CS273348B2 - Method of polycyclic aromatic alkanol derivatives preparation - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy polycyklických aromatických alkanolových derivátů, u kterých bylo zjištěno, že projevuji biocidni účinnost. Konkrétně je možno uvést, že se- uvedený vynález týká způsobu přípravy aminoalkanolových derivátů, které obsahuji polykarbocyklický aromatický systém.

Pokud se týče dosavadního stavu techniky, popisuje se v Gazz. Chím. Ital., 93, 118, 1SS3, postup přípravy 2-fenylmethylamino-2-methyl-l,3-propandiolu, ovšem nikde se zde neuvádi, že by tato látka projevovala účinnost proti nádorům. Analogy nitrakryn (l-nitro-9-((3'-dimethylaminupropyl)amino)akrydinu), které obsahují 2-amino-2-methyl1,3-propandiolové a tris(hydroxymethyl)'rmethylaminQvé skupiny, jsou uváděny v Arznem Forsch Orug Res. 32 II, 1013, 1982, přičemž u těchto látek se uvádí, že projevují účinnost proti nádorům ve formě ochranných prostředků u myši.

Podle uvedeného vynálezu byla zjištěna nová skupina polykarbocyklických aromatických alkanolových derivátů, které projevují biocidni účinnost.

Podstata způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I

Ar - CHgNH - C - R² R⁴ - C - R³

I

OH nebo monomethylových nebo monoethylových etherů těchto sloučenin, přičemž sloučenina obecného vzorce I včetně jejich etherů obsahuje maximálně 28 atomů uhlíku celkově, nebo esterů nebo soli těchto sloučenin, ve kterém znamená Ar zbytek vybraný ze skupiny zahrnující:

10 4

WS

T 9 1

0·

GS 273348 B2

přičemž tyto zbytky jsou případně substituovóny jedním nebo dvěma substituenty, které dohromady obsahuji maximálně čtyři atomy uhlíku, a které jsou stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom hsloganu, kyanoskupinu, nlkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxy skupinu obsahující 1 až ? atomy uhlíku, dála skupinu SfO)_nR , ve které je n celé číslo 0, 1 nebo 2, a substituent R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, která ja případně substituována hydroxyskupinou nebo alkoxy skupinou obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, fi 7 nebo je zbytek Ar případně substituován skupinou NR R , která obsahuje maximálně 5 ato S 7 mů uhlíku/ přičemž sbatituenty R a R jsou stejné nebo rozdílné a každý z těchto substituentů znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupina 6 7

NR R tvoři pětičlanný nabo šestičlenný heterocyklický kruh, který případně obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy,

R*· je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná hydroxyskupinou,

R jo atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydro3 xymethylová skupina,

O Λ

R a R jsou stejné nebo rozdílné substituenty, přičemž znamenají každý atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, r\ R², R³ a R⁴ dohromady obsahují maximálně pět atomů uhlíku, nebo skupina:

ve .které - C - C - znamená pětičlenný nebo šestičlenný nasycený karbocyklický kruh, který obsahuje dvě nebo tři hydroxyskupiny, θ

R je atom vodíku, methylová skupina nebo hydroxymethylová skupina,

10

R a R jsou stejné nebo rozdílné substituenty představující vodík nebo methylovou skupinu,

R^ js vodík, hydroxy skupina, methylová skupina nebo hydroxymethylová skupina, R⁸. R⁹. R¹⁰, R¹¹ a - - kruh dohromady obsahuji méně než sedm atomů uhlíku, podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se redukuje sloučenina obecného vzorce V

ArCONH - C - R^{2 :} 4 * 3

R⁴ - C - R³ (V)

I

OH

4 ve kterém máji substituenty Ar, R až R již shora uvedený význam, přičemž hydroxyskupiny jsou případně chráněny a v případě nutnosti potom následuje odstranění chránících skupin uvedených hydroxyskupin.

Tato uvedená redukce může být provedena za pomoci standardních reakčních činidel používaných pro redukci a známých z dosavadního stavu techniky v tomto oboru, používaných pro uvedený typ redukce, jako je například hydrid, jako lithiumaluminiumhydrid, přičemž se redukce provede v inertním rozpouštědle, jako je například ether, jako tetrahydrofuran, při neextrémní teplotě, jako je například teplota v rozmezí od O do 100 °C, a obvykle při refluxni teplotě etheruo

Sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu projevuji biocidni účinnost, přičemž zejména je významná protinádorová účinnost těchto sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit reakci vhodné kyseliny obecného vzorce

ArCOOH kde Ar má již shora uvedený význam, nebo vhodného reakčního derivátu této kyseliny, jako je například halogenid této kyseliny, v inertním rozpouštědle s aminem obecného vzorce IV (IV) s?

R¹

OH

4 ve kterém substituenty R až R máji shora uvedený význam, přičemž v tomto aminu jsou případně hydroxyskupiny chráněny, například v případě, že sloučeninou obecného vzorce IV je diol, potom touto chránící skupinou je isopropylidenová skupina. Takto ziskané sloučeniny obecného vzorce V se výhodně redukuji in šitu, a v případě nutnosti se provede odstraněni chránící skupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce

ArCOOH kde Ar mé již shora uvedený význam, mohou být připraveny metodami, které jsou dostatečně dobře'známy z dosavadního stavu techniky v tomto Oboru.

Ve výhodném provedeni postupu podle vynálezu, v případě, kdy je zbytkem Ar 1-antracenyl nebo 9-antracenyl, je aromatický systém substituován.

Ve výhodném provedeni postupu podle vynálezu je zbytkem Ar 6-chrysonyI nebo 3-fluoranthenyl nebo 7-fluoranthenyl.

Zvláště výhodnými substituenty pro aromatický kruh jsou alkylové skupiny obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, které jsou případně substituovány chlorem, hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, dále * 5 skupina S(O)_nR nebo atom chloru, imidazolylová skupina, morfolinová skupina, kyanosku pina nebo atom bromu. Výhodnými substituenty jsou atom chloru, 2-chlorethylová skupina nebo skupina OCHgCHgR , ve které substituent R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo methoxyakupinu, nebo skupina S(0)_nCH₃, ve které je n celé číslo 0, 1 nebo 2, Uvedené substituenty mohou být připojeny na kteroukoliv vhodnou polohu aromatického kruhu. Ve výhodném provedeni podle vynálezu, v případě, že je zbytek Ar substituován, potom je substituován pouze jedním substituontsm.

Ve výhodném provedeni podle vynálezu představuje skupina

HO nebo ve kterých představuje R^^-3 ákupinu CH^OH, CH(CH^)OH nebo Ch^Ch^úH,

R^⁴ je atom vodíku, alkylová skupina obsahujíc! 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina CH-OH, a & is

R je atom vodíku nebo methylová skupina·

Ve výhodném provedení podle vynálezu je substituentem R skupina CH^OH nebo skupina CH(CH₃)0H. Substituentem R¹⁴ je vhodně vodík, methylová skupina, ethylová skupina nebo 3kuplna CH^OH.

Ve výhodném provedeni podle vynálezu představuje skupina

R¹ CH-OH

I 2 ¹ 16

R⁴ - C - R³ skupinu h - L - R¹⁵

I

OH OH kde substituent R představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a is

R je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina, přičemž ve výhodném provedení je tímto substituentem methylová skupina,

Oo rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží i přípravo soli odvozených od sloučenin obecného vzorce I a etherů a esterů těchto sloučenin·

Estery a nefarmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce 1 jsou vhodnými meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a farmaceuticky přijatelných soli těchto sloučenin, a z toho důvodu rovněž náleží do rozsahu postupu přípravy sloučenin obecného vzorce X podle uvedeného vynálezu· Soli sloučenin obecného vzorce I jaou sloučeniny odvozené od anorganických kyselin. Jako je například kyselina chlorovodíkové, bromovodiková, kyselina sirová,- a kyselina fosforečná, a od organických kyselin jako jsou například kyselina izethionová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina salycilová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina mravenči, kyselina laktobionová, kyselina panthethonová, dále od organických sulfonových kyselin, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzsnsulfonová, kyselina p-toluensulfonová a kyselina naftalen-2-sulfonová, dála od kyseliny askorbové a od aminokyselin, jako je například glycin. Vhodnými solemi jsou hydrochloridy, methansulfonáty a ethansulfonáty, laktáty, citráty a izethionáty. Výhodně jsou farmakologicky a farmaceuticky přijatelnými solemi zejména takové látky, které jsou rozpustné v rozpouštědlech vhodných pro parenterálni podávóni, jako jsou například hydrochloridy, methansulfonáty a izethionáty.

Estery sloučenin obecného vzorce X připravené postupem podle vynálezu jsou odvozeny od kyselin všeobecně známých podle dosavadního stavu techniky, které Jsou vhodné pro přípravu esterů, přičemž obvykle jsou tyto estery odvozeny od alkanových kyselin obsahujících 1 až 6 atomů uhliku, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina n-máselná a kyselina iso-máselná.

Tyto uvedené estery mohou být připraveny ze všech nebo pouze z některých hydroxyskupin, obsažených ve sloučenině obecného vzorce I.

□ako specifické příklady sloučenin výše uvedeného obecného vzorca X je možno uvést následující sloučeniny:

2-((6-chrysenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,

2-((9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,

2-({1-an tracanylme thyl)amino)-2-me thyl-1,3-p ropandiol,

2-((10-chlor-9-antracenylmethy11amino)-2-methyl-1,3-propandiol, 2-((10-brom-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol,

2-methy1-2-((10-methyl-9-antracenylmethyl)amino)-l,3-propandiol,

2-methyl-2-((10-methylthio-9-antracenylmethyl)amino)-l,3-propandiol, 2-((lO-/2-chlorethyl/-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol,

2-((10-hydroxymethyl-/9~ant racenylme thyl )ainino)-2-inethyl~l,3-p ropandiol,

10-((l,l-bis)hydroxymethyl)ethylamino)methyl-9-antracenkarbonitril,

2-methyl-2-((10-methylsulfinyl-9~antracenylmethyl)-amino)-l,3-propandiol,

2-((10-methoxy-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol, 2-((10-brom-l-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol,

2-((4,10-dichlor-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol,

2-((4,5-dichlor-9vantracenylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol,

2-((2,10-dichlor-9-antracenylmethyl)amino)-2-methy1-1,3-propandiol, 2-((3,lO-dichlor-9-an tracenylmethvl) amino.)-2-me thy 1-1,3-p ropandiol, 2-((3-cluorantrylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,

2-methyl-2-((2-trifenylenylmethyl)amino)-l,3-propandiol,

2-((4-chlo r-9-an t racenylme thyl)amino)-2-me thyl-1,3-p ropandiol, 2-((2-chlor-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol, 2-((10-ethylthio-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol, 2-((10-/2-hydroxyethylthio/-9-antrecenylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol, 2-((2-terc.-butyl-10-chlor-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol, 2-((10-chlor-9-antráčenyImethyl)amino)-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol,

2-((7-fluoranthenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,'

2-((10-/2-hyd roxye thyloxy/-9-ant ráčenyImethyl)emino)-2-methyl-l,3-p ropandiol, 2-((10-a thoxy-9- an t racenylmethyl)amino)-2-me thyl-1,3-p ropandiol,

2-((lO-butoxy-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol, 2-((10-butyl-9-antracenylmethyl)amino)-2-měthyl-1,3-propandiol, 2-((6-chrysenylmethyl)amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol,

2-((6-ch rysenylmethyl)amino-2-ethyl-1,3-propandiol,

2-hydroxymethyl-2-((3-fluoranthenylmethyl)amino)-l,3-propandiol,

2-ethy1-2-((3-fluoranthenylmethyl)amino)-l,3-propandiol.

2-((10-chlor-9-antracenylmethyl)amino)-2-nthyl-1,3-pronandiol,

2-((3-chlor-9-antracenylmeth^vl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol, (+ -)(2R⁺, 3S*)-2-((6-chrysenylmethy1)amino)-2-methy1-1,'3-butandinl,

2- ((2-ethyl-9-antracenylmethy¹)amino)-2-methyl-1,3-propandiol a 2-((3-ethyl-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol, (+ -)(2R⁺, 3S⁺)-2-((9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-butandiol, (+ -)(2R*,' 3R*)-2-((/6-chryeenyl/methyl)amiňo)-2-methyl-1,3-butandiol, ‘ 2-((/6-chryeenyl/methyl)amino)-2-ethoxymethy1-1,3-propandiol,

3- methoxy-2-((/6-chrysenyl/methyl)emino)-2-methyl-l-propanol, 3-methoxy-2-((/3-fluoranthenyl/methyl)amino)-2-methyl-l-propanol, (+ -)(2R⁺, 36*)-2-((/3-fluoranthenyl/methyl)amino)-2-methyl-1,3-butandiol, 2-ethoxymethyl-2-((/3-fluoranthanyl/mathyl)aminoj-l,3-propandiol,

2-((/9-antráčenyl/methyl)amino)-2-ethoxymethyl-1,3-propandiol,

2-/3 -(/6-chryaenylmethyl/amino)-l-<Z,3-Z*-cyklohexandiol, 2-^-(/3-fluoranthenylmethyl/amino)-l-<Z ,3-Z-cyklohexandiol,

2-(/6-chrysenylmethyl/aroino)-2-isopropy1-1,3-propandiol,

2-(/3-fluoranthenylmethy1/amino)-2-isopropyl-l,3-propandiol,

2-(/6-ch rysenylme thyl/amino)-2-methy1-1,4-bu tandiol,

2-(/3-fluoranthenylmethy1/amino)-2-methy1-1,4-butandiol, 2-((/lO-chlor-l-antracenyl/methyL) amino}-3-methyl-2,5-pentandiol,

2-((/10-chlor-l-antraconyl/methyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol, meso-3-(/6-chrysenylmethyl/amino)-2,4-pentandiol,

2-(/6-chrysenylmethyl/amino)-l,3-propandiol, lf . 2-((/12-ethyl-6-chryseny1/methyl)amino-2-methyl-l,3-propandiol,

2-(((10-/2-methoxyethoxy/-9-antracenyl)methyl)amino)-2-methy1-1,3-propandiol,

2-methyl-2-((/10-morfolino-9-antráčeny1/methyl)amino)-l,3-propandiol,

2-(/9-antracenylmethyl/amino)-3-methoxy-2-methyl-l-propanol, ²“(l/^l2~^CÍllor~⁶“Chrysenyl/methyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiól,

2-(/9-antracenylmethyl/amino)-2-isopropy1-1,3-propandiol,

2-(/9-antracenylmethyl/amino)-2-methyl-l,4-butandiol,

2-(((10-/lH-xmidazol-l-yl/-9-antracenyl)methyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,

2-(4-ethyl-3-fluoranthenyl)methyl)amino)-2-methy1-1,3-propandiol, ²“((/12-ethoxy-6-chrysenyl/methyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol, /1/,2 /,3 Z/-2-(9-antracenylmethyl)amino-l,3-cyklohexandiol,

2-((/4-chlor-10-hydroxyethoxy/»9-antracenyl)methyl)-amino)-2-methy1-1,3-propandiol,

2-((/4-ethyl-3-fluoranthenyl/methyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol, a soli a estery těchto sloučenin.

Z těchto uvedených specifických příkladných sloučenin obecného vzorce I připravených postupem podle uvedeného vynálezu, jsou nejvýhodnějšími sloučeninami 2-(/S-chrysenylraethyl/amino)-2-methyl-l,3-p ropandiol, ²~(/3-fluoranthenylmethyl/amino-2-methyl-1,3-propandiol,

2-((lO-/2-hydroxyethyloxy/-9-antracenylmethyl)amino)-2-methy1-1,3-propandiol.

Sloučeniny obecného vzorce I připravené postupem podle uvedeného vynálezu projevuji biocidni účinnost, což se projevuje v tom, ža jsou toxické vůči určitým buňkám v živých organismech, které jsou škodlivé u savců, jako například buňky pathogennich organizmů a nádorové buňky. Tato toxicita vůči pathogenním organismům byla prokázána účinnosti vůči virům (například Herpes simplex), bakteriím (například Mycoplasma smegmatis a Streptococcus Pyogenes), plísním (jako například Candida albicans), prvokům (jako například Eimeria tenella) a červům (jako například Nippostrongylus brasiliensis). Protinádorový účinek sloučenin obecného vzorce I byl prokázán v řadě průkazných testů a hlavně účinnosti vůči ascitické leukémii PS88/0. Účinnost vůči ascltickým nádorům, včetně PSB8/0, je zřejmá ze sníženi počtu nádorových buněk u savců, jako například u myši u nichž se vyskytují tyto ascitické nádory, a jejich následující vzrůst v přežívajícím období ve srovnání s neošetřenou skupinou, u nichž se vyskytuji rovněž tyto nádory. Protinádorová účinnost je rovněž dále zřejmá ze zjišfováni snížení velikosti určitých pevných nádorů po ošetřeni myši sloučeninami podle uvedeného vynálezu ve srovnáni s neošetřenou skupinou, u nichž se rovněž objevuji tyto nádory. Vzhledem k výše uvedenému je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce I byly potvrzeny jako účinné vůči nádorům vyskytujícím se u myši, vůči lymfocytické leukémii P3B8/O, lymfocytické leukémii L1210, mslanotickému melanomu B16, mastocytomu ΡΘ15, MDAY/D2 fobrosarkomu, adenokarcinomu tračníku 38, rabdomyosarkomu M5Q76, a vůči Lewisovu plinimu karcinomu,

O účinnosti v jednom nebo několika těchto nádorových testech se uvádí, že naznačuje na protinádorovou účinnost rovněž i u lidí (viz. A. Goldin a kol. Methods of Cancer Research, vydavatel V.T.DeVita, 3r,, a 3. Busch, 16 165, Academie Pres3 Ν.Υ» 1979).

