino-3-methyl-2,4-pentandxol ve formě acetátu.

Při přípravě táto sloučeniny se postupovalo tak, že se k roztoku 3-mothyl-3nitro-2,'4-pentandiolu v množství 16,3 gramu, což odpovídá 0,1 molu, přičemž touto látkou byla směs d,l-páru a jedné mezo-formy, která je uvedena výše, v poměru 4 : 1, v 95 %-ním ethanolu v množetvi 150 mililitrů, přidala lodová kyselina octová v množství 19 mililitrů, a dále 10 %-ní paladium na aktivním uhlí Pd/C v množství 2,0 gramy. Redukce byla provedena v Parrově zařízeni za tlaku vodíku 0,345 MPa, přičemž tato redukce byla prováděna po dobu 70 hodin při teplotě okolí, a po skončeni této reakce byl použitý katalyzátor odstraněn filtrací za použití Milliporového filtru (TM), Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použiti vakua při teplotě okoii, což bylo prováděno po dobu 2 dní. Takto získaný bezbarvý,^- vízkozni sirup byi rozpuštěn v absolutním ethanolu v množství 3u mililitrů, Potom se roztok zahřál a po přídavku bezvodého diethyletoru Et^O v množství 100 mililitrů se zakalil. Potom byla směs umístěna do chladnice. Během dvou dnů vznikly bezbarvé krystalky, které byly zfiltrovány, promyty diethyleterem a potom usušeny ve vakuové peci při teplotě okolí. Výtěžek čistého acetátu (+ -)-(2R⁺, 3RS,· 4R⁺)-3-amino-3-msthyle

2,4 pentandiolu (který byl potvrzen NMR metodou v DMSO-d ) byl podlo tohoto provoděni

12,8 gramu,^- přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezi od 110,5 do 112 °Cj elementární analýza /C,H,N/ tohoto produktu odpovídala uvedené sloučenině, V patentu SSSR č. 521 272 (viz. CA 85 j 177498) je uváděn 3-amino-3-methyl-2,4-pentandiol jako meziprodukt,· ovšem nejsou zde uváděny v tomto materiálu žádné detaily týkající se syntézy této sloučeniny, fyzikálních vlastnosti nebo stereochemie této sloučeniny.

Acetát mezo-3-amino-3-methyl-2,4-pentandiolu.

Při přípravě této sloučeniny bylo použito stejného postupu jako je uvedeno shora, přičemž se vycházelo z mezo-3-methyl-3-nitro-2,4-pentandiolu (neanalyzovaného složeni), přičemž byl získán acetát mezo-3-amino-3-methyl-2,4-pentandiolu (o výtěžku 53 %), přičemž teplota táni se pohybovala u tohoto produktu v rozmezi od 137 do 138 °C; elementární analýza /C,H,N/ potvrdila uvedenou sloučeninu.

Přiklad AN .(+ -)(2R⁺, 3S⁺)-2-methyl-2-nitro-l,3' butandiol (A) a (+ -)(2R⁺,· 3R⁺)-2-methyl-2-nitro1,3-butandiol (B).

Podle tohoto přikladu byl postup přípravy prováděn tak,že ke směsi 2-nitro1-propanolu v množstvi 63,0 gramů, což odpovídá 0,60 molu,a acetaldehydu v množstvi

39,6 gramu, což odpovídá 0,90 molu, která byla chlazena na ledové lázni pod atmosférou dusíku, byla přidána studená voda v množstvi 40 mililitrů a hydroxid vápenatý v množství 200 miligramů. Takto získaná směs byla ponechána ohřát na teplotu okolí, což probíhalo během dvou hodin, a potom byla míchána po dobu 60 hodin. Takto získaný výalodný roztok byl potom neutralizován přebytečným množstvím oxidu uhličitého. Vzniklá směs byla míchána po dobu jodnó hodiny a potom byla zfiltrována za použiti Milliporovóho filtru (TM). Získaný filtrát byl potom zkoncentrován Za vakua při teplotě 35 C. Tímto způsobem byl získán vizkozni sirupovitý zbytek, který částečně zkrystalizoval při sušeni za použiti vakua (0,1 mm, teplota okolí, doba prováděni 48 hodin), a potom byla, tato směs triturována chladným díethyleterem EtgO v množství 35 mililitrů. Tímto způsobem vznikly bílá pevná krystalky, která byly odděleny filtraci, potom byly promyty chladným diethyletherem EtgO v množstvi 3 x 15 mililitrů, a nakonec bylo provedeno sušeni za použití vakua při 0,1 mm a teplotě okoli, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo ziskáno 34,1 gramu materiálu, který byl analyzován NMR-metodou Jako diastereoizomor A (čistota menši než 97 %, racemická smšs). Po rekrystalizaci byla Čistota tohoto diastereoizomerniho produktu menši než 99 %, přičemž teplota táni tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 78,5 do 81 °C ( v literatuře uváděná hodnota teploty táni je 78 °C, viz cf. Beil 1, 482 v Henry. Bull. Soc. Chim. Fr, (3) 15, 1244), hodnoty elementární analýzi /C,H,N/ odpovídaly teorii.