Evistuji druhy PS88/O, které jsou resistentni vůči následujícím klinicky používaným činidlům: cytosin arablnosid, doxorubidin, cyclophosphamid,· L-phenylalanin mustard, methotrexát, 5-fluorouracil, actinomycin 0, cis-platin, a bis-chlorethylnitrosomoČovina. Sloučeniny obecného vzorce 1 připravené postupem podle vynálezu projevují potenciální účinnost vůči těmto uvedeným nádorům, resistentnim vůči těmto uvedeným léčivům, což vyplývá z testovacích postupů na P388/0 uvedených výše,

U sloučenin připravených podle uvedeneho vynálezu obecného vzorce Z bylo rovněž potvrzeno, že jsou účinné vůči nádorům, vyskytujícím se u lidi, zvláště vůči nádorovým buňkám, v primárních kulturách žaludku,· slinivky, vůči telitidě,· zhoubnému nádorovému buCS 273348 B2 jení plasmatických buněk kostní dřeně a vůči nádorům v tračníku. Výše uvedeným termínem nádor se míní synonymum pro maligni nádor nebo obecněji zhoubný nádor, pokud nebude výslovně uvedeno jinak. Z dosavadního stavu techniky je znám postup, při kterém se prevence tvorby kolonii nádorových buněk, to znamená násobeni těchto buněk, pomoci léčiv porovnává s klinickou protinádorovou účinnosti u lidi (viz. D.D. Von Hoff a kol., Cancer Chemotherapy and Pharmacology 6, 265/1980/); S_o Salmon a D.D. Von Hoff, Seminars in Oncology, 8, 387 /1981/.

Sloučeniny obecného vzorce I, připravené postupem podle vynálezu, u kterých byla zjištěna protinádorová účinnost, se vkládají in vitro mezi DNA-molekuly. Tato vlastnost se stanov! vizkometrickými metodami, přičemž se použije postupu W.D. Wilsona a kol, Nucleis Acids Research 4, 2697 (1954), přičemž hodnota log P, zjištěná metodou C. Hanshe a A, Leoa v Substituent Constants for correlation analysis v Chemistry and Siology, 3ohn Wiley and Sons, New York 1979, se pohybuje v rozmezí od -2 do +2,5.

Při ošetřováni nádorů u zviřat, včetně savců a zvláště ošetřováni nádorů u lidi se podává účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I, připravené postupem podle vynálezu, etheru nebo esteru této sloučeniny,· nebo adiční sůl této sloučeniny s kyselinou.

Množstvi sloučeniny obecného vzorce X, které je požadováno k dosažení účinku jako biocidniho činidla,' samozřejmě závisí na mnoha okolnostech a s konečnou platnosti se stanoví na základě prohlídky lékaře nebo veterinárního odborníka. Faktory, které je třeba brát v úvahu při stanoveni tohoto množství, zahrnuji stav, který se má ošetřit, způsob podáváni léčiva, povaha prostředku, tělesná hmotnost savce, povrchová plocha, stáři a všeobecný stav pacienta a dále je třeba vžit v úvahu sloučeninu, která má být podávána. Vhodná účinná protinádorová dávka se pohybuje v rozmezí od asi 0,1 do asi 120 miligramů/kg tělesné hmotnosti, ve výhodném provedeni se toto množstvi pohybuje v rozmezí od asi 1,5 do asi 50 miligramů/kg tělesné hmotnosti, například 10 až 30 miligramů/kg tělesné hmotnosti. Celková denni dávka může být podána ve formě jednorázové dávky, ve formě vícenásobných dávek, jako například dvakrát až šestkrát denpě, nebo intravenozni infuzi pro zvolené období. Například je možno uvést, že pro 75-ti kilového savce se dávkované mnoŽ3tvi může pohybovat od asi 8 do asi 9000 miligramů na den, přičemž obvyklá denní dávka čini asi 2000 miligramů denně. Oestliže se při ošetřováni stanoví několikanásobně diskrétní dávky, potom Je možno provést ošetřování s obvyklými dávkami 500 miligramů sloučeniny obecného vzorce I, které jsou podávány čtyřikrát denně ve formš tablet, kapsli, kapalných přípravků (například sirup) nebo injekci.

Přestože mohou být účinné sloučeniny, připravené postupem podle vynálezu, definované zda jako sloučeniny obecného vzorce I nebo ethery, estery nebo soli této sloučeniny,' podávány jako samotné surové chemické látky, je výhodné z účinných sloučenin připravovat farmaceutické přípravky. Prostředky určené k lékařskému použiti obsahují účinnou látku společně s jedním nebo vice farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami a případně s dalšími therapeutickými přídavnými látkami. Nosičova látka nebo látky musí být farmaceuticky přijatelné v tom smyslu, že musí být kompatibilní s dalšími složkami tohoto prostředku a nesmi být škodlivé pro příjemce.

Sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu je možno formulovat do farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I (ve formě volné bazické sloučeniny, etheru, esteru nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinou odvozené od této sloučeniny) společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Při postupu přípravy farmaceutického prostředku sa kombinuje sloučenina obecného vzorce I nebo ether, ester nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.

I přesto, Se se předpokládá, že protinádorový účinek sloučenin obecného vzoroe I připraveným postupem podle uvedeného vynálezu Je odvozen od volné bazické formy, je Často vhodné podávat adiční sůl s kyselinou odvozenou od této shora uvedené sloučeniny obecného vzorce 1,

Výše uvedené prostředky jsou ve formě vhodné pro orální,- rektální nebo parenterální podáváni (včetně subkutánniho, intramuskulárniho nebo intravenozniho podávání).

Tyto prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I, připravené postupem podle uvedeného vynálezu, mohou být vytvořeny v jednotkové dávkovači formě, přičemž mohou být připraveny pomoci kterékoliv známé metody podle dosavadního stavu techniky.

Při všech těchto postupech se účinná sloučenina kombinuje s nosičovou látkou, která zde funguje jako jedna nebo více pomocných látek. Všeobecně Je možno uvést, že tyto prostředky se připraví stejnoměrným a intenzivním kontaktováním účinné látky s kapalnou nosičovou látkou, která je zde nosičem, nebo s jemně rozmělněnou pevnou nosičovou látkou nebo s oběma těmito složkami, přičemž potom v případě nutnosti následuje tvarováni takto získaného produktu do formy požadovaného prostředku.

Tyto prostředky vhodné pro orální podáváni, mohou mít formu diskrétních jednotek, jako jsou například kapsle, tobolky, tablety nebo kosočtverečné pastilky, přičemž každá z těchto forem obsahuje předem stanovené množství účinné látky, dále mohou být ve formě prášků nebo granuli, nebo ve formě suspenzi ve vodné kapalině nebo v nevodné kapalině, jako jsou například sirupy, elixíry, emulze nebo inhalace.

Tablety je možno připravit stlačováním nebo formováním,, případně společně s jedním nebo více pomocnými látkami. Stlačovaná tablety je možno připravit lisováním účinné látky ve formě volně tekoucí látky, jako je například prášek nebo granule, případně smisené s pojivém, mazivem,, inertním ředidlem, povrchově aktivní látkou nebo dispergačním činidlem, ve vhodném zařízeni. Tvarované tablety mohou být připraveny tvarováním směsi účinné sloučeniny v práškové formě společně s kteroukoliv vhodnou nosičovou látkou ve vhodném zařízeni.

Sirupy je možno připravit přidáním účinné sloučeniny do koncentrovaného vodného roztoku cukru, například 3acharozy, přičemž do tohoto sirupu je možno přidat rovněž dalši přídavné látky. Těmito přídavnými látkami mohou být například aromatické přísady, činidla zpomalující krystalizaci cukru nebo činidla, která zvyšuji rozpustnost kterékoliv složky, jako je například vicesytný alkohol, například glycerol nebo sorbitol.

Prostředky pro rektální podáváni mohou být ve formě čípků s běžně používaným nosičem, jako je například kakaové máslo.

Prostředky pro parenterální podáváni obvykle obsahuji sterilní vodný přípravek účinné látky, který je ve výhodném provedeni izotonický s krví příjemce. Tyto prostředky ve vhodném provedeni obsahuji roztok farmaceuticky a farmakologioky přijatelné ediční soli s kyselinou, odvozené od sloučeniny obecného vzorce I, který je izotonický s kr•vi příjemce. Takže je možno uvést, že tyto prostředky obvykle obsahuji destilovanou vodu, 5 )S-ni roztok dextrozy v destilované vodě nebo v solném roztoku a farmaceuticky a farmakologioky přijatelnou adični sůl s kyselinou, odvozenou od sloučeniny obecného vzorce I, která má vhodnou rozpustnost v těchto rozpouštědlech, jako je například izethionátová sůl a methansulfonátová sůl, přičemž ve výhodném provedeni se používá methansulfonátová sůl.

Kromě výše uvedených přídavných látek mohou tyto prostředky obsahovat dále jednu nebo vice pomocných látek ze skupiny zahrnující ředidla, tlumici přísady, aromatizující činidla, pojivá, povrchově aktivní činidla, ztužovadla, maziva, ochranné látky (včetně antioxidačních látek) a podobné dalši látky.

V následujicim budou uvedeny praktické příklady provedeni postupu podle uvedeného vynálezu, které nijak neomezuji rozsah tohoto vynálezu, přičemž jsou uvedeny pouze z důvodů vynález bliže ilustrovat. Všechny uvedené teploty jsou uvedeny ve °C.

Všeobecné poznámky;

Všechna použitá rozpouštědla mela v těchto příkladech reagenční čistotu, přičemž byla použita bez dalšího čištěni s následujícími výjimkami.Tetrahydrofuran byl zbaven vody destilací za pomoci směsí sodiku a draslíku pod atmosférou dusíku, a poté byl použit okamžitě. Toluen (PhCH^) byl destilován z CaH₂ pod atmosférou dusíku a skladován na molekulových sítech 3A. Použité chemikálie měly reagenčni čistotu a byly použity bez přečišfováni, pokud neni uvedeno jinak. U prvních uváděných látek je uvedeno úplné pojmenováni a adresa dodavatele reakčních činidel a chemických látek. Potom jsou používány pouze zkratky.

Preparativni kapalinová chromatografie za vysokého tlaku byla prováděna v přístroji Waters Prep LC (System 500A), přičemž bylo použito dvou náplni silikagelu SiO, o hmotnosti 500 gramů, pokud nebude uvedeno jinak. Náplně Si0₂ použité pro čištěni obsahovaly silikagel pro mžikovou chromatografii-(E.Merck, silikagel 60, 230-400 mesh). Nálevka ze sintrovaného skla o vhodném objemu byla naplněna přibližně ze 3/4 oxidem křemičitým SiOg, přičemž naplněni bylo provedeno pouze poklepem na vnější stěnu nálevky. Vzorek filtračního papíru byl potom umístěn na horni plochu Si0₂ a na horni plochu byl potom napouštěn roztok látky, která je určena k čištěni. Mírným sánim aplikovaným na filtrační nádobu, lze dosáhnout rychlejšího eluováni rozpouštědla uvedenou náplni. Podle potřeby je rovněž možno kombinovat frakce o různém zrněni a provádět další úpravy.

Pro provedení elementárních analýz sloučenin obecného vzorce I, připravených poetu pem podle uvedeného vynálezu, bylo použito odpovídajících metod. V případě, kdy byly prováděny elementární analýzy, u meziproduktů nebo u výchozích látek, jsou tyto analyzované elementy označovány například (C, Η, N) nebo (C, H, Cl), atd. Ve všech dále uvedených analýzách jsou experimentálně zjištěné hodnoty odlišné od vypočítaných hodnot v rozmezí + θ»4 %·

Příprava výchozích sloučeninj

Přiklad A

- chrysenkarbaldehyd.

Podle tohoto přikladu byl do třihrdlové nádoby o objemu pěti litrů, vybavené mechanickým michadlem s horním pohonem, teploměrem, chladičem a přívodem dusíku, vložen chrysen v množství 100 gramů, což odpovidá 0,438 molu,a o-dichlorbenzen v množství 2500 mililitrů. Potom byla kapalina zahřáta, přičemž byl obsah zahříván tak dlouho, dokud sa velké hrudky pevné hmoty nerozpustily (při teplotě 80 °C) a potom byla tato kapalina prudce ochlazena, přičemž vznikly jemné krystalky. Po dalším ochlazení pomocí soli a ledu na teplotu 5 °C byl přidán ve formě jednorázového přídavku chlorid ciničitý SnCl₄ (čistota 98 %, 228,2 gramu, 0,876 molu, 102,4 mililitry). Při tomto zpracováni nenastaly žádné teplotní změny. Teplota nádoby byla nadále udržována pod 5 °C, přičemž byl přidán · «£-dichlormethylmethylether (v množství 70,48 gramu, 0,613 molu, 55,45 mililitru), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během jedné hodiny. Takto vzniklá suspenze byla pomalu zahřáta na teplotu 40 °C během 4 hodin a potom byla míchána po dobu 16 hodin. Běhom zahříváni a v počátečním stadiu reakce při teplotě 40 °C nastal značný vývoj plynného chlorovodíku HC1. Reakce byla potom ochlazena na teplotu 10 °C a dále byla provedena hydrolýza opatrným přídavkem jednoho litru chladné vody. Po čtyřech hodinách byly vzniklé vrstvy odděleny, přičemž organická vrstva byla zfiltrována, usušena pomoci bezvodého siranu sodného NagSO^ (v množství 100 gramů) a potom opět byl tento pódii zfiltrován. Čirý žlutý roztok byl potom rozdělen na dva podily, které byly vedeny přes 50C-ti gramové náplně silikagelu metodou mžikové chromatografie (silikagel 60, 230-400 mesh), za použiti toluenu jako elučniho rozpouštědla ve formě frakci o objemu 500 mililitrů. Tímto způsobem byl oddělen nezreagovaný chrysen ( v množství 3 gramy) od aldehydu a polárnějšího produktu. Frakce obsahující aldehyd byly spojeny a toluen byl odstreněn. Během tohoto postupu vznikly krystalky, přičemž tyto krystalky byly periodicky odstraňovány filtraci. Po usušeni ve vakuové peci při teplotě 60 °c byl konečný výtěžek 6-chrysenkarbaldehydu 89,46 gramu (což odpovidá 79,7 %), přičemž tento produkt měl teplotu táni v rozmezí od 167 do 19,6 °C.

Přiklad B

10-methylthio-9-arttracenkarbaldehyd.

V případě postupu podle tohoto přikladu byla modifikována metoda podle V. Rogo11 vika a kol.,viz Zh. Org., Khim. 3, 1315 (1959) následujícím způsobem: do třihrdlové nádoby o objemu 2 litry, která byla vybavena míchací tyčinkou, chladičem, přídavnou nálevkou, teploměrem, přívodem dusíku a probublávačam, byl vložen lO-chlor-9-aníracenkarbaldehyd ( v množství 28,0 gramů, což odpovídá 0,116 molu) a dimethylf ormamid DMF ^v množství 1 litru. Pevný podíl se rozpustil jakmile byla reakční směs zahřáta na teplotu 60 °C. Přídavná nálevka byla naplněna roztokem sirníku sodného Na^S ( v množství 28 gramů, což odpovídá 0,116 molu), ve 30 mililitrech vody. Tento roztok byl potom rychle přidán do uvedené nádoby, což bylo doprovázeno značným rozstřikováním roztoku, přičemž se vytvářel thiolát purpurového zabarveni. Tato reakční směs byla potom míchána po dobu 45 minut při teplotě 65 °C, a potom byla ochlazena na teplotu 30 °C (pomoci ledové lázně). Potom byl do nádoby přidán jodid methylnatý CHgl (v množství 27,38 gramu, což odpovídá 0,193 molu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 5 minut. Zabarvení roztoku se změnilo z tmavé purpurové do žluté po třech hodinách. K reakční směsi byl potom po 15-ti minutách přidán jeden litr vody. Tímto způsobem byla získána žlutá pevná látka, která byla oddělena filtraci, potom byla rozpuštěna v horkém toluenu o objemu 500 mililitrů, potom byla usušena pomoci síranu hořečnatého MgSO^, a nakonec zfiltrována pomoci Celitu (obchodní označení). Větši objem použitého toluenu byl odstraněn, přičemž výsledná olejovitá látka byla prudce rozmíchána s hexanem o objemu 200 mililitrů, přičemž byla ziskána světle žlutá pevná látka. Tento materiál byl sušen při teplotě 50 °C, přičemž bylo získáno 25,04 gramu (výtěžek 86 %) lO-methylthio-9-antracenkarbaldehydu o teplotě táni v rozmezí od 98,5 do 99 °C /C,H,S/.

Přiklad C

10-(2-chlorenthyl)-9-antracenkarbaldehyd.

Pří prováděni postupu podle tohoto příkladu bylo použito Vilsmeierovy metody, viz L.F.Fieser, Org. Syn. Coli., Vol, III, 98(1955), přičemž výchozi složkou byl 9-vinylantracen, ze kterého byl připraven lO-(2-chlorethyl)-9-antracenkarbaldehyd o teplotě' tání v rozmezí od 158 do 159 °C (PhCH₃/CH₃0H), /C,H,C1/.

Příklad D

1.10- dichlor-9-antracenkarbaldehyd a 4,lO-dichlor-9-antracenkarbaldehyd.

Při prováděni postupu podle tohoto příkladu provedeni byl použit postup podle V.I.Rogovika a kol., viz Zh. Org. Khim. 3, 1315 (1967), přičemž výchozi látkou byl 1-chlorantrachinon a timto postupem byla ziskána směs l,l0-dichlor-9-antracenkarbaldehydu a 4,10-dichlor-9-antracenkarbaldehydu. Tyto sloučeniny byly rozděleny pomocí preparativní kapalinové chromatografické metody za vysokého tlaku, přičemž bylo použito toluenu jako elučního činidla, a timto postupem bylo získáno 3,05 gramu (což odpovídá výtěžku 14 %} l,lO-dichlor-9-antracenkarbaldehydu o teplotě táni v rozmezí od 180,5 do 183 °C, (R^ = 0,64, Si0₂, PhCHg), (C,H,C1) a 0,59 gramu (což odpovídá výtěžku 3 %)

4.10- dichlor-9-antracenkarbaldehydu o teplotě táni v rozmezí od 167 do 170 °C (Rp « 0,57, Si0₂, PhCH₃), (C,H,C1).

Přiklad E lO-brom-9-antracenkarbaldehyd.

Tato látka byla připravena z 9,10-dibromantracenu ( v množství 20 gramů, což odpovídá 60 molům), přičemž při tomto postupu přípravy bylo použito modifikované metody podle R. Kuhna a H.Fischera, viz. Chem. Ber. 94, 3060 (1961), Při prováděni tohoto postupu byla směs ochlazena na teplotu -78 °C, přičemž potom bylo přidáno n-butyllithium nBuLi. Výsledná reakční směs byla zahřáta na teplotu okolí během jedné hodiny a potom byla zahřívána pod zpětným chladičem dokud se všechen výchozi krystalický materiál nerozpustil. Takto získaná směs byla potom opět ochlazena na teplotu -78 °C, přičemž předtím byl přidán dimathylformamid DMF va formě jednorázového přídavku. Objem nádoby byl potom

CS 273348 Q2 zahřát na teplotu okolí a potom byl prudce kontaktován s 1M roztokem bromovodiku ( v množství 200 mililitrů). Takto vzniklý dvoufázový systém byl potom extrahován dichlormethanem CHgCl- v množství 3 x 500 mililitrů. Získané extrakty byly potom spojeny, usušeny pomocí síranu hořečnatého MgSO^, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž byl získán surový materiál. Tento materiál byl vyčištěn pomoci preparativní chromatografické kapalinové metody za vysokého tlaku, přičemž bylo použito toluenu jako elučního rozpouštědla.

Po odstraněni rozpouštědla bylo ziskáno 13,05 gramu (což odpovídá 75 %) 10-brom-9-antracenkarbaldehydu o teplotě táni v rozmezi od 215 do 216,5 °C (literatura uvádi teplotu táni 218 °C, P. Kuhn a H. Fischer, Chem. Ber. 94, 3050 /1961/), (C,H,Br).

Přiklad F

4,5-dichlor-9-antracenkarbaldehyd.

Při prováděni tohoto postupu se vycházelo z 1,8-dichlorantracenu, který byl připraven metodou H.O. Househo a kol. (viz. 3. Org. Chem. 38, 1167,1973), přičemž tato sloučenina byla v dalším postupu formylována metodou uvedenou v přikladu A ( s tim rozdílem, že jako reakčniho rozpouštědla bylo v tomto případě použito dichlormethanu CHgClg), přičemž byl získán 4,5-dichlor-3-antracenkarbaldehyd, jehož teplota tání so pohybovala v rozmezi od 218 do 220 °C; Hodnoty PhCHg/CH^OH a hodnoty elementární analýi zy (C,H,Cl/ odpovidaly teorii; v literatuře uvádaná hodnota teploty táni je v rozmezí & od 224 do 226 °C, viz 6.L. Stogryn, 3.Med, 17, 563, 1974.

P ř i k 1 a d G Formylace fluoranthenu.

Podlá tohoto přikladu provedeni byl fluoranthen ( v množstvi 100 gramů, což odpovídá 0,49 molu) formylován postupem stejným jako je uvedeno v příkladu A s tim rozdílem, že jako reakčniho rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CHgClg. Získaný surový materiál byl veden přes 1000 gramové náplně silikagelu SiOg, přičemž bylo použito toluenu jako elučního rozpouštědla ( v množstvi 3 litry). Takto získané frakce obsahujici směsi aldehydů byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž bylo ziskáno 115 gramů eurového žlutého oleje. Tento raatoriál byl rozpuštěn ve 500 mililitrech dichlormethanu CHgClg a potom bylo provedeno zředěni hexanem na objem jodnoho litru. Tímto způsobem vznikla žlutá sraženina, která byla izolována odfiltrováním. Pevný podíl, kterým byl . 3-fluoranthenkarbaldehyd, byl krystalován ze směsi dichlormethanu a hexanu CHgClg/hexan, přičemž potom byl usušen při teplotě 50 °C, čimž bylo ziskáno 45,7 gramu čistého materiálu. Získaný filtrát byl přidán ke zbývajícímu nečištěnému materiálu a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbývajici materiál byl chromatograficky zpracován s použitím 1000 gramových náplni silikagelu SiOg, přičemž bylo použito toluenu PhCH₃ jako elučního činidla.

Z tohoto materiálu byly získány uvedeným postupem tři aldehydu (včetně většího množství 3-izomeru), Celková izolované množstvi jednotlivých látek, jejich analýza a charakteristiky chromatografické analýzi v tenké vrstvě (Si0g/PhCH₃) těchto aldehydů jsou uvedeny v následujícím:

I. 3-fluoranthenkarbaldehyd: získané množstvi 68,73 gramu (což odpovídá výtěžku 51 %), teplota táni v rozmezi od 103 do 104,5 °C, (R_f = 0,27, hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídaly teorii, literatura uvádi teplotu táni v rozmezí od 98 do 99 °G, viz N. Campbell a N.H.Wilson, Chem. and Ind., 1114, 1970).

II. 7-fluoranthenkarbaldehyd: získané množstvi 2,10 gramu (což odpovídá výtěžku 2 %), teplota táni v rozmezi od 139 do 141 °c, elementární analýza /C,H/ odpovídá teorii, Rf = 0,38

III. 8-fluoranthenkarbaldehyd: získané množstvi 24,8 gramu (což odpovídá výtěžku 22 %), teplota táni v rozmezi od 91,5 do 93 °C, hodnoty elementárnianalýzy /C,H/ odpovídají teorii, Rf = 0,19.

Přiklad H

4-chlor-9-antracenkarbaldehyd.

Při provádění postupu podle tohoto přikladu se vycházelo z 1-chlorantracenu, který byl připraven z 1-chlor-antrachinonu metodou podle H.O. Househo a kol. (viz 3.

Org, Chem. 38, 1167, 1973), přičemž tento 1-chlorantracen byl formylován stejným způsobem jako je uvedeno v přikladu A, s tou výjimkou, že jako reakčního rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CHgCl^, přičemž tímto způsobem byl získán 4-chlor-9-antracenkarbaldehyd. Teplota táni tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 129 do 131 °C (PhCHg/CHgOH), hodnoty elementární analýzy odpovídaly teorii /C,H,Cl/.

Příklad I

10-methylsulfinyl-9-antracenkarbaldehyd.

Podle tohoto příkladu byl do jednolitrové nádoby s kulatým dnem, která byla opatřena přídavnou nálevkou a míchací tyčinkou, vložen 10-methylthio-9-antracenkarbaldehyd (viz přiklad B, v množství 12,0 gramů, což odpovidá 48 mmolům) a 450 mililitrů dichlormethanu CH^Clg, Takto získaný výsledný roztok byl potom ochlazen na teplotu 5 °C pomoci ledové lázně. Potom byl po kapkách přidáván roztok MCPBA (koncentrace 85 %) v množstvi 9,64 gramu, což odpovídá 48 mmolům, ve 350 mililitrech dichlormethanu CH^Cl^, přičemž tento přídavek byl proveden v Intervalu jedné hodiny. Takto získaná reakčni směs byla potom zahřáta na teplotu okolí, což trvalo jednu hodinu, a potom byla promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného o koncentraci 5 % ( v množství 2 χ 500 mililitrů), potom byla sušena pomoci síranu sodného Na^SO^ zfiltrována, zkoncentrována na 500 mililitrů a potom byla vedena přes silikagel SiO^ ( v množstvi 250 gramů), přičemž bylo použito toluenu o objemu 5-ti litrů jako elučního činidla. Požadovaná látka byla potom eluovéna z Si0₂ za použiti ethylacetátu EtOAc o objemu dvou litrů jako elučního činidla. Objem rozpouštědla byl potom zredukován na 100 mililitrů a potom byla provedena filtrace na 700 mililitrů hexanem. Takto získaná žlutá pevná látka byla zfiltrována a usušena pří teplotě 50 °C, přičemž tímto způsobem bylo získáno 11,98 gramu (což odpovídá výtěžku 94 %) 10-methylsulfinyl-9-antracenkarbaldehydu, jehož teplota táni aa pohybovala v rozmezí od 182 do 184 °C. Výsledky elementární analýzy /C,H,S/ odpovídaly teorii.

Přiklad 3

2-trifenylkarbaldehyd.

V tomto příkladu provedení bylo použito stejného formylačniho postupu jako v přikladu A s tou výjimkou,že reakčni teplota činila 85 °C, přičemž jako výchozího materiálu bylo použito trifenylenu a konečným produktem byl 2-trifenylenkarbaldehyd o teplotě táni v rozmezí od 160 do 161,5 °C. Hodnoty (CHgClg/CHgOH) a hodnoty elementární.analýzy /C,H/ odpovídaly teoretickým hodnotám.

Přiklad K

10-methoxy-9-antracenkarbaldehyd.

Podle tohoto přikladu se do dvoulitrové nádoby e kulatým dnem, která byla opatřena destilačni hlavou, teploměrem a kondenzátorem, vložil l5-koruna-5 v množstvi 25,89 gramu, což odpovidá 0,119 molům, dáls methoxid sodný NaOCHg v množstvi 7,62 gramu, což odpovidá 0,141 molu, a methanol v množstvi 50 mililitrů. Po 5-ti minutách byl potom přidán do tohoto čirého bezbarvého roztoku 10-chlor-9-antracenkarbaldehyd v množstvi 28,4 gramu, což odpovidá 0,118 molu, a 900 mililitrů suchého toluenu. Potom bylo použité rozpouštědlo oddestilováno, přičemž teplota v hlavě dosahovala 108 °C (odpařený objem rozpouštědla byl 300 mililitrů). Potom byl přidán delší objem suchého toluenu, přičemž celkový objem se takto upravil na jeden litr. Tato reakčni směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu čtyř hodin, potom byla ochlazena a nalita na velkou náplň silikagelu Si0₂ ( v množstvi 1000 gramů) v sintrovanó skleněné nálevce. Surový produkt byl potom chromatografickým způsobem zpracován, přičemž bylo použito jako elučního činidla toluenu o objemu 5-ti litrů.

Takto získané frakce o objemu 250 mililitrů, které obsahovaly produkt, byly spojeny (celkový získaný objem byl asi 3 litry) a potom byl objem rozpouštědla zmenšen na 500 mililitrů. Takto získané lesklé, zlaté krystalky byly odfiltrovány,' přičemž po usušeni při teplotě 50 °C bylo ziekáno 15,6 gramu materiálu. Objem filtrátu byl potom zmenšen na 200 mililitrů, přičemž z roztoku vypadl dalši pódii produktu, který byl potom zfiltrován a uaušan, přičemž bylo ziekáno 6,1 gramu dalšího materiálu. Tyto dva produkty byly spojeny, přičemž bylo ziekáno 22,51 gramu (což odpovídá výtěžku 81 %) 10-methoxy-9-antracenkarbaldehydu, přičemž tento materiál byl v dalším použit bez dalšího přečišťováni. Rekrys· talízaoi byl zlákán analyticky čistý materiál, Jehož teplota táni ee pohybovala v rozmezí od 164,'5 do 166,5 °C. Hodnota PhCHg a analyzované hodnoty /C,H/ odpovídaly teoretickým hodnotám. /V literatuře Jo uváděna teplota tání 155 °C,: viz. 3.B. Conant a M, Bramann,

3. Amer. Chem_o Soc. 50, 2305, 1928).

Přiklad L

10-formyl-9-antracenkarbonitril.

Podle tohoto přikladu byl do 25-ti mililitrové nádoby a kulatým dnem, která byla opatřena teploměrem,' chladičem, přívodem dueiku a probublávačem,* a dále michaci tyčinkou, vložen 10-chlor-9-anthraldehyd v množství 5 gramů, což odpovídá 21 mmolům, dále kyanid měčTný CuCN,' v množství 2,14 gramu což odpovídá 24 mmolům, dále N-methylpyrrolidinon o objemu 100 mililitrů, dále dimethylformamld DMF v množstvi 15 mililitrů a ble (trlfenylfo8fin)paladiumdichlorid, v množstvi 0,08 gramu, což odpovídá 0,01 mmolu. Tato směs byla potom zahřáté na teplotu 170 °C a míchána po dobu 15 hodin pod atmosférou dusíku. Po

1.5 hodině se stala směs homogenní. Potom byla reakce ochlazena na 70 °C, přičemž reakčni 'směs byla nalita do roztoku,' který byl tvořen 16 gramy hexahydrátu chloridu železitého FeClg · 6 H₂0 a 70 mililitry 1,0 M kyseliny chlorovodíkové ve 400 mililitrech vody. Zieká ná výsledná eměs byla potom michéna při teplotě v rozmezí od 60 do 70 °C po dobu jedné hodiny,' potom byla zfiltrována a získaná surová oranžová pevná látka byla izolována. Tato látka byla potom rozpuštěna v jednom litru horkého toluenu a tento roztok byl potom nalit na malou náplň silikagelu S10₂ (100 gramů). Získaný filtrát byl potem zkoncentrován na mililitrů a potom byl zředěn hexanem v množetvi 200 mililitrů. Timto postupem byla získána oranžová pevná látka,' která byla oddělena filtraci a usušena,- přičemž bylo získáno 3,17 gramu (což odpovídá výtěžku 68 %) lO-formyl-9-antrecenkarbonitrilu, jehož teplota táni ae pohybovala v rozmezí od 270 do 275 °C. Hodnoty elementární anylýzý /C,H,N/ odpoví daly teorii.

Přiklad M

9,'10-dihydro-9,10-dioxo-l-antracankarboxylová kyselina.

V tomto přikladu se postupovalo tak, že benzanthron (technické jakosti) byl čištěn chromatografickým způsobem, přičemž bylo použito néplně silikagelu S10₂ a toluenu jako elučniho činidla (výtěžek 83 %). Teplota táni se pohybovala v rozmezí od 172 do

172.5 °C ( v literatuře uváděná teplote táni je v rozmezí od 170 do 171 °C, viz 0. Bally a R. Shcoll, Ber. 44,1 1658 (1911).

Takto vyčištěný benzanthron v množství 63,7 gramu, což odpovídá 0,277 molu, byl rozpuštěn v 15 mililitrech ledová kyseliny octové při teplotě 90 °C a michán pomoci mechanického míchadla. Po ochlazeni roztoku na teplotu 80 °C byl přidán pevný oxid chromový CrOg v množství 200 gramů, což odpovídá 2 molům,' přičemž tento přídavek byl proveden ve formě pětigramových podílům přimíchávaných v intervalu asi 4 hodiny. V dalším postupu byla udržována axothermická reakce,· přičemž teplota směsi odpovídala asi 80 °C, za uvolňováni oxidu uhličitého C0₂» Poté co ustel vývoj oxidu uhličitého a reakčni teplota poklesla,' byl znovu použit ohřívači plášť a reakčni směs byla potom míchána po dobu přes noc. K takto vzniklému tmavě zelenému roztoku byla potom přidána voda v množstvi 1,5 litru. Získaná reakční směs byla potom zfiltrována, přičemž byla oddělena tmavě hnědá pevná látka, která byla promyta methanolem CHgOH v množstvi 200 mililitrů, přičemž pro15 mýváni bylo prováděno tak dlouho, dokud byla promývací kapalina bezbarvá. Takto ziakaná pevná látka byla opět rozpuštěna va dvou litrech horkého methoxyethanolu a potom byla tato 3měs zfiltrována přes Celit (obchodní označeni) za účelem odděleni pevného zbytku černého zabarveni. Objem roztoku byl potom zmenšen na a9i 75 mililitrů (přitom vznikl určitý pevný pódii ) a tato směs byla zředěna 100 mililitry methanolu CHgOH za vzniku produktu. Tato látka byla potom zfiltrována, přičemž bylo potom získáno 32,0 gramů (což odpovídá výtěžku 46 %) zlato-hnšdé kyseliny 9,10-dihydro-9,10-dioxo-l-antracenkarboxylové, přičemž teplota táni takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 287 do 289 °C. Hodnoty elementární analýzy; /C,H/ odpovídaly teorii (podle literatury je teplota táni v rozmezí od 293 do 294 °C, viz Chemistry of Carbon Compounda IXIb,· vydavatel E.H. Rodd, 1419/1956,·· Elsevier, New York).

1-antracankarboxylová kyselina.