Potom byl v dalším postupu původní filtrát (včetně promývaciho podílu) zkoncentrován za použiti vakua, přičemž byla získána světle žlutá kapalina, která byla podrobena zpracování mžikovou chromatografickou metodou, prováděnou následujicim způsobem. Vzorek byl smisen se směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové EtOAc/hexan v poměru 1 : 2 v množství 100 mililitrů, a tato směs byla vložena do kolony naplněné silikagelem 60 v množství 1500 gramů (230 až 400 meeh). Kolona byla potom eluována směsi hoxanu a ethylesteru kyseliny octové, přičemž poměr hexan/EtOAc byl 2 ; 1, o objemu 12 litrů, a potom směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové, přičemž poměr hexan/EtOAc byl 1 : 1, o objemu 6 litrů, přičemž byly jímány frakce o objemu 500 mililitrů. Odpovídající frakce byly spojeny. Čistý produkt byl ziskán z posledních 8 litrů. Výtěžek tohoto postupu byl 38,7 gramu, přičemž výsledná látka byla vizkozni sirup a analyzována byla NMR-metodou jako směs 1 ; 1 uvedenou dvou racemických diasteřeoizomerů A a B; elementární analýza /C,H,N/ odpovídalo teorii. ·

Tento a dalši pódii diastereoizomerni směsi v poměru 1 s 1 (která byla připravena shora uvedeným způsobem, byly spojeny, přičemž celková hmotnost této spojené směsi byla 67 gramů, a potom byla tato směs podrobena postupnému kapalino-kapalinovému rozděleni mezi vodu a ethylester kyseliny octové EtOAc, a timto shora uvedeným postupem byly ziskány čisté produkty A (99 %-ni čistota stanovená NMR-metodou, přičemž bylo použito preparativní kapalinové chromatografické metody za vysokého tlaku, při které bylo použito 3,5 %-niho vodného acetonitrilu jako mobilní fáze), přičemž výtěžek tohoto produktu byl 24,9 gramu (k'= 4,3; elementární analýza /C,H,N/ odpovídala uvedené sloučenině), a B v množstvi 15,8 gramu (k'a 2,1; hodnoty elementární analýzy /C',H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině) vo formě bezbarvé vizkozni kapaliny.

(+ -)(2R⁺, 4S⁺, 5R⁺)-4,5 dimethyl-5-nitro-2-fenyl-l,3-dioxan a (+ -)(2R⁺, 4S⁺, 5S⁺)4,5-dimethyl-5-nitro-2-fenyl-l,3-dioxan.

Relativní konfigurace těchto dvou diastereolzomerních párů (A a 8) byla určena na základě srovnáni NMR-analýzy,s odpovídajícími acetaly odvozenými od bonzaldehydo. Timto způsobem byly produkt A v množstvi 1,49 gramu, což odpovídá 0,01 molu, a benzaldehyd v množstvi 1,06 gramu, což odpovídá 0,01 molu, kondenzovány v benzenu v přítomnosti katalytického množstvi p-toluensulfonové kyseliny s azeotropickým oddělováním vody (viz metoda podle H. Piotrowska, B. Serafina a T. Urbanskiho, Tetrahed29 ron 109, 379, 1963). Získaná směs byla potom promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom sušena pomoci síranu hořečnatého, zfiltrována a použity benzen byl odstraněn na rotačním odpařováku, přičemž timto shora uvedeným poetupem byla získána světle žlutá pevná látka. Rozpuštěním tohoto produktu v ethanolu při teplotě 0 C byl zlákán olej, který byl izolován dekantovánim matečného louhu a sušením za použiti vakua (0,1 mm, teplota okolí). Postupem podle tohoto provedeni bylo získáno 1,48 gramu (což odpovídá výtěžku 62 %) (+ -)(2R⁺, 4S⁺, 5R⁺)-4,5-dimethyl-5-nitro-2-fenyl-l,3-dioxanu; elementární analýza tohoto produktu /C,H,N/ odpovídala uvedená sloučenině.

Podobným způsobem byl z produktu B a benzaldehydu připraven (+ -)(2R⁺, 4S , 5S )-4,5-dimethyl-5-nitro-2-fenyl-l,3-dioxan ve výtěžku 74 %j elementární analýza /C,H,N/ odpovídala uvedené sloučeniněo

Acetát (+ -JCZr·*·, 3R*)-2-amino-2-methyl-l,3-butandiolu.

Tato sloučenina byla připravena z (+ -)(2R⁺, 3R⁺)-2-methyl-2-nitro-l,3-butandiolu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v přikladu AM, a tato sloučenina byla získá na s výtěžkem'97 %J elementární analýzo /C,H,N/ odpovídala uvedená sloučenině, přičemž teplota táni tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 117 do 121 °C.

Acetát (+ -)(2R⁺, 3S⁺)-2-amino-2-methyl-l,3-butandiolu.

Tato sloučenina byla připravena z (+ -)(2R⁺, 3S⁺)-2-methyl-2-nitro-l,3-butandiolu, přičemž bylo použito stejného postupu· jako v přikladu AM a tato sloučenina byla získána s výtěžkem 93 %; hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině, přičemž teplota tání tohoto produktu byla v rozmezí od 163 do 165 °C.

(+ -)(2R⁺, 3R⁺)-2-amino-2-methyl-l,3-butandiol ve formě acetátu.

Tato sloučenina byla připravena z (+ -)(2R⁺, 3R*)-2-methyl-2-nitro-l,3-butandíolu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu AM, a tato sloučenina byla získána s výtěžkem 97 hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině, přičemž teplota tání tohoto produktu byla v rozmezí od 117 do 121 °C.

(+-)(2R⁺, 3S⁺)-2-amino-2-methyl-l,3-butandiol ve formě acetátu.

Tato sloučenina byla připravena z (+ -){2R⁺, 3S⁺)-2-methyl-2-nitro-l,3-butandiolu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu AM, a tato sloučenina byla získána s výtěžkem 93 hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině, přičemž teplota táni tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 1S3 do 165 °C.

V dalším budou uvedeny praktické příklady provedeni postupu podle uvedeného vynálezu, přičemž tyto příklady jsou uvedeny pouze z ilustrativních důvodů a nijak neomezuji rozsah uvedeného vynálezu,,

Přikladl

Alkylaco 6-chlormethylchrysenu, přičemž se připraví 2-((6-chrysenylmethyl)amino)-2methyl-l,3-propandiol ve formě methansulfonátu.