Při postupu přípravy této sloučeniny se do pštilitrové třihrdlové nádoby, opatřené chladičem, teploměrem a míchadlem, zabudovaným shora,vložila 9,’10-dihydro-9,10-dioxo1-antracenkarboxylová kyselina v množství 90 gramů, což odpovídá 0,357 molu, dále zinkový prach v množství 250 gramů, což odpovídá 3,82 molu, dále pentahydrát síranu měčnatého CuSO^ . 5 HgO v množství 5 gramů, a 28 %-ni roztok hydroxidu amonného NH^OH v množství 2500 mililitrů. Takto připravená směs byla pomalu aabíáta a v zahříváni bylo pokračováno tak dlouho, dokud se neobjevilo tmavě-červené zabarveni roztoku s tím, jak teplota dosáhla 85 °C. Po 3,5 hodinách přešlo zabarveni roztoku na žluté, Reakčni směs byla potom zahřívána po dobu další jedné hodiny, potom ss ochladila a přebytečný zinek byl odfiltrován. Takto vzniklý filtrační koláč byl promyt většin množstvím hydroxidu amonného (množství 100 mililitrů) a potom byl odstraněn. Získaný filtrát byl opatrně okyselen na hodnotu pH 1 za pomoci koncentrované kyseliny chlorovodíkové, která byla přidávána va formě malých podílů po dobu jedné hodiny, přičemž byla získána avětle zelená sraženina,, která byla oddělena filtraci. Získaná*pevná látka byla promyta vodou ( v množatvi 200 mililitrů) a potom byla provedena rekrystalizace ze směsi methoxyethanolu a vody ( s malým přídavkem kyseliny chlorovodíkové), potom byla provedena filtrace a získaná látka byla usušena při teplotě 75 °C, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 65 gramů (což odpovídá 82 %) 1-antracenkarboxylové kyseliny o teplotě táni v rozmezí od 249 do 250 °C. Hodnoty elementární analýzi /C,H/ odpovídaly teoretickým hodnotám ( v literatuře uváděná teplota táni je 245 °C,' viz. Chemistry of Carbon Compounda XXXb, vydavatel E.H. Rodd, 1373, 1956, Elsevier/ New York), (l-enthryl)methanol.

Při prováděni postupu přípravy této sloučeniny ae do dvouhrdlové nádoby o objemu 500 mililitrů, která byla vybavena chladičem, přídavnou nálevkou a přívodem dusíku, a michaci tyčinkou, vložena l-antracenkarboxylová kyselina v množetvi 6 ,'88 gramu,’ což odpovídá 31 mmolům, a suchý tetrahydrofuran THF v množství 250 mililitrů, V případné nálevce byl připraven 1M roztok hydridu boritého BH₃ v tetrahydrofuranu ( v množství 50 mililitrů, což odpovídá 50 mmolům), což bylo provedeno pomoci trubice. Tento roztok hydridu boritého byl potom přidáván v intervalu jedné hodiny a roztok byl míchán po dobu přes noc při teplotě okolí. Potom byl v dalším postupu přidán methanol CH^OH/ přičemž přidáváni bylo prováděno tak dlouho, dokud neustal vývoj vodíku. Oo uvedené nádoby byla potom přidána voda v množství 5 mililitrů a potom IN roztok kyseliny chlorovodíkové v množství 5 mililitrů . Použitá rozpouštědla byla potom odstraněna . Takto získaná pevná látka byla potom rekrystalována ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu , přičemž bylo získáno 4,5 gramu ( což odpovídá výtěžku 67 % ) ( 1-antryl ) - methanolu o teplotě táni tohoto produkfiu v rozmezí od 124 °C do 125 °C . Hodnoty elementární analýzy / C,H / odpovídaly teoretickým hodnotám , přičemž v literatuře uváděná hodnota teploty táni se pohybuje v rozmezí od 124 °C do 125 °C , viz . S. Akiyma a kol

Bull

Chem, Soc* 3ap. 35, 1962,

1- antracenkarbaldehyd.

Při přípravě této sloučeniny se postupovalo tak»' že ae do dvoulitrové nádoby s kulatým dnem,' která byla vybavena chladičem a magnetickým michadlem,¹ přidal (1-antryl)-methanol v množství 21,0 gramů, což odpovídá 0,10 molu, dále dichlormethan CHgClg v množstvi 1200 mililitrů a dále pyridinchlorochroman PCC v množstvi 32,33 gramu, což odpovídá 0,15 molu. Takto připravená směs se potom podrobila zahříváni pod zpětným chladičem po dobu 5-ti hodin, Reakčni směs se potom ochladila a potom se přefiltrovala přes náplň silikagelu o hmotnosti 400 gramů, přičemž bylo použito toluenu jako elučniho rozpouštědla, Při prováděni tohoto postupu byl získán prvni jednolitrový pódii roztoku, který byl zkoncentrován za vzniku 16 gramu surového produktu. Tato látka byla potom vyčištěna za použiti kapalinové chromatografické metody prováděné za vysokého tlaku, přičemž jako elučniho činidla bylo použito toluenu. Toto rozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž čistá látka byla rskrystalována ze směsi toluenu a hexanu, přičemž timto způsobem bylo ziskáno 14,0 gramů (což odpovídá 67 %-nímu výtěžku) 1-antracenkarbaldehydu. T_eplota táni tohoto produktu ae pohybovala v rozmezí od 130 do 131,5 °C, přičemž v literatuře uváděná hodnota teploty táni je v rozmezí od 126,5 do 127,5 °C, viz. P.H, Gore O, Chem, Soc. 1616,¹ 1959,

P ř i k 1 a d N (lO-brom-l-anthryl)methanol.

Podle tohoto přikladu byla kyselina 10-brom-l-antracenkarboxylová, která byla připravena z l-antracenkarboxylovó kyseliny (viz přiklad M) postupem podle E.Barnetta,

3.W, Cooka a H,H, Graingera,' viz. Ber. 57 B, 1775 (1924),' redukována za použiti hydridu boritého BHg v tetrahydrofuranu postupem uvedeným v 18C,· přičemž timto postupem byl získán (lO-brom-l-anthryl)methanol o teplotě táni v rozmezí od 125 do 127 °C₀ Hodnoty EtOAc/hexan a hodnoty elementární analýzy. /C,H,Br/ odpovídaly teoretickým hodnotám,

10-brom-l-antracenkarbaldehyd,

Při přípravě této sloučeniny bylo použito stejného postupu jako v přikladu M, přičemž oxidaci (lO-brom-l-anthryl)methanolu pyridinchlorochromanem PCC byl získán 10-brom-l-antracenkarbaldshyd o teplotě táni v rozmezí od 134,5 do 135,5 °C, Hodnoty PhCHg/ hexan a hodnoty elementární analýzy /C,H,Br/odpovidaly teoretickým hodnotám.

Přiklad O

2- chlor-9-antracenkarbaldehyd a 3-chlor-9-antracenkarbaldehyd,

Při prováděni postupu podle tohoto přikladu byl 2-chlorantracen, který byl připraven z 2-chlorantrachinonu metodou podle H.O.Househo a kol, (viz. 3. Org. Chem, 38,

1167, 1973),' formylován stejným způsobem. Jako js uvedené v přikladu A s tim rozdílem, že jako reakčního rozpouštědla bylo v tomto případě použito dichlormethanu CHgClg,

Postupem podle tohoto přikladu byla získána směs 2-chlor-9-antracenkarbaldehydu a 3-chlor-9-antracenkarbaldehydu v poměru 4 » 1 (ve výtěžku 87 %). Trituraci tohoto materiálu pomoci methanolu přednostně vykrystaloval 2-chlor-8-antracenkarbaldehyd, ze kterého byl po další krystalizaci ze směsi toluenu a hexanu získán čistý 2-chlor izomer o teplotě táni pohybující ee v rozmezí od 149 do 150 °C. Hodnoty elementární analýzi /C,H,Cl/ odpovídaly teoretickým hodnotám ( v literatuře uváděná teplota tání je v rozmez! od 148 do 150 °C, viz. patent Velké Britanie č, 1 149 557), Filtrát získaný z uvedené CHgOH- triturace (R^ 0,'48,' silikagel Si0₂, toluen PhCHg) byl potom dále čištěn za pomoci preparativni kapalinové chromatografické metody prováděné za vysokého tlaku, přičemž při tomto postupu byl získán čistý 3-chlor-9-anthraldehyd o teplotě táni v rozmezí od 122 do 123,5 °C. Hodnoty PhCHg/haxan a hodnoty elementární analýzy /C,H,Cl/ odpovídaly teoretickým hodnotám (R_f n 0,48,' Si0₂,· PhCHg/,

CS 273348 82

Přiklad P lO-ethylthio-9-antracenkarbaldehyd.

Při prováděni postupu podle tohoto přikladu bylo použito stejného postupu jako v přikladu B, přičemž z 10-chlor-9-antracenkarbaldehydu a athyljodidu byl ziskán olejový produkt,· ze kterého po solidifikaci byl získán lO-ethylthio-9-antracenkarbaldehyd o teplotě táni v rozmezí od 74 do 75?5 °C· Hodnoty elementární analýzy /C,H,S/ odpovídaly teoretickým hodnotám.

Přiklad Q

10-(/2-hydroxyethyl/thío)-9-antracenkarbaldehyd.

Při prováděni postupu podle tohoto přikladu bylo použito stejného postupu Jako v příkladu B s tím rozdílem, že alkylační reakce byla prováděna po dobu Jedné hodiny při teplotě 65 °C, přičemž v tomto provedeni ee z 10-chlor-9-antracenkarbaldehydu a 2-Jodethanolu připravil 10-(/2-hydroxysthyl/thio)-9-antracenkarbaldshyd, Teplota táni tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 103 do 104 °C. Hodnoty PhCHg/hexan a hodnoty elementární analýzy /Ο,Ή,δ/ odpovídaly teoretickým hodnotám.

Příklad R

2,10-dichlorantracenkarbaldehyd a 3,10-dichlor-9-antracenkarbaldehyd.

Při prováděni postupu podle tohoto přikladu provedeni bylo použito metody podle V.I_O Rogovika a kol. (viz. Zh. Org. Khim. 3, 1315, 1967), přičemž se vycházelo z 2-chlorentrachinonu, a timto způsobem byla připravena směs (v poměru asi 1 s 1) 2,10-dichlorantracenkarbaldehydu a 3,10-dichlorantracenkarbaldshydu (va výtěžku 68 %). Tato směa byla potom rozdělena? přičemž bylo použito preparativní kapalinové chromatografické metody pracující s vysokým tlakem, při které bylo použito atiraci-recyklové techniky, a touto metodou byl získán 2,10-dichlor-9-antracsnkarbaldshyd o teplotě tání v rozmezí od

175,5 do 176,5 °C (hodnoty/PhCH^) a hodnoty elementární analýzy /C,H,Cl/ odpovídaly teoretickým hodnotám, a 3,10-dichlor-9-antracenkarbaldehyd o teplotě táni v rozmezí od 173,5 do 175 °C (hodnoty PhCHg a hodnoty elementární analýzy /C,H,Cl/ odpovídaly teoretickým hodnotám). Nezpracovaný zbytek výše uvedené směsi byl pro dalěí účely použit jako směs uvedených látek.

Přiklad S

10-e thoxy-9-an t racenkarbaldehyd.

Při prováděni postupu podle tohoto příkladu bylo použito stejného postupu Jako je uveden v příkladu K s tou výjimkou, že misto směsi methoxidu sodného a methanolu NaOCHg/CHgOH bylo použito ethoxidu sodného NeOEt a ethanolu, přičemž při tomto postupu se vycházelo z 10-chlor-9-antraldehydu, přičemž při tomto postupu byl ziskán 10-sthoxy-9-antracenkarbaldshyd o teplotě táni v rozmezí od 88 do 90 °G (systém CH^Cl/hexan, hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídaly uvedenému vzorci).

Příklad T

10-(2-hydroxyethyloxy)-9-antracenkarbaldehyd.

Podle tohoto přikladu provedeni byla použita dvouhrdlová nádoba o objemu tři litrů, která byla opatřena teploměrem? chladičem,⁴ míchací tyčinkou a přívodem dusíku a probublávačem, přičemž do této nádoby byl vložen terč. butylát draselný v množstvi 25 gramů, což odpovídá 0,(22 molu, dále athylenglykol v množstvi 1500 mililitrů a lO-chlor-9-anthraldehyd v množstvi 50 gramů? což odpovídá 0?207 molu. Tato směs byla míchána při teplotě 100 °C po dobu 1,5 hodiny. Potom bylo přidáno delších 5 gramů (což odpovídá 45 mmolům) terč. butylátu draselného a v mícháni bylo pokračováno po dobu další 0,5 hodiny. Získaná reakčni směs byla ochlazena a potom byla nalita do 1500 mililitrů chladné vody? potom byla michána po dobu 10 minut? přičemž potom byl vysrážený podlí oddělen filtraci. Takto získaná žlutá pevná látka byla rozpuštěna v jednom litru dichlormethanu CHgClg a tento roztok byl veden přes náplň eilikagalu o hmotnosti 100 gramů/ přičemž bylo použito CH₂C1₂ o objemu 9 litrů. Tento dichlormethan byl odstraněn a požadovaný materiál byl eluován ethylesterem kyseliny octové EtOAc v množství 12 litrů. Ziskané odpovídající frakce byly potom spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž timto způsobem byl ziskán po usušeni při teplotě 50 °C 10-(2-hydroxyethyloxy)-9-antracenkarbaldehyd v množství 28,82 gramu (což odpovídá výtěžku 53 %) o teplotě táni tohoto produktu v rozmezí od 142 do 144 °C (systém CHgCl^/hexan, hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídaly uvedené sloučenině).

Přiklad U lO-methylsulfonyl-9-antracankarbaldehyd.

Podle tohoto přikladu se postupovalo tak, že se 10-methylthio-9-antracenkarbaldehyd v množství 4,50 gramu, oož odpovídá 17/83 mmolu, rozpustil v dichlormethanu CH₂Cl₂ v množství 100 mililitrů, a roztok se ochladil na teplotu 0 °C za pomoci ledové lázně.

Tento roztok byl míchán magnetickým míchadlem, přičemž potom k němu byl přidán po kapkách během intervalu 15 minut roztok m-chlorperbenzoové kyseliny (technické kvality, čistota 85 množství 7,08 gramu,· což odpovídá 35/76 mmolu) ve 250 mililitrech dichlormathanu CH₂C1₂« Ledová lázeň byla potom odstraněna a čirý roztok byl potom míchán po dobu 2 hodin. Takto získaný roztok byl potom promýván postupně 10 %-nim roztokem NagSgOg v .množství 500 mililitrů a nasyceným roztokem Na₂C0₃ v množství 2 x 100 mililitrů.

Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno a získaný surový materiál byl potom veden nár plni silikagelu o malém objemu (200 mililitrů) v sintrované skleněné nálevce,· přičemž bylo použito dichlormethanu CH₂C1₂ jako elučniho rozpouštědla ( o objemu 500 mililitrů). Použité rozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž vznikl eurový produkt/ který byl rekrystalovón ze směsi dichlormethanu a ethanolu CH₂Cl₂/EtOH, a timto postupem byl ziskán 10me.thylsulfonyl-9-antracankarbaldehyd o teplotě táni v rozmezí od 215 do 217 °C (hodnoty elementární analýzy /C/H/S/ odpovídaly uvedené sloučenině).

I

PříkladV

10-(2-mathoxyathoxy)-9-antracenkarbaldehyd.

Podle tohoto příkladu byl terč. butylát draselný KOtBu v množství 8/2 gramu, což odpovídá 0,,162 molu, v mathoxyethanolu v množství 1000 mililitrů/ zpracován pomoci 10-chlor-9-orthraldehydu v množství 25 gramů/ což odpovídá 0/104 molu, a tato směs byla potom zahřívána při teplotě zpětného chladiče po dobu 2 hodin. Získaná ochlazené reakčni směs byla potom zředěna vodou v množství 5 litrů, a takto získaná olejovité hmota byla míchána po dobu 2 hodin, dokud nenastala solidifikace produktu. Odfiltrovaný pevný podíl byl zpracován chromatografickou metodou, přičemž bylo použito náplně silikagelu Si0₂ v množství 500 gramů a dichlormethanu CHgClg Jako elučniho činidla. Postupem podle tohoto přikladu bylo získáno 26,9 gramu (což odpovídá 92 %-nimu výtěžku) 10-(2-methoxyethoxy)-8-antracenkarboxaldehydu o teplotě táni v rozmezí od 87 do 88 °C (hodnoty elementární analýzy /C,!N/ odpovídají uvedené sloučenině, systém CHgClg/hexan/ Rf » 0,16, Si0₂,

CH₂Cl₂)·

Přiklad W

10-mo rfolin-9-an t racenkarbaldehyd·

Podle tohoto přikladu byl 10-chlor-9-antracankarboxaldehyd v množství 25 gramů, což odpovídá 0,104 molu/ v morfolinu (technická jakost) v množství 500 mililitrů, zahříván při teplotě 55 °C pod atmosférou dusíku po dobu 17 hodin. Získaná reakčni směs byla potom nalita do vody o objemu 2 litrů. Timto způsobem vznikla sraženina/ která byla odfiltrována a potom byla chromatograficky zpracována na náplni silikagelu Si0₂ v množství 1 kilogram, přičemž bylo použito toluenu v množství 4 litrů, jako počátečního elučniho rozpouštědla k odstraněni výchozího materiálu a vedlejších produktů. Potom byla oranžová vrstva produktu eluována dlchlormethanem CHgClg v množstvi 2 litry, přičemž tímto způsobem bylo ziskáno 10,58 gramu (což odpovídá výtěžku 35 %) lO-morfolin-9-antracenkarboxaldehydu o teplotě táni v rozmezí od 182 do 184 °C, za měknuti při 175 °C (hodnoty elementární analýzy (C.H.N) odpovídaly uvedené sloučenině; systém Rf « 0,16, SiO₂, ch₂ci₂.

Přiklad X

12-chlor-6-chryaankarbaldehyd.

Podle tohoto přikladu provedení byl 6-chlorchrysen v množstvi 70 gramů, což odpovídá 0,265 molu formylován stejným postupem jako Je uvedeno v přikladu IA, a tím rozdílem, ža v tomto případě bylo použito dichlormethanu CH₂Cl₂ v množstvi 2500 mililitrů jako reakčního rozpouštědla. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem na náplni eilikagelu Si0₂ o hmotnosti 1 kilogram, přičemž bylo použito ethylesteru kyseliny octové EtOAc jako elučniho činidla, a tímto postupem bylo ziskáno 19,1 gramu (což odpovídá 25 %-nimu výtěžku) 12-chlor-6-chrysenkarbaldahydu o teplotě táni v rozmezí od 255 do 257 °C; (systém EtOAc, Rf 0,42, SiO^, toluen).

Přiklad Y l0-(imidazol-l-yl)-9-antracenkarbaldehyd.

Podle tohoto přikladu provedeni byl roztok lO-chlor-9-antraldehydu v množstvi 15 gramů, což odpovídá 0,062 molu, imidazolu v množstvi 10,2 gramu, což odpovídá 0,15 molu, a dimethylformamidu DMF v množství 300 mililitrů, zpracováván při teplotě 55 °C terč. butyl á tem draselným KOtBu v množstvi 7,9 gramu, což odpovídá 0,07 molu, a potom byla tato směs michána po dobu 30 minut. Takto získaná reakčni směs byla nalita do 0,1 M roztoku hydroxidu sodného v množstvi 1500 mililitrů. Tímto způsobem byla získána sraženina, která byla odfiltrována a potom byla zpracována chromatografickým způsobem na náplni 8ilikagelu SiO₂ v množstvi 500 gramů, přičemž bylo použito dichlormethanu CH₂&₂ o objemu 3 litrů jako počátečního elučniho rozpouštědla za účelem odstranění výchozího materiálu a vedlejších produktů* Žlutá vratva produktu byla potom eluována pomoci ethylesteru kyseliny octová EtOAc v množstvi 2 litry, přičemž postupem podle tohoto přikladu provedeni bylo ziskáno 12,99 gramu (což odpovídá výtěžku 73 %) 10-(imidazol-l-yl)-9-antracenkarbaldehydu o teplotě táni v rozmezí od 194 do 196 °C; (hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedená sloučenině; eystám EtOAc, Rf 0,38/ Si0₂, EtOAc)·

Přiklad Z 2-ethylanthracen.

Podle tohoto přikladu bylo použito tříhrdlové nádoby o objemu 5-ti litrů, která byla vybavena chladičem, teploměrem a míchadlem zabudovaným shora, přičemž do této nádoby byl vložen 2-ethylantrachinon v množatvi 120 gramů, což odpovídá 0,51 molu, dále zinkový prach v množství 300 gramů, což odpovídá 4,59 molu, pentahydrát síranu vápenatého CaSO^ . 5 HgO v množstvi 3 gramy, a 28 %-ni roztok hydroxidu amonného v množství 2800 mililitrů. Teplota směsi byla potom zvýšena, dokud počátečná tmavě červené zabarveni se nezměnilo (interval asi S hodin). Takto získané reakčni směs byla potom zfiltrována. Získaný filtrát byl potom extrahován ethylesterem kyseliny octové EtOAc, přičemž pevný zinek byl rovněž extrahován ethylesterem kyseliny octové. Roztoky ethylesteru kyseliny octové byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno. Takto vzniklý zbytek byl zahříván pod zpětným chladičem společně se směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové ( v množství 10 mililitrů) a n-propanolu v množství 1200 mililitrů, po dobu dvou hodin. Po ochlazeni byla získána pevná sraženina, která byla zfiltrována a promyta absolutním ethanolem v množství 100 mililitrů a potom byla usušena, přičemž bylo získáno 40 gramů (což odpovídá výtěžku 38 %) 2-athylantracenu. Hodnoty teploty táni a elementární analýzy /c,H/ odpovídají teorii.

2-ethylantracen-9-karbaldehyd a 3-ethylantracen-9-karbaldehyd. ·

Podle tohoto provedeni byl' 2-ethylaotracen v množství 40 gramů, což odpovídá

0,194 molu» formylován stejným způsobem jako je uvedeno v přikladu A, s tim rozdílem, že Jako reakčniho rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CH₂C1₂ v množství 500 mililitrů. Získaný produkt byl potom zpracován chromatografickým způsobem, přičemž bylo použito náplně silikagelu SiOg o jako elučniho činidlo bylo použito toluenu PhCHg, Pootupom podle tohoto provedeni bylo získáno 43,68 gramu (což odpovídá výtěžku 96 %) směsi 2-ethylentracon-9-kerbaldehydu a 3-othylantracon-9-karbaldehydu.

PřikladAA

3,5-difenyl-7a(ZH)-ethoxymethyl-lH,3H,5H-oxazol 23,4-c_7-óxazol·

Podls tohoto přikladu byla nejdříve 60 %-ni disperze hydridu sodného v minerálním oleji ( v množství 34,0 gramů, což odpovidá 0,86 molu) mechanickým způsobem promíchávána, přičemž potom byla promyt®, suchým hexanem za účelem odstraněni oleje, a potom byla suspendována v suchém dlmethylformamidu DMF o objemu 300 mililitrů» K této směsi byl potom přidán roztok 3,5-difanyÍ-lH,3H,5H-oxazol __7oxazol-7a(7H)-methanolu v množství 208,2 gramu, což odpovídá 0,7 molu, který byl připraven postupem podle O.Pierce a kol,, viz OACS 73 2595, 1951, v suchém dlmethylformamidu OMF o objemu 300 mililitrů, přičemž takto získaná reakčni směsubyla potom udržována na teplotě v rozmezí od 30 do 35 °C. Suspenze soli byla potom míchána při teplotě okolí po dobu 60 minut, potom byla zředěna suchým dimethylformamidem pMF o objemu 200 mililitrů, za účelem usnadněni mícháni, přičemž potom byla ochlazena a‘zpracována ethyljodidem ( v přebytku) takovým způsobem, aby reakčni teplote byle udržována v rozmez! od 20 do 35 °C. Tato směs byla potom míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodin, a potom byla opatrně zpracována absolutním ethanolem o objemu 30 mililitrů. Získaná výsledná směs byla potom zředěna diethyletherem EtgO o objemu 2,5 litru, přičemž vzniklý pevný podíl byl odfiltrován. Použité rozpouštědlo bylo potom odatraněno, přičemž jgylo použito rotačního odpařováku, a timto způsobem •bylo zlákáno 229,5 gramu žlutého oleje, který obsahoval jak výchozí látku tak i požadovaný produkt. Potom byl roztok uvedeného oleje v chloroformu emíaen e SiOg o hmotnosti 200 gremů e použité rozpouštědlo bylo odstraněno. Vzniklý pevný podíl byl potom vložen do kolony naplněné silikagelem S10₂ (v množství 800 gramů). Eluci prováděnou pomoci směsi ethylesteru kyeeliny octové a hexanu EtOAc/hexan v poměru 1 j 3,5 bylo získáno 139,7 gramu (což odpovidá výtěžku 61,3 %) 3,5-difanyl-7a(7H)-athoxymethyl-lH,3H,5H-oxazol /~3,4-c_7oxazolu. Analytický vzorek byl zlákán rekrystalizaci z hexanu. Teplota táni takto ziekaného produktu se pohybovala v rozmezí od 83,5 °G do 85 °C, přičemž hodnoty elementární analýzy, /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině. Celý podíl takto získaná látky byl použit bez dalěiho čištěni.

!

2-amino»2-ethoxymethoxy-1,3-propandiol hydrochlorid 1/4 HgO.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že se 3,5-difenyl-7a/7H/-ethoxymethyl-lH,3H,5H-oxazol-^3,4-c_7oxazol v množství 136 gramů, což odpovidá 0,42 molu, rozpustil v 6N kyselině chlorovodíkové v množství 400 mililitrů, a výsledný roztok byl potom míchán po dobu 1,5 hodiny při teplotě okoli. Po extrakci, která byla prováděna pomoci diethyletheru v množství 2 x 200 mililitrů, za účelem odstraněni benzaldehydu, byl vodný roztok zkoncentrován na rotačním odpařováku, přičemž byl ziskán bezbarvý olej. Tento produkt byl potom ochlazen na ledová lázni za účelem odstraněni krystalů a usnadněni krystalizace. Timto způsobem vznikl pevný pódii, který byl rozředěn β chladným kyanidem methylnatým CH^CN, potom byl zfiltrován, promyt diethyleterem e usušen vo vakuové peci při teplotě okoli, přičemž timto způsobem bylo získáno 71 gramů (což odpovidá výtěžku 89 %) 2-amino-2-ethoxymethyl-l,3-propandiolu ve formě hydrochloridu. 1/4 H₂0. Teplota táni takto získaného produktu ae pohybovala v rozmezí od 78 do 79 °C, hodnoty elementární analýzy /C.H.Cl.N/ odpovídaly uvedená sloučenině.

.CS 273348 82 í

Přiklad AB

4-«za-3-liydroxyiiiethyl-3-iiiBVliyl-l-oxaeplro/4,0/deken,

Podle tohoto přikladu byl roztok 2-amino-2-methyl-l,3-propandiolu v množetvi

303,4 gramu, což odpovidó 3,0 molům, důle cyklohoxanonu v množetvi 294,5 gramu, což odpovídá 3,0 molům, a toluenu PhCHg v množetvi 400 mililitrů, zahříván pod zpětným chladičem po dobu přibližně 2 hodiny za áieotropického odstraněni vody. Po ochlazeni vykrystalizoval pódii z toluenu, který ^!byl potom dvakrát rekrystalován z hexanu, přičemž bylo ziskáno 444,4 gramu 4-aza-3-hydcoxymsthyl-3-l-oxaepiro/4,5/dekanu (což odpovídá výtěžku 80 %), přičemž teplota téni ťohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 52 do 54 °Cj elementární analýze /C,H,N/ odpovídala uvedená sloučenině.

hydridu sodného NaH v minerálním oleji v množstvi 75 gramů, což odpovídá 1,9 molu, přičemž toto promíchávání bylo prováděnomechanickým způsobem, a získaná směs byla potom promyta uuchýin huxanum za účelem odstraněni oleje a potom byla suspendována v suchém dimethylformamidu OMF v množství 200 m-ililitrů'· K takto připravené eměei byl potom přidán roztok 4-aza-3-hydroxymethyl-3-methyl-l-oxaapiro/4,5/dekanu v množstvi 27,8 gramu, což odpovídá 1,5 molu, v suchém dimetbylformamidu OMF o objemu 200 mililitrů, přičemž teplota reakční směsi byla udržována v rozmezi od 30 do 35 °C, Potom byla přidávána me* lá množství dimethylformamidu OMF, pouze nezbytně nutná k usnadněni mícháni. Tato směs byla promíchávána při teplotě okoli po dobu 1,5 hodiny, potom byla ochlazena a zpracována methyljodidem v množstvi 234,2 gramu, 102,7 mililitrů, což odpovídá 1,65 molu, přičemž roakčni toplota byla udržována v rozmezi od 20 do 30 °C, Takto získaná směs byla potom míchána po dobu 2 hodin při teplotě okoli a potom byla pomalu zpracovávána absolutním ethanolem v množstvi 40 mililitrů, přičemž nakonec byla zředěne suchým diethyleterem EtgO o objemu 3 litry. Reakční směs byla potom zfiltrována, přičemž rozpouětědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku, Takto vzniklý zbytek byl potom frakčně rozdestilován, přičemž tímto postupem bylo ziskáno 209,7 gramu (což odpovídá výtěžku 70,3 %) 4-aza3-methoxymethyl-3-methyl-l-oxaepiro/4,5/dekanu ve formě bezbarvé kapaliny o teplotě varu 114 °C/14 mm; hodnoty elementární analýzy odpovídaly uvedená sloučenině,

I

2-amino-3-msthoxy-2-methyl-l-propanol,Podle tohoto provedeni byl roztok 4-aza-3-methoxy-methyl-3«methyl-l-oxa8piro/4,5/-dekanu v množství 299 gramů, což odpovídá 1,5 molu, a 6H kyseliny chlorovodíkové v množství 500 mililitrů, zahříván pod zpětným chladičem po dobu 60 minut. Po ochlazeni ee vytvořily dvě vrstvy, přičemž horni vrstva obsahovala cyklohexanon a byla odstraněna extrakcí diethyleterem EtgO v množstvi 2 x 400 mililitrů. Spodní vodná vrstva byla zkoncentrována na rotačním odpařováku, přičemž vznikla eirupovitá hmota, která byla potom zpracována 50 %-ním hydroxidem sodným, kterého bylo použito v přebytku. Výsledná kaěovitá hmota byla extrahována směsi diethyleteru a diohlormethanu EtgO/CHgClg v poměru 2 j 1 v množetvi 4 x 500 mililitrů, a potom znovu dichlormethanem CHgClg v množetvi 500 mililitrů. Použité rozpouětědlo bylo potom odstraněno na rotačním odpařováku, přičemž tímto způsobem bylo získáno 198 gramů světlého oleje. Frakčni destilaci tohoto oleje bylo připraveno 166 gramů (což odpovídá výtěžku 93 %) 2-amino-3-methoxymathyl-l-propanolu, va formě bezbarvého oleje. Teplota varu takto získaného produktu byla 94 °C/17 mmj hodnoty elementární analýzy /C,H,-N/ odpovídaly uvedené sloučenině.

Tato sloučenina byla připravena/postupem podle F. Lichtenthalera (viz. Ber, 96,

851, 1963), přičemž teplota táni takto připraveného produktu ee pohybovala v rozmázl od 175 do 177 °Cj hodnoty elementární analýzy: /C,H,N/ odpovídaly uvedenému produktu ( v lirf ‘V.

dř

CS 273340 82 teratuře uváděna teplota táni Je v rozmezí od 175 do 177 °C, F. Lichtenthaler, Ber.

96, 851, 1963).

Přiklad AD (k

2-lzopropyl-2~nltro-l,3-propondlol.é

Podle tohoto provedeni byl roztok 2-methyl-l- nitropropanu v mnóžetvi 38,7 gramu, což odpovídá 0,375 molu, připravený'postupam podle N. Kornbluma, B. Tungeho a H. Ungnada, viz. 3. Am. Chám. Soc., 1954, 7^, 3029, a déle N£t₃ v množatvl 3,79 gramu, což odpovídá 0,0375 molu, v methanolu o objemu 50 mililitrů, přidáván po kapkách ke 37 %-nimu vodnúmu roztoku formaldehydu v množství 76,2 gramu, což odpovídá 0,938 molu takovou rychloati, aby teplota reakčni směsi nepřevýšila 30 °C, Po 72 hodinách byl takto vzniklý roztok zkoncentrován za použiti vekííé a ziokaný zbytek byl rozpuštěn ve vodě o objemu 250 mililitrů. Tento roztok byl potom kontinuálně extrahován po dobu 1 hodiny za pomoci dichlormethanu CHgClg o objemu 1 litr.

Takto ziekaný dichlormathanpvý roztok byl potom sušen pomoci síranu hořečnatého MgSO^, filtrován a nakonec zkoncentrován, přičemž výsledkem tohoto postupu bylo 53,3 gramu 2-izopropyl-2-nítro-l,3-propandíplu va formě voakovité bílé pevné hmoty (což znamená výtěžek 87 %). Teplota táni takto zlákaného produktu ee pohybovala v rozmezí od 67 do 72 °C ( v literatuře uváděná teplota táni je v rozmezí od 87 do 88 °C, viz, 8.M. Vanderbilt a H.B. Haas, Ind. Eng. Chem. 32, 34, 1940). Podle našich zkušenosti tonto postup selhal při pokusu o přípravu požadované sloučeniny.

»>·

Acetát 2-amino-2-izopropyl-l,3-propándiolu.

Při prováděni tohoto postupu přípravy bylo použito stejného postupu jako je uveden v příkladu AM, přičemž Jako výchozí sloučeniny bylo použito 2-izopropyl-2-nitro1,3-propondiolu, a výsledkem tohoto postupu byl acetát 2-amino-2-izopropyl-l,3-propandiolu, ktorý byl získán s výtěžkem 98’%, přičemž teplota táni tohoto produktu ao pohybovala v rozmázl od 155 do 155,5 °C (syntézu této sloučeniny ve formě volné bazické látky uvádí H.S. Broadbent a kol, v 3. Hetorocyolic Chom., 13, 337 /1975/) přičemž teplota táni této sloučeniny jo v rozmozi od/70 do 72 °C.

f

Přiklad AE N-banzyliden-L-alaninát athylnatý.

Podle tohoto přikladu provedeni byl N-benzylldan-L-alanlnát athylnatý připraven podlo obočné metody G.Storka a kol., uvedené v 3. Org. Chem. 41, 249 (1976), přičemž teplota varu této sloučeniny se pohybovala v rozmezí od 98 do 100 °C (0,4 mm), v literatuře je uváděna teplota varu 100₄°C (0,3 mm), viz. A* Calcayai a kol., Syntheals 445, 1981.

2-(2-jodethoxy)tetrahydro-2H-pyran.

Podle tohoto provedeni byl čerstvě oddestilovaný dihydropyren v množství 59,0 gramů, což odpovídá 0,7 molu, po kapkách přidáván ke chlazenému roztoku Jodethanolu v množství 98 gramů, což odpovídá 0,57 molu, v diethyleteru EtgO o objemu jednoho litru, který obsahoval 0,1 gramu p-toluansulfonové kyseliny. Tento roztok byl potom míchán po dobu Jedné hodiny při teplotě 5 °C. K takto získané reakčni směsi byl potom přidán pevný uhličitan draselný K^COg v množství 5 gramů a vzniklé.suspenze byla potom míchána po dobu dalěi jedné hodiny při teplotě okolí. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována, přičemž oddělený pevný podlí byl promyt diathylatherem EtgO o objemu jeden litr, Získané organické roztoky byly spojeny a zkoncentrovány na rotačním odpařováku ( v nádobě promyté 1 %-nim NET^ ve>vodě). Takto získaný surový 2-(2-jodathoxy)tatrahýdro-2H-pyran v množství 100 gramů (což odpovídalo výtěžku 68,9 %) byl použit bez dalšího čištěni.