A. Příprova 6-hydroxymethylchrysenu.

Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem, která byla vybavena kondenzátorem, probublávačem dusíku a magnetickou míchací tyčinkou, vloženo 25,0 gramu chrysen-S-karbaldehydu (což odpovidá 0,975 molu) v suchém tetrahydrofuranu (v množství 500 mililitrů). Potom bylo přidáno 1,85 gramu pevného borohydridu sodného NaBH^ (což odpovidá 0,488 molu) do této reakčni směsi ve formě jednorázového podílu. Takto získaný roztok byl potom promícháván po dobu přes noc při teplotě okolí. Tato směs byla potom nalita do směsi ledu □ 0,1 M kyseliny chlorovodíková (v množství 1500 mililitrů). Timto způsobem byla získána pevná látka, která byla oddělena filtraci a promyta vodou (3 x χ·

500 mililitrů)· Tato pevná látka byla potom rozpuštěna v horké směsi dichlormethanu a tetrahydrofuranu CHgClg/ŤHF v poměruΊ » 1 a v množství 1500 mililitrů,· potom byla euěena pomoci siranu sodného Na₂S0₄, zfiltrována a zkoncentrována na objem 200 mililitrů na rotačním odpařováku. Tento roztok-byl potom zředěn hexanem ( v množství 800 mililitrů) a vzniklá pevná látka byla odstraněna filtraci a sušena ve vakuové suěirně při teplotě 80 °C po dobu přes noc. Celkově bylo zlákáno 23,4 gramu (což odpovídá výtěžku

92,9 %) 6-hydroxymethylchryaenu, přičemž teplota táni takto získaného produktu aa pohybovala v rozmezí od 208 do 207 °Cj

Analýza» · *

Vypočteno t C » 88,'34 H 5,46

Nalezeno t C 88,32 H 5,47,

B, Příprava 6-chlormethylchryeanu.

Podle tohoto provedeni bylo. do nádoby a kulatým dnem, která byla vybavena kondenzátorem, probublávačem dusíku a magnetickou míchací tyčinkou, vloženo 10,7 gramu 6-hydroxymethylchryaenu (sloučenina podle provedeni A,' množatvi odpovídá 0,04l4 molu),dále 16,-54 gramu thionylchloridu S0Cl₂ (což odpovídá 0,139 molu, neboli 10 mililitrů) a 700 mililitrů toluenu PhCHg, Tento,roztok byl potom pomalu zahříván po dobu 1 hodiny a potom byl zahříván pod .zpětným chladičom při teplotě varu rozpouátědla po dobu 1 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno na rotačním odpařováku. Poslední stopy thionylchloridu SOClg a chlorovodíku HCl byly odstraněny přidáním toluenu PhCHg ( v množství 4 x 100 mililitrů) a toto rozpouštědlo bylo odstraněno rotačním odpařováním, Takto získaný surový'materiál (slabě žlutá pevná látka v množství 17,0 gramů) byla použita bez dalšího čištěni.

C. Příprava methansulfonátu 2-((6-chrysenylmethyl)amino)-2-mathyl-l,3-própandiolu.

Podle tohoto provedeni-bylo do nádoby s kulatým dnem, která byla vybavena kondenzátorem, probublávačem dusiku a magnetickou míchací tyčinkou, přidáno 13,3 gramu

S-chlormathylchryeenu (sloučenina získaná podle provedeni B^ množství odpovídá 48 mmolům),: dála 10,5 gramu 2-amino-2-mathyl-l,3-propandiolu (což odpovídá 0,1 molu), dále 13,8 gramu uhličitanu draselného KgCOg (což odpovídá 0,1 molu) a absolutní ethanol ( v množatvi 500 mililitrů). Takto připravená eměa byla zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu 6 hodin, potom byla ochlazena, zfiltrována a zkoncentrována, přičemž byla získána bílé pevná látka. Tato pevná látka byla protřepána v horké vodě ( v množství 500 mililitrů) a směs byla zfiltrována. Získaná pevná látka byla znovu promyta horkou vodou ( v množatvi 2 x 500 mililitrů) a potom byla odsáta do polosuchá na frltě. Získaná pevná látka byla rozpuštěna ve směsi absolutního ethanolu EtOH ( v množství 400 mililitrů) a CHgSQgH ( v množství 4 mililitry), potombýlo provedeno zfiitrovéní přes středně,.porozivni skleněnou fritu a zředěni na 2 litry disthy leteru EtgO, Takto vzniklá pevná bílá hmota byla potom rozpuštěna v absolutnim ethanolu EtOH ( v množství 400 mililitrů), ^filtrována znovu a zředěna na objem 2 litry diethyleterem EtgO, Výsledná pevná látka byla potom znovu přakrystalována 2x z absolutního ethanolu ve směsi a diethyleterem o poměru EtOH/etgO 1 » 1, potom byla směs.zfiltrována a umístěna ve vakuové sušárně po dobu přes noc. Výtěžek methansulfonátu 2-((6-chryaenylmethyl)amino)-2-msthyl-l,3-propandÍolu byl 6,87 gramů (což odpovídá výtěžku 32,4 %). Teplota táni tohoto produktu aa pohybovala v rozmázl od 226 do 227 °C (za rozkladu). Analýza t ·*

Vypočteno » C - 65,29 H - 6,16 Z N - 3,17 S - 7,-26 Nalezeno » C - 65/09 H - 6,23 N > 3,12 S 7/20.

£S 273347 B2

Přiklad?