. AM

Λ»

2-benzylidenamino-2-msthyl-4-(/tetrahydro-2H-pyran-2-yl/oxy)-butyrát ethylnatý.

Podle tohoto provedeni byl nejdříve připraven roztok diizopropylamidu lithia* přičemž při tomto postupu bylo po kapkách přidáváno n-butyllithium n-BuLi (1,6 M v hexanu, objem 228 mililitrů, což odpovídá 0,365 molu) k roztoku dllzopropylaminu v množství

51,6 grnmu, což odpovídá 0,51 molu, vo směsi suchého tetrahydrofuranu THF o objamu 700 mililitrů a suchého HMPa o objemu 40 mililitrů, přičemž eměs byla udržována na teplotě v rozmezí od 30 do 40 °C, Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu -70 °C a k tomuto roztoku byl potom po kapkách přidáván roztok N-benzyliden-L-alaninátu ethylnatého v množství 74,9 gramu, což odpovídá 0,365 molu, přičemž tato reakční aměs byla ponechána ohřát na teplotu -20 °C v intervalu několika minut* Takto získaný Červený rozluk byl putom ochlazen na teplotu -70 C,

V dalSim postupu byl potom 2-(2-jodethoxy)-tetrohydro-2H-pyron v množství 98,1 gramu, což odpovídá 0,383 molu, přidán do roztoku připraveném shora uvedeným způeobsm, takovou rychlosti, aby teplota v reakční aměsi nepřevýšila -55 C. Takto připravený roztok byl potom ponechán pomalu ohřát na teplotu okoli a dále byl promícháván po dobu 14 hodin, Objem tohoto roztoku byl potom zmenšen na 300 mililitrů proudem suchého dusíku během několika dalších hodin za účelem usnadněni konečného zpracováni* Reakce byla potom prudce ukončena přídavkem nasyceného roztoku chloridu sodného v množství 800 mililitrů a zředěného diethyleterem EtgO o objedu 800 mililitrů. Tento diethyleter byl potom odstraněn a vodná vrstva byla extrahována hexanem o objemu 500 mililitrů. Takto ziskané diethyleterové a hoxanové vrstvy bylý potom spojeny a sušeny pomoci siřenu sodného Na₂S0₄. Získaný roztok byl zfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž bylo získáno 124 gramů surového červeného oleje. Destilaci z baňky do baňky (skleněné baňky byly promyty 1 %-nira vodným roztokem NEtg), při teplotě lázně 210 °C a 0,3 mm, bylo zlákáno 95 gramů ethyl 2-bonzyli^fdenamtno-2-methyl-4-(/tetrahydro-2H-pyran-2-yl/ oxy)butyrát, který byl potom homogenVzovén vpc, přičemž produkt vykazoval přijatelné hodnoty NMR a hmotového spektra. Tento pTodukt byl skladován pod atmosférou dusíku v mrazáku, přičemž byl potom použit bez dalšího přečišfovéni.

Ethyl 2-benzylidenamino-2-methyl-4-(/tetrahydro-2H-pyran-2-yl/oxy)butyrót.

Podle tohoto provedeni byl roztok ethyl 2-benzylidenamino-2-methyl-4-(/tetrahydro2H-pyran-2-yl/oxy)-butyrátu v množství 100,0 gramů, což odpovídá 0,·3 molu, v tetrahydrofuranu THF o objemu 100 mililitrů přidáván pomalu do suspenze lithiumaluminiumhydridu v množství 22,77 gramu, což odpovídá 0,6 molu, která byla rychle promíchávána v suchém tetrahydrofuranu o objemu Jednoho litru, přičemž rychlost přidáváni byla taková, aby se udržoval mirný rsflux. Po dokončení přídavku byla takto získaná smšs zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena a v dalším byla zpracována poatupně vodou (o objemu 23 mililitrů), 15 N roztokem hydroxidu sodného ( o objemu 23 mililitrů) a opět vodou o objemu 45 mililitrů. Tímto způsobem vznikl pevný pódii, který byl oddělen filtraci a potom byl promyt tetrahydrofuranem THF o objemu 200 mililitrů. Takto ziskané organické vrstvy byly spojeny a zkoncentrovóny na rotačním odpařovníku, přičemž postupem podle tohotp provedeni byl získán ethyl 2-benzylidenamino-2methyl-4w(/tetrahydro-2H-pyran-2-yl/oxy)-butyrát v množství 81,1 gramu, což odpovídá výtěžku 92,0 %, a tento produkt byl ve formě hustého oleje, který byl použit pro další účely boz dalšího čištěni.

r,

2-benzylamín0-2-me thyl-1,4-butandiol.Při této přípravě bylo postupováno tak, že surový ethyl 2-benzylidenamino-2-raotliyl-4-(/t(!trohydro-2H-pyran-2-yl/oxy)butyrát v množství 80/1 gramu, což odpovidé 0,273 molu, byl rozpuštěn ve 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové o objemu 120 mililitrů.

Po b-ti minutách byla tato eměe promyta diethyleterem EtgO v množství 200 mililitrů. Získaný vodný roztok byl potom zkoncařrtrován za použiti rotačního odpařováku, přičemž £S 273348 B2 jιΡ>· byl získán hustý olej, který byl ochlazen a zalkalizovón přebytkovým množstvím 50 %-niho hydroxidu sodného. Takto vytvořený^olejový amin byl extrahován diethyletherem EtgO podíly 3x 200 mililitrů, Ziskoné dlethyletherovó extrakty byly spojeny o zkoncontrovány, přičemž při tomto postupu'bylo získáno 63,6 gramu hustého oleje. Destilaci bylo ziskóno 49,8 gramu (což odpovídá výtěžku 94 %) 2-benzylamíno-2-methyl-l,4-butandiolu ve formě světlo žlutého oleje. Teploto voru takto zlákaného produktu ee pohybovalo v rozmozl od 160 do 170 °C při 0,35 mm* Hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině,

2-omino-2-mothyl-l,4-butondiol ve fofmě hydrochloridu.

Při připraví této eloučeniny byl 2-benzyl-amlno-2-methyl-l,4-butendlQLv množetvi

31,08 gramu, což odpovídá 0,149 molu, rozpuštěn v 95 %-nim ethanolu v množetvi 240 mililitrů, ktorý obsahoval koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou v množetvi 21 mililitrů, oož odpovídá 0,125 molu, e dále 5 %-ni peladium na aktivním uhlí v množetvi 10,0 gramů, přičemž potom bylo provedena redukce v Parrově přistrojí při tlaku 0,275 MPa během 37 hodin při teplotě okolí. Potom byl použitý katalyzátor odstraněn Filtraci a použité rozpouštědlo bylo odstraněno no rotačním odpařováku (na lázni o teplotě 60 °C), přičemž při tomto provedeni bylo zlekáno 20,91 gramu 2-amino-2-methyl-l,4-butandiolu ve formě hydrochloridu (výtěžek odpovídal 90,2 %), .a tímto produktem byl čirý, hustý, bezbarvý olej s přijatelnými hodnotami NMR a hmotového spektra. Tento produkt byl použit bez dalšího čištění. Teto sloučenina je uváděna Ve formě své acetátové soli (viz, G, Cardillo a kol·, Chem* Comm, 1308, 1982), ovšem žádné.hodnoty o této sloučenině nejsou uváděny.

Přiklad AF

10-chlorantracan-l-karboxylová kyselina.

Podle tohoto provedeni byla 1-anthrolová kyselina v množství 24 gramů, což odpovídá 0,108 molu, zpracovávána N-chloraukcinlmidam v množství 24 gramů, což odpovídá 0,18 molu, v N-msthylpyrrolidinonu, a tato aměs byla zahřívána pod atmosférou dusíku při teplotě 90 °c po dobu 1,5 hodiny. Takto ziekaná reakčni směs byla zředěna 3,5 litry vody, dále byla zfiltrována, sušena a získaná sraženina byla rekrystalizována z ethylesteru kyseliny octové Et0A_c,přičemž postupem podle tohoto přikladu bylo žiskéno 16,41 gramu (což odpovídá výtěžku 59 %) lO-chlorantracanfl-karboxylové kyseliny,- přičemž teplota táni tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 257 do 277 °Cj hodnoty elementární analýzy /C,H,C1/ odpovídaly uvedené sloučenině.

lO-chlorantracen-l-karboxylát-sthylnátý.

Příprava této uvedené sloučeniny probíhala podle tohoto provedeni tak, že se lO-chlorantrecen-l-kerboxylová kyselina v množství 17,3 gramu, což odpovídá 0,0674 molu, déle koncentrovaná kyselina síroyá v množství 1,0 mililitr, a absolutní ethanol v množství 500 mililitry zahřívaly společně pod zpětným chladičem po dobu 3 dni, přičemž bylo použito 4 8 molekulových s£t v Soxhletovu extraktoru za účelem odstraněni vody, Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno a potom bylo provedeno rozdělaní mezi ethylester kyseliny octové EtOAc a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno z organické.r,vrstvy, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 14,86 gramu (což odpovídá výběžku 77 %) 10-chlor-antracen-l-karboxylótu ethylnatého, který byl potom použit bez dalšího čištěni.

10-chlor-l-antraceňmethano1,

Při přípravě shora uvedené sloučeniny ss vycházelo z roztoku 10-chlorantracsn-1-karboxylótu ethylnatóho v množetvi. 14,86 gramu, což odpovídá 0,052 molu, v tstrahydrofuranu THF v množetvi 300 mililitrů, přičemž tento roztok byl zpracován lithiumborohydridem LiBH₄ v množatvi 1,14 gramu, což\odpovidá 0,052 molu, a potom byl zahřiván pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Takto získaná reakčni směs byla nalita potom do ledové

CS 273348 82 vody a okyselena kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2. Timto způsobem se získal pevný pódii, který se zfiltroval, potom byl promyt vodou v množství 500 mililitrů, potom byl sušen a nakonec chromatograficky zpracován na náplni silikagelu Si0₂ v množství 500 gramů, přičemž bylo použito ethylpsteru kyseliny octové EtOAc jako elučního činidla. Použitá rozpouštědlo bylo potom odstraněno na rotačním odpařováku, přičemž byl získán pevný podíl, který byl potom krystalován z tetrachloridu uhličitého Cl₄, přičemž při tomto provedení bylo získáno 10,3 gramu (což odpovidá 81 %-nimu výtěžku) 10-chlor-l-antracenmethanolu o teplotě táni v rozmezťod 138 do 140 °Cj hodnoty elementární analýzy /C,

H, Cl/ odpovídaly uvedené sloučenině,

10-chlorantracen-l-karbaldehyd

Podle tohoto provedeni byl 10-chlor-l-entracenmethanol v množství 8,8 gramu, což odpovídá 0,036 molu, rozpuštěn v diethyleteru CH₂C1₂ v množstvi 200 mililitrů, a potom byla tato směs zpracovávána BaMnO^ v množství 15 gramů,· což odpovídá 0,059 molu, přičemž toto zpracováváni bylo prováděno po dobu 3 dni a potom byla aměe rychle uvedena k refluxu. Tato reakčni směs byla potom zfiltrována a takto získaný filtrát byl zpracován do sucha. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickým způsobem, přičemž bylo použito preparativní kapalinové chromatografické metody prováděná za vyeokého tlaku při použití toluenu PhCHg jako elučního rozpouštědla,¹ přičemž timto způsobem bylo získáno 6,0 gramů (což odpovídá výtěžku 69 %) mírně znečištěného 10-chlor-antracen-lkarboxaldehydu, který byl potom použit pro další účely bez přečišfováni.

P ř i k 1 a d AG

3-nitro-2,4~pentadiol.

Podle tohoto přikladu byl roztok nitromethanu v množství 73,3 gramu,' což odpovídá 1,2 molu, a acetaldehydu v množství 158,6 gramu, což odpovidá 3,6 molu, ochlazen na ledové lázni. Do nádoby byla potom přidána voda v množstvi 80 mililitrů a hydroxid vápenatý v množství 0,40 gramů. Takto vzniklá směs byla potom míchána pod atmosférou dusíku po dobu 8 hodin, potom byla neutralizována oxidem uhličitým a zfiltrována. Získaný filtrát byl potom extrahován kontinuálním způsobem dichloreterem CH₂&₂ v množství jednoho litru po dobu 6 hodin. Získaný dichloreterový extrakt byl potom zkoncentrován za použiti vakua, přičemž timto ehora uvedeným postupem bylo získáno 114,6 gramu (což odpovidá výtěžku 77 %) surového 3-nitro-2,4-psntandiolu ve formě světle žluté sirupovitá hmoty. Tato látka byla nestabilní, přičemž byla použita pro dalši účely bez dalšího čištěni. Syntéza a izolace tohoto produktu jako surového materiálu je rovněž uváděna Z.Ecksteinem a T.Urbanskira, viz. Roczniki Chem. 26, 571 (1952).

(2í(/, 4 (£, , 5cC, 6c£)-4,6-dimethyl-5-nitro-2-fenyl-l,3-dioxan.

Podle tohoto provedeni byl roztok surové směei 3-nitro-2,4-pentandiolů v množství 115 gramů, což odpovidá 0,77 molu, která byla připravena ehora uvedeným způsobem, a dále benzoldohyd v množství 81,7 gramu, což odpovidá 0,77 molu, a p-tolueneulfonová kyselina v množstvi 1,28 gramu v benzenu v množstvi 400 mililitrů, zahřívaný pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny za azeotropiokého' odstranění vody. Po odstraněni rozpouštědle při použití vakua byl získán surový produkt (to znamená komplexní eměs),· který byl rozpuštěn v absolutním ethanolu v množstvi 150 mililitrů. Po 36-ti hodinovém udržováni této směsi při teplotě okolí vznikl podíl krysťalků,· které byly odděleny a usušeny, přičemž timto shora uvedeným postupem bylo získáno 25,8 gramu směei v poměru 5 j 1 (zjištěno z NMR) požadovaného produktu a dalěího izomeruj elementární analýza /C,H,N/ odpovídala teorii. Čistý 2 <6,4 <6,5 c6, 6 «6-4,6-dimethyl.?5-nitro-2-fenyl-l,3-dioxan byl získán po rekrystallzaci z absolutního ethanolu, přičemž teplota táni takto získaného produktů ae pohybovala v rozmezí od 117,5 do 118 °C; hodnoty elementární analýzy /C,'H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině.

CS '273348 82

Acetát mezo 3-amino-2,4-pentandiolu.

Příprava této sloučeniny byla provedena z (2 »C, 4 <6, 5 «6, 6<£)-4,6»dimethyl-5-nitro-2-fenyl-l,3-dioxanu stejným způsobem Jako Je uvedeno v přikladu AM, 8 tim rozdílem, že byla použita teplota 50 °C, a ziekaný produkt byl potom rekryetalovén z 95 %-niho othanolu, přičemž timto poetupem byl ziokón acetát mezo-3-emino-2,4-pontandiolu o teplotě táni v rozmezí od 108,5 do 109,5 °Cj hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedenému materiálu·

Přiklad AH

12-othyl-6-chryeenkarbaldehyd·

Podle tohoto přikladu byl 6-eťhylchryeen v množetvi 60 gramů, což odpovídá 0,234 molu, formylován poetupem stejným jako Je uvedeno v přikladu A,' s tim rozdilem, že Jako reakčniho rozpouštědla bylo použito dichloreteru CH₂C1₂ v množetvi 1000 mililitrů· Takto získaný surový materiál byl chromatograficky zpracován na náplni silikagelu SiOg o hmotnosti 1 kilogram,' přičemž timto ehora uvedeným poetupem bylo získáno 50,38 gramu (což odpovídá výtěžku 70 %) 12-ethyl-6-ohryeenkarbaldehydu, přičemž teplote táni tohoto produktu se pohybovalo v rozmezí od 138 do 139 °C, elementární analýza /C,H/ odpovídala uvedená sloučenině.

Přiklad AX

10-(imidazol-l-yl)-9-antracankarbaldehyd.

Podle tohoto přikladu provedeni byl roztok lO-chlor-9-antraldehydu v množstvi 15 gramů, což odpovídá 0,062 molu, déle imidazolu v množstvi 10,2 gramu, což odpovídá 0,15 molu, a dimethylformamidu OMF v množství 300 mililitrů, při teplotě 55 °C zprecován terč· bufylátem draselným KOtBu v množstvi 7,9 gramu, což odpovídá 0,07 molu, a tato /

směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut. Takto získaná reakčni směs byla potom nalito do Ο,Ί M roztoku hydroxidu sodného NaOH v množstvi 1,5 litrů, Timto způsobem vznikla sraženina, která byla odfiltrována a zpracována chromatografickým způsobem na náplni silikagelu SiO^ o hmotnosti 500 gramů, přičemž Jako počátečného elučniho rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CH₂C1₂ v množství 3 litry, za účelem odstranění výchozího materiálu a vedlejších produktů, Ziekané žlujtá vretva produktu byla potom eluovóna othylesterem kyseliny octové EtOAc c objemu 2 litry, přičemž po odstraněni rozpouštědla a po usušeni bylo získáno 12,29 gramu (což odpovídá výtěžku 73 %) 10-(imldazol-l-yl)-9-antracenkorbaldehydu o teplotě táni v rozmezí od 194 do 196 °Cj systém EtOAc, hodnoty elementární analýzy /Ο,Ηί’Ν/ odpovídaly uvedené sloučenině.