Alkylace 3-chlormethylfluoranthenu z», účelem připravy hydřochleridu 2-((3-fluoranthenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiQÍu 0,4 HgO,

A. Příprava 3-bydroxymethyIfluoranthenu 0,1 HgO.

Podle tohoto provedeni bylo do nádoby s kulatý· dne·, která byla vybaven» kondenzátorem, probublávačem dueiku a magnetickou uíghsci tyčinkou, vloženo 20,0 gramů fjuoranthan-3-kerbeídehydu (což odpovídá 0,0660 mfilq) v suchém tetrahydrofuranu (v množství ?00 mililitrů). Potom by¹ k této eměei přidán pevný borohydrid Sftdný v množství 1,64 gramu (což odpovídá 0,0434 molu) ve forpě jednorázového přídavku. Takto získaný roztok byl potom míchán po dobu přep nop pří teplej* okoli. Tato am*» byle potom nalita do eměei ladu a 0,1 M HC1 ( v množetvi 1500 mililitrů). Tímto.způsobem hýle získána pevné látka# která byle oddělena filtrací e potom byla promyta vodou ( v »nožstyí 3 x 500 mililitrů)» Takto získaná pevná látka byla potom rozpuštěna v horkém.diohlormsjhanu CH₂Cl₂ v množetvi 2 litry, dále byla sušena síranem, sodným Na₂S0₄# zfiltrován» » ^koncentrována na objem jednoho litru na rotačním Qdpařováku. Tento roztok byl potem zředěn |iexanem ( v množetvi 1 litr) a vzniklá pevná látka byla odetrsněna filtraci a sušeno ve vakuové peci při teplot* 80 °C po dobu přes noc. Celkoyě bylo zlákáno 16,21 gramu 3-hýdroxy|,ethylfluoranthenu 0,1 HgO (což odpovídá výtěžku 89,4.%)· přičemž teploto táni-toboto produktu se pohybovala y rozmez! od 137 do 138 °C,

Analýza t

Vypočteno : C - 87,'23 H R 5,25

Nalezeno J O m 87,-14 H « 5,31.

Β» Příprava 3-chlorsiephylfluóranthenu,

Podle tohoto provedeni bylo do nádoby s kulatým dnem, která byla vybavena kondenzétorem, probublávačem dueiku p magnetickou míchací tyčipk°H»' vloženo 14 gramů 3-hydroxyraethylfluoranthenu 0,1 (j^Q (což odpovídá 0,05 molu),- dále 21,41 gramu thicnylchloridu SOC1₂ (což odpovídá 0,18.molu, neboli 13 mililitrů) a toluen( v množství 800 mililitrů). Tato směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě-varu rozpouštědla mírným způsobem po dobu jedné hod|py a potom byle zahřívána pod zpětným chladičem prudce rovněž po dobu jedné hodiny,¹.Analýzou takto získané reakční směsi,', která byla prováděna chrom»tografickou metodou'V tenké vrstvě, bylo zjištěno, že v tátý eměei neni přítomen Žádný výchozí materiál. Z tétp pněsi bylo potom odstraněno rozpouštědlo a dále byl opět přidán toluen phCHg ( v mpožatvi 100 mililitrů) a opět byl tento toluen odstraněn rotačním odpařováním provedeným čtyřikrát. Získaný pevný materiál byl sušen za použiti vakua po dobu pře» noc, přičemž bylo získáno I4,'4l gramu 3-chlormethylflUQfsnthenu (což odpovídá výtěžku 95,‘4 %), přičemž tat» látka byla použita pro další postup bez dalšího čištěni»

C. Příprava 2-((3-fluoranthpnylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-pfňpendiolu ve formě hydfockloridu 0,4 H₂0, , _n

Podle tohoto provedeni bylo do nádoby s kulatým dnem»' která byla vybavena kondanzátorem,' probublávačem dusíku a magnetickou michaci tyčinkou, vloženo 14,3 gramu 3-chlormethylfluoranthenu (sloučenina podle provedeni B,^! přičemž množství odpovídá 0,1057 molu),' dále 10,5 gramu 2-amino-2-methyl-l,3-propandiolu (což odpovídá Ο,Ί molu)# dále 15,61 gr»mu uhličitanu draselného KgCOg (což-odpovídá 0,'ll3 molu), dále směs toluenu a absolutního ethanolu v poměru PhCHg/EtQH 1 j 1 ( y celkovém množetvi 100Q mililitrů) a katalytické množetvi jodidu draselného '( množství 100 miligramů). Tato směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem pří'teplotě varu rozpouštědla po dobu přes noc, potom byla ochlazen», zfiltrována a zkoncentrována, čímž vznikla žlutá pevná látka* Jato pevná látka byl» protřepána horkou vodou ( v množství 1 litr) a zfiltrována, Takto'získaná pevná látka byle dále promyta horkou vodou ( v množství2 x 500 mililitrů), prosáta do polosuchá na frití. a potom sušena po dobu přes noc ve vakuová sušárně při teplotě 60 °C. Tato pevná látk» byCS 273347 B2 la potom rozpuštěna ve směsi absolutního ethanolu EtOH ( v množatvi 400 mililitrů) a plynného chlorovodíku v absolutním'ethanolu EtOH ( v množatvi 4 mililitry, koncentrace přibližně 10 M),^; potom byla zfiltrována přes středně porézní skleněnou fritu a zředěna na objem 2 litry za pomoci diethyleteru EtgO, přičemž potom následoval přídavek hexanu na konečný objem 4 litry* Takto získaná bílá pevná látka v množství 11,5 gramu byla rozpuštěna v absolutním ethanolu.EtOH v množství 300 mililitrů,' zfiltrována a zředěna na objem 1,5 litru diethyleterem Et₂0. Takto ziekaná pevná látka ( v množetvi 2,5 gramu) byla dále překrystalována ze směsi absolutního ethanolu a diethyleteru v poměru EtOH/EtgO 1 i 1, dále byla eměe zfiltrována a umístěna do vakuové sušárny, kde byla ponechána po dobu přes noc. Celkově bylo získáno 1,31 gramu 2-((3-fluoranthenylmethyl) amino)-2-methyl-l,3-propandiolu HCl,0/5 HgO (což odpovídá výtěžku 6,45 %). Teplota táni tohoto produktu ee pohybovala v rozmezí od 253 do 254 °C (za rozkladu).

Analýza i .......

VypoČtěno : C - 69,13 H - 6,35 N - 3,83 Cl « 9,71

Nalezeno t C - 69,32 H - 6,32 N - 3,81 Cl - 9,71.

Přiklad 3

Alkylace 9-chlormethyl«10-/2-(difenyl-t-butyleiloxy)-ethoxy/entracenu za účelem přípravy 2-(((10-/2-hydroxyethoxy/-9-antracenyl)methyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiolu.

A. Připrava 10-(2-/difenyl-t-butyl8Íloxy/ethoxy)antracen-9-karbaldehydu.

Podle tohoto provedeni bylo do nádoby s kulatým dnem, která byla vybavena kondenzátorem, probublávačem dusíku a magnetickou míchací tyčinkou, vloženo 20 gramů 10(2-hydroxysthoxy)antracsn-9-karbaldshydu (což odpovídá 0,75 molu), dále imidazol ( v množství 11,24 gramu, což odpovídá 0,165 molu) a dimethylfuran DMF (sušený přes aktivní 4& molekulová-šita, v množství 130 mililitrů). Tento roztok byl-potom ochlazen na teplo tu 5 °C na ledové lázni, přičemž.do nádoby byl potom přidán ve formě jednorázového přídavku t-butylchlordifenylellan ( v množství 22,7 gramu, což odpovídá 0,0826 molu a 21,5 mililitru)· Tato směs byla.potom míchána při teplotě okolí po dobu 3,5 hodiny a potom nelita do směsi diethyleteru Et'₂O ( v množetví 1 litr) a vody ( v množetví 1 litr), Tato diethyleterová vrstva potom odstraněna a vodná vratva byla extrahována dalším podílem diethyleteru EtgO ( v množství 1 litr), Diethyleterovó vrstvy byly spojeny a promyty postupně vodou ( v množství ÍO χ 1 litr) -a nasyceným roztokem chloridu sodného ( v množství 2x1 litr),' potom byl roztok sušen (pomocí siřenu sodného Na₂S0₄) zfiltro ván a zkoncentrován na objem 100 mililitrů rotačním odpařením. Tato směs (která nyní obsahovala krystalky) byla potom zředěna hexanem ( v množství 1 litr). Takto získaná pevná látka byla přefiltrována a sušena po dobu přes noc ve vakuové sušárně při teplotě 60 °C/ přičemž tímto způsobem bylo získáno 32,48 gramu 10-/2-(difenyl-t-butylailoxy) ethoxy/antracen-9-karbaldehydu (což odpovídá výtěžku 85/6 %), přičemž tato látka byla použita pro další následující atupeřLbez dalšího přečišfováni. Analytický vzorek byl připraven kry8talizaci 2,48 gramu tohoto materiálu z hexanu, přičemž po usušení, které bylo prováděno po dobu přes noc ve vakuové sušárně při teplotě 60 °C,·. bylo získáno

2,1 gramu světlo žluté pevné látky, Toplots táni tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 109 do 111 °C.

Analýza i

Vypočteno í C 78,53 H 6,39 Nalezeno t C 78,54 H > 5,49.

8, Příprava 10-/2-(difenyl-t-butylsiloxy)ethoxy/-9»hydroxymethylanthráčenu*

Podle tohoto provedeni bylo do nádoby e kulatým dnem, která byla vybavena kondenzátorem, probublávačem dusíku a magnetickou michaci tyčinkou, přidán tetrahydrofuran v množetvi 200 mililitrů a surový 10-(2-/difenyl-t-butylslloxy/-ethoxy)-antracen-9-karbaldehyd v množetvi 30 gramů’,' což odpovídá 0,0594 molu, Do této reakčni směsi bylo potom přidáno 2/25 gramu pevného borohydridu sodného NaBH₄«t což odpovídá 0,0594 molu, ve formě Jednorázového podílu. Takto získaný roztok byl potom míchán po dobu přes noc při teplotě okolí. Tato směs byla potom nalita do vody (o objemu 1 litr) a extrahována diethyletherem EtgO ( v množstvi 2 x 700 mililitrů). Diethyletherovó extrakty byly potom spojeny β promyty postupně vodou ( v množství 5 x 500 mililitrů) a nasyceným roztokem chloridu sodného ( v množstvi 2 x 500 mililitrů), přičemž potom bylo provedeno sušeni (síranem sodným Na₂S0₄)/ filtrace a rozpouštědlo bylo odstraněno rotačním odpařováním, přičemž byl získán olej, který po ochlazeni ztuhnul. Po usušení při tlaku 13/3 Pa, které bylo prováděno po dobu přes noc,, bylo získáno celkově 30,0 gramů surového 10-/2-(difsnyl-t-butylsiloxy)ethoxy/-9-hydroxymethylantracenu (což odpovidá výtěžku 99 %), přičemž tato látka byla použita pro další postup bez dalšího čištěni. Vzorek o hmotnosti 14/1 gramu tohoto · materiálu byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na eilikagelu S10₂, přičemž bylo použito toluenu PhCHg ( v množství 3 litry)a potom dichlormethanu CH₂C1₂( v množství 4 litry) jako elučnich.činidel (500..mililitrové frakce). Frakce 8-13 byly spojeny a díchlormethan CHgClg byl odstraněn.rotačním odpařováním, přičemž po usušeni bylo získáno 11,25 gramů čistého 10-/2-(difenyl-t-butylsiloxy)ethoxy/-9-hydr0xymethylantracenu (což odpovídá výtěžku 79,8 %).Teplota táni tohoto produktu ee pohybovala v rozmszi od 115 do 117 °C.