Přiklad AO 12-ethoxychrysan-6-karbaldehyd*

Podle tohoto přikladu byl 6-ethoxychryeen v množetvi 48 gramů,' což odpovídá 0,176 molu, formylován, přičemž bylo.použito stejného postupu jako je uveden v přikladu A, s tim rozdílem,' že Jako reakčniho rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CH₂Cl₂ v množstvi 1000 mililitrů. Po odděleni byl surový materiál chromatograficky zpracován na náplni silikagelu Si0₂ o hmotnosti 500 gramů, přičemž bylo použito dichlormethanu jako elučniho činidla, přičemž po odstranění rozpouštědla a usušení bylo získáno 33,7 gramu (což odpovídá výtěžku 64 %) 12-ethoxychry8en-6-karbaldehydu o teplotě táni v rozmázl od 173,5 do 175 °C, hodnoty elementární analýzy /C,H/odpovidaly uvedené sloučenině.

Přiklad AK ”

4-chlor-10-(2-hydroxyethoxy)-9-antracenkarbaldahyd,

Podle tohoto provedeni bylo izomerní směs l-chlor-9-antraldehydu a 4-chlor-9-antraldehydu v množství 36,8 gramu/ což odpovídá 0/133 molu, v ethylenglykolu v množství 1000 mililitrů, a tetrahydrofuranu TiiF v množetvi 200 mililitrů,· zpracovávána terč, butylátem draselným KOtBu v množstvi 12/5 gramu, což odpovídá 0,11 molu, a potom byla tato l

směs zahřáta na teplotu 80 °C a při této teplotě byla zahřívána po dobu 14 hodin. Takto ziakaná reakční aměa byla nalita do voídy (o objemu 2 litry). Zlákány vyarážaný podíl byl zfiltrován, promyt vodou v množství 500 mililitrů, odsát do sucha,' a potom chromatograficky zpracován na náplni silikagélu SiOg o hmotnosti 500 gramů,' přičemž jako elučniho rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CHgClg pro počáteční fázi,' kdy byl odstreffován výchozí materiál a vedlejší produkty. Požadovaný produkt byl potom eluován ethylesterem kyooliny octové EtOAc, přičemž po odotrenSni rozpouětSdla o rekryetelizocl z ethyleeteru kyseliny octové EtOAc byly získány 3 gramy (což odpovídá výtěžku 7,5 %) 4-chlor-10(2hydroxyethoxy)-9-antracenkerbeldshydu o teplotě tání v rozmezí od 141 do 145 °C; hodnoty elementární analýzy /C,H,C1/ odpovídaly uvedené eloučanině.

Přiklad AL

Formylace 3-ethylfluoranthenu.

Podle tohoto přikladu byl 3-ethylfluoranthan v množství 70 gramů,' což odpovídá 0,304 molu, formylován stejným způsobem jako je uvedeno v postupu IA a tim rozdílem, ža jako reakčního rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CHgClg v množství Jednoho litru. Chromatografickým způsobem byl tento materiál zpracováván na náplni SiOg o hmotnosti 1 kilogram, přičemž byly získány tři odděleně čištěné produkty,- přičemž každý z těchto produktů byl přesně vyčištěn pomocí preparativní kapalinové chromatograflcké metody prováděné za vysokého tlaku, a jako elučniho rozpouštědla bylo použito toluenu PhCHg. Každý z těchto tří produktů byl izomerní směai, jako Je uvedeno dále.

a) 3-athylfluoranthen-7-karbaldehyd a 4-athylfluoranthen-7-karbaldehyd, získaný v množství 5,0 gramů (výtěžek 6 %)/ (R_f 0,<55,· Si0₂,- PhCHg) j hodnoty elementární analýz! /C,H/ odpovídaly získanému produktu;

b) 4-ethylfluoranthan-3-karbaldehyd a 4-ethylfluoranthan-2-karbaldehyd, získané v množatvi

4,7 gramu (výtěžek 6 %), (Rf « 0,49,' Si0₂, PhCHg), hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídaly uvedenému produktu;

c) 3-ethylfluoranthen-8-karbaldehyd a 4-ethylfluoranthen-8-karbaldehyd,· získané v množství

47,3 gramu (výtěžek 60 %), (Rf « 0,38, SiOg, PhCHg); hodnoty elementární analýzy /C,

H) odpovídaly uvedenému produktu;

d) 4-ethylfluoranthen-3-karbaldehyd.

Výše uvedená směs b) v množstvi 4,7 gramu byla potom rekrystalizována dvakrát ze směsi dichlormethanu a hexanu CHgClg/hexan, přičemž tímto způsobem bylo ziskáno 1,83 gramu (což odpovídá výtěžku 2 %) z 3-ethylfluoranthenu) 4-ethylfluoranthen-3-karbaldehydu o teplotě tání v rozmezí od 113,5 do 116 °C; hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídaly uvedenému produktu.

Přiklad AM

3-methyl-3-nitro-2,4-pentandiol.

Podle tohoto příkladu provedeni byl pevný hydroxid sodný NaOH v množstvi 285 miligramů, což odpovídá 7,15 mmolu, při‘dán k roztoku 3-nitro-2-butanolu v množství 59,6 gramu, což odpovídá 0,50 molu, přičemž byl rovněž přidán acetaldehyd v množstvi 132 gramů, což odpovídá 1,50 molu, v bezvodém DMSO v množství 100 mililitrů. Reakce byla potom prováděna za mícháni reakčni směsi pďd atmosférou dusíku po dobu 5-ti dni. K takto získanému roztoku byla potom přidána ledový kyselina octová v množstvi 0,5 mililitru. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno na rotačním odpařováku (při teplotě lázně 45 °c), přičemž byla získána žluté kapalina. Taťo kapalina byla potom zředěna vodou o objemu 200 mililitrů a roztok byl potom extrahován dlchlormethanem CHgClg v množstvi 5 x 200 mililitrů. Spojené dichlormethanové extrakty byly potom promyty postupně vodou v množstvi 500 mililitrů a nasyceným roztokem chloridu sodného v množství 50 mililitrů, potom následovalo sušeni pomoci airanu hořečnatého a nakonec filtrace. Těkavé složky byly odstraněny z filtrátu za vakua (nejdříve použitím .sacího ventilátoru a při 0,1 mm,‘ teplota lázně v rozmezí od 50 do 135 C), přičemž tímto způsobem byla získána vizkozni žlutá kapalina v množstvi 53,0 gramů (výtěžek odpovídal 64 %), Tato kapalina byla potom smisona ss omfinl othylootoru kyseliny octově o hexanu EtOAc/hexan v poměru 1 j 1 v množstvi 50 mililitrů a potom byla podrobena mžikovému chromatografickému zpracování na SiQg ⁰ hmotnosti 1,5 kilogramu (silikagel 60, 230-400 mssh), přičemž bylo Jako elučniho rozpouštědla použito směsi sthyloatoru kyseliny octové a hexanu EtOAc/hexan v poměru 1 : 1, a odděleny byly frakce o objemu 500 mililitrů, Odpovidajici frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku, přičemž shora uvedeným postupem bylo, ziskáno

43,5 gramu (což odpovídá výtěžku 53 %) diaetereoizomorní eměsi 3-methyl-3-nitro-2,4-pontendiolů (dvě moz© formy β d,l-p6r, snadno odliiitslné NMR metodou v DMSO-d⁶), ( + -)-(2K⁺, 3RS, 4R⁺)-3-nitro-3-methyl-2,4-pentandlol a mezo-3-nitro-3-methyl-2,4-pontandiol.

Podle tohoto provedeni bylo chromatografickýra zpracováváním prováděným shora uvedeným způsobem dosaženo odděleni uvedených dlaetereoizomerů. Z počáteční frakce o objs* mu 500 mililitrů bylo získáno 13,1 gpmu Jednoho z mezo-3-nltro-3-methyl-2,4-psntendlolu vs formě bezbarvé pevné létky, kteréJ‘měla teplotu téni v rozmezí od 60 do 61 °C, přičemž hodnoty elementérni unulýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině. Zbylé frakce byly opojeny, přičemž tímto postupem bylo získáno 36,3 gramu izoitierní ainčai, která obsahovala jak mszo- tak i d,l-eloučeniny. Rekryetalizaci ze eměsi sthylseteru kyseliny octové a hexanu EtOAc/hexan v poměru 2 ι 1 a o objemu směsi 300 mililitrů, bylo ziskáno 27,8 gramu smě' ei (+ -)-(2R⁺« 3RS, 4R⁺)-3-nitro-3-methyl-2,4-pentandiolu a ostatních mszi-3-nitro-3-methyl-2,4-pentandiolů v poměru 4 s. 1, přičemž teplota táni tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 79 do 86 °Cj hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly teorii. Výše uvedené dvě látky byly potom v dalším postupu použity bez delšího čištěni, (+ -)-(2R⁺, 3RS, 4R⁺)-3-amino-3-methyl-2,4-pentandiol vs formě acetátu.

Při přípravě této sloučeniny se postupovalo tak, že se k roztoku 3-methyl-3nitro-2,4-pentandiolu v množstvi 16,3 gramu,' což odpovídá 0,1 molu, přičemž touto látkou byla smšs d,l-páru a jedné mezo-formy, která je uvedena výše, v poměru 4 : 1, v 95 %-nim ethanolu v množstvi 150 mililitrů, přidala ledová kyselina octové v množství 19 mililitrů a 10 %-ní paladium na aktivní uhli Pd/C v množstvi 2,0 gramy. Redukce byla provedena v Parrově zařízeni za tlaku vodíku 0,345 MPa, přičemž tato redukce bylo prováděna po dobu 70 hodin při teplotě okolí a po skončeni této reakce byl použitý katalyzátor odstraněn filtraci za použiti Milliporovóho filtru (TM), Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použiti vakua při teplotě okolí, což bylo prováděno po dobu 2 dni. Takto získaný bezbarvý, vizkozni sirup byl potom rozpuštěn v absolutnim ethanolu v množstvi 30 mililitrů.

Potom so roztok zahřál a po přídavku bezvodóho diethyleteru EtgO v množstvi 100 mililitrů 9e zakalil. Potom byla směs umístěna do chladnice. Během dvou dnů vznikly bezbarvé krystal ky, které byly zfiltrovány, promyty diethyleterem a potom usušeny ve vakuová peci při teplotě okolí. Výtěžek čistého acetátu (+ -)-(2R⁺t 3RS, 4R*)-3-amino-3-methyl-2,4-pentandiolu (který byl potvrzen NMR v DMSO-d⁵) byl podle tohoto provedeni 12,8 gramu, přičemž teplota táni tohoto produktu ss pohybovala v rozmezí od 110,5 do 112 °Cj elementární analýza /C,H,N/ tohoto produktu odpovídala uvedené sloučenině, V patentu SSSR č, 521 272 (viz CA 85 : 177498) je uváděn 3-amino-3«methyl-2,4-pentandiol jako meziprodukt, ovšem nejsou zde uváděny v tomto materiálu žádné detaily týkající se syntézy této sloučeniny, fyzikálních vlastnosti nebo stsreochemie této sloučeniny,

Acetát mezo-3-amino-3-methyl-2,4-pentandiolu.

Při přípravě této sloučeniny bylo použito stejného postupu jako je uvedeno shora, přičemž se vycházelo z mezo-3-mo£byl-3”nitro«2,4-pentandiolu (neanalyzovaného složeni), přičemž byl získán acetát mezo-3-amino-3-methyl-2,4-pentandiolu (o výtěžku 53 %)„ přičemž teplota táni se pohybovala vvrozmezí od 137 do 138 °C; elementární analýza /C,

H,N/ potvrdila uvedenou sloučeninu. »

A

Přiklad AN (+ -)(2R⁺, 3S⁺)-2-mnthyl-2-nltro-l,3-ibutandiol (A) a ( + -)(2R⁺, 3R*)-2-methyl-2-nítro1,3-butandiol (B),

Podle tohoto přikladu provedeni byl postup připravy prováděn tak, že ke aměai 2-nitro-l-propanolu v mnoŽ3tvi 63,0 gramů, což odpovídá 0,60 molu, a acetaldehydu v množství 39,6 gramu, což odpovídá 0,90 molu, která byla chlazena na ledová lázni pod atmosférou dusíku, byla přidána studená voda v množství 40 mililitrů a hydroxid vápenatý v množství 200 miligramů. Takto získaná směs byla ponechána ohřát na teplotu okolí, což probíhalo během dvou hodin, a potom byla míchána po dobu 68 hodin. Takto získaný výsledný roztok byl potom neutralizován přebytečným množstvím oxidu uhličitého. Vzniklá směs byla míchána po dobu jedné hodiny a potom byla zfiltrována za použiti Miliporového filtru (TM), Ziakaný filtrát byl potom zkoncentrován za vakua při teplotě 35 °C, Tímto způsobem byl ziskán vlzkozni sirupovitý zbytak, který částečně zkrystnlizoval při suěeni za použiti vakua (0,1 mm, teplota okolí, doba prováděni 48 hodin), a potom byla tato směs triturovúna chladným diethyleterem, EtgO v množství 35 mililitrů. Tímto způsobem vznikly bílé pevné krystalky, které byly odděleny filtreci, potom byly promyty chladným diethyleterem Et^O v množství 3 x 15 mililitrů, a nakonec bylo provedeno sušeni za použiti vakua při 0,1 mm, a teplotě okolí, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 34,1 gramu materiálu, který byl analyzován NMR jako diastereoizomer A (čistota menši než 97 %, racemická směs). Po rekrystalizaci byla čistota tohoto diaatereoizomerniho produktu menši než 99 %, přičemž teplota táni tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 78,5 do 81 °C (v literatuře uváděné hodnota teploty táni je 78 °C, viz cf. Bell 1, 482 v Henry, Bull, Soc, Chlm. Fr,(3) 15» 1244)j hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly teorii.

Potom byl v dalším postupu původní filtrát (včetně promývaciho podílu) zkoncentrován za použiti vakua, přičemž byla ziskána světle žluté kapalina, která byla podrobena zpracováni mžikovou chromatograflckou metodou, prováděnou následujícím způsobem. Vzorek byl smlsen se směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové EtOAc/hexan v poměru 1 : 2 v množství 100 mililitrů, a tato směs byla vložena do kolony naplněné silikagelem 60 v množství 1500 gramů (230 až 400 mesh). Kolona byla potom eluována směsi hexanu β ethylesteru kyseliny octové, při poměru hexan s EtOAc 2 : 1, o objemu 12 litrů, a potom ε

směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octová při poměru hexan t EtOAc 1 i 1, o objemu 6 litrů, přičemž byly Jímány frakce o objemu 500 mililitrů. Odpovídající frakce byly spojeny, Čistý produkt byl získán z .posledních 8 litrů. Výtěžek tohoto pootupu byl

38,7 gramu, přičemž výsledná látka byla vizkozni sirup a analyzována byla NMR metodou Jako směs 1 : 1 uvedených dvou racemických ďiastereoizomerů A a Bj elomentárni analýze /C,H,N/ odpovídala teoretické hodnotě.

Tento a dalěi podíl diastereoizomerni směsi v poměru 1 : 1 (která byla připravena shora uvedeným postupem) byly spojeny, přičemž celková hmotnost této spojené směsi byla 57 gramů, a potom byla tato směe podrobena postupnému kapalino-kapalinovómu rozděleni mezi vodu a ethyleeter kyseliny octová EtOAc, a tímto shora uvedeným postupem byly získány čisté produkty A (99 %-ní čistota stanovená NMR metodou, přičemž bylo použito preparativní kapalinové chromatografické metody za vysokého tlaku, při které bylo použito 3,5 %-niho vodného acetonitrilu Jako mobilni fáze), přičemž výtěžek tohoto produktu byl 24,9 gramu (k'=> 4,3j elementární analýza /C,H,N/ odpovídala uvedené sloučenině) a B v množství 15,8 gramu (k'« 2,lj hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině) ve formě bezbarvé vizkozní kapaliny.

(+ -)(2R⁺, 4S⁺, 5R⁺)-4,5-dimethyl-5-nitro-2-fenyl-l,3-dioxan a (+ -) (2R⁺, 4S⁺, 5S⁺)4,5-dime thyl-5-nit ro-2-fenyl-1,3-dioxan·

Relativní konfigurace těchto dvou diastereoizomernich párů (A a B) byla určena na základě srovnávací NMR-analýzy s odpovídajícími acetály odvozenými od benzaldehydu. Tímto způsobem byly produkt A v množetvi 1,49 gramu, což odpovídá 0,01 molu, a banzal*

CS ¢73349 82 dohyd v množstvi 1,06 gramu, což odpovídá 0,01 molu kondenzovány v benzenu v přítomnosti katalytického množstvi p-toluensulfonové kyseliny s azeotropickým oddělováním vody (viz metoda podle H. Piotrowska* B. Serafina T. Urbanskiho, Tstrahedron 109, 379, 1963).

Získané směs byla potom promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu eodného, potom byla sušena pomoci síranu hořsěnatého, zfiltrována a použitý benzen byl odstraněn na rotačním odpařováku přičemž timto shora uvedeným způsobem byla získána světle žlutá pevná látka. Rozpuštěním tohoto produktu v ethanolu při teplotě 0 °C byl ziekán olej, který byl izolován dekantovánim matečného louhu a. sušením ze použiti vakua (0,1 mm, teplota okoli)* Postupem podle tohoto provedeni bylo získáno 1,48 gramu (což odpovídá výtěžku 62 %) (+ -) (2R⁺, 4S⁺, 5R⁺)-4,5-dimethyl-5-nitro-2-fanyl-l,3-dloxanuj elementární analýza tohoto produktu /C,H,N/odpovidala uvedená sloučenině.

Podobným způsobem byl z produktu B a benzaldehydu připraven (+ -)(28⁺, 4S⁺, 5S*)-4,5-dimethyl-5-nitro-2-fenyl-l,3-dloxen ve výtěžku 74 elementární analýza /C,H,N/ odpovídala uvedené sloučenině,

Acetát (+ -)(2R⁺, 3R⁺)-2-amlno-2-methyl'-l,3-butandiolu.