Vypočteno : C * 78,22 H » 6/76

Nalezeno : C 78,30 H - 6,80.

C. Příprava 9-chlorraethyl-10-/2-(difenyl-t-butyleiloxy)-ethoxy/antracenu,

Podle tohoto provedení-bylo do nádoby s kulatým dnem/ která byla vybavena kondenzátorem, probublávačem dusíku a magnetickou míchací tyčinkou, vloženo 15,9 gramu surového 10-/2-(difenyl-t-butylsiloxy)ethoxy/-9-hydroxymethylanthracenu (což odpovidá 0,0313 molu), dále 11/36 gramu thionylchloridu SOCl₂ (což odpovídá 0,0954 molu, neboli 7 mililitrů) a toluen PhK { v množství 450 mililitrů). Tato směs byla potom-zahřivána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla mírným způsobem po dobu 1 hodiny/ přičemž potom bylo provedeno toto zahříváni pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla prudkým způsobem po dobu další 1 hodiny. Analýzou reakčni směsi, které byla provedena chromatografickou metodou v tenké vrstvě/ bylo zjištěno, že neobsahuje žádnou výchozí sloučeninu. Z reakčni směsi bylo odstraněno použité rozpouštědlo a potom byl přidán delší pódii PhH ( v množství 3 x 100 mililitrů) a toto rozpouštědlo bylo odstraněno rotačním odpařováním/ což bylo prováděno čtyřikrát, a timto postupem bylo získáno 16,0 gramů 9-chlormethyl-lO-/24(difenyl-t-butylsiloxy)ethoxy/antracenu (což odpovidá výtěžku 95,4 %)/ přičemž tento materiál byl potom použit bez dalšího přečišfováni okamžitě k provedeni dalšího stupně,

D. Příprava 2-(((10-/2-(difenyl-t-butylsiloxy)ethoxy/-9-antracenyl)methyl)amino)-2-methyl1,3-propandiol 1,13 HCl,

Podle tohoto, provedeni bylo do nádoby s kulatým dnem/ které byla vybavena kondenzátorem,· probublávečem dusíku a magnetickou míchací tyčinkou, vloženo 16/0 gramů 9-chlormethyl-10-/2-(difenyl-t-butyl8iloxy)ethoxy/antracenu (produkt podle provedeni stupně 0/ množstvi odpovidá 0,0304 molu)/ dále 6/47 gramu 2-amino-2-methyl—1,3-propandiolu (což odpovídá 0,0616 molu)/ dále 8/51 gramu uhličitanu draselného KgCOg (což odpovídá 0,0616 molu), dáls βměβ toluenu a absolutního ethanolu v poměru PhCHg/abs··ethanol 1 : 1 { v množství 600 mililitrů) a katalytické množstvi jodidu draselného ( v množstvi 100 miligramů). Tato směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu přes noc, potom byla ochlazena, zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž vznikl hnědý zbytek. Tento materiál byl potom protřepán horkou vodou ( v množstvi 800 mililitrů) a extrahován ethyleaterem kyseliny octové EtOAc ( v množstvi 3 χ 400 mililitrů). Ziakané ethylacetátové extrakty byly potom spojeny a promyty vodou ( v množstvi 2 x 500 mililitrů)/ potom byly sušeny ( pomoci síranu sodného Na₂S0₄) a použité rozpouštědlo bylo Odstraněno, přičemž bylo získáno 15,9 gramu hnědého oleje,.- Tento materiál byl potom zpraCS 273347 B2 cován přebytečným množstvím plynného chlorovodíku v absolutním ethanolu HCl v EtOH ( v množství 25 mililitrů). Potom bylo .použité rozpouštědlo odstraněno, přičemž byla · získána hnědá pavná látka. Tato pevná látka byla promyta horkým toluenem FbCHg ( v množství 3 x 300 mililitrů) a zbývající pevná látka byla rakřyetalována ze směsi isopropanolu i-PrOH a diethyletheru Et₂O v poměru i-PrOH/Et₂O 1 j 10, přičemž byla získána pevná látka, kter£ byla zfiltrována, promyta diethyleterem Et₂0 ( v množství 2 x ZOO mililitrů) a uauěena při teplotS 60 °C ve vakuové euěárně, což bylo prováděno po dobu přes noc,a tímto postupem bylo zlákáno 0,424 gramu 2-(((10-/2-(difenyl-t-butylsiloxy)-athoxy/9antracenyl)mothyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiolu 1,13 HCl,¹ což odpovídá výtěžku 2,2 %. Teplota táni tohoto produktu aa pohybovala v rozmezí od 185 do 186 °C (za rozkladu). Analýza produktu:

Vypočteno : C · 70,Ό0 Η > 7,'00 N 2,'20 Cl » 6,28

Nalezeno : C 69,80 H 7,Ό1 N 2/47 Cl 6,16

E. Příprava 2-(((10-(2-hydroxyethoxy)-9-anthracenyl)-methyl)amino)«2-methyl-l,3-propandiolu HCl.

Podle tohoto provedení bylo do nádoby e kulatým dnem.' která byla vybavena kondenzátorom,' probublávačam duaiku a magnetickou míchací tyčinkou vloženo 0,30 gramu 2-(((10-/2-difenyl-t-butylsiloxy)ethoxy/-9-antraconyl)methyl)amino)-2-mothyl-l,3-propandiolu 1,13 HCl (sloučenina podle stupně 0, množství odpovídá 0,0005 molu), dálo 0,69 gramu bezvodého uhličitanu draselného I^COg (což odpovídá 0,0005 molu),' dále suchý methylkyanid CH^CN ( v množství 5 mililitrů) a NEt^F hydrát v.množství 0,098 gramu,· což odpovídá 0,:00066 molu. Tato směs byla potom michána při teplotě okolí po dobu jedné hodiny.

Tato reakčni směs stála ještě obsahovala určitá množství výchozího materiálu. Oo reakčni nádoby bylo potom přidáno další množství NEt^F hydrátu ( V množství 0,196 gramu,¹ což odpovídá 0,:00013 molu) a methylkyanidu CHgCN.(objem 10 mililitrů) a tato směs byla potom michána tak dlouho, dokud nebyl přítomen žádný výchozí materiál (což trvalo 3 hodiny). Tato smě3 byla zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž byla ziakéna pevná látka,’ která byla rozdělena mezi ethylaster kyseliny octové EtOAc ( v množství 200 mililitrů) a vodu ( v množatvi 200 mililitrů). Ethylacetátová vrstva byla postupně promyta vodou ( v množství 2 x 100 mililitrů) a nasyceným roztokem chloridu sodného ( v množstvi 2 x 100 mililitrů), potom byla sušena (siřeném sodným Na₂S0^) a použité rozpouštědlo bylo odstraněno,' přičemž byla získána surová žlutá pevná látka. Tato látka byla potom rozpuštěna v přebytečném množství plynného chlorovodíku v absolutním ethanolu EtOH ( v množatvi 5 mililitrů),' přičemž roztok byl zfiltrován a zředěn na objem 500 mililitrů diethyletherem EtgO. Ziakaná pevná látka byla odstraněna filtraci a rakrystalována za směsi ethanolu a diethyletheru EtOH/EtgO v poměru 1 : 4/ zfiltrována,' promyta diethyleterem EtgO a usušena ve vakuová sušárně při teplotě 60 °C,' přičemž tirato způsobem bylo získáno 0.Ί0 gramu 2-(((10-/2-hydroxyethoxy/-9-antracenyl)methyl)amino)-2-methyl

1,3-propandiolu HCl (což odpovídá výtěžku 51,3 %). Teplota táni takto získaného produktu se-pohybovala v rozmez! od 174 do 176 °C. .....

Analýza:

Vypočteno : C - 64,-36 Η > 6,'69 N · 3*57 Cl 9,05

Nalezeno j C 64,43 Η e 6,70 Ne 3,52 Cl 9,12»

Přiklad 4

Příklady farmaceutických prostředků.

A. Tableta

Sloučenina obecného vzorce I (ve formě hydrochloridu) 500,-0 mg předem želatizinovený kukuřičný škrob 60,O mg škrobový glykolát aodný 36,'O _rag stearát hořečnatý 4_f._o ._n&

Sloučenina obecného vzorce I se Jemně rozmělni a dokonale amiai 8 práškovým excipientsm,· což je fJředem želatinizovaný škrob a škrobový glykolát sodný. Tento prášek se potom zvlhči čistou vodou na formu granuli. Tyto granule se potom usuší a emisi ae se atearátem hořečnatým. Tato smis ee potom stlačí na formu tablet. Jejichž hmotnost je přibližně 600 miligramů.

B. Tableta

Sloučenina obecného vzorce I	500.0 mg
kukuřičný škrob	70/0 mg
laktóza	83,8 mg
stearát hořečnatý	4/2 mg
polyvinylpyrrolidon	14 ,Ό mg
kyselina stearová	28/0 mg.

Sloučenina obecného vzorce 1 se jemně rozmělni a dokonala-se smísí s práškovým excipientem/ což js kukuřičný škrob.a laktóza. Získaný prášek sa zvlhčí roztokem polyvinylpyrrolidonu, dále se rozpustí v čisté vodě a denaturovanóm alkoholu za vzniku granuli. Tyto granule se potom usuší β smísí s práškovou kyselinou stearovou a stearétem hořečnatým. Směs se potom stlačí na formu tablet o hmotnosti přibližně 700 miligramů.

C. Kapsle

Sloučenina obecného vzorce I 500,0 mg kukuřičný škrob 50,0 mg

8tearét hořečnatý 3,0 mg.

Sloučenina obecného vzorce I se jemně rozmělni a potom ee smísí s práškovým kukuřičným škrobem a zvlhči se denaturovaným alkoholem za účelem zahuštěni prášku. Vysušený prášek se potom smísí s kyselinou stearovou a naplní ee do želatinových kapsli s tvrdou slupkou*

D. Sirup

Sloučenina obecného vzorce I -		250,0 mg
ethanol		250/0 mg
glycerin		500,0 mg
sacharoza		3500/0 mg
aromatizačni přísada		- q.e’.
barvicí přísada		q.8.
ochranné Činidlo		0/1 %
čistá voda	doplněk do	5,0 mililitrů.

Sloučenina obecného vzorce 1 se rozpustí v ethanolu, glycerinu a v části čisté vody. Sacharoza a ochranné činidlo se rozpustí ve druhém podílu horké čisté vody a potom se přidá barvicí přísada,' která ae rozpustí. Tyto dva roztoky ee potom smísí a ochladí, přičemž potom se přidá aromatizačni přísada. Do celkového požadovaného objemu se potom přidá zbytek čisté vody. Výsledný sirup se potom řádně promísí.

E. Injekce

Sloučenina obecného vzorce I 5^0 mg glycerin přídavek k dosaženi izotonicity (požadované) konzervační přísada 0,1 % kyselina chlorovodíková nebo hydroxid sodný podle potřeby k úpravě hodnoty pH voda pro injekci doplněk do 1 mililitru.