Tuto sloučenino byla připrovono_f z (< -)(2R⁺, 3R⁺)-2-motbyl-2-nitro-l,3-butandíolu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v přikladu AM, a tato sloučenina byla získána o v$těžekm97 elementární analýza /C,H,N/ odpovídala uvedené sloučenině, přičemž teplote táni tohoto produktu se pphybovala v rozmezí od 117 do 121 °C,

Acetát (+ -)(2R⁺, 3S⁺)-2-amino-2-methyl-l,3-butandiolu.

Tato sloučenina byla připravena z (+ -)(2R⁺, 3S⁺)-2-methyl-2-nitro-l,3-butandiolu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v přikladu AM, a tato sloučenina byla získána s výtěžkem 93 %t hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině, přičemž teplota tání tohoto produktu byla v rozmezí od 163 do 165 °C, (+ -)(2R⁺, 3R⁺)-2-amino-2-methyl-l,3-butandiolaoetát,

Tato sloučenina byla připravena z (+ -)(2R⁺, 3R⁺)-2-methyl-2«nitro-l,3-butandiolu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v přikladu AM, a tato sloučenina byla získána s výtěžkem 97 hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině, přičemž teplota táni tohoto produktu byla v rozmezí od 117 do 121 °C, (+ -)(2R⁺, 3S⁺)-2-amino-2-methyl-l«3-butandiol ve formě acetátu.

Tato sloučenina byle připravené z (+ -)(2R⁺, 3S⁺)-2-methyl-2-nitro-l,3-butandiolu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v přikladu AM, a tato sloučenina byla získána s výtěžkem 93 hodnoty elementární analýzy: /C,H,N/ odpovídaly uvedená sloučenině, přičemž teplota táni tohoto produktu se pohybovala v rozmez! od 163 do 165 °C.

Přikladl 2 Postup přípravy 2-((6-chryaanylmethyl)eimino)-2-methyl-l,3-propandiolu,

A, Kyselina chrysen-6-karboxylová.

Podle tohoto provedeni byl do nádoby s kulatým dnem, která byla vybavena kondenzátorem, probublávačem dusíku e magnetickým michadlem, vložen chrysen-6-karbaldehyd (Cambridge Chemical, lne., v množství 10,0 gramů což odpovídá 39 mmolům) a ledová kyselina octová HOAc v množstvi 1000 mililitrů. Reakce byla zahřáta na teplotu 50 °C. K takto získané reakčni směsi byl potom přidáván po kapkách roztok bromu Br₂ (Aldrich, v množstvi

6,2 gramu, což odpovídá 39 mmolům, tj. 2,0 mililitry) v ledové kyselině octové HOAc,

Tato rsakčni směs byla potom zahřáta na.teplotu BO °C a při této teplotě byla udržována po dobu 1 hodiny, přičemž potom byle zpracována vodou (v množstvi 1 mililitr) a ochlazena. Timto způsobem byle získána pevná hmota, která byla zfiltrována a promyta vodou. Pevný podíl byl potom rekrystalován 2x za směsi tetrahydrofuranu a toluenu THF/PhCHg v poměru !‘ ř

: 1,· a potom 2x z tetrahydrofuranu THF, přičemž po usušeni bylo získáno 3,3 gramu ohrysen-6-karboxylovó kyaaliny 9 teplotou táni větší než 305 °C; /C,H/.

8. 6-chryeenoylchlorld.

Při tomto postupu byla do nádoby s kulatým dnem, která byla vybavena kondenzátorem, probublávačem dusíku a magnetickým míchadlem, vložena kyselina chrysen-S-karboxylová (získaná postupem podle provedení A, viz výše, v množství 3,3 gramu, což odpovídá 13 mmolům) a thionylchlorid S0Cl₂ (Aldrich, množství v přebytku, 100 mililitrů). Po opatrném zahřátí byla reakčni směs zahřívána při teplotš voru použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, potom byla ochlazena a přebytečný thionylchlorid SOC1₂ byl odstraněn. Surová pevná látka byla potom suspendována 2x v toluenu PhCHg ( v množství 200 mililitrů) a použité rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku. Takto byl získán surový materiál (v množství 3,5 gramu), který byl použit pro další stupeň bez dalšího čištěni.

Co N-(2-(l,3-dihydroxy-2-mathyl)propyl)-ohrysenkarboxamid.

Podle tohoto provedeni byl do nádoby s kulatým dnám, která byla vybavena kondenzátorem, probublávačem dusíku a magnetickou míchací tyčinkou, vložen 6-chrysenoylchlorid (sloučenina podle stupně B, v množství 3,50 gramu, což odpovídá 12 mmolům), dála 2-amino-2-mathyl-l,3-propandiol(Aldrich, v množství 2,53 gramu, což odpovídá 24 mmolům) a suchý tetrahydrofuran THF (v množství 200 mililitrů). Takto získaná směs byla potom zahřívána při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny, Během tohoto časového intervalu se vytvořila bílá pevná látka, Reakčni směs byla nalita do vody (v množství 500 mililitrů) a zfiltrována. Pevná látka byla potom rozpuštěna v ethylesteru kyseliny octové EtOAc (v množství 700 mililitrů), promyta vodou (3 x 500 mililitrů), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného NaCl (2 x 500 mililitrů), sušena síranem sodným Na₂S0₄ a nakonec zkoncentrována, přičemž bylo získáno 4,12 gramu surové bílé pevné látky. Tato pevná látka byla rozpuštěna v ethylesteru kyaaliny octové EtOAc (v množství 500 mililitrů) a zfiltrována přes nálevku z fritového sintrovaného skla o střední jakosti a potom byl roztok zkoncentrován na 200 mililitrů. Takto získaný horký roztok byl potom zředěn na 400 mililitrů hexanem. Timto způeobem vznikly krystalky, které byly zfiltrovány a znovu rekrystalovány zo směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu EtOAc/hoxan, potom opět zfiltrovány a sušeny ve vakuové sušárně, přičemž bylo získáno 2,06 gramu (což odpovídá výtěžku 47,8 %) N-(2-(l,3-dihydroxy-2-methyl)propyl)chrysonkarboxaminu o tnplotě tání v rozmezí od 170 do 171 °C} /C,H,N/,

D. Methansulfonát 2·((6-chrysenylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiolu.

Podle tohoto provedeni byl do nádoby s kulatým dnem, která byla vybavena kondenzátorem, probublávačem dusíku a magnetickou míchací tyčinkou,vložen N-(2-(l,3-dihydroxy-2-methyl)propyl)-chrysenkarboxamid (sloučenina získaná podle shora uvedeného stupně C, v množství 1,0 gram, což odpovídá 2,8 mmolu) a suchý tetrahydrofuran THF ( v množství 100 mililitrů). Do této nádoby byl potom vložen pevný lithiumaluminiumhydrid LiAlH^ (Alfa, v množství 0,53 gramu, což odpovídá 14 mmolům) ve formě několika podílů. Zabarveni této reakčni směsi se rychle změnilo na tmavě hnědou barvu, přičemž se současně uvolňoval plyn. Tato reakčni směe byla potom míchána po dobu přes noc při teplotě okolí a potom byla zahřívána při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Reakčni směs byla potom rychle ochlazena přídavkem nasyceného roztoku síranu sodného Na₂S0₄ (v množství 10 mililitrů), přičemž potom následoval přídavek vody (v množství 50 mililitrů). Tato reakčni směs byla potom extrahována ethylestsrem kyseliny octové EtOAc ( v množství 3 x 200 mililitrů). Získané ethylacetátové vrstvy byly potom spojeny, promyty vodou ( v množství 200 mililitrů), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného ( v množství 3 x 200 mililitrů), usušeny uhličitanem draselným K₂C0₃, zfiltrovány a zkoncentrovány za vzniku jehličkovité pevné látky. Tato látka κ

CS 273348 Β2 bylo potom rozpuštěna v absolutním ethanolu EtOH ( v množstvi 25 mililitrů) a CH^SO^H (Alfa, v množstvi 0,5 mililitru), směs byla zahřáta a zfiltrována. Zíakaná kapalina byla potom zředěna na objem 500 mililitrů hexanem, zfiltrována a rekryetalována 2x směsi absolutního ethanolu a diethyleteru EtOH/EtgO, přičemž bylo ziskáno 0,21 gramu (což odpovídá výtěžku 16,9 %) 2-((6-chrysenylmethyl)emino)-2-methyl-l,3-propendiolu ve formě methnnsulfonátu, o teplotě táni v rozmezí od 227 do 228 °C (za rozkladu), /C,H,N,S/·

Přiklad 2

Příklady prostředků. ¹

A. Tableta:

Sloučenina obecného vzorce I
(ve formě hydrochloridu)	500,0	mg
předem želátinizovaný kukuřičný škrob	60,0	mg
škrobový glykolát eodný	136,0	mg
otonrát hořečnatý	4,0	mg.

Sloučenina obecného vzorce I ee jemně rozmělni n dokonale se emisi e práškovým excipientom, což jo předem želatinizovaný škrob a škrobový glykolát sodný. Tento prášek ss potom zvlhči čistou vodou na formu granuli. Tyto granule so potom uauši a emisi se oo stearátem hořočnetým. Toto směe eo potom etleči na formu tablet, jejichž hmotnost Jo přibližně 600 miligramů..

II. Tablety;

Sloučenina obecného vzorce I	> 500,0	mg
kukuřičný škrob	? 70,0	mg
laktozo	83,8	mg
stoarát hořečnatý	4,2	mg
polyvinylpyrrolidon	:t 14,0	mg
kyselina stearové	28,0	mg.

Sloučenina obočného vzorce 1 oe Jemně rozmělni a dokonale aa emisi s préěkovým excipontem, což je kukuřičný škrob a lektoza. Získaný prášek se zvlhči roztokem polyvinylpyrrolidonu, dále se rozpustí v čis.té vodě a denaturovaném alkoholu za vzniku granuli, Tyto granule se potom usuěl a emisi e práškovou kyselinou atearovou a stearátem hořečnatým. Směs ss potom stlačí na formu tablet o hmotnosti přibližně 700 miligramů.

C, Kapele:

Sloučenina obecného vzorce I 500,0 mg kukuřičný škrob 50,0 mg stearát hořečnatý 3,0 mg.

Sloučenina obecného vzorce I 9β jemně rozmělni a potom βθ emisi s práškovitým kukuřičným ěkrubom o zvlhči oo danoturovoným alkoholem za účelom zahuštěni prášku. Vysušený prášek 8e potom 8miei e kyselinou atearovou a náplni ee do želatinových kapali a tvrdou slupkou.

O, Sirup:

sloučenina obecného vzorce I ethanol glycerin sacharoza aromatizační přísada barvicí přísada ochranné činidlo čistá voda

250,0 mg 250,0 mg 500,0 mg 3500,0 mg q,s« g.e.

0,1 % 5,0 ml.

doplněk do '4*·' >

Sloučenina obecného vzorce I se rozpustí v ethanolu, glycerinu a v čáati čisté vody, Sacharoza a ochranné činidlo se rozpusti ve druhém podílu horké čisté vody o potom so přidá barvicí přisedá, které eo rozpueti. Tyto dva roztoky se potom emisi a ochladí, přičemž potom oo přidá aromatizačni přísado, Do celkového požadovaného objemu eo potom přidá zbylek fileló vody. Výsledný sirup ss polom řádně promlel·

U. Injokcot sloučenina obecného vzorce X glycerin konzervační přísada kyselina chlorovodíková nebo hydroxid sodný voda pro injekce

5,0 mg přidavek k dosaženi požadované izotonicity 0,1 % podle potřeby k úpravě hodnoty pH doplněk do 1 mililitru.

Sloučenina obecného vzorce I a konzervační přísada se přidá do glycerinu a Čáati vody pro injekce. Hodnotě pH se potom upraví kyselinou chlorovodíkovou nebo hydroxidem sodným, K celkovému objemu se potom přidá voda pro injekce a příprava roztoku se

Í( dokonči dokonalým promícháním. Tento roztok se potom sterilizuje filtraci s použitím 0,22 mikromotrové membrány pro filtraci a asepticky se neplní do sterilních 10 mililitrových ampuli nebo lahviček.

Claims (5)

P ff Ε O Μ Ε T VYNÁLEZU

1, Způsob přípravy polycyklických aromatických alkanolových derivátů obecného vzorce Is

ArCH-NH - C - R

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tlm, že se použije odpovídejicich výchozích látek za vzniku 8loučeniny obecného vzorce I, kde Ar Je 6-chrysenyl, 7-fluoranthenyl nebo substituovaný 1-antracenyl nebo 9-antracenyl a ostatní substituenty máji 9hora uvedený význam.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující ee tim, že se použije odpovidájících výchozích látsk za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar je eubetituován alkylovou skupinou obsahující 1 nebo 2 atomy uhliku nebo alkoxylovou skupinou obeahujici 1 až 2 atomy uhliku, které Jaou případně substituovány atomem chloru, hydroxyskuplnou nebo methoxyskupinouj nebo skupinou S(O)_nR⁵ nebo chlorem, imidazolylovou skupinou,· morfolinovou skupinou, kyanoekupinou nebo bromem, přičemž výhodnými eubetituenty Jsou atom chloru, 2-chlorethylová skupina nebo skupina OCHgCHgR¹², ve které je substituentem R atom vodiku, hydroxyskupina nebo methoxy skupina; nebo skupina S(0)_nCH₃, ve které π je celé číslo O, 1 nebo 2 a ostatní substituenty máji shora uvedený význam.

3 4

R a R Jsou stejné nebo rozdílné substituenty, přičemž každý z nich znamená atom vodiku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

12 3 4

R , R , R a R obsahuji celkově maximálně pět atomů uhliku, nebo skupina j ve které - C - C - je pětičlenný nebo šestičlenný nasycený karbocyklický kruh, ktorý obsahuje dvě nebo tři hydroxyekupiny, r® je atom vodiku, methylová skupina nebo hydroxymsthylová skupina, r⁹ _a R^° jsou stejná nebo rozdílné eubstituenty, přičemž každý znamená atom vodiku nobo methylovou akupinu, r11 je atom vodiku, hydroxyskupina, methylová skupina nebo hydroxymethylová skupino, kruh dohromady celkově obsahuji vyznačující ee t

R®, R®, R¹⁰,· R¹¹ a

C - C méně než sedm atomů uhlíku,' i m, že se redukuje sloučenina obecného vzorce Vt

I

ArCONH - C - R²

OH (V) ve kterém máji eubstituenty Ar, R^ až R⁴ již shora uvedený význam,· a hydroxyskupiny, jsou případně chráněny, přičemž v případě nutnosti potom následuje odstranění chránicich skupin uvodoných hydroxyskupin.

4, Způsob podle bodů 1 odpovídejicich výchozích látek až 3, vyznačující se za vzniku sloučeniny obecného vzorce tim, že se použije I, kde skupinou

I

OH kde aubetituontom R R jo

Je nebo skupina CH„OH, a K¹⁵

Jo skupina CHgOH, CH(CH₃)0H nebo skupina CH₂CH₂0H, atom vodíku,' alkylové skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku atom vodiku nobo methylová skupina.

CS 27334B B2

4 ¹ 3

R - C - R³ (I)

OH nebo monomethylovóho nebo monoethylového derivátu této sloučeniny, včetně etherů této sloučaniny obecného vzorce I, ktoré obsahuji celkově maximálně 20 atomů uhlíku, esterů a soli této sloučeniny, přičemž v uvedeném vzorci znamená Ar zbytek vybraný ze skupiny zahrnujíc!

po© OW <*·

CS>273340 B2 přičemž tyto zbytky Jsou případně substituovány Jedním nebo dvěma substituenty, které dohromady celkově obsahuji maximálně Čtyři atomy uhlíku, a ktorá Jaou stejná nabo rozdíl nó, přičemž jsou vybrány ze skupiny záhrnujici atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahujici 1 až 3 atomy uhlíku' nebo alkoxy skupinu obsahující 1 aí 3 atomy uhliku, přičemž každá z těchto skupin Je případně substituována hydroxyskupinou nebo alkoxy skupinou obsahujici 1 až 2 atomy uhliku, dále halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahujici 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo,alkoxy skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhliku, dále skupinu S(O)_nR⁵, ve která znamená n celé Číslo 0, 1 nebo 2 a R⁸ představuje alkylovou skupinu obsahujici 1 nebo 2 atomy uhliku, které je případné substituována hydroxyskupinou nebo alkoxy skupinou obsahujici 1 nebo 2 atomy uhliku,' nabo je zbytek Ar případně substituován skupinou NR®R⁷, které obsahuje maximálně 5 atomů uhliku, a R⁸ a R⁷

Jsou stejné nebo rozdílné substituenty, přičemž každý z nich znamená alkylovou ekupinu fi Ύ obsahujici 1 až 3 atomy uhliku nebo skupinu NR R tvoři pětičlenný nebo Šestičlenný heterocyklický kruh, který případně obsahuje jeden nebo dva další hetsroatomy,

R’'· je alkylová skupina obsahujici 1 až 3 atomy uhliku substituovaná hydroxyskupinou,

R Je atom vodiku, alkylová skupina obsahujici 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxymethylová skupina,

5. Způsob podle bodu 1 odpovídajících výchozích látek až 4, v' yznačujlci s a tim, že se použij za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina

R* 1 CH_o0H 1 1 2 - C - R - C - R^{16 1} 3 - C - R^J I Jo H - C - R¹⁵ 1 1 OH V 1 OH

kde substituentem R je atom vodíku nebo methylová skupina a

R^⁶ je atom vodíku< methylová skupina nebo ethylová skupinao