Sloučenina obecného vzorce I a konzervační přísada aa přidají do glycerinu a části vody pro injekci. Hodnota pH se potom upraví kyselinou chlorovodíkovou nebo hydroxidem sodným. K celkovému objemu ee potom přidé voda pro injekci a příprava roztoku ee dokonči dokonalým promícháním. Tento roztok se potom sterilizuje filtraci β použitím 0,22 mikrometrové membrány pro filtraci a asepticky ee naplní do sterilních 10-ti mililitrových ampuli nebo lahviček.

Claims

1. Způsob přípravy polycyklických aromatických alkanolových derivátů obecného vzorce 1

ArCH.NH - c - R . . I ·

R⁴ C - R³ ' (I)

OH nebo monomethylového nebo monoethylevého derivátu této sloučeniny, včetně etherů této sloučeniny obecného vzorce I,· které obsahuji celkově maximálně 2Θ atomů uhlíku, esterů β soli této sloučeniny,' přičemž v uvedeném vzorci znamená Ar zbytek vybraný ze skupiny zahrnujici

QTOXOJ ÍOTOTO přičemž tyto zbytky jsou případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty, které dohromady celkově obsahují maximálně čtyři atomy uhlíku,’ a které jsou stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze skupiny zahrnujici atom halogenu, kyanoekupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxy skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhliku, přičemž každá z těchto skupin js případně substituována hydroxyskupinou nebo alkoxy skupinou obsahující 1 až 2 atomy uhliku, dála halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxy skupinu obsahujíc! 1 nebo 2 atomy uhliku,·· dále skupinu S(O)_nR⁵/ ve které znamená n celé Číslo 0/ 1 nebo 2 a R⁵ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhliku/ která js případně substituována hydroxyskupinou nebo alkoxy alkoxy skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhliku/ nebo je zbytek Ar případně substituován skupinou NR^SR⁷/ která obsahuje maximálně 5 atomů uhlíku/ a R® a R⁷jsou stejné nebo rozdílné substituenty, přičemž každý’z nich znamená alkylovou skupinu * obsahující 1 až 3 atomy uhliku nebo skupina NR⁶R⁷ tvoři pětičlenný nabo šestičlenný heterocyklický kruh/ který případně obsahuje jeden nebo dva dalěi heteroatorny/

R^ je alkylové skupina obsahující 1 až 3 atomy uhliku substituovanáhydroxyskupinou,·

R je atom vodíku, alkylové skupina obsahující 1 až 3 atomy uhliku nebo hydroxymethylová skupina,!

3 4

R a R jsou stejné nebo rozdílné substituenty/ přičemž každý z nich znamená atom vodíku,! methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,'·

1· 2 3 4

R , R R a R obsahuji celkově maximálně pět atomů uhliku,! nebo skupina:

ve které - C — C - je pětičlenný nebo šestičlenný nasycený karbocyklický kruh,* který obsahuje dvě nebo tři hydroxyskupiny/ r8 je atom vodíku,*, methylové skupina nebo hydroxymsthylovó skupina/

R^s a R^ao jsou stejné nebo rozdílné substituenty,· přičemž každý znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu»

R je atom vodíku,· hydroxyskupina/ methylová skupina nebo hydroxymsthylovó skupina/

S 9 XO XX x-—

R«R,'R r R a - C- C- kruh dohromady celkově obsahuji méně než eedm atomů uhlíku,* vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorca

ArCH₂L ve kterém Ar má již shora uvedený význam a

L představuje odštěpitelnou skupinu/ se sloučeninou obecného vzorce IV

OH (IV) ve kterém máji subetituenty R¹ až R⁴ již shora uvedený význam.

2. Způsob podlá bodu 1,' vyznačující β e tím. že se použije odpovídajících výchozích látek za vzniku sloučenin obecftého vzorce I,' kde substituentem Ar ja S-chrysenyl/ 7-fluoranthenyl nebo substituovaný l-antracenyl nebo 9-antracenyl a ostatní subetituenty mají shora uvedený význam.

3. Způsob podle bodů 1 a 2/ vyznačující sa tim, že se použije odpovídajících výchozích látek za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde substituent Ar je substituován alkylovou skupinou obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 2 atomy uhlíku/ která jsou případně substituovány atomem chloru,' hydroxyakupinou nebo msthoxyskupinouj nebo skupinou S(0)_nR⁵ nebo chlorem/ imidazolylovou skupinou, morfolinovou skupinou, kyanoskupinou nebo bromem, přičemž výhodnými subetituenty jeou atom chloru, 2-chlorethylová skupina nebo skupina 0CH,CH„R¹²,

12 í- £.

ve které je substituentem R atom vodíku/ hydroxyskupina nebo methoxyskupinaj nebo skupina S(0)_nCH₃,i ve které n je celé číslo 0/ 1 nebo 2 a oetatni subetituenty mají shora uvedený význam,

4» Způsob připravy podlá bodů-1 až 3, vyznačující se tim, ža ae použije odpovídajících výchozích látek/ za vzniku sloučenin obecného vzorce 1/ kde skupinou ,13

- C - R' nebo skupina — C - R je skupina

CH - R il kde substituentem-R^A je ekupina CH-OH,· CH(CH„)OH nebo skupina CH-CH-OH, _14 ^J 22 nebo skupina CHgOH/ a

R js atom vodíku/ alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku

R je atom vodíku nebo methylová skupina.

5. Způsob podlo bodů 1 až 4/ vyznačující β e tím/ že se použije odpovídájioich výchozích látek za vzniku sloučenin obecného vzorce 1/ kde ekupina — C — R² Q _w gl2

4^3 i i e ^R ” C - R je skupinou H - C - Rⁱ⁵

15 °^H °^H kde substituentem R js atom vodíku nebo methylová ekupina/ a

R Je atom vodíku/ methylová ekupina nebo ethylová skupina.